鼻に投与可能な製薬学的調剤およびその製造
本発明は、少なくとも１つの粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な新規の製薬学的調剤に関し、この製薬学的調剤は、
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することによって特徴付けられる。
更に、本発明は、該調剤の製造法および該調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関する。
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することによって特徴付けられる。
更に、本発明は、該調剤の製造法および該調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の作用物質を溶液の形で患者の鼻に接してかまたは鼻中もしくは鼻上に投与するための液状の保存された製薬学的調剤、その製造ならびに記載された調剤のためおよび該調剤中の特殊な緩衝系の使用に関する。
【０００２】
殊に溶液および／または乳濁液の形で患者の鼻中に投与しうる数多くの医薬品が存在し、この医薬品は、点鼻薬の形であるかまたは最近では、なかんずく鼻用スプレー剤が増加している。この鼻に投与可能な製薬学的調剤は、鼻自体の疾患の治療のためまたは予防のために使用することができるか、または作用物質の作用を体内の別の個所で発揮させるために、血液の循環路中へ作用物質を吸収させることができる。
【０００３】
鼻に投与可能な医薬品の第１に記載される群の代表例としては、なかんずく鼻風邪に抗する薬剤または作用物質、例えばアレルギー剤、例えばクロモグリシン酸または交感神経作用薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリンを挙げることができる。
【０００４】
この種の医薬品の第２の群の１つの例は、例えばペプチド調剤、例えば作用物質としてデスモプレシンを有するものであり、この場合このデスモプレシンは、糖尿病を治療するのに有効な無味の薬剤である。
【０００５】
医薬品として設けられた、大抵のこの種の点鼻薬または鼻用スプレー剤は、少なくとも１つの活性の作用物質と共に
− 一定の浸透圧に調節するための物質（例えば、ＮａＣｌ）および／または湿潤剤または表面活性剤（例えば、Cremophore）、さらに
− 作用物質を安定化するための助剤または鼻中での一定の生理的に認容性のｐＨ値を維持するための助剤を含有する。この目的のために、今日まで殆んど専ら、燐酸塩緩衝液または燐酸塩／クエン酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液ならびに場合によっては酢酸塩緩衝液が使用されている。更に、前記緩衝液は、多くの場合に
− ベンズアルコニウムクロリドを保存剤として含有する。
【０００６】
ベンズアルコニウムクロリド、略記してＢＡＣ、は、１９３５年に効果の大きい防腐剤または保存剤として導入されて以来、多様に使用されている。学術的刊行物には、このベンズアルコニウムクロリドは、皮膚上および粘膜上で良好に認容性であることが報告されている（H.P.T. Ammon, Arznaimittelneben- und -wechselwirkungen, 第69章; 1211; 1991, Mutschler E., Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 第9章: 642; 1997）。それというのも、このベンズアルコニウムクロリドは、殆んど刺激を与えないからである。
【０００７】
従って、ベンズアルコニウムクロリドは、最も広い範囲で口内消毒および咽喉消毒に使用され、ならびに傷口および膣口の洗浄剤として使用される。このベンズアルコニウムクロリドは、良好な抗菌作用および良好な認容性のために、最も頻繁に使用される保存剤であり、この保存剤は、数多くの製薬学的作用物質と関連して鼻用スプレー剤および点眼剤として使用されている。
【０００８】
しかし、数多くの作業において、保存剤のベンズアルコニウムクロリドによって、鼻の生理的機能の維持に極めて重要である、鼻粘膜の毛様体装置の行為を著しく制限し、部分的には、むしろ不可逆的であることも指摘された（Kloecker und Rudolph, PZ 145 (21) 40-42, 2000; Hofmann, et al. HNO 1998: 46 (2): 146-151; Neugebauer et al., Jahrestagung der Dt. Gesellschaft fuer die Hals-, Nasen, Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, 1998）。
【０００９】
この理由から、呼吸装置に直接に該当する鼻風邪およびアレルギー性疾患と共に、現在、むしろしばしば多数の一生の慢性疾患がベンズアルコニウムクロリドにより保存される鼻用スプレー剤で治療されるとしても、欧州連合の多くの政府機関によって、むしろこの保存剤の使用を著しく制限することが提案されている（Deutsches Bundesinstitut fuer Arzneimittel, Stufenplanverfahren II, Bundesanzeiger No. 120, 3.7.2002）。
【００１０】
毛様体装置がＢＡＣによって不利な影響を及ぼされることによって明らかになる問題からの唯一の打開策としては、監督者によって全体的に自由な製薬学的調剤が要求されている。しかし、これは、著しい経済的費用を関連している：特殊な鼻用スプレー剤系が使用されなければならず、この場合には、なかんずく鼻用スプレー剤溶液と接触する全てのパック剤およびスプレー部材は、高い毒性の化学薬品および／または放射線での費用のかかる滅菌にかけなければならず、このことは、まさに望ましいことではない。
【００１１】
この場合には、通常の打開策を見出すという目的をもって、詳細な試験の範囲内で、意外なことに、全く一定の特殊で、それ自体公知の緩衝系を使用することにより、少なくともその他の性質の点で保存剤として評価されかつ有効であることが証明され、繊毛およびその活性を損なう、ＢＡＣの作用の大部分を相殺することが判明した。
【００１２】
従って、本発明の対象は、少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な新規の製薬学的調剤であり、この製薬学的調剤は、該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することによって特徴付けられる。
【００１３】
本発明によれば、この特徴それ自体は、製薬学的調剤の本質が新規の活性の作用物質中にあり、この作用物質の使用が医薬品の中にあるのではなく、むしろ以前から日常の操作手順の中にあり、既に長い間、実地において有効であることが証明された随伴物質の本質的に僅かに目を引く範囲内、例えばまさしく医薬調剤中に含有されかつ作用及び安定性を決定づける緩衝系または予想しなかった方法でプラスの変化で有効であることが証明されかつ一般に広く使用されている、液状の製薬学的調剤のための緩衝系から離れて医薬品にとって本質的にあまり頻繁には使用されない別の緩衝液に向かう本質的に僅かに目を引く範囲内にあると思われるように製薬学的調剤の分野ではしばしばあることではない。
【００１４】
特に本質的には、本発明の利点がこれまでの緩衝系と今や使用することができるリンゴ酸−緩衝液との交換を、種々の実際に有効であることが証明された医薬調剤中の作用物質を含めて別の成分の量比、濃度比、組成比の変化なしに行なうことができることにあり、一方で、高価な変更および政府機関による方法を節約することができることを強調することができる。
【００１５】
製薬学的目的および場合によっては診断学的目的のための組成物中でのリンゴ酸−緩衝液の既に公知の使用に関しては、例えば生体分子の凍結乾燥物に関するＷＯ ９８／４７４９０を指摘することができ、この場合には、有機酸を基礎とする多数の異なる緩衝液と共にリンゴ酸も挙げられ、この場合この刊行物に記載された緩衝液は、実際にｐＨ調節に使用されるが、しかし、この刊行物の主要な課題は、自体公知の燐酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液を使用した際に生じる支障のあるアルギニン−燐酸塩凝集物またはアルギニン−クエン酸塩凝集物を阻止することにある。
【００１６】
更に、経口、舌下または経鼻で使用可能な、作用物質のデスモプレシンを含有する製薬学的調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関連して、固有のオーストリア国特許第４０９０８１号公報Ｂ１を挙げることができ、この場合には、リンゴ酸−緩衝液の使用によって、保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドの本質的に減少された量と一緒であれ、この保存剤の遮断下であれ、安定性の本質的な改善または製薬学的調剤を達成させることができる。
【００１７】
また、２つの記載された刊行物の何れにも、殊に鼻に投与可能な医薬調剤を長時間に亘って投与しなければならない場合には、有効であることが証明された保存剤のベンズアルコニウムクロリドによって主に引き起こされる、著しく重要である鼻粘膜の毛様体装置の損傷の本発明により解決された問題については少しも言及されていない。
【００１８】
既に上記に強調したように同一の保存剤を含有する多種多様の医薬作用物質を有する医薬品の投与後に、毛様体を損なう前記保存剤の作用および殊にまた毛様体活性の迅速で十分な再生が減少することの範囲内で、最も簡単で十分に効果の大きい実施態様として、ラセミ体のリンゴ酸がｐＨ安定剤として提供され、ならびに毛様体を損傷する作用を十分に抑制する薬剤が提供される。しかし、ラセミ体のリンゴ酸の個所には、エナンチオマー純粋のリンゴ酸が使用されてもよい。
【００１９】
新規の製薬学的調剤中のリンゴ酸−緩衝液の特に有効であることが証明された濃度範囲は、請求項２に記載されている。
【００２０】
請求項３の記載から明らかなように、リンゴ酸−緩衝液は、有効であることが証明され、この場合には、緩衝液系中での対イオンの形成のために、苛性ソーダ液が使用される。
【００２１】
請求項４には、新規の医薬調剤のシリエン保護作用との関係で特に有効であることが証明された浸透圧作用を有する成分としてＮａＣｌが挙げられている。
【００２２】
請求項５には、完全性が要求されることなく、若干の作用物質群または特に重要な作用物質が挙げられており、これらの作用物質は、リンゴ酸−緩衝液を有する本発明による調剤中に使用されてよい。
【００２３】
更に、鼻に投与可能な新規の製薬学的調剤を製造するための方法は、本発明の１つの本質的な対象であり、この場合この製薬学的調剤の詳細は、請求項６に記載されており、この場合この製造方法の本質的な特徴は、これまでに使用されてきた緩衝液系をリンゴ酸によって意図的に代替することにあり、この場合、本発明に対する試験中に、これまで使用されてきた緩衝液系は、ベンズアルコニウムクロリドの存在でシリエン活性に対して遙かに危険性を有することが証明された。
【００２４】
製造法の請求項６に従属する請求項７または８の特徴は、既に上記に詳説された請求項２〜６の特徴に類似している。
【００２５】
更に、本発明の本質的な対象は、上記の記載と同様に、シリエン認容性の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造のためにこれまで通常の緩衝液の代わりに、意外にも見出されこれまでに誰も暗にでも述べたことがない、本質的な成分としてのリンゴ酸を基礎とする緩衝液系を使用することにあり、この場合この詳細は、詳細には引用されておらず、請求項９に開示されている。
【００２６】
使用の請求項９に従属する、同様に前記の医薬品調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関する請求項１０および１１の特徴は、上記に詳細に説明した請求項２から４までのいずれか１項ならびに請求項７および８の記載に類似している。
【００２７】
最後に、なお新規の製薬学的調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関連して、完全な範囲を請求項１２から認めることができる、本発明の他の対象を指摘することができる。
【００２８】
次の実施例につき、本発明をさらに詳説する。：
【実施例】
【００２９】
一般的な例：
毛様体の機能を試験するための標準試験において、燐酸塩／クエン酸塩緩衝液および保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する、鼻に投与することができる古典的な調剤を、それぞれ緩衝液としてのリンゴ酸および保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する本発明による調剤と比較した：
比較の基礎となる試験の場合、ヒヨコの気管のシリエン含有上皮からの組織断片を使用し、この場合試験の詳細については、S.G. Romejn et al, Int. J. of Pharmac. 135 (1996) 137-145およびvan De Donk et al., Rhinology, 20 (1982)81-87に指摘されている。
【００３０】
作用物質１：
リンゴ酸０．３３５ｍｇ／ｍｌ；ＮａＯＨ０．１６８ｍｇ／ｍｌ；塩化ナトリウム９．１１５ｍｇ／ｍｌ；ベンズアルコニウムクロリド０．１ｍｇ／ｍｌ；ｐＨ：５．０７。
【００３１】
作用物質２：
クエン酸１．７ｍｇ／ｍｌ；ジ−ナトリウム燐酸塩二水和物３ｍｇ；塩化ナトリウム７．５ｍｇ／ｍｌ；ベンズアルコニウムクロリド０．１ｍｇ／ｍｌ；ｐＨ：５．０４。
【００３２】
【表１】
【００３３】
１５分間の作用後に、リンゴ酸−緩衝液を有する溶液１によるシリエンの衝撃周波数は、通常の緩衝液を有する溶液２によるシリエンの衝撃周波数よりも僅かに低下される。その後に、鼻粘膜の自己清浄化は、それぞれの溶液の洗浄除去および４５分間に及ぶリンゲル液の添加によってシミュレートされる。その後に、リンゴ酸−緩衝液を有する溶液１の場合には、明らかに４８％から７４％に上昇される、シリエンの衝撃周波数の再獲得が達成される。
【００３４】
実施例１：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびキシロメタゾリン塩酸塩５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３５】
実施例２：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびキシロメタゾリン塩酸塩２．５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３６】
実施例３：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびフェニルエフリン塩酸塩１２．５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３７】
実施例４：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７ｇおよびフェニルエフリン塩酸塩６．２５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３８】
シリエン認容性の本質的な改善に関連して実施例１〜４に記載の調剤で達成される結果の総括：
実施例１〜４の参照溶液の組成は、次の第１表に示されている：
【００３９】
【表２】
【００４０】
シリエン認容性に関連する、比較のための結果は、第２表中に記載されている。
【００４１】
【表３】
【００４２】
１５分間の作用後に、リンゴ酸−緩衝液を有する、実施例に記載の溶液によるシリエンの衝撃周波数は、参照溶液によるシリエンの衝撃周波数よりも明らかに僅かに低下される。その後に、鼻粘膜の自己清浄化は、試験溶液の洗浄除去および４５分間に及ぶリンゲル液の添加によってシミュレートされる。それによって、リンゴ酸−緩衝液を有する、実施例に記載の溶液の場合には、開始衝撃力（１００％の）が得られるまで、シリエンの衝撃力の明らかに良好な再獲得が達成される。これは、極めて良好な値であり、とりわけ生理的食塩水中でのシリエンの恒温保持の場合であっても、４５分後にシリエンの開始衝撃周波数の５５％を得ることができる。
【００４３】
実施例５：
利尿障害および出血疾患を治療するための保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する鼻用スプレー剤を製造するために、１ ｌのフラスコ中に注射用水９９０ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム９．１１５ｇ、デスモプレシン酢酸塩０．１ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．１ｇおよびリンゴ酸０．３３５ｇを溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨ ４．２ｍｌで５に調節し、次に１ ｌに増量し、溶液をミリパク（Millipak）フィルターに通して濾過し、雲母瓶中に充填し、ポンプにより蓋で閉鎖する。溶液の製造および充填は、製薬学的生産室中で病原菌の乏しい条件下で行なう。
【００４４】
実施例５の作用物質溶液を用いての方針を決める試験で、本質的に僅かに減少されたシリエン活性およびシリエンの改善された再生に関連して上記の第２表中に記載の結果と同様の結果を得ることができた。
【００４５】
更に、同様に方針を決める試験で、骨粗鬆症を治療するための作用物質カルシトニン（サケの）およびアレルギー性の鼻風邪を治療するための作用物質クロモグリシン酸を用いて同様の結果を達成させることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の作用物質を溶液の形で患者の鼻に接してかまたは鼻中もしくは鼻上に投与するための液状の保存された製薬学的調剤、その製造ならびに記載された調剤のためおよび該調剤中の特殊な緩衝系の使用に関する。
【０００２】
殊に溶液および／または乳濁液の形で患者の鼻中に投与しうる数多くの医薬品が存在し、この医薬品は、点鼻薬の形であるかまたは最近では、なかんずく鼻用スプレー剤が増加している。この鼻に投与可能な製薬学的調剤は、鼻自体の疾患の治療のためまたは予防のために使用することができるか、または作用物質の作用を体内の別の個所で発揮させるために、血液の循環路中へ作用物質を吸収させることができる。
【０００３】
鼻に投与可能な医薬品の第１に記載される群の代表例としては、なかんずく鼻風邪に抗する薬剤または作用物質、例えばアレルギー剤、例えばクロモグリシン酸または交感神経作用薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリンを挙げることができる。
【０００４】
この種の医薬品の第２の群の１つの例は、例えばペプチド調剤、例えば作用物質としてデスモプレシンを有するものであり、この場合このデスモプレシンは、糖尿病を治療するのに有効な無味の薬剤である。
【０００５】
医薬品として設けられた、大抵のこの種の点鼻薬または鼻用スプレー剤は、少なくとも１つの活性の作用物質と共に
− 一定の浸透圧に調節するための物質（例えば、ＮａＣｌ）および／または湿潤剤または表面活性剤（例えば、Cremophore）、さらに
− 作用物質を安定化するための助剤または鼻中での一定の生理的に認容性のｐＨ値を維持するための助剤を含有する。この目的のために、今日まで殆んど専ら、燐酸塩緩衝液または燐酸塩／クエン酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液ならびに場合によっては酢酸塩緩衝液が使用されている。更に、前記緩衝液は、多くの場合に
− ベンズアルコニウムクロリドを保存剤として含有する。
【０００６】
ベンズアルコニウムクロリド、略記してＢＡＣ、は、１９３５年に効果の大きい防腐剤または保存剤として導入されて以来、多様に使用されている。学術的刊行物には、このベンズアルコニウムクロリドは、皮膚上および粘膜上で良好に認容性であることが報告されている（H.P.T. Ammon, Arznaimittelneben- und -wechselwirkungen, 第69章; 1211; 1991, Mutschler E., Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 第9章: 642; 1997）。それというのも、このベンズアルコニウムクロリドは、殆んど刺激を与えないからである。
【０００７】
従って、ベンズアルコニウムクロリドは、最も広い範囲で口内消毒および咽喉消毒に使用され、ならびに傷口および膣口の洗浄剤として使用される。このベンズアルコニウムクロリドは、良好な抗菌作用および良好な認容性のために、最も頻繁に使用される保存剤であり、この保存剤は、数多くの製薬学的作用物質と関連して鼻用スプレー剤および点眼剤として使用されている。
【０００８】
しかし、数多くの作業において、保存剤のベンズアルコニウムクロリドによって、鼻の生理的機能の維持に極めて重要である、鼻粘膜の毛様体装置の行為を著しく制限し、部分的には、むしろ不可逆的であることも指摘された（Kloecker und Rudolph, PZ 145 (21) 40-42, 2000; Hofmann, et al. HNO 1998: 46 (2): 146-151; Neugebauer et al., Jahrestagung der Dt. Gesellschaft fuer die Hals-, Nasen, Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, 1998）。
【０００９】
この理由から、呼吸装置に直接に該当する鼻風邪およびアレルギー性疾患と共に、現在、むしろしばしば多数の一生の慢性疾患がベンズアルコニウムクロリドにより保存される鼻用スプレー剤で治療されるとしても、欧州連合の多くの政府機関によって、むしろこの保存剤の使用を著しく制限することが提案されている（Deutsches Bundesinstitut fuer Arzneimittel, Stufenplanverfahren II, Bundesanzeiger No. 120, 3.7.2002）。
【００１０】
毛様体装置がＢＡＣによって不利な影響を及ぼされることによって明らかになる問題からの唯一の打開策としては、監督者によって全体的に自由な製薬学的調剤が要求されている。しかし、これは、著しい経済的費用を関連している：特殊な鼻用スプレー剤系が使用されなければならず、この場合には、なかんずく鼻用スプレー剤溶液と接触する全てのパック剤およびスプレー部材は、高い毒性の化学薬品および／または放射線での費用のかかる滅菌にかけなければならず、このことは、まさに望ましいことではない。
【００１１】
この場合には、通常の打開策を見出すという目的をもって、詳細な試験の範囲内で、意外なことに、全く一定の特殊で、それ自体公知の緩衝系を使用することにより、少なくともその他の性質の点で保存剤として評価されかつ有効であることが証明され、繊毛およびその活性を損なう、ＢＡＣの作用の大部分を相殺することが判明した。
【００１２】
従って、本発明の対象は、少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な新規の製薬学的調剤であり、この製薬学的調剤は、該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することによって特徴付けられる。
【００１３】
本発明によれば、この特徴それ自体は、製薬学的調剤の本質が新規の活性の作用物質中にあり、この作用物質の使用が医薬品の中にあるのではなく、むしろ以前から日常の操作手順の中にあり、既に長い間、実地において有効であることが証明された随伴物質の本質的に僅かに目を引く範囲内、例えばまさしく医薬調剤中に含有されかつ作用及び安定性を決定づける緩衝系または予想しなかった方法でプラスの変化で有効であることが証明されかつ一般に広く使用されている、液状の製薬学的調剤のための緩衝系から離れて医薬品にとって本質的にあまり頻繁には使用されない別の緩衝液に向かう本質的に僅かに目を引く範囲内にあると思われるように製薬学的調剤の分野ではしばしばあることではない。
【００１４】
特に本質的には、本発明の利点がこれまでの緩衝系と今や使用することができるリンゴ酸−緩衝液との交換を、種々の実際に有効であることが証明された医薬調剤中の作用物質を含めて別の成分の量比、濃度比、組成比の変化なしに行なうことができることにあり、一方で、高価な変更および政府機関による方法を節約することができることを強調することができる。
【００１５】
製薬学的目的および場合によっては診断学的目的のための組成物中でのリンゴ酸−緩衝液の既に公知の使用に関しては、例えば生体分子の凍結乾燥物に関するＷＯ ９８／４７４９０を指摘することができ、この場合には、有機酸を基礎とする多数の異なる緩衝液と共にリンゴ酸も挙げられ、この場合この刊行物に記載された緩衝液は、実際にｐＨ調節に使用されるが、しかし、この刊行物の主要な課題は、自体公知の燐酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液を使用した際に生じる支障のあるアルギニン−燐酸塩凝集物またはアルギニン−クエン酸塩凝集物を阻止することにある。
【００１６】
更に、経口、舌下または経鼻で使用可能な、作用物質のデスモプレシンを含有する製薬学的調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関連して、固有のオーストリア国特許第４０９０８１号公報Ｂ１を挙げることができ、この場合には、リンゴ酸−緩衝液の使用によって、保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドの本質的に減少された量と一緒であれ、この保存剤の遮断下であれ、安定性の本質的な改善または製薬学的調剤を達成させることができる。
【００１７】
また、２つの記載された刊行物の何れにも、殊に鼻に投与可能な医薬調剤を長時間に亘って投与しなければならない場合には、有効であることが証明された保存剤のベンズアルコニウムクロリドによって主に引き起こされる、著しく重要である鼻粘膜の毛様体装置の損傷の本発明により解決された問題については少しも言及されていない。
【００１８】
既に上記に強調したように同一の保存剤を含有する多種多様の医薬作用物質を有する医薬品の投与後に、毛様体を損なう前記保存剤の作用および殊にまた毛様体活性の迅速で十分な再生が減少することの範囲内で、最も簡単で十分に効果の大きい実施態様として、ラセミ体のリンゴ酸がｐＨ安定剤として提供され、ならびに毛様体を損傷する作用を十分に抑制する薬剤が提供される。しかし、ラセミ体のリンゴ酸の個所には、エナンチオマー純粋のリンゴ酸が使用されてもよい。
【００１９】
新規の製薬学的調剤中のリンゴ酸−緩衝液の特に有効であることが証明された濃度範囲は、請求項２に記載されている。
【００２０】
請求項３の記載から明らかなように、リンゴ酸−緩衝液は、有効であることが証明され、この場合には、緩衝液系中での対イオンの形成のために、苛性ソーダ液が使用される。
【００２１】
請求項４には、新規の医薬調剤のシリエン保護作用との関係で特に有効であることが証明された浸透圧作用を有する成分としてＮａＣｌが挙げられている。
【００２２】
請求項５には、完全性が要求されることなく、若干の作用物質群または特に重要な作用物質が挙げられており、これらの作用物質は、リンゴ酸−緩衝液を有する本発明による調剤中に使用されてよい。
【００２３】
更に、鼻に投与可能な新規の製薬学的調剤を製造するための方法は、本発明の１つの本質的な対象であり、この場合この製薬学的調剤の詳細は、請求項６に記載されており、この場合この製造方法の本質的な特徴は、これまでに使用されてきた緩衝液系をリンゴ酸によって意図的に代替することにあり、この場合、本発明に対する試験中に、これまで使用されてきた緩衝液系は、ベンズアルコニウムクロリドの存在でシリエン活性に対して遙かに危険性を有することが証明された。
【００２４】
製造法の請求項６に従属する請求項７または８の特徴は、既に上記に詳説された請求項２〜６の特徴に類似している。
【００２５】
更に、本発明の本質的な対象は、上記の記載と同様に、シリエン認容性の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造のためにこれまで通常の緩衝液の代わりに、意外にも見出されこれまでに誰も暗にでも述べたことがない、本質的な成分としてのリンゴ酸を基礎とする緩衝液系を使用することにあり、この場合この詳細は、詳細には引用されておらず、請求項９に開示されている。
【００２６】
使用の請求項９に従属する、同様に前記の医薬品調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関する請求項１０および１１の特徴は、上記に詳細に説明した請求項２から４までのいずれか１項ならびに請求項７および８の記載に類似している。
【００２７】
最後に、なお新規の製薬学的調剤中でのリンゴ酸−緩衝液の使用に関連して、完全な範囲を請求項１２から認めることができる、本発明の他の対象を指摘することができる。
【００２８】
次の実施例につき、本発明をさらに詳説する。：
【実施例】
【００２９】
一般的な例：
毛様体の機能を試験するための標準試験において、燐酸塩／クエン酸塩緩衝液および保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する、鼻に投与することができる古典的な調剤を、それぞれ緩衝液としてのリンゴ酸および保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する本発明による調剤と比較した：
比較の基礎となる試験の場合、ヒヨコの気管のシリエン含有上皮からの組織断片を使用し、この場合試験の詳細については、S.G. Romejn et al, Int. J. of Pharmac. 135 (1996) 137-145およびvan De Donk et al., Rhinology, 20 (1982)81-87に指摘されている。
【００３０】
作用物質１：
リンゴ酸０．３３５ｍｇ／ｍｌ；ＮａＯＨ０．１６８ｍｇ／ｍｌ；塩化ナトリウム９．１１５ｍｇ／ｍｌ；ベンズアルコニウムクロリド０．１ｍｇ／ｍｌ；ｐＨ：５．０７。
【００３１】
作用物質２：
クエン酸１．７ｍｇ／ｍｌ；ジ−ナトリウム燐酸塩二水和物３ｍｇ；塩化ナトリウム７．５ｍｇ／ｍｌ；ベンズアルコニウムクロリド０．１ｍｇ／ｍｌ；ｐＨ：５．０４。
【００３２】
【表１】
【００３３】
１５分間の作用後に、リンゴ酸−緩衝液を有する溶液１によるシリエンの衝撃周波数は、通常の緩衝液を有する溶液２によるシリエンの衝撃周波数よりも僅かに低下される。その後に、鼻粘膜の自己清浄化は、それぞれの溶液の洗浄除去および４５分間に及ぶリンゲル液の添加によってシミュレートされる。その後に、リンゴ酸−緩衝液を有する溶液１の場合には、明らかに４８％から７４％に上昇される、シリエンの衝撃周波数の再獲得が達成される。
【００３４】
実施例１：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびキシロメタゾリン塩酸塩５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３５】
実施例２：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびキシロメタゾリン塩酸塩２．５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３６】
実施例３：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７５ｇおよびフェニルエフリン塩酸塩１２．５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３７】
実施例４：
５ ｌのフラスコ中に蒸留水４９００ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム４５．５８ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．５ｇ、リンゴ酸１．６７ｇおよびフェニルエフリン塩酸塩６．２５ｇを攪拌しながら溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨで５．５に調節する。蒸留水で５ ｌに増量し、得られた溶液を点鼻薬または鼻用スプレー剤に後加工する。
【００３８】
シリエン認容性の本質的な改善に関連して実施例１〜４に記載の調剤で達成される結果の総括：
実施例１〜４の参照溶液の組成は、次の第１表に示されている：
【００３９】
【表２】
【００４０】
シリエン認容性に関連する、比較のための結果は、第２表中に記載されている。
【００４１】
【表３】
【００４２】
１５分間の作用後に、リンゴ酸−緩衝液を有する、実施例に記載の溶液によるシリエンの衝撃周波数は、参照溶液によるシリエンの衝撃周波数よりも明らかに僅かに低下される。その後に、鼻粘膜の自己清浄化は、試験溶液の洗浄除去および４５分間に及ぶリンゲル液の添加によってシミュレートされる。それによって、リンゴ酸−緩衝液を有する、実施例に記載の溶液の場合には、開始衝撃力（１００％の）が得られるまで、シリエンの衝撃力の明らかに良好な再獲得が達成される。これは、極めて良好な値であり、とりわけ生理的食塩水中でのシリエンの恒温保持の場合であっても、４５分後にシリエンの開始衝撃周波数の５５％を得ることができる。
【００４３】
実施例５：
利尿障害および出血疾患を治療するための保存剤としてのベンズアルコニウムクロリドを有する鼻用スプレー剤を製造するために、１ ｌのフラスコ中に注射用水９９０ｇを装入し、その中に塩化ナトリウム９．１１５ｇ、デスモプレシン酢酸塩０．１ｇ、ベンズアルコニウムクロリド０．１ｇおよびリンゴ酸０．３３５ｇを溶解する。ｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨ ４．２ｍｌで５に調節し、次に１ ｌに増量し、溶液をミリパク（Millipak）フィルターに通して濾過し、雲母瓶中に充填し、ポンプにより蓋で閉鎖する。溶液の製造および充填は、製薬学的生産室中で病原菌の乏しい条件下で行なう。
【００４４】
実施例５の作用物質溶液を用いての方針を決める試験で、本質的に僅かに減少されたシリエン活性およびシリエンの改善された再生に関連して上記の第２表中に記載の結果と同様の結果を得ることができた。
【００４５】
更に、同様に方針を決める試験で、骨粗鬆症を治療するための作用物質カルシトニン（サケの）およびアレルギー性の鼻風邪を治療するための作用物質クロモグリシン酸を用いて同様の結果を達成させることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤において、
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することを特徴とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤。
【請求項２】
リンゴ酸−緩衝液が同一の調剤中でそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１記載の調剤。
【請求項３】
リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１または２記載の調剤。
【請求項４】
製薬学的調剤が浸透圧剤として塩化ナトリウムを含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項５】
製薬学的調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法において、本質的に改善されたシリエン認容性を有するこの種の調剤を得るために、
− 該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物を準備する場合に、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、殊にベンズアルコニウムクロリド、ならびに浸透圧剤および／または湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液を使用することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法。
【請求項７】
− 対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されているリンゴ酸−緩衝液を使用し、および／または
− リンゴ酸−緩衝液をそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で使用し、および／または
− 浸透圧剤として塩化ナトリウムを使用する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
製薬学的調剤を
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリンまたはオキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として使用しながら製造する、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能で、本質的に改善されたシリエン認容性を有する製薬学的調剤を製造するためのリンゴ酸を基礎とする緩衝液であって、但し、この場合には、いずれにせよ、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた組成比、濃度比および量比を維持した場合のリンゴ酸を基礎とする緩衝液を、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して使用するものとする、前記のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項１０】
請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、但し、この場合には、
− 該緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されておりおよび／または
− 該緩衝液が製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内で使用されておりおよび／または
− 該緩衝液が浸透圧剤としての塩化ナトリウムと一緒に使用されているものとする、請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項１１】
場合によっては請求項１０記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、但し、この場合には、
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチン、クロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンと一緒に使用されるものとする、場合によっては請求項１０記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項１２】
本質的に改善されたシリエン認容性を有する、この種の鼻に投与可能な製薬学的調剤を準備する目的のための、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、この種の調剤のために設けられた溶液、乳濁液または類似物を含有する緩衝液の代替物としての、
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびに有利にさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する、鼻に投与可能な製薬学的調剤のための基剤を形成する溶液、乳濁液または類似物中のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能で、本質的に改善されたシリエン認容性を有する製薬学的調剤を製造するためのリンゴ酸を基礎とする緩衝液であって、但し、この場合には、いずれにせよ、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた組成比、濃度比および量比を維持した場合のリンゴ酸を基礎とする緩衝液を、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して使用するものとする、前記のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項２】
請求項１記載の目的のために、リンゴ酸−緩衝液が同一のリンゴ酸−緩衝液中で、それぞれ製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項３】
請求項１記載の目的のために、リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１または２記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項４】
請求項１記載の目的のために、調剤が浸透圧剤としての塩化ナトリウムを含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項５】
請求項１記載の目的のために、調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項６】
本質的に改善されたシリエン認容性を有する、この種の鼻に投与可能な製薬学的調剤を製造する目的のための、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、この種の調剤のために設けられた溶液、乳濁液または類似物を含有する緩衝液の代替物としての、
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびに有利にさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する、鼻に投与可能な製薬学的調剤のための基剤を形成する溶液、乳濁液または類似物中のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項７】
請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、
− 該緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されておりおよび／または
− 該緩衝液が製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内で使用されておりおよび／または
− 該緩衝液が浸透圧剤としての塩化ナトリウムと一緒に使用されている、請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項８】
場合によっては請求項７記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、該緩衝液が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチン、クロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンと一緒に使用される、場合によっては請求項７記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のために、少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造する方法において、本質的に改善されたシリエン認容性を有するこの種の調剤を得るために、
− 該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物を準備する場合に、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、殊にベンズアルコニウムクロリド、ならびに浸透圧剤および／または湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液を使用することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のために、鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法。
【請求項１０】
− 対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されているリンゴ酸−緩衝液を使用し、および／または
− リンゴ酸−緩衝液をそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で使用し、および／または
− 浸透圧剤として塩化ナトリウムを使用する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
製薬学的調剤を
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリンまたはオキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として使用しながら製造する、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤において、
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することを特徴とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤。
【請求項１３】
リンゴ酸−緩衝液が同一の調剤中でそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１２記載の調剤。
【請求項１４】
リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１２または１３記載の調剤。
【請求項１５】
製薬学的調剤が浸透圧剤として塩化ナトリウムを含有する、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１６】
製薬学的調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１２から１５までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１】
少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤において、
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することを特徴とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤。
【請求項２】
リンゴ酸−緩衝液が同一の調剤中でそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１記載の調剤。
【請求項３】
リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１または２記載の調剤。
【請求項４】
製薬学的調剤が浸透圧剤として塩化ナトリウムを含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項５】
製薬学的調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法において、本質的に改善されたシリエン認容性を有するこの種の調剤を得るために、
− 該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物を準備する場合に、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、殊にベンズアルコニウムクロリド、ならびに浸透圧剤および／または湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液を使用することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法。
【請求項７】
− 対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されているリンゴ酸−緩衝液を使用し、および／または
− リンゴ酸−緩衝液をそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で使用し、および／または
− 浸透圧剤として塩化ナトリウムを使用する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
製薬学的調剤を
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリンまたはオキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として使用しながら製造する、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能で、本質的に改善されたシリエン認容性を有する製薬学的調剤を製造するためのリンゴ酸を基礎とする緩衝液であって、但し、この場合には、いずれにせよ、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた組成比、濃度比および量比を維持した場合のリンゴ酸を基礎とする緩衝液を、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して使用するものとする、前記のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項１０】
請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、但し、この場合には、
− 該緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されておりおよび／または
− 該緩衝液が製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内で使用されておりおよび／または
− 該緩衝液が浸透圧剤としての塩化ナトリウムと一緒に使用されているものとする、請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項１１】
場合によっては請求項１０記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、但し、この場合には、
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチン、クロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンと一緒に使用されるものとする、場合によっては請求項１０記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項９記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項１２】
本質的に改善されたシリエン認容性を有する、この種の鼻に投与可能な製薬学的調剤を準備する目的のための、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、この種の調剤のために設けられた溶液、乳濁液または類似物を含有する緩衝液の代替物としての、
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびに有利にさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する、鼻に投与可能な製薬学的調剤のための基剤を形成する溶液、乳濁液または類似物中のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能で、本質的に改善されたシリエン認容性を有する製薬学的調剤を製造するためのリンゴ酸を基礎とする緩衝液であって、但し、この場合には、いずれにせよ、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた組成比、濃度比および量比を維持した場合のリンゴ酸を基礎とする緩衝液を、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して使用するものとする、前記のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項２】
請求項１記載の目的のために、リンゴ酸−緩衝液が同一のリンゴ酸−緩衝液中で、それぞれ製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項３】
請求項１記載の目的のために、リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１または２記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項４】
請求項１記載の目的のために、調剤が浸透圧剤としての塩化ナトリウムを含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項５】
請求項１記載の目的のために、調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項６】
本質的に改善されたシリエン認容性を有する、この種の鼻に投与可能な製薬学的調剤を製造する目的のための、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、この種の調剤のために設けられた溶液、乳濁液または類似物を含有する緩衝液の代替物としての、
少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびに有利にさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する、鼻に投与可能な製薬学的調剤のための基剤を形成する溶液、乳濁液または類似物中のリンゴ酸を基礎とする緩衝液の使用。
【請求項７】
請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、
− 該緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されておりおよび／または
− 該緩衝液が製薬学的調剤の全体量に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内で使用されておりおよび／または
− 該緩衝液が浸透圧剤としての塩化ナトリウムと一緒に使用されている、請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項８】
場合によっては請求項７記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用において、該緩衝液が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチン、クロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンと一緒に使用される、場合によっては請求項７記載の少なくとも１つの要件を考慮しながらの請求項６記載の目的のためのリンゴ酸−緩衝液の使用。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のために、少なくとも部分的に水性の少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の製薬学的作用物質および／または局所的に作用する製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造する方法において、本質的に改善されたシリエン認容性を有するこの種の調剤を得るために、
− 該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物を準備する場合に、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、殊にベンズアルコニウムクロリド、ならびに浸透圧剤および／または湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液を使用することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のために、鼻に投与可能な製薬学的調剤の製造法。
【請求項１０】
− 対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されているリンゴ酸−緩衝液を使用し、および／または
− リンゴ酸−緩衝液をそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で使用し、および／または
− 浸透圧剤として塩化ナトリウムを使用する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
製薬学的調剤を
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリンまたはオキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として使用しながら製造する、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの自体公知の粘膜再吸収性の水性製薬学的作用物質および／または局所的に作用する水性製薬学的作用物質、ベンズアルコニウムクロリドによって単独でかまたは別の保存物質と一緒に形成された少なくとも１つの保存剤、ｐＨ値を４〜６または約５に維持する少なくとも１つの緩衝液ならびにさらに少なくとも１つの浸透圧剤および／または少なくとも１つの湿潤剤を含有する溶液、乳濁液または類似物を基礎とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤において、
該製薬学的調剤が、該調剤と同一の溶液、乳濁液または類似物中、または該調剤の基礎となる溶液、乳濁液または類似物中で、製薬学的調剤に対してそれぞれ設けられた、作用物質、保存剤、浸透圧剤および湿潤剤の組成比、濃度比および量比を維持しながら、クエン酸塩、燐酸塩および／または酢酸塩を基礎とする、製薬学的調剤中にこれまでに使用された緩衝液の代わりに、同一のものを部分的にかまたは完全に代替して、リンゴ酸を基礎とする緩衝液が含有されていることによって、本質的に改善されたシリエン認容性を有することを特徴とする、鼻に投与可能な製薬学的調剤。
【請求項１３】
リンゴ酸−緩衝液が同一の調剤中でそれぞれ全部の製薬学的調剤に対して１〜５ｍＭ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１２記載の調剤。
【請求項１４】
リンゴ酸−緩衝液が対イオンとしてのナトリウムと一緒に形成されている、請求項１２または１３記載の調剤。
【請求項１５】
製薬学的調剤が浸透圧剤として塩化ナトリウムを含有する、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１６】
製薬学的調剤が
− 少なくとも１つのアレルギー剤、例えばレボカバスチン、アゼラスチンまたはクロモグリシン酸、
− 少なくとも１つの交感神経作用薬または感冒薬、例えばキシロメタゾリン、テトラゾリン、インダナゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、トラマゾリン、オキシメタゾリン、
− 少なくとも１つのコルチコイド、例えばベクロメタソンまたはトリアムシノロンおよび／または
− 少なくとも１つのペプチドまたはホルモン、例えばカルシトニン、デスモプレシン、ゴナドレニン、ブセレリン、ナファレリンまたはオキシトシンを活性の作用物質として含有する、請求項１２から１５までのいずれか１項に記載の調剤。
【公表番号】特表２００６−５０３８６８（Ｐ２００６−５０３８６８Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２０７９（Ｐ２００４−５４２０７９）
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００３／０００３０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２８９６
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０５１３４１４３）ゲブロ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００３／０００３０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２８９６
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０５１３４１４３）ゲブロ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]