【課題】 水溶性、小腸膜透過性に優れ、経口投与で有効性を示し、かつ安定性が高い、VLA-4阻害薬の提供。
【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）
【化１】


（式中、Ｗ^ａは置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し；Ｗ^ｂは置換基を有してもよい１，３−ベンゾオキサゾール環または置換基を有してもよい１，３−ベンゾチアゾール環からなる２価の基を示し；Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ²は下記式（II）
【化２】


の基を示し；Ｙは−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−の基を示し、ｎは１または２の整数を示し；Ｚはシクロヘキサン環を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】


（式中、Ｗ^ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｗ^ｂは置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環または置換基を有していてもよい１，３−ベンゾチアゾール環からなる２価の基を示し；
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ²は下記式（II）
【化２】


（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基または置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基を示すか、Ｒ³、Ｒ⁴および窒素原子が一緒になって４から７員環のヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルキレン基、環状アミノ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
の基を示し；
Ｙは−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−の基を示し、ｎは１または２の整数を示し；
Ｚはシクロヘキサン環を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）におけるＷ^ａが置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）におけるＷ^ａが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）におけるＷ^bが置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環である請求項１から３のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）におけるＷ^bが置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環であり、１，３−ベンゾオキサゾール環の２位でＷ^ａ−ＮＨ−と結合し、６位で式（III）
【化３】


（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＹおよびＺは前記と同義を示す。）の基と結合している、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）における、
【化４】


【化５】



【化６】




【化７】


のいずれかである請求項１から５のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）におけるｎが１である請求項１から６のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
下記の一般式（Ｉａ）
【化８】


（式中、Ｗ^ａ、Ｗ^ｂ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義を示す。）で表される化合物である請求項１から７のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
下記の一般式（Ｉb）
【化９】


（式中、Ｗ^ａ、Ｗ^ｂ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義を示す。）で表される化合物である請求項１から８のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物であって、（Ｗ^ａ−ＮＨ−Ｗ^ｂ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−の基が次の、
［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−ピリジニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチル）−７−フルオロフェニルアミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４，７−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（７−フルオロ−２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、のいずれかである請求項１から９に記載の化合物、その塩またはその溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する細胞接着に起因する疾患の防止剤および／または治療剤。
【請求項１３】
細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項１２に記載の防止剤および／または治療剤。
【請求項１４】
医薬を製造するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法および／または治療方法。
【請求項１６】
細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項１５に記載の防止方法および／または治療方法。
【請求項１７】
式（４Ｂ−１）
【化１０】


（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表される化合物に塩化又は臭化スルフォニル誘導体（Ｒ⁹−Ｃｌ又はＲ⁹−Ｂｒ）を反応させて式（４Ｂ−２）
【化１１】


（式中、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示し、Ｒ⁸は前記と同義である。）
で表される化合物を得、これに４−ヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステルを塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（４Ｂ−４）
【化１２】


（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物の製造法。
【請求項１８】
式（４Ｂ−２）
【化１３】


（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
式（４Ｂ−４）
【化１４】


（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式（４Ｂ−４）
【化１５】


（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を還元して式（４Ｂ−５）
【化１６】


（式中、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物とし、これを異性化して式（４Ｂ−５−トランス）
【化１７】


（式中、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物とし、次いでオキサゾリジノン環を開環させることを特徴とする、式（４Ｂ−６−トランス）
【化１８】


（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物の製造法。
【請求項２１】
式（４Ｂ−５）
【化１９】


（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
式（４Ｂ−６−トランス）
【化２２】


（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示し、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
式（４Ｂ−２）
【化２３】


（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示す。）
で表される化合物に、式（４Ｃ−１）
【化２４】

（Ｒ¹¹ＣＯ）_nＯ−Ｍ （４Ｃ−１）
（式中、Ｒ¹¹は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、ｎは１または２の整数を示す。）
で表される化合物を反応させて式（４Ｃ−２）
【化２５】


（式中、Ｒ¹¹は前記と同義である。）
で表される化合物を得、これを加水分解することを特徴とする式（４Ｃ−３）
【化２６】


で表される化合物の製造法。
【請求項２４】
式（４Ｃ−２）
【化２７】


（式中、Ｒ¹¹は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
式（４Ｃ−３）
【化２８】


で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。

【公開番号】特開２００６−５６８３０（Ｐ２００６−５６８３０Ａ）
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２４０５７０（Ｐ２００４−２４０５７０）
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】