３−（アミノ）−３−（シクロブチルメチル）−２−（ヒドロキシ）−プロピオンアミド塩酸塩の調製
開示されているのは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドの調製において有用な中間体である３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の調製方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドの調製において有用な中間体である３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎における主な原因物質として推論されている（＋）有意な一本鎖ＲＮＡウイルスである。ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製のため必要なＨＣＶプロテアーゼが特定されている。特許文献１は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの一種類を開示し、それには（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドが含まれ、構造式：
【０００３】
【化１】
を有している。
【０００４】
２００５年３月１７日公開の特許文献２、および２００７年１２月２０日出願の米国仮特許出願第６０／８７６，４４７号は、それぞれ式ＩＩの化合物の調製方法を開示しており、それぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。さらに、２００６年１１月１３日出願の特許文献３は、式ＩＩの化合物を調製するための酸化方法を開示している。式ＩＩの化合物のジアステレオマーの調製方法は、２００５年１１月１０日出願の特許文献４中に開示されている。
【０００５】
２００５年１月２７日出願の特許文献５は、（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルからの３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の調製方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１４９４５９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般に、式ＩＩの化合物は、スキームＩの方法に従って調製され、
【０００８】
【化２】
ここで、式ＩＩＩの化合物が、式Ｉの化合物の塩（Ｉ−塩）にカップリングされる。スキームＩを参照すると、必要とされるものは、式Ｉの中間化合物を提供する改良された方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩、すなわち下記の式Ｉの中間化合物（全てのジアステレオマーを表す）の調製方法であって、
【００１０】
【化３】
（Ａ）ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであり：
【００１１】
【化４】
ここで（Ｅ）が、
（１）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【００１２】
【化５】
（２）このアルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【００１３】
【化６】
（３）化合物「Ｃ」を化合物「Ｅ」に変換するステップであり、このステップは、
（ａ）第１の方法であって、この第１の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得る工程と、
【００１４】
【化７】
（ｉｉ）工程（ａ）（ｉ）で得られた（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、ニトロアルカン（Ｅ）に変換する工程であって、この工程は：
【００１５】
【化８】
Ｉ）この混合物の水素化、もしくは
ＩＩ）この混合物の、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、もしくは
ＩＩＩ）この混合物の、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
から選択される方法による、工程と
を含む第１の方法によってか、または
（ｂ）第２の方法であって、この第２の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得る工程と、
【００１６】
【化９】
（ｉｉ）第２の方法の工程（ｂ）（ｉ）で得られた（Ｄ）を還元し、それによりニトロアルカン（Ｅ）をもたらす工程と
を含む第２の方法による、ステップと
を含む方法によって調製される、ステップ；
（Ｂ）ステップ「Ａ」により提供される化合物（Ｆ）を水素化して、アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【００１７】
【化１０】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【００１８】
【化１１】
４）このエステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【００１９】
【化１２】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む方法を含む。
【００２０】
他の実施形態において、式Ｆの化合物の分離された鏡像異性体対を含むラセミ体析出物は、式（Ｅ）の単離された化合物を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてベンジルアミンと反応させて、式Ｆ’−ＢＡの鏡像異性体対のベンジルアミン塩を形成するステップ、すなわちＦ’鏡像異性体対として下記に示した、式Ｆの化合物のＲＳおよびＳＲジアステレオマー（これらは鏡像異性体である）：
【００２１】
【化１３】
のベンジルアミン塩を形成するステップにより調製される。
【００２２】
この実施形態において、式Ｆ’−ＢＡの化合物の鏡像異性体対のベンジルアミン塩は、式Ｆの化合物の全てのジアステレオマーを含む溶液から析出することが好ましい。いくつかの実施形態において、式Ｆの化合物のラセミ混合物について、全てのジアステレオマーの平衡溶液中に存在するＳＳおよびＲＲ異性体の量を超えるＳＲおよびＲＳ形態の塩の量を析出させるのに十分な量のベンジルアミンを用いることが好ましく、またＳＳおよびＲＲ形態で混合物中に存在するジアステレオマーが、その場所でＳＲまたはＲＳ形態に相互変換され、その後ベンジルアミン塩（Ｆ’−ＢＡ）として選択的に析出される（動的析出）条件下においてＳＲおよびＲＳ異性体の析出が行われることが好ましい。
【００２３】
【化１４】
式（Ｆ’−ＢＡ）の析出物を含む鏡像異性体対を酸性化し、還元して対応するアミン（Ｆ’Ａ）とし、次いでエステル化して鏡像異性体対（Ｆ’Ｆ）をもたらし、これを対応するＨＣｌ塩、すなわち化合物（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）に変換する。
【００２４】
【化１５】
その後、析出した鏡像異性体対（Ｆ’Ｆ ＨＣｌ）のエステル官能基を対応するアミドに変換して、アミノ−ヒドロキシ−アミド中間体をもたらし、得られたアミノ−ヒドロキシ−アミドのアミノ官能基の窒素原子を保護して、式（Ｇ’）の鏡像異性体対を得る。
【００２５】
【化１６】
式（Ｇ’）の鏡像異性体対であるラセミ混合物は、アルコール性ＨＣｌ溶液中で加熱されて、アミノ官能基を脱保護し、式ＩＡの鏡像異性体対、すなわち下記の構造を有する鏡像異性体化合物をもたらし
【００２６】
【化１７】
これを、本明細書において便宜上下記のように表すことがある：
【００２７】
【化１８】
（式中＋／−記号は、ＲＳおよびＳＲ鏡像異性体の両方を含むラセミ化合物を示す）。
【００２８】
式ＩＡの化合物は、式ＩＩの化合物の調製における有用な中間体である。
【００２９】
【化１９】
本発明の他の態様において、ベンジルアミンの代わりにジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）を用いた、式Ｆ”の鏡像異性体対のＤＣＨＡ塩を含む析出物を提供しており、これは構造：
【００３０】
【化２０】
を有する。
【００３１】
したがって、本発明の他の態様は、式Ｆ”の鏡像異性体対を含むラセミ体析出物を提供することである。
【００３２】
式Ｆ”の鏡像異性体も、式Ｉの化合物のＲＲおよびＳＳ形態を含む鏡像異性体対を調製する上述の方法において使用することができる。式Ｆ’の鏡像異性体対と同様に、式Ｆ”の鏡像異性体対も、便宜上：
【００３３】
【化２１】
と表すことがあり、式中＋／−記号はラセミ化合物を示し、すなわち析出物は、式Ｉの化合物のＳＳおよびＲＲ異性体の両方を等量含む。したがって、分離すると直ぐに、化合物（Ｆ”−ＤＣＨＡ）（式Ｆ”の化合物のＤＣＨＡによる処理により調製される）を酸性化し、還元してアミン（Ｆ”Ａ）とし、次いでエステル化し、かつエステル（Ｆ”Ｆ）のＨＣｌ塩に変換する。
【００３４】
【化２２】
（Ｆ”Ｆ ＨＣｌ）をアミドに変換し、アミノ基を保護して、（Ｇ”）を得る。
【００３５】
【化２３】
いくつかの実施形態において、異性体対（Ｇ”）を、アルコール性ＨＣｌ溶液中で加熱し、アミノ基を脱保護して、式ＩＢのジアステレオマー、すなわち下記の構造を有する化合物をもたらすことが好ましく
【００３６】
【化２４】
これも、式ＩＩの化合物をもたらすのに使用することができる。
【００３７】
【化２５】
一態様において、本発明は、下記の構造を有する化合物、およびこれらの化合物それぞれの調製方法である：
【００３８】
【化２６】
【００３９】
【化２７】
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一態様において、本発明の方法は、ニトロアルカン（Ｅ）の調製から出発し、以下のスキーム１において図式的に示される反応を用いている。
【００４１】
【化２８】
他の態様において、本発明の方法は、ニトロアルカン（Ｅ）の調製から出発し、以下のスキーム２において図式的に示される反応を用いている。
【００４２】
【化２９】
上記に示した「課題を解決するための手段」（Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）においてまた反応スキームにおいて、括弧は、次のステップに続くまでに、中間体が単離されないことを示している。中間体化合物は単離することができるが、いくつかの実施形態において、それぞれのステップで生成物を単離しないことが好ましいことが理解されるであろう。
【００４３】
その全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号は、（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステルから３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩を調製するさらなる方法を開示している。さらに、式ＩＩの化合物を調製するための１種または複数の式Ｉの中間化合物の使用手順が、米国特許第７，０１２，０６６号中に開示されている。それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている？？に公開された米国特許出願公開第２００５／００５９８００号および？？に公開された米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号、ならびに２００７年６月８日出願の米国特許出願第１１／７９２，７７０号および２００６年１１月１３日出願の第１１／５９８，５２８号中に開示されているのは、式Ｉの中間体からの式ＩＩの化合物のさらなる調製手順である。
【００４４】
下記の略語が、以下の記述および実施例において使用されている：ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基）；ＲＴ（室温）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）;ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；Ａｃ（アセチル）；Ｅｔ（エチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｅｑ（１または複数当量）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）。記号（±）は、少なくとも１つのキラル中心を有する構造の前に挿入されて、構造的にその鏡像異性体と共に提供される化合物が、ラセミ混合物として存在し、したがって等量のそれぞれの鏡像異性体が存在することを示している。
【００４５】
シクロブタンカルボキシアルデヒド、すなわち式（Ｂ）の化合物は、酸化により、好ましくは知られているＴＥＭＰＯ酸化の手順を使用するステップにより、市販のシクロブタンメタノール（Ａ）から調製される。ＴＥＭＰＯ反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、トルエンまたはＭＴＢＥなどの溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２（約５〜１５倍の体積、好ましくは約１０倍）中で行われ、それにＫＢｒ（水中約２０〜３０％、好ましくは約２４％）およびＮａＨＣＯ３（好ましくは飽和水溶液）が添加される。約０．００５〜０．２ｅｑ、好ましくは約０．０２ｅｑのＴＥＭＰＯ試薬を添加し、混合物を約−１０〜１０℃、好ましくは約−５〜０℃まで冷却し、続いて１〜１．３ｅｑ、好ましくは約１．１５ｅｑの次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤）を添加する。反応後、ＫＨ２ＰＯ４またはＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加し（約０．２〜０．４ｅｑ、好ましくは約０．２５ｅｑ）、生成物を回収する。
【００４６】
式（Ｂ）の化合物は、ＴＥＡの存在下でニトロメタンによるヘンリーカップリング（Ｈｅｎｒｙ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）によって、対応するニトロアルコール（Ｃ）に変換される。ＴＥＡ（約０．１〜１ｅｑ、好ましくは約０．３ｅｑ）は、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ３ＣＮ、酢酸イソプロピル、またはそれらの混合物などの溶媒、好ましくはトルエン中の１〜５ｅｑ、好ましくは１．２ｅｑのニトロメタンに添加される。ＴＥＡを添加し、混合物を撹拌する。添加中の温度を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃に保持し、また撹拌中は温度を、約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度に保持する。生成物は、次のステップで直接使用されるのが好ましい。
【００４７】
こうして調製されて、式（Ｃ）の化合物は、触媒量のＤＭＡＰの存在下で無水酢酸と反応させるステップにより、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物の１:１混合物に変換される。触媒量のＤＭＡＰを、式（Ｃ）の化合物を含有する溶液に添加し、また約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．３５ｅｑの無水酢酸を添加する。添加中の温度を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃に保持し、また撹拌中は温度を、約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃〜約２０℃の温度に保持する。生成物は、次のステップで直接使用されるのが好ましい。
【００４８】
上記において調製した式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含有する溶液は、次の３種の異なった手順のうちの１つを使用して、対応する式（Ｅ）のニトロ−アルカン化合物に変換される：方法Ｉ−水素化触媒の存在下における水素による、式ＣＣおよびＤの化合物を含む溶液の水素化；方法ＩＩ−ＰＥＧ−４００（登録商標）の存在下におけるＮａＢＨ４を使用した、式ＣＣおよびＤの化合物の還元；ならびに方法ＩＩＩ−ｔ−ブタノールの存在下におけるＮａＢＨ４を使用した、式ＣＣおよびＤの化合物の還元。得られた、式（Ｅ）の化合物を含む粗製溶液は、場合によって式（Ｆ）の化合物への変換を行う前の蒸留ステップを伴って、次のステップにおいて式（Ｆ）の化合物を調製するために使用することができる。
【００４９】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を変換するために方法Ｉを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、溶媒，例えばＣＨ３ＯＨ、塩基，例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）（約０．１〜１ｅｑ、好ましくは約０．６ｅｑ）、および触媒量の水素化触媒、例えば８族金属触媒、例えば、活性炭上の任意の形態のＰｄ、およびＲｕ、好ましくはＰｄ／Ｃ、またより好ましくは５％Ｐｄ／Ｃ、すなわちＤｅｇｕｓｓａ（登録商標）社からのＥ１０１Ｒ（登録商標）が添加される。いくつかの実施形態において、約１〜１００ｐｓｉの範囲にある水素圧力を用いるのが好ましく、より好ましくは約５ｐｓｉの水素圧力が好ましい。いくつかの実施形態において、約（−１０）℃〜約（＋２０）℃の温度、好ましくは約０℃の温度で水素化反応を行って式（Ｅ）の化合物を得ることが好ましい。
【００５０】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を変換するために方法ＩＩを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、存在する出発物質の重量グラム数に対して２倍までの範囲における溶媒体積ｍＬ数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）類似体、好ましくはＰＥＧ−４００を投入する。換言すると、例えば１００ｇの式Ｂの化合物を用いる場合、２００ｍＬまでのＰＥＧ４００を使用する。出発物質のグラム数の１倍のｍＬにおける体積を用いるのが好ましい。１−４ｅｑの範囲における、好ましくは２ｅｑの固体ＮａＢＨ４を添加する。この添加は、約（−１０）℃〜約（＋４０）℃の温度範囲で、好ましくは約（＋５）℃〜約（＋２０）℃の温度で行われる。別法として方法ＩＩは、（ＣＣ）および（Ｄ）の溶液を、約０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃〜約２０℃の温度で溶媒、例えばトルエン中の約１−４ｅｑ、好ましくは２．５ｅｑのＮａＢＨ４のスラリーに添加するステップによって行うことができる。
【００５１】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を式（Ｅ）の化合物に変換するために方法ＩＩＩを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、アルコール、例えばｔ−ブタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）およびメタノール（ＣＨ３ＯＨ）を投入する。いくつかの実施形態において、使用している出発物質のグラムでの重量の３倍までのｍＬでの体積、好ましくは使用している出発物質のグラムでの重量の約１．８９倍のｍＬでの体積の量におけるｔ−ブタノールを用いることが好ましい。例えば、１００ｇの式Ｂの化合物を用いる場合、３００ｍＬまでのｔ−ブタノールが用いられる。いくつかの実施形態において、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物のアルコール溶液を、約０〜４０℃、好ましくは約１５〜２５℃の温度範囲で溶媒、例えばトルエン中において約１〜約４当量、好ましくは約１．５当量の固体ＮａＢＨ４を含むスラリーに添加することが好ましい。
【００５２】
式（Ｆ）の化合物を得るため、トルエン中の式（Ｅ）の化合物の溶液に、メタノール（（Ｅ）の重量に対して約１〜５倍、好ましくは約３倍）を添加する。反応混合物の温度を約０℃〜約４０℃に、好ましくは約０℃〜約２０℃の温度に保持しながら、約１〜３ｅｑ、好ましくは約２ｅｑのグリオキシル酸（水中５０％）またはグリオキシル酸一水和物を添加する。存在する式（Ｅ）の化合物の量に対して約１当量〜約４当量、好ましくは約２．７当量を提供する量におけるトリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加し、温度を約０℃〜約５０℃に、好ましくは約２５℃〜約３５℃に保持しながら、混合物を撹拌する。こうして調製した式（Ｆ）の化合物を、塩基で次いで酸で抽出した後、有機溶媒中の溶液として回収する。いくつかの実施形態において、式（Ｆ）の化合物を含む溶液は、さらに精製せずに次のステップで用いるのが好ましい。
【００５３】
式（Ｆ）の化合物は、その前のステップで得られた式（Ｆ）の溶液を、アルコール例えばメタノール、および触媒量の、好ましくは使用した式（Ｆ）の化合物量に対して約０．０５ｅｑ〜約０．４ｅｑ、より好ましくは使用した式（Ｆ）の化合物量に対して約０．２ｅｑの水素化触媒、例えば任意の形態の活性炭上のＰｄ金属およびＲｕに添加するステップにより、式（ＦＡ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、より好ましくは１０％乾燥Ｐｄ／Ｃを使用し、かつ約２０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃の温度において水素圧力下で水素化反応を行うことが好ましい。水素化反応が完結した後で、こうして調製した式（ＦＡ）の化合物は、それをｐ−トルエンスルホン酸一水和物（好ましくは存在する式（ＦＡ）の化合物量に対して約１〜１．３ｅｑ、またより好ましくは約１．２ｅｑ）と反応させるステップによりｐ−トルエンスルホン酸塩に（または、別法として、適正な酸試薬の使用によりＨＣｌまたは酢酸塩に）変換され、またこの塩を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、および炭素原子１０個まで有する他のアルコールと共に還流させるステップにより、対応するエステル、例えば、スキーム１中に存在する工程で例示されるようにメタノールからメチルエステル、すなわち式（ＦＦ）の化合物に変換される。このステップでこうして得られたエステルは、好ましくはＥｔＯＡｃ、２−メチル−テトラヒドロフランおよびＭＴＢＥにより反応溶液から析出させた後、固体として回収することが好ましい。
【００５４】
スキーム１において示したように、式（ＦＦ）の化合物は、メタノール中に溶解した約３０当量までのアンモニアを含む冷（好ましくは５℃未満）溶液に、式（ＦＦ）の固体化合物を添加し、次いで場合によって約５当量まで（使用した式（ＦＦ）の化合物量に対して）の水酸化アンモニウムを、好ましくは、水酸化アンモニウムを添加する場合、約２．５当量の水酸化アンモニウムを添加し、その混合物を約（−５）℃〜約７０℃の温度、好ましくは約（０）℃〜約（−５）℃の温度に保持しながら撹拌するステップにより、このエステルから、対応する式（Ｇ）のアミドに変換される。アミノ化反応が完結した後、この溶液を濃縮し、水およびアルコール、好ましくはメタノールに再溶解する。次いで、この溶液を塩基、例えばＫ２ＣＯ３で処理するステップにより、式（Ｇ）の化合物中のアミノ基を保護する。Ｋ２ＣＯ３を使用するいくつかの実施形態において、約０．５当量のＫ２ＣＯ３〜約２当量のＫ２ＣＯ３、好ましくは約０．６７当量のＫ２ＣＯ３を使用し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（好ましくは約１ｅｑ〜約３ｅｑ、より好ましくは約１．４ｅｑ）を添加するのが好ましい。Ｋ２ＣＯ３を使用するいくつかの実施形態において、混合物の温度を約（０）℃〜約（４０）℃の温度に、より好ましくは約（１５）℃〜約（２５）℃の温度に保持することが好ましい。当技術分野で知られている方法を用いることによって、Ｂｏｃの代わりに他の酸活性な保護基を使用し、アミノ官能基を保護することができる点が理解されるであろう。上述のように、式（Ｇ）のアミド化合物は、２つの鏡像異性体のラセミ混合物である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、こうして得られた式（Ｇ）の保護されたアミド化合物は、ＨＣｌのアルコール溶液中の式（Ｇ）の化合物の溶液を加熱するステップによって、塩の形態における式Ｉの化合物（スキーム１におけるＨ−化合物）に変換される。いくつかの実施形態において、ＨＣｌイソプロパノール溶液を使用して、式（Ｇ）の化合物を脱保護するのが好ましい。
【００５６】
スキーム１を用いるいくつかの実施形態において、スキーム１Ａのそれぞれのステップにおいて示される方法論を用いて種々のステップを実行することが好ましく、それぞれの方法論は上記において詳細に個別に考察されているものである。
【００５７】
【化３０】
上記においてスキーム２で提示したように、式（Ｇ）の化合物を調製する本方法を用いる場合、式（Ｅ）の化合物への式（Ｃ）の化合物の変換は、下記の反応スキームを使用して実行することが好ましい：
【００５８】
【化３１】
したがって、上記において示したように調製した式（Ｃ）の化合物を含む溶液を、溶媒、例えばトルエンで希釈する（約３〜５倍、好ましくは約４倍）。この反応混合物に、存在する式（Ｃ）の化合物量に対して約０．９当量〜存在する式（Ｃ）の化合物量に対して約２当量、好ましくは１．２当量の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ）をゆっくり添加して、穏やかな発熱反応が起っている間、反応混合物の温度をそのまま保持する。反応混合物を約（−２５）℃未満の温度に保持しながら、好ましくは約１当量〜約３当量、より好ましくは約２．２当量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくり添加する。ＴＥＡ添加に続いて、混合物を約（−７８）℃〜約（０）℃の温度に保持しながら、好ましくは混合物の温度を約（−３０）℃〜約（−２５）℃に保持しながら混合物を撹拌する。いくつかの実施形態において、こうして調製した式（Ｄ）の化合物を、トルエン溶液の形で回収するのが好ましく、この溶液は調製したままで次のステップ、すなわち式（Ｅ）の化合物の調製において用いることができる。
【００５９】
式（Ｅ）の化合物は、触媒量の水素化触媒、例えば活性炭上のＰｄまたはＲｕの形態のものを式（Ｄ）の化合物を含む溶液に添加し、この混合物を水素化するステップにより調製することができる。いくつかの実施形態において、水素化触媒として、Ｐｄ／Ｃ、より好ましくは１０％乾燥Ｐｄ／Ｃを使用し、約０℃〜約４０℃の温度で、より好ましくは約２５℃の温度で水素化反応を行うことが好ましい。水素化後、反応混合物をクーゲルローア蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｈｏｒ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により精製して純粋な（Ｅ）が得られる。この反応ステップのいくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物を含む溶液は、アルコール、好ましくはイソプロパノール（ＩＰＡ）で、好ましくは約２倍〜５倍に等しいＩＰＡ、より好ましくは約３倍のＩＰＡの量と、上述した触媒量の水素化触媒とで希釈することが好ましい。いくつかの実施形態において、水素化触媒として、１０％Ｐｄ／Ｃ、例えば、Ｄｅｇｕｓｓａ社からのＥ１０１Ｒを使用し、かつ約０℃〜約４０℃の温度で水素化反応を行うことが好ましく、約２５℃の温度で水素化することがより好ましい。いくつかの実施形態において、得られた（Ｅ）の溶液を、さらに精製せずにその後のステップで用いることが好ましい。
【００６０】
上記において提示したスキーム２を参照すると、いくつかの実施形態において、スキーム２Ａのそれぞれのステップにおいて示される方法論を用いて、提示された種々のステップを実行することが好ましく、それぞれの方法論は上記において詳細に個別に考察されているものである。
【００６１】
【化３２】
本発明者らは驚くべきことに、式（Ｆ）の化合物を形成する際、上記において提示したスキーム１またはスキーム２のいずれかに関連したニトロヒドロキシ酸段階の合成において、上述したように、鏡像異性体対化合物の混合物、すなわち式Ｆ”およびＦ’の化合物の混合物である混合物を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）またはベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）のいずれかで処理して、所望の鏡像異性体を析出させるステップにより、ジアステレオマーを鏡像異性体対として有効に分離することが達成し得ることを見出している。
【００６２】
【化３３】
驚くべきことに、本発明者らは、析出させかつ濾過して析出物を回収する前に、この溶液を選択されたアミンと共に撹拌する時間量を変動させることにより、析出される主要ジアステレオマー対副生ジアステレオマーの比率を変動させ得ることを見出している。その上、本発明者らは驚くべきことに、ジアステレオマー富化された形態の式Ｆ’またはＦ”いずれかのニトロ−ヒドロキシ酸化合物によって式Ｉの化合物を得るためのスキーム１または２のいずれかにおいて提示される反応シーケンスを実行すると、分離された生成物中に存在する副生異性体量のさらなる減少がもたらされることを見出している。したがって、例えばベンジルアミン塩として異性体のＦ’鏡像異性体対を析出させると、典型的に、析出物中に存在するＦ’鏡像異性体対の異性体対Ｆ”鏡像異性体対の異性体の比率として約２０：１〜約１３：１をもたらす。混合物における主要ジアステレオマーとしてＦ’鏡像異性体対を含有する、かつその混合物中に存在する副生ジアステレオマーとしてＦ”鏡像異性体対を含有するヒドロキシ酸溶液を還元すると、還元された化合物が、対応するＦ’Ｆ−ＨＣｌ化合物にその後変換されることによって、鏡像異性体対のＦ”Ｆ異性体は、Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ生成物中に約１％未満のレベルで存在するという結果になる。
【００６３】
本発明者らは驚くべきことに、ベンジルアミン塩を析出させると、全てのジアステレオマーの平衡溶液中に存在するＳＳおよびＲＲ異性体の量を超えるＳＲおよびＲＳ塩形態の式Ｆ’のニトロ−ヒドロキシ酸化合物の量をもたらすことができることを見出している。したがって、ジアステレオマーの混合物から析出させることができるＳＲおよびＲＳ異性体の量は、平衡混合物中に存在する量を超える可能性がある。理論に束縛されることを望まないが、混合物中に存在するＳＳおよびＲＲジアステレオマーが、平衡化によりその場でＳＲまたはＲＳ形態に相互変換され、次いでベンジルアミンの存在下でＳＲおよびＲＳ形態として選択的に析出され（動的析出）、したがって析出されるこの鏡像異性体対の量における増加をもたらすものと考えられる。
【００６４】
【化３４】
本発明者らは、ジシクロヘキシルアミン塩について同様な結果を見出しており、この場合Ｆ”鏡像異性体対のジアステレオマーがＤＣＨＡ塩として選択的に析出され、典型的には、約１：９〜約１：１４の副生：主要の比率の鏡像異性体対のジアステレオマーが析出される。理論に束縛されることを望まないが、撹拌時間を長くしかつ／または多重に析出させると、本明細書において示した原理に従って主要鏡像異性体対のジアステレオマーを指向し選択された、非常に高くジアステレオマー富化された析出物として主要鏡像異性体対のジアステレオマーをもたらすものと考えられる。したがって、ジアステレオマー的に富化された鏡像異性体対の析出を伴う前述した合成ステップを実行すると、式ＩＡの鏡像異性体対
【００６５】
【化３５】
または式ＩＢの鏡像異性体対
【００６６】
【化３６】
を、高度のジアステレオマー的過剰性のもとに選択的に調製することができる。したがって、ニトロ−ヒドロキシ酸の鏡像異性体対ジアステレオマー、すなわち式Ｆ（Ｆ’またはＦ”のいずれか）の化合物を分離するステップにより、高度のジアステレオ選択性を有する上述した反応スキームによって式Ｉの化合物を調製することができる。ニトロ−ヒドロキシ酸の鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ’−ＢＡまたはＦ”−ＢＡ）を調製するには、式（Ｅ）の精製された化合物を、溶媒、例えばトルエンおよびＩＰＡの混合物中において、グリオキシル酸（存在する式（Ｅ）の化合物量に対して約０．９５〜１．２５ｅｑ、好ましくは約１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）と反応させる。いくつかの実施形態において、ＴＥＡを添加する間、反応混合物の温度を約０℃〜約４０℃の範囲に、好ましくは約２５℃の温度に保持することが好ましい。ＴＥＡ添加後、混合物を撹拌する。いくつかの実施形態において、混合物を約０℃〜約４０℃の温度に、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度に保持しながら、この混合物を撹拌することが好ましい。ベンジルアミン（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加し、その塩の選択的析出により（Ｆ’−ＢＡ）の異性体の１:１３混合物がもたらされる。
【００６７】
別法として、溶媒、例えば、トルエンとアルコール例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールとの混合物中の式（Ｅ）の化合物の粗製溶液に、グリオキシル酸（水中５０％、約１〜２ｅｑ、好ましくは１．５ｅｑ）を投入し、またＴＥＡを添加する（約１．５〜２ｅｑ、好ましくは約２ｅｑ）。約０℃〜約４０℃の温度範囲、好ましくは約２０℃で撹拌した後、溶媒を濃縮し、混合物を溶媒、例えばメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に再溶解する。希ＨＣｌを添加し、混合物を抽出し、トルエンなどの溶媒に再溶解する。ＴＥＡ（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加し、続いてベンジルアミン（約１〜２．５ｅｑ、好ましくは約２ｅｑ）を添加する。その塩の析出により（Ｆ’−ＢＡ）の異性体の１:１６混合物がもたらされる。
【００６８】
本明細書から理解されるように、選択されたアミンについて、実行される撹拌時間量および析出回数を変化させるステップによって、他の異性体比率を得ることができる。
【００６９】
ＨＣｌの希釈水溶液で（Ｆ’−ＢＡ）を酸性化し、この遊離アミノ酸化合物を有機溶媒、例えばＭＴＢＥ中に抽出する。溶媒を放散させ、その残渣を、アルコール例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール中に再溶解し、式（Ｆ’−ＢＡ）の化合物をＰｄ／Ｃ、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）により水素化するステップによって還元して、鏡像異性体対（Ｆ’Ａ）を得る。（Ｆ’Ａ）をメタノール中の塩化水素で処理して、式（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）の鏡像異性体対が得られる。
【００７０】
２種の方法のうちの１つにより、（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を、式（Ｇ’）の鏡像異性体対に変換する。固体（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）をアルコール好ましくはメタノール中に溶解し、温度を約（−５）℃と約７０℃の間、好ましくは約１０℃に保持しながら、ＮＨ４ＯＨ（５倍まで、好ましくは３倍）と反応させる。得られた生成物を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３で処理し、次いで生成物のアミノ基を酸活性保護基、例えばＢｏｃにより保護する。いくつかの実施形態において、化合物を（Ｂｏｃ）２Ｏ（約１〜３ｅｑ、好ましくは約１．１ｅｑ）で処理するステップにより、保護基を導入することが好ましい。別法として、固体（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を、アンモニアのメタノール溶液を有する加圧ボンベ内で反応させ、次いで上述のように塩基および保護基で処理する。
【００７１】
式ＩＡの化合物である鏡像異性体対は、式（Ｇ’）の化合物にアルコール（４〜１０倍、好ましくは８倍）を添加し、次いで混合物をアルコール中のＨＣｌ（１〜４倍、好ましくは２倍、５〜６Ｎ）と反応させるステップにより得られる。いくつかの実施形態において、アルコールとしてＩＰＡを用いることが好ましい。別法として、ＨＣｌガスを使用することができる。
【００７２】
他の代替的方法において、（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を上述のようにＮＨ４ＯＨで処理し、生成物を抽出し（好ましくはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦおよび食塩水により）、この有機溶液を上述のようにＨＣｌで処理して、式（ＩＡ）の化合物を得る。
【００７３】
式（Ｆ”）の鏡像異性体対を含むジシクロヘキシルアミン塩（Ｆ”−ＤＣＨＡ）は、式（Ｅ）の化合物を溶媒、例えばトルエンとエタノールの混合物中に溶解し、かつグリオキシル酸もしくはグリオキシル酸一水和物（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．２ｅｑ）を添加し、続いてジシクロヘキシルアミン（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加するステップにより調製される。その結果得られる、回収された析出物は鏡像異性体対のジアステレオマーの１４：１混合物であり、ＳＳおよびＲＲ異性体が主である式（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の鏡像異性体対である。得られた式（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の鏡像異性体対のジアステレオマーを、式（Ｆ’−ＢＡ）の鏡像異性体対のジアステレオマーについて記述したのと同様の方法で処理して、式（ＩＢ）の鏡像異性体対のジアステレオマーを得る。
【００７４】
【化３７】
当業者は、上述した種々のステップにおいて、よく知られている抽出手順を使用し、必要に応じてこれらの中間体を精製することができる点を理解するであろう。
【００７５】
下記は、本方法において用いられる式Ｉの化合物および中間体を調製する典型的な手順を示す詳細な実施例である。
【実施例】
【００７６】
（実施例１）
（Ｂの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の化合物Ａ（シクロブタンメタノール）（１００ｇ）の溶液に、２４％ＫＢｒ（６２．５ｍｌ）水溶液を添加した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、この混合物を−５℃まで冷却した。これに、ＴＥＭＰＯ試薬（１．８ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。温度を−５℃〜０℃の間に保持しながら、ゆっくりと５％ＮａＯＣｌ（約１９００ｍｌ）を混合物に投入した。次いで混合物を約３０分間撹拌した。次いでＫＨ２ＰＯ４水溶液（８．２５％、４００ｍｌ）を添加し、ＲＴまで加温しながら、混合物をさらに約３０分間撹拌した。次いで層に分割し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。浴温度約０℃の部分真空（約１１０トール）下において乾燥有機層を注意深く蒸留して、大部分の溶媒を除去した。濃縮物を大気圧でさらに蒸留して、無色液体として化合物Ｂ（シクロブタンカルボキシアルデヒド）（７０．６ｇ；７０．４％、純度９６％）を得た：
【００７７】
【化３８】
（実施例２）
（Ｃの調製）
窒素下で、ニトロメタン（３９ｍｌ）、ＴＥＡ（２５ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を温度１５℃前後で約１０分間撹拌した。この混合物に、１５〜２５℃で化合物Ｂ（５０ｇ）をゆっくり添加し、この混合物を２０〜２５℃で１６．５時間撹拌した。得られた化合物Ｃの溶液をその場で次のステップのために使用した。
【００７８】
【化３９】
（実施例３）
（ＣＣ／Ｄの調製）
実施例２からのＣの溶液を０〜５℃まで冷却し、固体ＤＭＡＰ（３．６ｇ）を添加した。反応混合物を約１０分間撹拌して全固形分を溶解させ、次いで無水酢酸（７５．５ｍｌ、１．３５ｅｑ）を１５℃前後でゆっくり添加した。１５〜２０℃で２時間撹拌した後、得られた化合物ＣＣ／Ｄの溶液をその場で次のステップのために使用した。
【００７９】
（実施例４）
（Ｅの調製、方法Ｉ）
化合物Ｂから調製したＣＣ／Ｄの溶液（実施例３、５．０ｇ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％、２．０ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ社からのＥ１０１ Ｒ）、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（５ｍｌ）を投入し、混合物を水素圧力（〜５ｐｓｉ）下０℃前後において撹拌した。反応は、１６時間後に終了した（ＨＰＬＣ分析により測定した）。反応混合物にセライト（０．３ｇ）を投入し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、化合物Ｅを含有する（５．２３ｇ、収率６７．９％）。
【００８０】
【化４０】
（実施例５）
（Ｅの調製、方法ＩＩ）
実施例３からのＣＣ／Ｄの溶液（１０ｇ）に、ＰＥＧ−４００（１０ｍｌ）および水（６ｍｌ）を投入し、０℃前後まで冷却した。固体投入装置を使用して、５〜２０℃で固体ＮａＢＨ４（８．６ｇ）をゆっくり投入し、混合物を２０℃前後で４０分間撹拌した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、０〜１０℃で、冷水（４０ｍｌ）によりゆっくり反応を止めた。有機層を分離し、また水層をトルエン（１２０ｍｌ）で逆抽出した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（１１．１ｇ、収率７２％）。
【００８１】
【化４１】
（実施例６）
（Ｅの調製、方法ＩＩ）
実施例３において調製したＣＣ／Ｄの溶液（５０ｇ）に、ＰＥＧ−４００（５０ｍｌ）および水（３２ｍｌ）を投入し、０〜５℃前後まで冷却した。反応混合物を５℃未満まで冷却した。他の反応器に、ＮａＢＨ４（固体、５３．７５ｇ、２．５ｅｑ）およびトルエン（２００ｍｌ）を投入し、このスラリーを５℃未満に冷却した。ＣＣ／Ｄ溶液を、１時間にわたってこのＮａＢＨ４懸濁液中に移し換え、この間バッチ温度を２０℃未満に保持した。温度を２０℃に調節し、混合物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析のため小試料を採取した。ＨＰＬＣにより測定して反応が完結すると直ぐに、反応混合物を５℃未満まで冷却した。このバッチを冷水（２５０ｍｌ）中にゆっくり投入し、この間２０℃未満の温度を保持した。バッチ温度を２０℃に調節し、混合物を３０分間撹拌し、次いで有機層を分離した。水層をトルエン（３００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）、次いで食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。生成物溶液を、真空下３０℃未満の温度で２７５ｍｌまで濃縮した。得られた溶液を次のステップのために使用した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（５０．７ｇ、収率６６％）。
【００８２】
【化４２】
（実施例７）
（Ｅの調製、方法ＩＩＩ）
実施例３において調製したＣＣ／Ｄの溶液（５０ｇ）に、５℃と１５℃の間の温度を保持しながら、ｔ−ＢｕＯＨ（９５ｍｌ）を投入した。反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。他の反応器に、ＮａＢＨ４（固体、３２．２５ｇ、１．５ｅｑ）およびトルエン（２００ｍｌ）を投入した（５０ｇ規模用の３Ｌ反応器）。このスラリーを０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。ＣＣ／Ｄ混合物を、１〜３時間にわたってこのＮａＢＨ４懸濁液中に移し換え、この間１５℃と２５℃の間のバッチ温度を保持した。温度を１５℃と２５℃の間に調節し、混合物を４〜６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析のために小試料を採取した（ＩＰＣ）。ＨＰＬＣにより測定して反応が終わると（ｓｐｅｃ＜１％）直ぐに、反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。この混合物を、１５℃と２５℃の間の温度を保持しながらゆっくり冷水（２５０ｍｌ）に添加した。温度を１５℃と２５℃の間に調節し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、次いで食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（５２ｇ、収率６８％）。得られた溶液を次のステップのために使用した。
【００８３】
【化４３】
（実施例８）
（ＭｓＣｌによるＢからのＤの調製）
ＲＴにおけるトルエン（４８ｍｌ）中のニトロメタン（１６．８ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４．２ｇ）をゆっくり添加し、混合物を約１０分間撹拌した。この混合物に、化合物Ｂ（１１．６ｇ）をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで約６時間撹拌し、その後、ＮＭＲにより反応の完結について監視した。トルエン（５０ｍｌ）により溶液をさらに希釈した。得られた溶液を、−２５℃未満まで冷却した。ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１８．９ｇ）を、−３０〜−２５℃で約１０分にわたってゆっくり添加した。ＴＥＡ（３０．７ｇ）をゆっくり投入した。−２５℃未満に発熱を保持するため、添加を調節した。−３０〜−２５℃で反応混合物を約１０分間撹拌した。反応混合物を約−５〜０℃まで加温し、水（１００ｍｌ）をゆっくり投入した。
【００８４】
反応混合物をＲＴで約５〜１５分間撹拌し、沈降させ、分割した。水層を、およそトルエン（５０ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機液を１Ｎ ＨＣｌ（７２ｍｌ）で洗浄した。層に分割し、分離した。次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（７２ｍｌ）で洗浄した。層に分割し、分離した。次いで有機液を飽和食塩水で洗浄した（２×７２ｍｌ）。層に分割し、分離して、化合物Ｄの溶液をもたらした。
【００８５】
【化４４】
（実施例９）
（Ｅの調製）
実施例８からのトルエン中の化合物Ｄの溶液に、乾燥した炭素上パラジウム触媒（２．１ｇ、１０％活性）を添加し、得られた混合物をバルーンにより６〜８時間水素化した。ＨＰＬＣにより反応の進行を監視した。反応完結後、触媒を濾過し、トルエン（１８ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液を生（ｎｅａｔ）液体まで濃縮した。濃縮物をクーゲルローア蒸留によりさらに精製して、透明な無色の化合物Ｅを得た（１８．９ｇ、７５％（アルデヒドＢから））。
【００８６】
【化４５】
（実施例１０）
（Ｅの調製）
実施例８からの化合物Ｄの溶液をＩＰＡ（３２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を湿分５０％炭素上パラジウム触媒（１．８ｇ、１０％活性）に添加し、得られた混合物をバルーンにより１８時間水素化した。ＨＰＬＣにより反応の進行を監視した。反応完結後、触媒を濾過し、トルエン（３５ｍｌ）で洗浄した。この溶液は、１０．６ｇの化合物Ｅを含有していた。真空下において３０℃未満の温度で溶液を８５ｍＬまで濃縮した。トルエン（３５ｍｌ）を添加し、再び混合物を８５ｍＬまで濃縮した。トルエンを添加して溶液を１０６ｍｌとし、ＩＰＡ（１０．６ｍｌ）を添加した。この溶液は、９．８ｇの化合物Ｅを含有しており（Ｂからの収率５５％）、その場で次のステップのために使用した。
【００８７】
【化４６】
（実施例１１）
（Ｆの調製）
実施例７からの化合物Ｅの溶液（１１１．５ｇ、０．１５５モル、ニトロメタン１６〜２０％を有するトルエン中）にＣＨ３ＯＨ（３３５ｍｌ）を投入した。この混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と２０℃の間の温度に保持しながら、グリオキシル酸（２５６ｇ、２．０ｅｑ、水中５０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。１５〜２５℃の間の温度に保持しながら、ＴＥＡ（３２７ｍ、２．７ｅｑ）をゆっくり添加した。２５℃と３５℃の間の温度で混合物を１５〜２０時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応の完結を監視した（ｓｐｅｃは面積により＜２％である）。完結すると、反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と１０℃の間の温度に保持しながら、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水中２．５重量％Ｋ２ＣＯ３の５５８ｍｌ）を添加し、５℃と１５℃の間の温度で混合物を１５分間撹拌した。化合物Ｆを含有する水層を分離し、０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と１０℃の間の温度に保持しながらｐＨが１．５〜２となるまで濃ＨＣｌ（１７５ｍｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（２２３ｍｌ）を添加し、１０℃と２０℃の間の温度で混合物を１０分間撹拌した。層に分割し、水層をＭＴＢＥ（１６７ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を１Ｎ ＨＣｌ（１１２ｍｌ）、食塩水（１１２ｍｌ、水中１０％ＮａＣｌ）で洗浄し、食塩水（５６ｍｌ、水中１０％ＮａＣｌ）でもう１回洗浄した。得られた化合物Ｆの有機溶液を、濃縮／蒸留をせずに次のステップのために使用している。
【００８８】
【化４７】
（実施例１２）
（ＦＦの調製）
水素化装置内の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ、５０％湿分）に、乾燥ＣＨ３ＯＨ（１５５ｍｌ）を添加した。実施例１１で調製した化合物Ｆの遊離酸溶液（５１．８ｇ）を水素化装置に移し換えた。得られたスラリーを、水素圧力（９０ｐｓｉ）下６０度で水素化した。１５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５８．１ｇ）を添加し、３０分間撹拌して固体生成物を溶解させた。セライト（５．２ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。スラリーを濾過し、ＣＨ３ＯＨ（７８ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を、体積約１４０ｍｌまで蒸留した。ＣＨ３ＯＨ（５１８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を最小体積まで蒸留し、スラリーをもたらした。ＣＨ３ＯＨ（５１８ｍｌ、ＫＦ ｓｐｅｃ＜３％）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流させた。大気圧下で混合物を体積２０７ｍｌまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５１８ｍｌ）を添加し、混合物を大気圧下で体積４１４ｍｌまで濃縮した。得られたスラリーを、０〜５℃まで冷却した。ＭＴＢＥ（２５９ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを、−１３〜−１０℃まで冷却し，１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃとＭＴＢＥとの１：１混合物（１０４ｍｌ）で洗浄し、乾燥して７６．８ｇの固体をもたらした（２種のジアステレオマーの比率５４：４６、収率８４％）。
【００８９】
【化４８】
（実施例１３）
（Ｇの調製）
化合物ＦＦ（３０．０ｇ）に、５℃未満に予冷した７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（９３．８ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを−５℃と５℃の間の温度まで冷却した。−２℃と５℃の間の温度に保持しながら、５℃未満に予冷したＮＨ４ＯＨ（７５．０ｍｌ）を添加した。この混合物を、０℃と５℃の間の温度に保持しながら、１．５日撹拌した。混合物を、４０℃未満の真空下で最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（７．７ｇ、０．６７ｅｑ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．６ｍｌ、１．４ｅｑ）を添加し、この間１５℃と２５℃の間の温度に保持した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で１５時間撹拌した。２０℃未満の温度に保持しながら水（２４０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを５℃まで冷却し、混合物を１７時間撹拌した。生成物を濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１９．５ｇの固体（収率８６％）、すなわち２種のジアステレオマーの混合物（ＳＳ／ＲＲ：ＳＲ／ＲＳ＝５５：４５）をもたらした。
【００９０】
【化４９】
（実施例１４）
（Ｆ’−ＢＡ、鏡像異性体対のジアステレオマー
【００９１】
【化５０】
の調製）
化合物Ｅ（５０．０ｇ）を、トルエン（４５０ｍｌ）とＩＰＡ（５０ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（１．０ｅｑ、３５．６５ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。１５℃〜２０℃の間の温度に保持しながら、ＴＥＡを投入した（１．５ｅｑ、８１．５ｍｌ）。反応が完結すると（６〜１２時間）、ベンジルアミン（１．５ｅｑ、６３．４ｍｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。析出物を濾過し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、室温で真空下において１晩乾燥した。ベンジルアミン塩は、収率８２％（９８ｇ）で、パート１異性体と、パート２異性体との混合物（１：１３）として得られた。
【００９２】
【化５１】
（実施例１５）
（Ｆ’−ＢＡ、鏡像異性体対のジアステレオマーの調製）
トルエン中の実施例６からの粗製化合物Ｅの溶液（５５．０ｇ、４２６ミリモル）にエタノール（２７５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃未満に冷却した。２０℃未満の温度で水中５０％グリオキシル酸（９４．６ｇ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。１５〜２０℃でＴＥＡ（１１９．３５ｍｌ、２ｅｑ）を添加し、約２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を３０℃未満の温度で約２７５ｍｌまで濃縮した。ＭＴＢＥ（５５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を約１０℃まで冷却した。２０℃未満の温度で希ＨＣｌ溶液（１１０ｍｌの濃ＨＣｌと４４０ｍｌの水から調製した）を添加した。有機層を分離し、食塩水（１６５ｍｌ）で洗浄した。トルエン（５５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を約１０℃まで冷却した。１０〜２０℃でＴＥＡ（８９．６５ｍｌ、１．５ｅｑ）を添加した。１５〜２０℃でベンジルアミン（９２．９５ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。得られたスラリーを約２０℃で１９．５時間撹拌した。析出物を濾過し、ＭＴＢＥ（約３００ｍｌ）で洗浄し、ＲＴで真空下において１晩乾燥した。ベンジルアミン塩は収率８４％（１１１．２ｇ）で、パート１／パート２異性体（１／１６）の混合物として得られた。
【００９３】
【化５２】
（実施例１６）
（ジシクロヘキシルアミン塩鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の調製）
化合物Ｅ（６．４６ｇ、５０ミリモル）を、トルエン（５８ｍｌ）とエタノール（６．５ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（５．５２ｇ、１．２ｅｑ）をＲＴで添加した。２５℃未満の温度でジシクロヘキシルアミン（１３．６ｇ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、得られたスラリーにＲＴでＭＴＢＥ（６５ｍｌ）を添加した。２時間後、析出物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥した。ジシクロヘキシルアミン塩は、収率５０％（９．６３ｇ）でパート１／パート２異性体（９／１）の混合物として得られた。
【００９４】
【化５３】
（実施例１７）
（ジシクロヘキシルアミン塩鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の調製）
化合物Ｅ（１．０ｇ、７．７ミリモル）を、トルエン（９ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（０．７１ｇ、１ｅｑ）をＲＴで添加した。２５℃未満の温度でジシクロヘキシルアミン（２．３１ｍｌ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、得られたスラリーにＲＴでトルエン（１０ｍｌ）を添加した。２４時間後、析出物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥した。ジシクロヘキシルアミン塩は収率４３％（１．２９ｇ）で、パート１／パート２異性体（１４／１）の混合物として得られた。
【００９５】
【化５４】
（実施例１８）
（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ塩、単一ジアステレオマー（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
１５〜２０℃においてＨＣｌの希釈水溶液（４３８ｍｌ、１Ｎ）に、主として１種のジアステレオマーからなる実施例１５の化合物（１００ｇ）を添加し、混合物を全て溶解するまで撹拌した。ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌した。層を沈降させ、分割した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で２回目として抽出した。合わせた有機液を１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。層を沈降させ、分割し、減圧下で有機層を最小体積まで濃縮した。得られた油にＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を添加し、再び減圧下で有機層を最小体積まで濃縮した。得られた油をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、この溶液を減圧下で約１５０ｍｌまで濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）で希釈し、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿分）（６．５ｇ）を添加し、約５０〜６０℃の温度で水素について９０ｐｓｉに保持した。反応が完結した後、ＣＨ３ＯＨ中の無水ＨＣｌを添加し、混合物を約３０分間撹拌した。触媒を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（６５ｍｌ）で洗浄して、化合物ＦＦ−ＨＣｌの溶液をもたらした。
【００９６】
【化５５】
（実施例１９）
（化合物Ｇ’（ＳＲおよびＲＳ鏡像異性体対）の調製）
固体ＦＦ−ＨＣｌ（５ｇ）にＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を投入した。得られた溶液を１０℃未満まで冷却し、温度を１０℃未満に保持しながらＮＨ４ＯＨ（１５ｍｌ）を添加した。１０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を３０℃未満の温度で真空下において最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）を添加した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、水（５ｍｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（２．２ｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．５ｍｌ）を投入した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ−２により、反応の完結を監視した（ｓｐｅｃ＜３％）。２５℃未満の温度に保持しながら、水（４０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＣＨ３ＯＨと水の１：３混合物（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５．３ｇの固体をもたらした（収率８７％）。
【００９７】
【化５６】
（実施例２０）
（Ｇ’（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
加圧ボンベ内の固体Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ（１０ｇ）にＣＨ３ＯＨ中の冷７Ｎ ＮＨ３（２００ｍｌ）を投入した。得られた溶液を加圧ボンベ内で６０℃において５時間撹拌した。反応混合物を３０℃未満の温度で真空下において最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、１ｅｑ）を添加した。１０分間撹拌した後、１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１ｍｌ、１．１ｅｑ）を投入した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で４〜１５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−２により、反応の完結について監視した（ｓｐｅｃ＜２％）。２５℃未満の温度に保持しながら、水（５０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを５℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、ＣＨ３ＯＨと水の１：２混合物（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１１．２ｇの固体化合物Ｇをもたらした（収率９２％）。
【００９８】
【化５７】
（実施例２１）
（式ＩＡの化合物−（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
実施例２０の化合物（５．０ｇ）中に、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を添加し、続いてＩＰＡ中の５〜６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。スラリーをＲＴまで冷却し１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して３．７２ｇの固体をもたらした（収率９７％）。
【００９９】
【化５８】
（実施例２２）
（式ＩＡの化合物−（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
化合物Ｆ’−ＢＡ（実施例１４、１５）（６０ｇ）に、水２４０ｍｌおよび濃ＨＣｌ ２２．８ｍｌから調製し予冷したＨＣｌ水溶液を投入した。ＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）を添加し、得られた二相混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（１２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、最小体積まで濃縮した。得られた油をＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）で希釈し、最小体積まで濃縮した。得られた油をＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）（２ｇ）を入れた水素化装置で水素化した。その際、溶液は５０度で水素圧力（９０ｐｓｉ）下において水素化した。１５時間後、ＨＰＬＣ（ニトロ化合物の消失）用の試料を採取した。反応が完結すると、ＣＨ３ＯＨ中の無水ＨＣｌ（１．２ｅｑ、ＣＨ３ＯＨ １２０ｍｌ中のＡｃＣｌ １６．５ｍｌから調製した）を添加した。セライト（２．０ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（３９ｍｌ）で洗浄し、次いで６０度に１６時間加熱した。反応の完結は、ＮＭＲにより監視した：ｓｐｅｃは＜２％である。
【０１００】
得られた溶液を、体積８０ｍｌまで濃縮し、２０℃未満まで冷却した。ＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＮＨ４ＯＨ（水中２９％）（８０ｍｌ）を添加した。０℃〜ＲＴにおいて１５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１１８ｍｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１１８ｍｌ）および食塩水（７９ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。下部水層を分割し、ＴＨＦ（１１８ｍｌ）と２−メチルテトラヒドロフラン（５９ｍｌ）との混合物で２回逆抽出した。合わせた有機液を体積１２０ｍｌまで濃縮した。得られた混合物をＩＰＡ（３９３ｍｌ）で希釈し、１０℃まで冷却した。得られたスラリーに、ＩＰＡ中の５Ｎ ＨＣｌ（５３ｍｌ）を添加した。１時間撹拌した後、生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（１９７ｍｌ）で洗浄し、乾燥して２６．２ｇの式Ｉの固体化合物をもたらした（収率６９％）。
【０１０１】
【化５９】
本発明は、上記に示した特定の実施形態について、また特定の実施形態に関連して記述されてきたが、これらの実施例は例示的であることを意図されており、限定的であることを意図していない。それらの多くの代替策、修正および他の変形形態が、当業者には明らかであろう。全てのこれらの代替策、修正および変形形態は、本発明の精神および範囲内に収まると考えている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドの調製において有用な中間体である３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎における主な原因物質として推論されている（＋）有意な一本鎖ＲＮＡウイルスである。ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製のため必要なＨＣＶプロテアーゼが特定されている。特許文献１は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの一種類を開示し、それには（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドが含まれ、構造式：
【０００３】
【化１】
を有している。
【０００４】
２００５年３月１７日公開の特許文献２、および２００７年１２月２０日出願の米国仮特許出願第６０／８７６，４４７号は、それぞれ式ＩＩの化合物の調製方法を開示しており、それぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。さらに、２００６年１１月１３日出願の特許文献３は、式ＩＩの化合物を調製するための酸化方法を開示している。式ＩＩの化合物のジアステレオマーの調製方法は、２００５年１１月１０日出願の特許文献４中に開示されている。
【０００５】
２００５年１月２７日出願の特許文献５は、（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルからの３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の調製方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１４９４５９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般に、式ＩＩの化合物は、スキームＩの方法に従って調製され、
【０００８】
【化２】
ここで、式ＩＩＩの化合物が、式Ｉの化合物の塩（Ｉ−塩）にカップリングされる。スキームＩを参照すると、必要とされるものは、式Ｉの中間化合物を提供する改良された方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩、すなわち下記の式Ｉの中間化合物（全てのジアステレオマーを表す）の調製方法であって、
【００１０】
【化３】
（Ａ）ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであり：
【００１１】
【化４】
ここで（Ｅ）が、
（１）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【００１２】
【化５】
（２）このアルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【００１３】
【化６】
（３）化合物「Ｃ」を化合物「Ｅ」に変換するステップであり、このステップは、
（ａ）第１の方法であって、この第１の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得る工程と、
【００１４】
【化７】
（ｉｉ）工程（ａ）（ｉ）で得られた（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、ニトロアルカン（Ｅ）に変換する工程であって、この工程は：
【００１５】
【化８】
Ｉ）この混合物の水素化、もしくは
ＩＩ）この混合物の、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、もしくは
ＩＩＩ）この混合物の、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
から選択される方法による、工程と
を含む第１の方法によってか、または
（ｂ）第２の方法であって、この第２の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得る工程と、
【００１６】
【化９】
（ｉｉ）第２の方法の工程（ｂ）（ｉ）で得られた（Ｄ）を還元し、それによりニトロアルカン（Ｅ）をもたらす工程と
を含む第２の方法による、ステップと
を含む方法によって調製される、ステップ；
（Ｂ）ステップ「Ａ」により提供される化合物（Ｆ）を水素化して、アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【００１７】
【化１０】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【００１８】
【化１１】
４）このエステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【００１９】
【化１２】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む方法を含む。
【００２０】
他の実施形態において、式Ｆの化合物の分離された鏡像異性体対を含むラセミ体析出物は、式（Ｅ）の単離された化合物を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてベンジルアミンと反応させて、式Ｆ’−ＢＡの鏡像異性体対のベンジルアミン塩を形成するステップ、すなわちＦ’鏡像異性体対として下記に示した、式Ｆの化合物のＲＳおよびＳＲジアステレオマー（これらは鏡像異性体である）：
【００２１】
【化１３】
のベンジルアミン塩を形成するステップにより調製される。
【００２２】
この実施形態において、式Ｆ’−ＢＡの化合物の鏡像異性体対のベンジルアミン塩は、式Ｆの化合物の全てのジアステレオマーを含む溶液から析出することが好ましい。いくつかの実施形態において、式Ｆの化合物のラセミ混合物について、全てのジアステレオマーの平衡溶液中に存在するＳＳおよびＲＲ異性体の量を超えるＳＲおよびＲＳ形態の塩の量を析出させるのに十分な量のベンジルアミンを用いることが好ましく、またＳＳおよびＲＲ形態で混合物中に存在するジアステレオマーが、その場所でＳＲまたはＲＳ形態に相互変換され、その後ベンジルアミン塩（Ｆ’−ＢＡ）として選択的に析出される（動的析出）条件下においてＳＲおよびＲＳ異性体の析出が行われることが好ましい。
【００２３】
【化１４】
式（Ｆ’−ＢＡ）の析出物を含む鏡像異性体対を酸性化し、還元して対応するアミン（Ｆ’Ａ）とし、次いでエステル化して鏡像異性体対（Ｆ’Ｆ）をもたらし、これを対応するＨＣｌ塩、すなわち化合物（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）に変換する。
【００２４】
【化１５】
その後、析出した鏡像異性体対（Ｆ’Ｆ ＨＣｌ）のエステル官能基を対応するアミドに変換して、アミノ−ヒドロキシ−アミド中間体をもたらし、得られたアミノ−ヒドロキシ−アミドのアミノ官能基の窒素原子を保護して、式（Ｇ’）の鏡像異性体対を得る。
【００２５】
【化１６】
式（Ｇ’）の鏡像異性体対であるラセミ混合物は、アルコール性ＨＣｌ溶液中で加熱されて、アミノ官能基を脱保護し、式ＩＡの鏡像異性体対、すなわち下記の構造を有する鏡像異性体化合物をもたらし
【００２６】
【化１７】
これを、本明細書において便宜上下記のように表すことがある：
【００２７】
【化１８】
（式中＋／−記号は、ＲＳおよびＳＲ鏡像異性体の両方を含むラセミ化合物を示す）。
【００２８】
式ＩＡの化合物は、式ＩＩの化合物の調製における有用な中間体である。
【００２９】
【化１９】
本発明の他の態様において、ベンジルアミンの代わりにジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）を用いた、式Ｆ”の鏡像異性体対のＤＣＨＡ塩を含む析出物を提供しており、これは構造：
【００３０】
【化２０】
を有する。
【００３１】
したがって、本発明の他の態様は、式Ｆ”の鏡像異性体対を含むラセミ体析出物を提供することである。
【００３２】
式Ｆ”の鏡像異性体も、式Ｉの化合物のＲＲおよびＳＳ形態を含む鏡像異性体対を調製する上述の方法において使用することができる。式Ｆ’の鏡像異性体対と同様に、式Ｆ”の鏡像異性体対も、便宜上：
【００３３】
【化２１】
と表すことがあり、式中＋／−記号はラセミ化合物を示し、すなわち析出物は、式Ｉの化合物のＳＳおよびＲＲ異性体の両方を等量含む。したがって、分離すると直ぐに、化合物（Ｆ”−ＤＣＨＡ）（式Ｆ”の化合物のＤＣＨＡによる処理により調製される）を酸性化し、還元してアミン（Ｆ”Ａ）とし、次いでエステル化し、かつエステル（Ｆ”Ｆ）のＨＣｌ塩に変換する。
【００３４】
【化２２】
（Ｆ”Ｆ ＨＣｌ）をアミドに変換し、アミノ基を保護して、（Ｇ”）を得る。
【００３５】
【化２３】
いくつかの実施形態において、異性体対（Ｇ”）を、アルコール性ＨＣｌ溶液中で加熱し、アミノ基を脱保護して、式ＩＢのジアステレオマー、すなわち下記の構造を有する化合物をもたらすことが好ましく
【００３６】
【化２４】
これも、式ＩＩの化合物をもたらすのに使用することができる。
【００３７】
【化２５】
一態様において、本発明は、下記の構造を有する化合物、およびこれらの化合物それぞれの調製方法である：
【００３８】
【化２６】
【００３９】
【化２７】
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一態様において、本発明の方法は、ニトロアルカン（Ｅ）の調製から出発し、以下のスキーム１において図式的に示される反応を用いている。
【００４１】
【化２８】
他の態様において、本発明の方法は、ニトロアルカン（Ｅ）の調製から出発し、以下のスキーム２において図式的に示される反応を用いている。
【００４２】
【化２９】
上記に示した「課題を解決するための手段」（Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）においてまた反応スキームにおいて、括弧は、次のステップに続くまでに、中間体が単離されないことを示している。中間体化合物は単離することができるが、いくつかの実施形態において、それぞれのステップで生成物を単離しないことが好ましいことが理解されるであろう。
【００４３】
その全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号は、（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステルから３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩を調製するさらなる方法を開示している。さらに、式ＩＩの化合物を調製するための１種または複数の式Ｉの中間化合物の使用手順が、米国特許第７，０１２，０６６号中に開示されている。それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている？？に公開された米国特許出願公開第２００５／００５９８００号および？？に公開された米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号、ならびに２００７年６月８日出願の米国特許出願第１１／７９２，７７０号および２００６年１１月１３日出願の第１１／５９８，５２８号中に開示されているのは、式Ｉの中間体からの式ＩＩの化合物のさらなる調製手順である。
【００４４】
下記の略語が、以下の記述および実施例において使用されている：ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基）；ＲＴ（室温）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）;ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；Ａｃ（アセチル）；Ｅｔ（エチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｅｑ（１または複数当量）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）。記号（±）は、少なくとも１つのキラル中心を有する構造の前に挿入されて、構造的にその鏡像異性体と共に提供される化合物が、ラセミ混合物として存在し、したがって等量のそれぞれの鏡像異性体が存在することを示している。
【００４５】
シクロブタンカルボキシアルデヒド、すなわち式（Ｂ）の化合物は、酸化により、好ましくは知られているＴＥＭＰＯ酸化の手順を使用するステップにより、市販のシクロブタンメタノール（Ａ）から調製される。ＴＥＭＰＯ反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、トルエンまたはＭＴＢＥなどの溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２（約５〜１５倍の体積、好ましくは約１０倍）中で行われ、それにＫＢｒ（水中約２０〜３０％、好ましくは約２４％）およびＮａＨＣＯ３（好ましくは飽和水溶液）が添加される。約０．００５〜０．２ｅｑ、好ましくは約０．０２ｅｑのＴＥＭＰＯ試薬を添加し、混合物を約−１０〜１０℃、好ましくは約−５〜０℃まで冷却し、続いて１〜１．３ｅｑ、好ましくは約１．１５ｅｑの次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤）を添加する。反応後、ＫＨ２ＰＯ４またはＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加し（約０．２〜０．４ｅｑ、好ましくは約０．２５ｅｑ）、生成物を回収する。
【００４６】
式（Ｂ）の化合物は、ＴＥＡの存在下でニトロメタンによるヘンリーカップリング（Ｈｅｎｒｙ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）によって、対応するニトロアルコール（Ｃ）に変換される。ＴＥＡ（約０．１〜１ｅｑ、好ましくは約０．３ｅｑ）は、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ３ＣＮ、酢酸イソプロピル、またはそれらの混合物などの溶媒、好ましくはトルエン中の１〜５ｅｑ、好ましくは１．２ｅｑのニトロメタンに添加される。ＴＥＡを添加し、混合物を撹拌する。添加中の温度を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃に保持し、また撹拌中は温度を、約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度に保持する。生成物は、次のステップで直接使用されるのが好ましい。
【００４７】
こうして調製されて、式（Ｃ）の化合物は、触媒量のＤＭＡＰの存在下で無水酢酸と反応させるステップにより、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物の１:１混合物に変換される。触媒量のＤＭＡＰを、式（Ｃ）の化合物を含有する溶液に添加し、また約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．３５ｅｑの無水酢酸を添加する。添加中の温度を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃に保持し、また撹拌中は温度を、約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃〜約２０℃の温度に保持する。生成物は、次のステップで直接使用されるのが好ましい。
【００４８】
上記において調製した式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含有する溶液は、次の３種の異なった手順のうちの１つを使用して、対応する式（Ｅ）のニトロ−アルカン化合物に変換される：方法Ｉ−水素化触媒の存在下における水素による、式ＣＣおよびＤの化合物を含む溶液の水素化；方法ＩＩ−ＰＥＧ−４００（登録商標）の存在下におけるＮａＢＨ４を使用した、式ＣＣおよびＤの化合物の還元；ならびに方法ＩＩＩ−ｔ−ブタノールの存在下におけるＮａＢＨ４を使用した、式ＣＣおよびＤの化合物の還元。得られた、式（Ｅ）の化合物を含む粗製溶液は、場合によって式（Ｆ）の化合物への変換を行う前の蒸留ステップを伴って、次のステップにおいて式（Ｆ）の化合物を調製するために使用することができる。
【００４９】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を変換するために方法Ｉを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、溶媒，例えばＣＨ３ＯＨ、塩基，例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）（約０．１〜１ｅｑ、好ましくは約０．６ｅｑ）、および触媒量の水素化触媒、例えば８族金属触媒、例えば、活性炭上の任意の形態のＰｄ、およびＲｕ、好ましくはＰｄ／Ｃ、またより好ましくは５％Ｐｄ／Ｃ、すなわちＤｅｇｕｓｓａ（登録商標）社からのＥ１０１Ｒ（登録商標）が添加される。いくつかの実施形態において、約１〜１００ｐｓｉの範囲にある水素圧力を用いるのが好ましく、より好ましくは約５ｐｓｉの水素圧力が好ましい。いくつかの実施形態において、約（−１０）℃〜約（＋２０）℃の温度、好ましくは約０℃の温度で水素化反応を行って式（Ｅ）の化合物を得ることが好ましい。
【００５０】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を変換するために方法ＩＩを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、存在する出発物質の重量グラム数に対して２倍までの範囲における溶媒体積ｍＬ数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）類似体、好ましくはＰＥＧ−４００を投入する。換言すると、例えば１００ｇの式Ｂの化合物を用いる場合、２００ｍＬまでのＰＥＧ４００を使用する。出発物質のグラム数の１倍のｍＬにおける体積を用いるのが好ましい。１−４ｅｑの範囲における、好ましくは２ｅｑの固体ＮａＢＨ４を添加する。この添加は、約（−１０）℃〜約（＋４０）℃の温度範囲で、好ましくは約（＋５）℃〜約（＋２０）℃の温度で行われる。別法として方法ＩＩは、（ＣＣ）および（Ｄ）の溶液を、約０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃〜約２０℃の温度で溶媒、例えばトルエン中の約１−４ｅｑ、好ましくは２．５ｅｑのＮａＢＨ４のスラリーに添加するステップによって行うことができる。
【００５１】
式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を式（Ｅ）の化合物に変換するために方法ＩＩＩを用いる場合、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物を含む溶液に、アルコール、例えばｔ−ブタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）およびメタノール（ＣＨ３ＯＨ）を投入する。いくつかの実施形態において、使用している出発物質のグラムでの重量の３倍までのｍＬでの体積、好ましくは使用している出発物質のグラムでの重量の約１．８９倍のｍＬでの体積の量におけるｔ−ブタノールを用いることが好ましい。例えば、１００ｇの式Ｂの化合物を用いる場合、３００ｍＬまでのｔ−ブタノールが用いられる。いくつかの実施形態において、式（ＣＣ）および（Ｄ）の化合物のアルコール溶液を、約０〜４０℃、好ましくは約１５〜２５℃の温度範囲で溶媒、例えばトルエン中において約１〜約４当量、好ましくは約１．５当量の固体ＮａＢＨ４を含むスラリーに添加することが好ましい。
【００５２】
式（Ｆ）の化合物を得るため、トルエン中の式（Ｅ）の化合物の溶液に、メタノール（（Ｅ）の重量に対して約１〜５倍、好ましくは約３倍）を添加する。反応混合物の温度を約０℃〜約４０℃に、好ましくは約０℃〜約２０℃の温度に保持しながら、約１〜３ｅｑ、好ましくは約２ｅｑのグリオキシル酸（水中５０％）またはグリオキシル酸一水和物を添加する。存在する式（Ｅ）の化合物の量に対して約１当量〜約４当量、好ましくは約２．７当量を提供する量におけるトリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加し、温度を約０℃〜約５０℃に、好ましくは約２５℃〜約３５℃に保持しながら、混合物を撹拌する。こうして調製した式（Ｆ）の化合物を、塩基で次いで酸で抽出した後、有機溶媒中の溶液として回収する。いくつかの実施形態において、式（Ｆ）の化合物を含む溶液は、さらに精製せずに次のステップで用いるのが好ましい。
【００５３】
式（Ｆ）の化合物は、その前のステップで得られた式（Ｆ）の溶液を、アルコール例えばメタノール、および触媒量の、好ましくは使用した式（Ｆ）の化合物量に対して約０．０５ｅｑ〜約０．４ｅｑ、より好ましくは使用した式（Ｆ）の化合物量に対して約０．２ｅｑの水素化触媒、例えば任意の形態の活性炭上のＰｄ金属およびＲｕに添加するステップにより、式（ＦＡ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、より好ましくは１０％乾燥Ｐｄ／Ｃを使用し、かつ約２０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃の温度において水素圧力下で水素化反応を行うことが好ましい。水素化反応が完結した後で、こうして調製した式（ＦＡ）の化合物は、それをｐ−トルエンスルホン酸一水和物（好ましくは存在する式（ＦＡ）の化合物量に対して約１〜１．３ｅｑ、またより好ましくは約１．２ｅｑ）と反応させるステップによりｐ−トルエンスルホン酸塩に（または、別法として、適正な酸試薬の使用によりＨＣｌまたは酢酸塩に）変換され、またこの塩を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、および炭素原子１０個まで有する他のアルコールと共に還流させるステップにより、対応するエステル、例えば、スキーム１中に存在する工程で例示されるようにメタノールからメチルエステル、すなわち式（ＦＦ）の化合物に変換される。このステップでこうして得られたエステルは、好ましくはＥｔＯＡｃ、２−メチル−テトラヒドロフランおよびＭＴＢＥにより反応溶液から析出させた後、固体として回収することが好ましい。
【００５４】
スキーム１において示したように、式（ＦＦ）の化合物は、メタノール中に溶解した約３０当量までのアンモニアを含む冷（好ましくは５℃未満）溶液に、式（ＦＦ）の固体化合物を添加し、次いで場合によって約５当量まで（使用した式（ＦＦ）の化合物量に対して）の水酸化アンモニウムを、好ましくは、水酸化アンモニウムを添加する場合、約２．５当量の水酸化アンモニウムを添加し、その混合物を約（−５）℃〜約７０℃の温度、好ましくは約（０）℃〜約（−５）℃の温度に保持しながら撹拌するステップにより、このエステルから、対応する式（Ｇ）のアミドに変換される。アミノ化反応が完結した後、この溶液を濃縮し、水およびアルコール、好ましくはメタノールに再溶解する。次いで、この溶液を塩基、例えばＫ２ＣＯ３で処理するステップにより、式（Ｇ）の化合物中のアミノ基を保護する。Ｋ２ＣＯ３を使用するいくつかの実施形態において、約０．５当量のＫ２ＣＯ３〜約２当量のＫ２ＣＯ３、好ましくは約０．６７当量のＫ２ＣＯ３を使用し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（好ましくは約１ｅｑ〜約３ｅｑ、より好ましくは約１．４ｅｑ）を添加するのが好ましい。Ｋ２ＣＯ３を使用するいくつかの実施形態において、混合物の温度を約（０）℃〜約（４０）℃の温度に、より好ましくは約（１５）℃〜約（２５）℃の温度に保持することが好ましい。当技術分野で知られている方法を用いることによって、Ｂｏｃの代わりに他の酸活性な保護基を使用し、アミノ官能基を保護することができる点が理解されるであろう。上述のように、式（Ｇ）のアミド化合物は、２つの鏡像異性体のラセミ混合物である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、こうして得られた式（Ｇ）の保護されたアミド化合物は、ＨＣｌのアルコール溶液中の式（Ｇ）の化合物の溶液を加熱するステップによって、塩の形態における式Ｉの化合物（スキーム１におけるＨ−化合物）に変換される。いくつかの実施形態において、ＨＣｌイソプロパノール溶液を使用して、式（Ｇ）の化合物を脱保護するのが好ましい。
【００５６】
スキーム１を用いるいくつかの実施形態において、スキーム１Ａのそれぞれのステップにおいて示される方法論を用いて種々のステップを実行することが好ましく、それぞれの方法論は上記において詳細に個別に考察されているものである。
【００５７】
【化３０】
上記においてスキーム２で提示したように、式（Ｇ）の化合物を調製する本方法を用いる場合、式（Ｅ）の化合物への式（Ｃ）の化合物の変換は、下記の反応スキームを使用して実行することが好ましい：
【００５８】
【化３１】
したがって、上記において示したように調製した式（Ｃ）の化合物を含む溶液を、溶媒、例えばトルエンで希釈する（約３〜５倍、好ましくは約４倍）。この反応混合物に、存在する式（Ｃ）の化合物量に対して約０．９当量〜存在する式（Ｃ）の化合物量に対して約２当量、好ましくは１．２当量の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ）をゆっくり添加して、穏やかな発熱反応が起っている間、反応混合物の温度をそのまま保持する。反応混合物を約（−２５）℃未満の温度に保持しながら、好ましくは約１当量〜約３当量、より好ましくは約２．２当量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくり添加する。ＴＥＡ添加に続いて、混合物を約（−７８）℃〜約（０）℃の温度に保持しながら、好ましくは混合物の温度を約（−３０）℃〜約（−２５）℃に保持しながら混合物を撹拌する。いくつかの実施形態において、こうして調製した式（Ｄ）の化合物を、トルエン溶液の形で回収するのが好ましく、この溶液は調製したままで次のステップ、すなわち式（Ｅ）の化合物の調製において用いることができる。
【００５９】
式（Ｅ）の化合物は、触媒量の水素化触媒、例えば活性炭上のＰｄまたはＲｕの形態のものを式（Ｄ）の化合物を含む溶液に添加し、この混合物を水素化するステップにより調製することができる。いくつかの実施形態において、水素化触媒として、Ｐｄ／Ｃ、より好ましくは１０％乾燥Ｐｄ／Ｃを使用し、約０℃〜約４０℃の温度で、より好ましくは約２５℃の温度で水素化反応を行うことが好ましい。水素化後、反応混合物をクーゲルローア蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｈｏｒ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により精製して純粋な（Ｅ）が得られる。この反応ステップのいくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物を含む溶液は、アルコール、好ましくはイソプロパノール（ＩＰＡ）で、好ましくは約２倍〜５倍に等しいＩＰＡ、より好ましくは約３倍のＩＰＡの量と、上述した触媒量の水素化触媒とで希釈することが好ましい。いくつかの実施形態において、水素化触媒として、１０％Ｐｄ／Ｃ、例えば、Ｄｅｇｕｓｓａ社からのＥ１０１Ｒを使用し、かつ約０℃〜約４０℃の温度で水素化反応を行うことが好ましく、約２５℃の温度で水素化することがより好ましい。いくつかの実施形態において、得られた（Ｅ）の溶液を、さらに精製せずにその後のステップで用いることが好ましい。
【００６０】
上記において提示したスキーム２を参照すると、いくつかの実施形態において、スキーム２Ａのそれぞれのステップにおいて示される方法論を用いて、提示された種々のステップを実行することが好ましく、それぞれの方法論は上記において詳細に個別に考察されているものである。
【００６１】
【化３２】
本発明者らは驚くべきことに、式（Ｆ）の化合物を形成する際、上記において提示したスキーム１またはスキーム２のいずれかに関連したニトロヒドロキシ酸段階の合成において、上述したように、鏡像異性体対化合物の混合物、すなわち式Ｆ”およびＦ’の化合物の混合物である混合物を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）またはベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）のいずれかで処理して、所望の鏡像異性体を析出させるステップにより、ジアステレオマーを鏡像異性体対として有効に分離することが達成し得ることを見出している。
【００６２】
【化３３】
驚くべきことに、本発明者らは、析出させかつ濾過して析出物を回収する前に、この溶液を選択されたアミンと共に撹拌する時間量を変動させることにより、析出される主要ジアステレオマー対副生ジアステレオマーの比率を変動させ得ることを見出している。その上、本発明者らは驚くべきことに、ジアステレオマー富化された形態の式Ｆ’またはＦ”いずれかのニトロ−ヒドロキシ酸化合物によって式Ｉの化合物を得るためのスキーム１または２のいずれかにおいて提示される反応シーケンスを実行すると、分離された生成物中に存在する副生異性体量のさらなる減少がもたらされることを見出している。したがって、例えばベンジルアミン塩として異性体のＦ’鏡像異性体対を析出させると、典型的に、析出物中に存在するＦ’鏡像異性体対の異性体対Ｆ”鏡像異性体対の異性体の比率として約２０：１〜約１３：１をもたらす。混合物における主要ジアステレオマーとしてＦ’鏡像異性体対を含有する、かつその混合物中に存在する副生ジアステレオマーとしてＦ”鏡像異性体対を含有するヒドロキシ酸溶液を還元すると、還元された化合物が、対応するＦ’Ｆ−ＨＣｌ化合物にその後変換されることによって、鏡像異性体対のＦ”Ｆ異性体は、Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ生成物中に約１％未満のレベルで存在するという結果になる。
【００６３】
本発明者らは驚くべきことに、ベンジルアミン塩を析出させると、全てのジアステレオマーの平衡溶液中に存在するＳＳおよびＲＲ異性体の量を超えるＳＲおよびＲＳ塩形態の式Ｆ’のニトロ−ヒドロキシ酸化合物の量をもたらすことができることを見出している。したがって、ジアステレオマーの混合物から析出させることができるＳＲおよびＲＳ異性体の量は、平衡混合物中に存在する量を超える可能性がある。理論に束縛されることを望まないが、混合物中に存在するＳＳおよびＲＲジアステレオマーが、平衡化によりその場でＳＲまたはＲＳ形態に相互変換され、次いでベンジルアミンの存在下でＳＲおよびＲＳ形態として選択的に析出され（動的析出）、したがって析出されるこの鏡像異性体対の量における増加をもたらすものと考えられる。
【００６４】
【化３４】
本発明者らは、ジシクロヘキシルアミン塩について同様な結果を見出しており、この場合Ｆ”鏡像異性体対のジアステレオマーがＤＣＨＡ塩として選択的に析出され、典型的には、約１：９〜約１：１４の副生：主要の比率の鏡像異性体対のジアステレオマーが析出される。理論に束縛されることを望まないが、撹拌時間を長くしかつ／または多重に析出させると、本明細書において示した原理に従って主要鏡像異性体対のジアステレオマーを指向し選択された、非常に高くジアステレオマー富化された析出物として主要鏡像異性体対のジアステレオマーをもたらすものと考えられる。したがって、ジアステレオマー的に富化された鏡像異性体対の析出を伴う前述した合成ステップを実行すると、式ＩＡの鏡像異性体対
【００６５】
【化３５】
または式ＩＢの鏡像異性体対
【００６６】
【化３６】
を、高度のジアステレオマー的過剰性のもとに選択的に調製することができる。したがって、ニトロ−ヒドロキシ酸の鏡像異性体対ジアステレオマー、すなわち式Ｆ（Ｆ’またはＦ”のいずれか）の化合物を分離するステップにより、高度のジアステレオ選択性を有する上述した反応スキームによって式Ｉの化合物を調製することができる。ニトロ−ヒドロキシ酸の鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ’−ＢＡまたはＦ”−ＢＡ）を調製するには、式（Ｅ）の精製された化合物を、溶媒、例えばトルエンおよびＩＰＡの混合物中において、グリオキシル酸（存在する式（Ｅ）の化合物量に対して約０．９５〜１．２５ｅｑ、好ましくは約１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）と反応させる。いくつかの実施形態において、ＴＥＡを添加する間、反応混合物の温度を約０℃〜約４０℃の範囲に、好ましくは約２５℃の温度に保持することが好ましい。ＴＥＡ添加後、混合物を撹拌する。いくつかの実施形態において、混合物を約０℃〜約４０℃の温度に、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度に保持しながら、この混合物を撹拌することが好ましい。ベンジルアミン（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加し、その塩の選択的析出により（Ｆ’−ＢＡ）の異性体の１:１３混合物がもたらされる。
【００６７】
別法として、溶媒、例えば、トルエンとアルコール例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールとの混合物中の式（Ｅ）の化合物の粗製溶液に、グリオキシル酸（水中５０％、約１〜２ｅｑ、好ましくは１．５ｅｑ）を投入し、またＴＥＡを添加する（約１．５〜２ｅｑ、好ましくは約２ｅｑ）。約０℃〜約４０℃の温度範囲、好ましくは約２０℃で撹拌した後、溶媒を濃縮し、混合物を溶媒、例えばメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に再溶解する。希ＨＣｌを添加し、混合物を抽出し、トルエンなどの溶媒に再溶解する。ＴＥＡ（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加し、続いてベンジルアミン（約１〜２．５ｅｑ、好ましくは約２ｅｑ）を添加する。その塩の析出により（Ｆ’−ＢＡ）の異性体の１:１６混合物がもたらされる。
【００６８】
本明細書から理解されるように、選択されたアミンについて、実行される撹拌時間量および析出回数を変化させるステップによって、他の異性体比率を得ることができる。
【００６９】
ＨＣｌの希釈水溶液で（Ｆ’−ＢＡ）を酸性化し、この遊離アミノ酸化合物を有機溶媒、例えばＭＴＢＥ中に抽出する。溶媒を放散させ、その残渣を、アルコール例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール中に再溶解し、式（Ｆ’−ＢＡ）の化合物をＰｄ／Ｃ、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）により水素化するステップによって還元して、鏡像異性体対（Ｆ’Ａ）を得る。（Ｆ’Ａ）をメタノール中の塩化水素で処理して、式（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）の鏡像異性体対が得られる。
【００７０】
２種の方法のうちの１つにより、（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を、式（Ｇ’）の鏡像異性体対に変換する。固体（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）をアルコール好ましくはメタノール中に溶解し、温度を約（−５）℃と約７０℃の間、好ましくは約１０℃に保持しながら、ＮＨ４ＯＨ（５倍まで、好ましくは３倍）と反応させる。得られた生成物を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３で処理し、次いで生成物のアミノ基を酸活性保護基、例えばＢｏｃにより保護する。いくつかの実施形態において、化合物を（Ｂｏｃ）２Ｏ（約１〜３ｅｑ、好ましくは約１．１ｅｑ）で処理するステップにより、保護基を導入することが好ましい。別法として、固体（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を、アンモニアのメタノール溶液を有する加圧ボンベ内で反応させ、次いで上述のように塩基および保護基で処理する。
【００７１】
式ＩＡの化合物である鏡像異性体対は、式（Ｇ’）の化合物にアルコール（４〜１０倍、好ましくは８倍）を添加し、次いで混合物をアルコール中のＨＣｌ（１〜４倍、好ましくは２倍、５〜６Ｎ）と反応させるステップにより得られる。いくつかの実施形態において、アルコールとしてＩＰＡを用いることが好ましい。別法として、ＨＣｌガスを使用することができる。
【００７２】
他の代替的方法において、（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ）を上述のようにＮＨ４ＯＨで処理し、生成物を抽出し（好ましくはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦおよび食塩水により）、この有機溶液を上述のようにＨＣｌで処理して、式（ＩＡ）の化合物を得る。
【００７３】
式（Ｆ”）の鏡像異性体対を含むジシクロヘキシルアミン塩（Ｆ”−ＤＣＨＡ）は、式（Ｅ）の化合物を溶媒、例えばトルエンとエタノールの混合物中に溶解し、かつグリオキシル酸もしくはグリオキシル酸一水和物（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．２ｅｑ）を添加し、続いてジシクロヘキシルアミン（約１〜２ｅｑ、好ましくは約１．５ｅｑ）を添加するステップにより調製される。その結果得られる、回収された析出物は鏡像異性体対のジアステレオマーの１４：１混合物であり、ＳＳおよびＲＲ異性体が主である式（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の鏡像異性体対である。得られた式（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の鏡像異性体対のジアステレオマーを、式（Ｆ’−ＢＡ）の鏡像異性体対のジアステレオマーについて記述したのと同様の方法で処理して、式（ＩＢ）の鏡像異性体対のジアステレオマーを得る。
【００７４】
【化３７】
当業者は、上述した種々のステップにおいて、よく知られている抽出手順を使用し、必要に応じてこれらの中間体を精製することができる点を理解するであろう。
【００７５】
下記は、本方法において用いられる式Ｉの化合物および中間体を調製する典型的な手順を示す詳細な実施例である。
【実施例】
【００７６】
（実施例１）
（Ｂの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の化合物Ａ（シクロブタンメタノール）（１００ｇ）の溶液に、２４％ＫＢｒ（６２．５ｍｌ）水溶液を添加した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、この混合物を−５℃まで冷却した。これに、ＴＥＭＰＯ試薬（１．８ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。温度を−５℃〜０℃の間に保持しながら、ゆっくりと５％ＮａＯＣｌ（約１９００ｍｌ）を混合物に投入した。次いで混合物を約３０分間撹拌した。次いでＫＨ２ＰＯ４水溶液（８．２５％、４００ｍｌ）を添加し、ＲＴまで加温しながら、混合物をさらに約３０分間撹拌した。次いで層に分割し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。浴温度約０℃の部分真空（約１１０トール）下において乾燥有機層を注意深く蒸留して、大部分の溶媒を除去した。濃縮物を大気圧でさらに蒸留して、無色液体として化合物Ｂ（シクロブタンカルボキシアルデヒド）（７０．６ｇ；７０．４％、純度９６％）を得た：
【００７７】
【化３８】
（実施例２）
（Ｃの調製）
窒素下で、ニトロメタン（３９ｍｌ）、ＴＥＡ（２５ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を温度１５℃前後で約１０分間撹拌した。この混合物に、１５〜２５℃で化合物Ｂ（５０ｇ）をゆっくり添加し、この混合物を２０〜２５℃で１６．５時間撹拌した。得られた化合物Ｃの溶液をその場で次のステップのために使用した。
【００７８】
【化３９】
（実施例３）
（ＣＣ／Ｄの調製）
実施例２からのＣの溶液を０〜５℃まで冷却し、固体ＤＭＡＰ（３．６ｇ）を添加した。反応混合物を約１０分間撹拌して全固形分を溶解させ、次いで無水酢酸（７５．５ｍｌ、１．３５ｅｑ）を１５℃前後でゆっくり添加した。１５〜２０℃で２時間撹拌した後、得られた化合物ＣＣ／Ｄの溶液をその場で次のステップのために使用した。
【００７９】
（実施例４）
（Ｅの調製、方法Ｉ）
化合物Ｂから調製したＣＣ／Ｄの溶液（実施例３、５．０ｇ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％、２．０ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ社からのＥ１０１ Ｒ）、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（５ｍｌ）を投入し、混合物を水素圧力（〜５ｐｓｉ）下０℃前後において撹拌した。反応は、１６時間後に終了した（ＨＰＬＣ分析により測定した）。反応混合物にセライト（０．３ｇ）を投入し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、化合物Ｅを含有する（５．２３ｇ、収率６７．９％）。
【００８０】
【化４０】
（実施例５）
（Ｅの調製、方法ＩＩ）
実施例３からのＣＣ／Ｄの溶液（１０ｇ）に、ＰＥＧ−４００（１０ｍｌ）および水（６ｍｌ）を投入し、０℃前後まで冷却した。固体投入装置を使用して、５〜２０℃で固体ＮａＢＨ４（８．６ｇ）をゆっくり投入し、混合物を２０℃前後で４０分間撹拌した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、０〜１０℃で、冷水（４０ｍｌ）によりゆっくり反応を止めた。有機層を分離し、また水層をトルエン（１２０ｍｌ）で逆抽出した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（１１．１ｇ、収率７２％）。
【００８１】
【化４１】
（実施例６）
（Ｅの調製、方法ＩＩ）
実施例３において調製したＣＣ／Ｄの溶液（５０ｇ）に、ＰＥＧ−４００（５０ｍｌ）および水（３２ｍｌ）を投入し、０〜５℃前後まで冷却した。反応混合物を５℃未満まで冷却した。他の反応器に、ＮａＢＨ４（固体、５３．７５ｇ、２．５ｅｑ）およびトルエン（２００ｍｌ）を投入し、このスラリーを５℃未満に冷却した。ＣＣ／Ｄ溶液を、１時間にわたってこのＮａＢＨ４懸濁液中に移し換え、この間バッチ温度を２０℃未満に保持した。温度を２０℃に調節し、混合物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析のため小試料を採取した。ＨＰＬＣにより測定して反応が完結すると直ぐに、反応混合物を５℃未満まで冷却した。このバッチを冷水（２５０ｍｌ）中にゆっくり投入し、この間２０℃未満の温度を保持した。バッチ温度を２０℃に調節し、混合物を３０分間撹拌し、次いで有機層を分離した。水層をトルエン（３００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）、次いで食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。生成物溶液を、真空下３０℃未満の温度で２７５ｍｌまで濃縮した。得られた溶液を次のステップのために使用した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（５０．７ｇ、収率６６％）。
【００８２】
【化４２】
（実施例７）
（Ｅの調製、方法ＩＩＩ）
実施例３において調製したＣＣ／Ｄの溶液（５０ｇ）に、５℃と１５℃の間の温度を保持しながら、ｔ−ＢｕＯＨ（９５ｍｌ）を投入した。反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。他の反応器に、ＮａＢＨ４（固体、３２．２５ｇ、１．５ｅｑ）およびトルエン（２００ｍｌ）を投入した（５０ｇ規模用の３Ｌ反応器）。このスラリーを０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。ＣＣ／Ｄ混合物を、１〜３時間にわたってこのＮａＢＨ４懸濁液中に移し換え、この間１５℃と２５℃の間のバッチ温度を保持した。温度を１５℃と２５℃の間に調節し、混合物を４〜６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析のために小試料を採取した（ＩＰＣ）。ＨＰＬＣにより測定して反応が終わると（ｓｐｅｃ＜１％）直ぐに、反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。この混合物を、１５℃と２５℃の間の温度を保持しながらゆっくり冷水（２５０ｍｌ）に添加した。温度を１５℃と２５℃の間に調節し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、次いで食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液は、化合物Ｅを含有していた（５２ｇ、収率６８％）。得られた溶液を次のステップのために使用した。
【００８３】
【化４３】
（実施例８）
（ＭｓＣｌによるＢからのＤの調製）
ＲＴにおけるトルエン（４８ｍｌ）中のニトロメタン（１６．８ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４．２ｇ）をゆっくり添加し、混合物を約１０分間撹拌した。この混合物に、化合物Ｂ（１１．６ｇ）をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで約６時間撹拌し、その後、ＮＭＲにより反応の完結について監視した。トルエン（５０ｍｌ）により溶液をさらに希釈した。得られた溶液を、−２５℃未満まで冷却した。ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１８．９ｇ）を、−３０〜−２５℃で約１０分にわたってゆっくり添加した。ＴＥＡ（３０．７ｇ）をゆっくり投入した。−２５℃未満に発熱を保持するため、添加を調節した。−３０〜−２５℃で反応混合物を約１０分間撹拌した。反応混合物を約−５〜０℃まで加温し、水（１００ｍｌ）をゆっくり投入した。
【００８４】
反応混合物をＲＴで約５〜１５分間撹拌し、沈降させ、分割した。水層を、およそトルエン（５０ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機液を１Ｎ ＨＣｌ（７２ｍｌ）で洗浄した。層に分割し、分離した。次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（７２ｍｌ）で洗浄した。層に分割し、分離した。次いで有機液を飽和食塩水で洗浄した（２×７２ｍｌ）。層に分割し、分離して、化合物Ｄの溶液をもたらした。
【００８５】
【化４４】
（実施例９）
（Ｅの調製）
実施例８からのトルエン中の化合物Ｄの溶液に、乾燥した炭素上パラジウム触媒（２．１ｇ、１０％活性）を添加し、得られた混合物をバルーンにより６〜８時間水素化した。ＨＰＬＣにより反応の進行を監視した。反応完結後、触媒を濾過し、トルエン（１８ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液を生（ｎｅａｔ）液体まで濃縮した。濃縮物をクーゲルローア蒸留によりさらに精製して、透明な無色の化合物Ｅを得た（１８．９ｇ、７５％（アルデヒドＢから））。
【００８６】
【化４５】
（実施例１０）
（Ｅの調製）
実施例８からの化合物Ｄの溶液をＩＰＡ（３２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を湿分５０％炭素上パラジウム触媒（１．８ｇ、１０％活性）に添加し、得られた混合物をバルーンにより１８時間水素化した。ＨＰＬＣにより反応の進行を監視した。反応完結後、触媒を濾過し、トルエン（３５ｍｌ）で洗浄した。この溶液は、１０．６ｇの化合物Ｅを含有していた。真空下において３０℃未満の温度で溶液を８５ｍＬまで濃縮した。トルエン（３５ｍｌ）を添加し、再び混合物を８５ｍＬまで濃縮した。トルエンを添加して溶液を１０６ｍｌとし、ＩＰＡ（１０．６ｍｌ）を添加した。この溶液は、９．８ｇの化合物Ｅを含有しており（Ｂからの収率５５％）、その場で次のステップのために使用した。
【００８７】
【化４６】
（実施例１１）
（Ｆの調製）
実施例７からの化合物Ｅの溶液（１１１．５ｇ、０．１５５モル、ニトロメタン１６〜２０％を有するトルエン中）にＣＨ３ＯＨ（３３５ｍｌ）を投入した。この混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と２０℃の間の温度に保持しながら、グリオキシル酸（２５６ｇ、２．０ｅｑ、水中５０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。１５〜２５℃の間の温度に保持しながら、ＴＥＡ（３２７ｍ、２．７ｅｑ）をゆっくり添加した。２５℃と３５℃の間の温度で混合物を１５〜２０時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応の完結を監視した（ｓｐｅｃは面積により＜２％である）。完結すると、反応混合物を０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と１０℃の間の温度に保持しながら、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水中２．５重量％Ｋ２ＣＯ３の５５８ｍｌ）を添加し、５℃と１５℃の間の温度で混合物を１５分間撹拌した。化合物Ｆを含有する水層を分離し、０℃と１０℃の間の温度まで冷却した。０℃と１０℃の間の温度に保持しながらｐＨが１．５〜２となるまで濃ＨＣｌ（１７５ｍｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（２２３ｍｌ）を添加し、１０℃と２０℃の間の温度で混合物を１０分間撹拌した。層に分割し、水層をＭＴＢＥ（１６７ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を１Ｎ ＨＣｌ（１１２ｍｌ）、食塩水（１１２ｍｌ、水中１０％ＮａＣｌ）で洗浄し、食塩水（５６ｍｌ、水中１０％ＮａＣｌ）でもう１回洗浄した。得られた化合物Ｆの有機溶液を、濃縮／蒸留をせずに次のステップのために使用している。
【００８８】
【化４７】
（実施例１２）
（ＦＦの調製）
水素化装置内の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ、５０％湿分）に、乾燥ＣＨ３ＯＨ（１５５ｍｌ）を添加した。実施例１１で調製した化合物Ｆの遊離酸溶液（５１．８ｇ）を水素化装置に移し換えた。得られたスラリーを、水素圧力（９０ｐｓｉ）下６０度で水素化した。１５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５８．１ｇ）を添加し、３０分間撹拌して固体生成物を溶解させた。セライト（５．２ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。スラリーを濾過し、ＣＨ３ＯＨ（７８ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を、体積約１４０ｍｌまで蒸留した。ＣＨ３ＯＨ（５１８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を最小体積まで蒸留し、スラリーをもたらした。ＣＨ３ＯＨ（５１８ｍｌ、ＫＦ ｓｐｅｃ＜３％）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流させた。大気圧下で混合物を体積２０７ｍｌまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５１８ｍｌ）を添加し、混合物を大気圧下で体積４１４ｍｌまで濃縮した。得られたスラリーを、０〜５℃まで冷却した。ＭＴＢＥ（２５９ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを、−１３〜−１０℃まで冷却し，１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃとＭＴＢＥとの１：１混合物（１０４ｍｌ）で洗浄し、乾燥して７６．８ｇの固体をもたらした（２種のジアステレオマーの比率５４：４６、収率８４％）。
【００８９】
【化４８】
（実施例１３）
（Ｇの調製）
化合物ＦＦ（３０．０ｇ）に、５℃未満に予冷した７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（９３．８ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを−５℃と５℃の間の温度まで冷却した。−２℃と５℃の間の温度に保持しながら、５℃未満に予冷したＮＨ４ＯＨ（７５．０ｍｌ）を添加した。この混合物を、０℃と５℃の間の温度に保持しながら、１．５日撹拌した。混合物を、４０℃未満の真空下で最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（７．７ｇ、０．６７ｅｑ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．６ｍｌ、１．４ｅｑ）を添加し、この間１５℃と２５℃の間の温度に保持した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で１５時間撹拌した。２０℃未満の温度に保持しながら水（２４０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを５℃まで冷却し、混合物を１７時間撹拌した。生成物を濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１９．５ｇの固体（収率８６％）、すなわち２種のジアステレオマーの混合物（ＳＳ／ＲＲ：ＳＲ／ＲＳ＝５５：４５）をもたらした。
【００９０】
【化４９】
（実施例１４）
（Ｆ’−ＢＡ、鏡像異性体対のジアステレオマー
【００９１】
【化５０】
の調製）
化合物Ｅ（５０．０ｇ）を、トルエン（４５０ｍｌ）とＩＰＡ（５０ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（１．０ｅｑ、３５．６５ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。１５℃〜２０℃の間の温度に保持しながら、ＴＥＡを投入した（１．５ｅｑ、８１．５ｍｌ）。反応が完結すると（６〜１２時間）、ベンジルアミン（１．５ｅｑ、６３．４ｍｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。析出物を濾過し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、室温で真空下において１晩乾燥した。ベンジルアミン塩は、収率８２％（９８ｇ）で、パート１異性体と、パート２異性体との混合物（１：１３）として得られた。
【００９２】
【化５１】
（実施例１５）
（Ｆ’−ＢＡ、鏡像異性体対のジアステレオマーの調製）
トルエン中の実施例６からの粗製化合物Ｅの溶液（５５．０ｇ、４２６ミリモル）にエタノール（２７５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃未満に冷却した。２０℃未満の温度で水中５０％グリオキシル酸（９４．６ｇ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。１５〜２０℃でＴＥＡ（１１９．３５ｍｌ、２ｅｑ）を添加し、約２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を３０℃未満の温度で約２７５ｍｌまで濃縮した。ＭＴＢＥ（５５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を約１０℃まで冷却した。２０℃未満の温度で希ＨＣｌ溶液（１１０ｍｌの濃ＨＣｌと４４０ｍｌの水から調製した）を添加した。有機層を分離し、食塩水（１６５ｍｌ）で洗浄した。トルエン（５５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を約１０℃まで冷却した。１０〜２０℃でＴＥＡ（８９．６５ｍｌ、１．５ｅｑ）を添加した。１５〜２０℃でベンジルアミン（９２．９５ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。得られたスラリーを約２０℃で１９．５時間撹拌した。析出物を濾過し、ＭＴＢＥ（約３００ｍｌ）で洗浄し、ＲＴで真空下において１晩乾燥した。ベンジルアミン塩は収率８４％（１１１．２ｇ）で、パート１／パート２異性体（１／１６）の混合物として得られた。
【００９３】
【化５２】
（実施例１６）
（ジシクロヘキシルアミン塩鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の調製）
化合物Ｅ（６．４６ｇ、５０ミリモル）を、トルエン（５８ｍｌ）とエタノール（６．５ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（５．５２ｇ、１．２ｅｑ）をＲＴで添加した。２５℃未満の温度でジシクロヘキシルアミン（１３．６ｇ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、得られたスラリーにＲＴでＭＴＢＥ（６５ｍｌ）を添加した。２時間後、析出物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥した。ジシクロヘキシルアミン塩は、収率５０％（９．６３ｇ）でパート１／パート２異性体（９／１）の混合物として得られた。
【００９４】
【化５３】
（実施例１７）
（ジシクロヘキシルアミン塩鏡像異性体対のジアステレオマー（Ｆ”−ＤＣＨＡ）の調製）
化合物Ｅ（１．０ｇ、７．７ミリモル）を、トルエン（９ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）との混合物中に溶解した。グリオキシル酸一水和物（０．７１ｇ、１ｅｑ）をＲＴで添加した。２５℃未満の温度でジシクロヘキシルアミン（２．３１ｍｌ、１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、得られたスラリーにＲＴでトルエン（１０ｍｌ）を添加した。２４時間後、析出物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥した。ジシクロヘキシルアミン塩は収率４３％（１．２９ｇ）で、パート１／パート２異性体（１４／１）の混合物として得られた。
【００９５】
【化５４】
（実施例１８）
（Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ塩、単一ジアステレオマー（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
１５〜２０℃においてＨＣｌの希釈水溶液（４３８ｍｌ、１Ｎ）に、主として１種のジアステレオマーからなる実施例１５の化合物（１００ｇ）を添加し、混合物を全て溶解するまで撹拌した。ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌した。層を沈降させ、分割した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で２回目として抽出した。合わせた有機液を１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。層を沈降させ、分割し、減圧下で有機層を最小体積まで濃縮した。得られた油にＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を添加し、再び減圧下で有機層を最小体積まで濃縮した。得られた油をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、この溶液を減圧下で約１５０ｍｌまで濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）で希釈し、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿分）（６．５ｇ）を添加し、約５０〜６０℃の温度で水素について９０ｐｓｉに保持した。反応が完結した後、ＣＨ３ＯＨ中の無水ＨＣｌを添加し、混合物を約３０分間撹拌した。触媒を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（６５ｍｌ）で洗浄して、化合物ＦＦ−ＨＣｌの溶液をもたらした。
【００９６】
【化５５】
（実施例１９）
（化合物Ｇ’（ＳＲおよびＲＳ鏡像異性体対）の調製）
固体ＦＦ−ＨＣｌ（５ｇ）にＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を投入した。得られた溶液を１０℃未満まで冷却し、温度を１０℃未満に保持しながらＮＨ４ＯＨ（１５ｍｌ）を添加した。１０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を３０℃未満の温度で真空下において最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）を添加した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、水（５ｍｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（２．２ｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．５ｍｌ）を投入した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ−２により、反応の完結を監視した（ｓｐｅｃ＜３％）。２５℃未満の温度に保持しながら、水（４０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＣＨ３ＯＨと水の１：３混合物（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５．３ｇの固体をもたらした（収率８７％）。
【００９７】
【化５６】
（実施例２０）
（Ｇ’（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
加圧ボンベ内の固体Ｆ’Ｆ−ＨＣｌ（１０ｇ）にＣＨ３ＯＨ中の冷７Ｎ ＮＨ３（２００ｍｌ）を投入した。得られた溶液を加圧ボンベ内で６０℃において５時間撹拌した。反応混合物を３０℃未満の温度で真空下において最小体積まで濃縮した。１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、ＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、１ｅｑ）を添加した。１０分間撹拌した後、１５℃と２５℃の間の温度に保持しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１ｍｌ、１．１ｅｑ）を投入した。混合物を、１５℃と２５℃の間の温度で４〜１５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−２により、反応の完結について監視した（ｓｐｅｃ＜２％）。２５℃未満の温度に保持しながら、水（５０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを５℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、ＣＨ３ＯＨと水の１：２混合物（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１１．２ｇの固体化合物Ｇをもたらした（収率９２％）。
【００９８】
【化５７】
（実施例２１）
（式ＩＡの化合物−（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
実施例２０の化合物（５．０ｇ）中に、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を添加し、続いてＩＰＡ中の５〜６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。スラリーをＲＴまで冷却し１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して３．７２ｇの固体をもたらした（収率９７％）。
【００９９】
【化５８】
（実施例２２）
（式ＩＡの化合物−（ＲＳおよびＳＲの鏡像異性体の１：１混合物）の調製）
化合物Ｆ’−ＢＡ（実施例１４、１５）（６０ｇ）に、水２４０ｍｌおよび濃ＨＣｌ ２２．８ｍｌから調製し予冷したＨＣｌ水溶液を投入した。ＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）を添加し、得られた二相混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（１２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機液を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、最小体積まで濃縮した。得られた油をＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）で希釈し、最小体積まで濃縮した。得られた油をＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）（２ｇ）を入れた水素化装置で水素化した。その際、溶液は５０度で水素圧力（９０ｐｓｉ）下において水素化した。１５時間後、ＨＰＬＣ（ニトロ化合物の消失）用の試料を採取した。反応が完結すると、ＣＨ３ＯＨ中の無水ＨＣｌ（１．２ｅｑ、ＣＨ３ＯＨ １２０ｍｌ中のＡｃＣｌ １６．５ｍｌから調製した）を添加した。セライト（２．０ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（３９ｍｌ）で洗浄し、次いで６０度に１６時間加熱した。反応の完結は、ＮＭＲにより監視した：ｓｐｅｃは＜２％である。
【０１００】
得られた溶液を、体積８０ｍｌまで濃縮し、２０℃未満まで冷却した。ＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＮＨ４ＯＨ（水中２９％）（８０ｍｌ）を添加した。０℃〜ＲＴにおいて１５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１１８ｍｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１１８ｍｌ）および食塩水（７９ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。下部水層を分割し、ＴＨＦ（１１８ｍｌ）と２−メチルテトラヒドロフラン（５９ｍｌ）との混合物で２回逆抽出した。合わせた有機液を体積１２０ｍｌまで濃縮した。得られた混合物をＩＰＡ（３９３ｍｌ）で希釈し、１０℃まで冷却した。得られたスラリーに、ＩＰＡ中の５Ｎ ＨＣｌ（５３ｍｌ）を添加した。１時間撹拌した後、生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（１９７ｍｌ）で洗浄し、乾燥して２６．２ｇの式Ｉの固体化合物をもたらした（収率６９％）。
【０１０１】
【化５９】
本発明は、上記に示した特定の実施形態について、また特定の実施形態に関連して記述されてきたが、これらの実施例は例示的であることを意図されており、限定的であることを意図していない。それらの多くの代替策、修正および他の変形形態が、当業者には明らかであろう。全てのこれらの代替策、修正および変形形態は、本発明の精神および範囲内に収まると考えている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の調製方法であって、
【化６０】
（Ａ）ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであり：
【化６１】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化６２】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化６３】
（ｃ）化合物（Ｃ）を化合物（Ｅ）に変換するステップであり、前記ステップは、
（１）第１の方法であって、前記第１の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得る工程と、
【化６４】
（ｉｉ）工程（ｃ）１（ｉ）で得られた前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、ニトロアルカン（Ｅ）に変換する工程であって、前記工程は：
【化６５】
Ｉ）前記混合物の水素化、もしくは
ＩＩ）前記混合物の、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、もしくは
ＩＩＩ）前記混合物の、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
から選択される方法による、工程と
を含む第１の方法によってか、または
（２）第２の方法であって、前記第２の方法は、
（ｉ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得る工程と、
【化６６】
（ｉｉ）方法の工程（２）（ｉ）で得られた（Ｄ）を還元し、それによりニトロアルカン（Ｅ）をもたらす工程と
を含む第２の方法による、ステップと
を含む方法によって調製される、ステップ；
（Ｂ）ステップ「Ａ」により提供される化合物（Ｆ）を水素化して、アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【化６７】
（Ｃ）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化６８】
（Ｄ）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化６９】
ならびに
（Ｅ）ステップ（Ｄ）で調製された（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む方法。
【請求項２】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
【化７０】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化７１】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化７２】
（ｃ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得るステップと、
【化７３】
（ｄ）前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、前記ニトロアルカン（Ｅ）に変換するステップであって、前記ステップは：
【化７４】
Ｉ）オレフィンの水素化、
ＩＩ）前記オレフィンの、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、または
ＩＩＩ）前記オレフィンの、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
による、ステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【化７５】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化７６】
４）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化７７】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
【化７８】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化７９】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化８０】
（ｅ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得るステップと、
【化８１】
（ｆ）（Ｄ）を還元して、前記ニトロアルカン（Ｅ）を得るステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
【化８２】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化８３】
４）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化８４】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
（ｃ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を、無水酢酸および触媒量のＤＭＡＰと反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得るステップと、
（ｄ）前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、前記ニトロアルカン（Ｅ）に変換するステップであって、前記ステップは：
Ｉ）アルコール中のＰｄ／Ｃによる水素化、
ＩＩ）ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによるオレフィンの還元、または
ＩＩＩ）アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる前記オレフィンの還元
による、ステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を、アルコール中のＰｄ／Ｃにより水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、そしてアルコール中で還流させることによりエステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
４）前記エステルを、ＮＨ４ＯＨで処理することによりアミドに変換し、かつ塩基および保護基で処理することにより（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップ；ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップ１、パート（ｄ）における前記還元が、方法ＩＩＩによって行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
（ｅ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得るステップと、
（ｆ）（Ｄ）をＰＤ／Ｃで水素化することにより還元して、前記ニトロアルカン（Ｅ）を得るステップと
によって調製される、ステップ；
２）（Ｆ）を、アルコール中のＰｄ／Ｃで水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、そしてアルコール中で還流させることによりエステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
４）前記エステルをＮＨ４ＯＨで処理することによりアミドに変換し、かつ塩基および保護基で処理することにより（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップ；
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
下記の化合物の調製方法であって、
【化８５】
（Ｅ）を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてベンジルアミンと反応させて、単一ジアステレオマーであるＦ−ＢＡベンジルアミン塩を形成させるステップと、
【化８６】
（Ｆ）を、酸性化しかつ還元してアミン（ＦＡ）を得、次いでエステル化し、かつ（ＦＦ）のＨＣｌ塩に変換するステップと、
【化８７】
（ＦＦ−ＨＣｌ）をアミドに変換し、脱保護し、またアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップと、
【化８８】
（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップと
を含む方法。
【請求項８】
下記の化合物の調製方法であって、
【化８９】
（Ｅ）を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてジシクロヘキシルアミンと反応させて、単一ジアステレオマーであるＦジシクロヘキシルアミン塩を形成させるステップと、
【化９０】
（Ｆ）を、酸性化しかつ還元してアミン（ＦＡ）とし、次いでエステル化し、かつ（ＦＦ）のＨＣｌ塩に変換するステップと、
【化９１】
（ＦＦ ＨＣｌ）をアミドに変換し、脱保護し、またアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップと、
【化９２】
（Ｇ）をＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップと
を含む方法。
【請求項９】
下式：
【化９３】
【化９４】
のいずれかの化合物。
【請求項１０】
化合物Ｆが、その後のステップを実行する前に、ジシクロヘキシルアミンおよびベンジルアミンから選択されるアミンを使用してアミン塩析出物として得られ、前記析出物が、ＤＣＨＡを選択した場合、約１：９〜約１：１４の比率の主要異性体対副生異性体を含有し、またベンジルアミンを選択した場合、約１：１３〜約１：２０の比率の主要異性体対副生異性体を含有する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記析出された化合物Ｆを用いた後に生成される化合物ＦＦ−ＨＣｌ、ＧおよびＨのジアステレオマーの比率が、化合物Ｆについて析出された前記異性体の比率を反映している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物の調製方法であって、
【化６０】
（Ａ）ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであり：
【化６１】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化６２】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化６３】
（ｃ）化合物（Ｃ）を化合物（Ｅ）に変換するステップであり、前記ステップは、
（１）第１の方法であって、前記第１の方法は、
（ｉ）ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得る工程と、
【化６４】
（ｉｉ）工程（ｃ）１（ｉ）で得られた前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、ニトロアルカン（Ｅ）に変換する工程であって、前記工程は：
【化６５】
Ｉ）前記混合物の水素化、もしくは
ＩＩ）前記混合物の、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、もしくは
ＩＩＩ）前記混合物の、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
から選択される方法による、工程と
を含む第１の方法によってか、または
（２）第２の方法であって、前記第２の方法は、
（ｉ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得る工程と、
【化６６】
（ｉｉ）方法の工程（２）（ｉ）で得られた（Ｄ）を還元し、それによりニトロアルカン（Ｅ）をもたらす工程と
を含む第２の方法による、ステップと
を含む方法によって調製される、ステップ；
（Ｂ）ステップ「Ａ」により提供される化合物（Ｆ）を水素化して、アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【化６７】
（Ｃ）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化６８】
（Ｄ）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化６９】
ならびに
（Ｅ）ステップ（Ｄ）で調製された（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む方法。
【請求項２】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
【化７０】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化７１】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化７２】
（ｃ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を無水酢酸と反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得るステップと、
【化７３】
（ｄ）前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、前記ニトロアルカン（Ｅ）に変換するステップであって、前記ステップは：
【化７４】
Ｉ）オレフィンの水素化、
ＩＩ）前記オレフィンの、ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元、または
ＩＩＩ）前記オレフィンの、アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる還元
による、ステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）をもたらすステップ；
【化７５】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化７６】
４）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化７７】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）をグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
【化７８】
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
【化７９】
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）をニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
【化８０】
（ｅ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得るステップと、
【化８１】
（ｆ）（Ｄ）を還元して、前記ニトロアルカン（Ｅ）を得るステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
【化８２】
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、エステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
【化８３】
４）前記エステルをアミドに変換し、かつ（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）（式中、Ｐｒｏｔは保護基である）を得るステップ；
【化８４】
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
（ｃ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を、無水酢酸および触媒量のＤＭＡＰと反応させて化合物（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を得るステップと、
（ｄ）前記（ＣＣ）および（Ｄ）の混合物を、前記ニトロアルカン（Ｅ）に変換するステップであって、前記ステップは：
Ｉ）アルコール中のＰｄ／Ｃによる水素化、
ＩＩ）ＰＥＧ−４００の存在下における水素化ホウ素ナトリウムによるオレフィンの還元、または
ＩＩＩ）アルコールの存在下における水素化ホウ素ナトリウムによる前記オレフィンの還元
による、ステップと
によって調製されるステップ；
２）（Ｆ）を、アルコール中のＰｄ／Ｃにより水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、そしてアルコール中で還流させることによりエステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
４）前記エステルを、ＮＨ４ＯＨで処理することによりアミドに変換し、かつ塩基および保護基で処理することにより（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップ；ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップ１、パート（ｄ）における前記還元が、方法ＩＩＩによって行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１）前記ニトロアルカン（Ｅ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でグリオキシル酸とカップリングさせて、前記ニトロ−ヒドロキシ酸（Ｆ）を得るステップであって、
ここで（Ｅ）が、
（ａ）シクロブタンメタノール（Ａ）を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基により酸化して、シクロブタンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得るステップと、
（ｂ）前記アルデヒド（Ｂ）を、トルエン中のＴＥＡの存在下でニトロメタンとカップリングさせて、前記ニトロ−アルコール（Ｃ）を得るステップと、
（ｅ）前記ニトロ−アルコール（Ｃ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（Ｄ）を得るステップと、
（ｆ）（Ｄ）をＰＤ／Ｃで水素化することにより還元して、前記ニトロアルカン（Ｅ）を得るステップと
によって調製される、ステップ；
２）（Ｆ）を、アルコール中のＰｄ／Ｃで水素化して、前記アミノ−ヒドロキシ酸（ＦＡ）を得るステップ；
３）（ＦＡ）をｐ−トルエンスルホン酸と共に還流させ、そしてアルコール中で還流させることによりエステル化して（ＦＦ）を得るステップ；
４）前記エステルをＮＨ４ＯＨで処理することによりアミドに変換し、かつ塩基および保護基で処理することにより（ＦＦ）のアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップ；
ならびに
５）（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップ
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
下記の化合物の調製方法であって、
【化８５】
（Ｅ）を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてベンジルアミンと反応させて、単一ジアステレオマーであるＦ−ＢＡベンジルアミン塩を形成させるステップと、
【化８６】
（Ｆ）を、酸性化しかつ還元してアミン（ＦＡ）を得、次いでエステル化し、かつ（ＦＦ）のＨＣｌ塩に変換するステップと、
【化８７】
（ＦＦ−ＨＣｌ）をアミドに変換し、脱保護し、またアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップと、
【化８８】
（Ｇ）を、ＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップと
を含む方法。
【請求項８】
下記の化合物の調製方法であって、
【化８９】
（Ｅ）を、グリオキシル酸およびトリエチルアミンと反応させ、続いてジシクロヘキシルアミンと反応させて、単一ジアステレオマーであるＦジシクロヘキシルアミン塩を形成させるステップと、
【化９０】
（Ｆ）を、酸性化しかつ還元してアミン（ＦＡ）とし、次いでエステル化し、かつ（ＦＦ）のＨＣｌ塩に変換するステップと、
【化９１】
（ＦＦ ＨＣｌ）をアミドに変換し、脱保護し、またアミノ基を保護して（Ｇ）を得るステップと、
【化９２】
（Ｇ）をＨＣｌのアルコール溶液中で加熱するステップと
を含む方法。
【請求項９】
下式：
【化９３】
【化９４】
のいずれかの化合物。
【請求項１０】
化合物Ｆが、その後のステップを実行する前に、ジシクロヘキシルアミンおよびベンジルアミンから選択されるアミンを使用してアミン塩析出物として得られ、前記析出物が、ＤＣＨＡを選択した場合、約１：９〜約１：１４の比率の主要異性体対副生異性体を含有し、またベンジルアミンを選択した場合、約１：１３〜約１：２０の比率の主要異性体対副生異性体を含有する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記析出された化合物Ｆを用いた後に生成される化合物ＦＦ−ＨＣｌ、ＧおよびＨのジアステレオマーの比率が、化合物Ｆについて析出された前記異性体の比率を反映している、請求項１０に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１３４９２（Ｐ２０１０−５１３４９２Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２８３８（Ｐ２００９−５４２８３８）
【出願日】平成１９年１２月１７日（２００７．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５７５９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８２４８６
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１７日（２００７．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５７５９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８２４８６
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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