４置換ピペリジン誘導体
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R2、R2A、R3、R4、A、X、a、xおよびnが明細書に定められている通りである構造1によって表される置換ピペリジン化合物を提供する。構造Iの置換ピペリジン化合物は、神経細胞膜を通って神経細胞の内部に透過または浸透することができ、哺乳類の神経細胞に見られる細胞内Rhoキナーゼ酵素を阻害することができ、当該哺乳類の中枢および末梢神経系の損傷神経の修復に利用できる。これらの化合物は、哺乳類の神経細胞の軸索突起の再生または成長を誘発することができ、それにより損傷または疾患神経組織の再生を誘発することができる。これらの化合物は、Rhoキナーゼが関与する疾患状態の治療における酵素Rhoキナーゼの拮抗剤としてさらに利用できる。これらの置換ピペリジン化合物を含有する医薬組成物は、軸索突起成長の促進、およびRhoキナーゼ阻害が指示される疾患の治療に有用でありうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される構造を有する置換ピペリジン化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【化１】
(式中、
Aは、炭素または窒素であり、
aは、Aが炭素である場合は1であり、Aが窒素である場合は0であり、
xは、0または1であり、
Xは、炭素または硫黄であり、ただし、xが0である場合にのみXが炭素であり、xが1である場合にのみXが硫黄であり、
nは、0または1であり、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は、独立に、
水素、
直鎖状であっても分枝状であってもよいC1〜C30アルキル基、
C4〜C30シクロアルキルアルキル基、
C2〜C5架橋基を有するスピロシクロアルキル基、
C3〜C40アルケニル基、
C3〜C10アルキルチオアルキル基
少なくとも1個の酸素原子および2から30個の炭素原子を含むアルコキシ含有アルキル基、
3から30個の炭素原子を有し、アルケニル基の二重結合のアリル位にあるか、さらに離れている少なくとも1個の酸素原子を含むアルコキシ含有アルケニル基、
2から(約)30個の酸素原子を含み、水酸基またはメトキシル基で終端しうる2-ポリ(2-オキシエチル)エチル基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、および
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部はエーテル基を含むアラルキル基からなる群から選択され、
ただし、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの少なくとも4個が水素であり、R1a、R1b、R1gおよびR1hの少なくとも2個が水素であり、R1c、R1d、R1eおよびR1fの少なくとも2個が水素であり、
R2およびR2Aは、独立に、
水素、
C1〜C30アルキル基、
C3〜C10シクロアルキル基、
C4〜C30シクロアルキルアルキル基、
C3〜C40アルケニル基、
C3〜C40アルキニル基、
少なくとも1個のエーテル酸素原子、および2から30個の炭素原子を含むアルコキシ含有アルキル基、
少なくとも1個のヒドロキシル置換基を含む、2〜30個の炭素原子を含むヒドロキシル含有アルキル基、
少なくとも1個のヒドロキシル置換基および少なくとも1個のエーテル酸素原子を含む4から30個の炭素原子のアルキル基を含み、ヒドロキシルおよびエーテル基は少なくとも2個の炭素原子によって分離されたヒドロキシ含有アルキル基、
3から30個の炭素原子を含むアルケニル基の二重結合のアリル位にあるか、さらに離れている少なくとも1個の酸素原子を含むアルコキシ含有アルケニル基、
2から30個の酸素原子を含み、2-メトキシエチル基または2-ヒドロキシエチル基で終端しうる2-ポリ(2-オキシエチル)エチル基、
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、過フルオロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシル置換低級アルキル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、オメガ-ヒドロキシル-終端ポリ(オキシエチル)(またはHO-PEG-)基の形、またはオメガ-メトキシ-終端ポリ(オキシエチル)(またはCH3O-PEG-またはMeO-PEGまたはMPEG)基の形で3から30個の酸素原子を含む直鎖状ポリエチレングリコール基、およびそれらの組合せから選択される基で置換されうる6から10個の環炭素のアリール基であって、フェニルオキシ基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルキル、過フルオロ低級アルキル、ハロゲンおよびそれらの組合せで置換されうるアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部がエーテル基を含むアラルキル基、および
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をPEG基またはメトキシ終端PEG基の形で含むポリエチレングリコール置換基を2-、4-または5-位に含むことができる1-イミダゾリル基、
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をHO-PEG-基またはメトキシ終端MPEG基の形で含むポリエチレングリコール置換基を1-または4/5-位に含むことができる2-イミダゾリル基、
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をヒドロキシル-終端PEG基またはメトキシ-終端PEG基の形で含むポリエチレングリコール基を含むことができる4-イミダゾリル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルから選択され、式(基-i):
【化２】
で表されるピリジニル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルまたは5-ピリジルまたは6-ピリジルから選択され、式(基-ii):
【化３】
で表される置換ピリジニル基、
【化４】
で表される1H-インドリル基、
式(基-iv):
【化５】
で表される1H-インドリル含有基、
式(基-v):
【化６】
で表される置換キノリル基、
式(基-vi):
【化７】
で表される置換キノリル含有基、
式(基-vii):
【化８】
で表される置換フェニル基、
式(基-viii):
【化９】
で表される置換フェニル含有(またはフェニレン)基、
式(基-ix):
【化１０】
で表される置換ピペリジニル(またはピペリジリジニル)基、
式(基-x):
【化１１】
で表される置換ピペリジニル含有(またはピペリジリジニル)基、
式(基-xi):
【化１２】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル基、
式(基-xii):
【化１３】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル含有基、
式(基-xiii):
【化１４】
で表されるイソキノリニル基、
式(基-xiv):
【化１５】
で表されるイソキノリニル含有基、
ヒドロキシ基置換基を含むことができる5-イソキノリル基、
式(基-xv):
【化１６】
で表される1H-イミダゾリル基、
式(基-xvi):
【化１７】
で表される1H-イミダゾリル含有基、
式(基-xvii):
【化１８】
で表される1H-インダゾリル基、
式(基-xviii):
【化１９】
で表される1H-インダゾリル含有基、
式(基-xix):
【化２０】
で表されるプリニル基(9H-プリニル基)、および
式(基-xx):
【化２１】
で表されるプリニル含有基(または9H-プリニル含有基)
からなる群から選択され、
Bは、1から20個の炭素原子の非置換直鎖状アルキレン基、および1から4個の炭素原子のアルキル基で置換されている1から20個の炭素原子の直鎖状アルキレン基を含む分枝状アルキレン基からなる群から選択されるアルキレン結合基であり、
Rbは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Rcは、水素(H)およびアルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素(H)、アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、
nが1のときは、
R3およびR4は、それぞれ独立に、
水素、
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、過フルオロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシル置換低級アルキル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、オメガ-ヒドロキシル-終端ポリ(オキシエチル)(またはHO-PEG-)基の形、またはオメガ-メトキシ-終端ポリ(オキシエチル)(またはCH3O-PEG-またはMeO-PEGまたはMPEG)基の形で3から30個の酸素原子を含む直鎖状ポリエチレングリコール基、およびそれらの組合せから選択される基で置換されうる6から10個の環炭素のアリール基であって、フェニルオキシ基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルキル、過フルオロ低級アルキル、ハロゲンおよびそれらの組合せで置換されうるアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部がエーテル基を含むアラルキル基、および
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルから選択され、式(基-i):
【化２２】
で表されるピリジニル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルまたは5-ピリジルまたは6-ピリジルから選択され、式(基-ii):
【化２３】
で表される置換ピリジニル基、
式(基-iii):
【化２４】
で表される1H-インドリル基、
式(基-iv):
【化２５】
で表される1H-インドリル含有基、
式(基-v):
【化２６】
で表される置換キノリル基、
式(基-vi):
【化２７】
で表される置換キノリル含有基、
式(基-vii):
【化２８】
で表される置換フェニル基、
式(基-viii):
【化２９】
で表される置換フェニル含有(またはフェニレン)基、
式(基-ix):
【化３０】
で表される置換ピペリジニル(またはピペリジリジニル)基、
式(基-x):
【化３１】
で表される置換ピペリジニル含有(またはピペリジリジニル)基、
式(基-xi):
【化３２】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル基、
式(基-xii):
【化３３】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル含有基、
式(基-xiii):
【化３４】
で表されるイソキノリニル基、
式(基-xiv):
【化３５】
で表されるイソキノリニル含有基、
式(基-xv):
【化３６】
で表される1H-イミダゾリル基、
式(基-xvi):
【化３７】
で表される1H-イミダゾリル含有基、
式(基-xvii):
【化３８】
で表される1H-インダゾリル基、
式(基-xviii):
【化３９】
で表される1H-インダゾリル含有基、
式(基-xix):
【化４０】
で表されるプリニル基(9H-プリニル基)、および
式(基-xx):
【化４１】
で表されるプリニル含有基(または9H-プリニル含有基)
からなる群から選択され、
Bは、C1〜C20の直鎖状または分枝状アルキレン基であり、
Rbは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Rcは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素、アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、または、
それらの範囲を定める窒素原子をともに含むR3およびR4は、複素環式窒素含有環状基を形成し、窒素含有環状基は、場合によっては、単一環内に酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を有する5から7個の原子の前記窒素原子を含む単一環であってもよく、または窒素含有環状基は、場合によっては、縮合環構造内に、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を有する8から16個の原子の前記窒素原子を含む縮合環構造であってもよく、複素環式窒素含有環状基は、場合によっては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、カルボキシル(低級アルキル)、N-[カルボキシル-(低級アルキル)]アミノ、N,N-ジ(カルボキシル-低級アルキル)アミノ、アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、ハロゲンおよび過フルオロ(低級アルキル)からなる群から選択される置換基を有し、または
nが0のときは、
R3は、
置換アリール基であることができる6から10個の環炭素のアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は、置換アリール基であることができ、アラルキルのアルキル部は、場合によっては、少なくとも2個の炭素によりXから分離されたエーテル基を含むことができるアラルキル基、
ヘテロアリール環の炭素においてXに直接結合しているか、場合によっては、ヘテロアリール環の炭素において結合している基BによってXに結合し、ピリジニル、1H-インドリル、XまたはBに結合していない炭素において基Rcで置換されているキノリル、ピペリジン環の1-位において基Rdで置換されているピペリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イソキノリニル、1H-イミダゾリル、1H-インダゾリルおよび9H-プリニルからなる群から選択されるヘテロアリール基
からなる群から選択され、
Bは、1から4個の炭素原子のアルキル基で場合によっては置換されたC1〜C20直鎖状アルキレン基であり、
Rcは、水素およびC1〜C20アルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素、C1〜C20アルキルおよびC7〜C20アラルキルからなる群から選択され、
ただし、R3基において、Xに結合した炭素原子は、ヒドロキシル基およびアリール基の両方を含まず、またはヒドロキシル基およびヘテロアリール基の両方を含まない)。
【請求項２】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項３】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項４】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項５】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項６】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項７】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項８】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項９】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１０】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１１】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１２】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１３】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１４】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１５】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１６】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１７】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１８】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１９】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２０】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２１】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２２】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２３】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２４】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２５】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２６】
請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記担体は、注射に好適な無菌等張性水溶液を含む請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記溶液は、緩衝塩を含む請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記溶液は、リン酸緩衝塩水を含む請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記担体は、注射に好適な無菌等張性水溶液を含む請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記溶液は、緩衝塩を含む請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記溶液は、リン酸塩緩衝塩水を含む請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３５】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３６】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３７】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３８】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項３９】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４０】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４１】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４２】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４３】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４４】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４５】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４６】
請求項1に記載の化合物を細胞に投与することを含む、細胞の酵素rhoキナーゼの阻害方法。
【請求項４７】
前記細胞は哺乳類に存在する請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物を細胞に投与することを含む、細胞の酵素rhoキナーゼの阻害方法。
【請求項４９】
前記細胞は哺乳類に存在する請求項48に記載の方法。
【請求項１】
式Iで表される構造を有する置換ピペリジン化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【化１】
(式中、
Aは、炭素または窒素であり、
aは、Aが炭素である場合は1であり、Aが窒素である場合は0であり、
xは、0または1であり、
Xは、炭素または硫黄であり、ただし、xが0である場合にのみXが炭素であり、xが1である場合にのみXが硫黄であり、
nは、0または1であり、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は、独立に、
水素、
直鎖状であっても分枝状であってもよいC1〜C30アルキル基、
C4〜C30シクロアルキルアルキル基、
C2〜C5架橋基を有するスピロシクロアルキル基、
C3〜C40アルケニル基、
C3〜C10アルキルチオアルキル基
少なくとも1個の酸素原子および2から30個の炭素原子を含むアルコキシ含有アルキル基、
3から30個の炭素原子を有し、アルケニル基の二重結合のアリル位にあるか、さらに離れている少なくとも1個の酸素原子を含むアルコキシ含有アルケニル基、
2から(約)30個の酸素原子を含み、水酸基またはメトキシル基で終端しうる2-ポリ(2-オキシエチル)エチル基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、および
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部はエーテル基を含むアラルキル基からなる群から選択され、
ただし、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの少なくとも4個が水素であり、R1a、R1b、R1gおよびR1hの少なくとも2個が水素であり、R1c、R1d、R1eおよびR1fの少なくとも2個が水素であり、
R2およびR2Aは、独立に、
水素、
C1〜C30アルキル基、
C3〜C10シクロアルキル基、
C4〜C30シクロアルキルアルキル基、
C3〜C40アルケニル基、
C3〜C40アルキニル基、
少なくとも1個のエーテル酸素原子、および2から30個の炭素原子を含むアルコキシ含有アルキル基、
少なくとも1個のヒドロキシル置換基を含む、2〜30個の炭素原子を含むヒドロキシル含有アルキル基、
少なくとも1個のヒドロキシル置換基および少なくとも1個のエーテル酸素原子を含む4から30個の炭素原子のアルキル基を含み、ヒドロキシルおよびエーテル基は少なくとも2個の炭素原子によって分離されたヒドロキシ含有アルキル基、
3から30個の炭素原子を含むアルケニル基の二重結合のアリル位にあるか、さらに離れている少なくとも1個の酸素原子を含むアルコキシ含有アルケニル基、
2から30個の酸素原子を含み、2-メトキシエチル基または2-ヒドロキシエチル基で終端しうる2-ポリ(2-オキシエチル)エチル基、
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、過フルオロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシル置換低級アルキル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、オメガ-ヒドロキシル-終端ポリ(オキシエチル)(またはHO-PEG-)基の形、またはオメガ-メトキシ-終端ポリ(オキシエチル)(またはCH3O-PEG-またはMeO-PEGまたはMPEG)基の形で3から30個の酸素原子を含む直鎖状ポリエチレングリコール基、およびそれらの組合せから選択される基で置換されうる6から10個の環炭素のアリール基であって、フェニルオキシ基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルキル、過フルオロ低級アルキル、ハロゲンおよびそれらの組合せで置換されうるアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部がエーテル基を含むアラルキル基、および
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をPEG基またはメトキシ終端PEG基の形で含むポリエチレングリコール置換基を2-、4-または5-位に含むことができる1-イミダゾリル基、
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をHO-PEG-基またはメトキシ終端MPEG基の形で含むポリエチレングリコール置換基を1-または4/5-位に含むことができる2-イミダゾリル基、
アルキル基、またはアルコキシアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、またはアルコキシアルキル基、または3から30個の酸素原子をヒドロキシル-終端PEG基またはメトキシ-終端PEG基の形で含むポリエチレングリコール基を含むことができる4-イミダゾリル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルから選択され、式(基-i):
【化２】
で表されるピリジニル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルまたは5-ピリジルまたは6-ピリジルから選択され、式(基-ii):
【化３】
で表される置換ピリジニル基、
【化４】
で表される1H-インドリル基、
式(基-iv):
【化５】
で表される1H-インドリル含有基、
式(基-v):
【化６】
で表される置換キノリル基、
式(基-vi):
【化７】
で表される置換キノリル含有基、
式(基-vii):
【化８】
で表される置換フェニル基、
式(基-viii):
【化９】
で表される置換フェニル含有(またはフェニレン)基、
式(基-ix):
【化１０】
で表される置換ピペリジニル(またはピペリジリジニル)基、
式(基-x):
【化１１】
で表される置換ピペリジニル含有(またはピペリジリジニル)基、
式(基-xi):
【化１２】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル基、
式(基-xii):
【化１３】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル含有基、
式(基-xiii):
【化１４】
で表されるイソキノリニル基、
式(基-xiv):
【化１５】
で表されるイソキノリニル含有基、
ヒドロキシ基置換基を含むことができる5-イソキノリル基、
式(基-xv):
【化１６】
で表される1H-イミダゾリル基、
式(基-xvi):
【化１７】
で表される1H-イミダゾリル含有基、
式(基-xvii):
【化１８】
で表される1H-インダゾリル基、
式(基-xviii):
【化１９】
で表される1H-インダゾリル含有基、
式(基-xix):
【化２０】
で表されるプリニル基(9H-プリニル基)、および
式(基-xx):
【化２１】
で表されるプリニル含有基(または9H-プリニル含有基)
からなる群から選択され、
Bは、1から20個の炭素原子の非置換直鎖状アルキレン基、および1から4個の炭素原子のアルキル基で置換されている1から20個の炭素原子の直鎖状アルキレン基を含む分枝状アルキレン基からなる群から選択されるアルキレン結合基であり、
Rbは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Rcは、水素(H)およびアルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素(H)、アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、
nが1のときは、
R3およびR4は、それぞれ独立に、
水素、
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、過フルオロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシル置換低級アルキル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、オメガ-ヒドロキシル-終端ポリ(オキシエチル)(またはHO-PEG-)基の形、またはオメガ-メトキシ-終端ポリ(オキシエチル)(またはCH3O-PEG-またはMeO-PEGまたはMPEG)基の形で3から30個の酸素原子を含む直鎖状ポリエチレングリコール基、およびそれらの組合せから選択される基で置換されうる6から10個の環炭素のアリール基であって、フェニルオキシ基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルキル、過フルオロ低級アルキル、ハロゲンおよびそれらの組合せで置換されうるアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は置換アリール基でありうるアラルキル基、
7から30個の炭素を含み、アラルキルのアルキル部がエーテル基を含むアラルキル基、および
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルから選択され、式(基-i):
【化２２】
で表されるピリジニル基、
2-ピリジルまたは3-ピリジルまたは4-ピリジルまたは5-ピリジルまたは6-ピリジルから選択され、式(基-ii):
【化２３】
で表される置換ピリジニル基、
式(基-iii):
【化２４】
で表される1H-インドリル基、
式(基-iv):
【化２５】
で表される1H-インドリル含有基、
式(基-v):
【化２６】
で表される置換キノリル基、
式(基-vi):
【化２７】
で表される置換キノリル含有基、
式(基-vii):
【化２８】
で表される置換フェニル基、
式(基-viii):
【化２９】
で表される置換フェニル含有(またはフェニレン)基、
式(基-ix):
【化３０】
で表される置換ピペリジニル(またはピペリジリジニル)基、
式(基-x):
【化３１】
で表される置換ピペリジニル含有(またはピペリジリジニル)基、
式(基-xi):
【化３２】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル基、
式(基-xii):
【化３３】
で表される1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル含有基、
式(基-xiii):
【化３４】
で表されるイソキノリニル基、
式(基-xiv):
【化３５】
で表されるイソキノリニル含有基、
式(基-xv):
【化３６】
で表される1H-イミダゾリル基、
式(基-xvi):
【化３７】
で表される1H-イミダゾリル含有基、
式(基-xvii):
【化３８】
で表される1H-インダゾリル基、
式(基-xviii):
【化３９】
で表される1H-インダゾリル含有基、
式(基-xix):
【化４０】
で表されるプリニル基(9H-プリニル基)、および
式(基-xx):
【化４１】
で表されるプリニル含有基(または9H-プリニル含有基)
からなる群から選択され、
Bは、C1〜C20の直鎖状または分枝状アルキレン基であり、
Rbは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Rcは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素、アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、または、
それらの範囲を定める窒素原子をともに含むR3およびR4は、複素環式窒素含有環状基を形成し、窒素含有環状基は、場合によっては、単一環内に酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を有する5から7個の原子の前記窒素原子を含む単一環であってもよく、または窒素含有環状基は、場合によっては、縮合環構造内に、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を有する8から16個の原子の前記窒素原子を含む縮合環構造であってもよく、複素環式窒素含有環状基は、場合によっては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、カルボキシル(低級アルキル)、N-[カルボキシル-(低級アルキル)]アミノ、N,N-ジ(カルボキシル-低級アルキル)アミノ、アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、ハロゲンおよび過フルオロ(低級アルキル)からなる群から選択される置換基を有し、または
nが0のときは、
R3は、
置換アリール基であることができる6から10個の環炭素のアリール基、
7から30個の炭素を含み、アリール基は、置換アリール基であることができ、アラルキルのアルキル部は、場合によっては、少なくとも2個の炭素によりXから分離されたエーテル基を含むことができるアラルキル基、
ヘテロアリール環の炭素においてXに直接結合しているか、場合によっては、ヘテロアリール環の炭素において結合している基BによってXに結合し、ピリジニル、1H-インドリル、XまたはBに結合していない炭素において基Rcで置換されているキノリル、ピペリジン環の1-位において基Rdで置換されているピペリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イソキノリニル、1H-イミダゾリル、1H-インダゾリルおよび9H-プリニルからなる群から選択されるヘテロアリール基
からなる群から選択され、
Bは、1から4個の炭素原子のアルキル基で場合によっては置換されたC1〜C20直鎖状アルキレン基であり、
Rcは、水素およびC1〜C20アルキルからなる群から選択され、
Rdは、水素、C1〜C20アルキルおよびC7〜C20アラルキルからなる群から選択され、
ただし、R3基において、Xに結合した炭素原子は、ヒドロキシル基およびアリール基の両方を含まず、またはヒドロキシル基およびヘテロアリール基の両方を含まない)。
【請求項２】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項３】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項４】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項５】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項６】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項７】
xは0であり、Xは炭素であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項８】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項９】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１０】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１１】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１２】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１３】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは1であり、Aは炭素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2およびR2Aの一方が水素であり、他方がアルキルであり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１４】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１５】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１６】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１７】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１８】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項１９】
xは0であり、Xは炭素であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２０】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２１】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２２】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは0である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２３】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２４】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２５】
xは1であり、Xは硫黄であり、aは0であり、Aは窒素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1gおよびR1hの各々は水素であり、R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、nは1である請求項1に記載の置換ピペリジン化合物。
【請求項２６】
請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記担体は、注射に好適な無菌等張性水溶液を含む請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記溶液は、緩衝塩を含む請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記溶液は、リン酸緩衝塩水を含む請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記担体は、注射に好適な無菌等張性水溶液を含む請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記溶液は、緩衝塩を含む請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記溶液は、リン酸塩緩衝塩水を含む請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３５】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３６】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３７】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の中枢神経系の神経の傷害または疾患の治療方法。
【請求項３８】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項３９】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４０】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４１】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の癌の治療方法。
【請求項４２】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４３】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４４】
請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４５】
請求項30に記載の医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の黄斑変性の治療方法。
【請求項４６】
請求項1に記載の化合物を細胞に投与することを含む、細胞の酵素rhoキナーゼの阻害方法。
【請求項４７】
前記細胞は哺乳類に存在する請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
請求項2から25のいずれかに記載の化合物を細胞に投与することを含む、細胞の酵素rhoキナーゼの阻害方法。
【請求項４９】
前記細胞は哺乳類に存在する請求項48に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図４】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５２３２０２（Ｐ２００７−５２３２０２Ａ）
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０００２３（Ｐ２００７−５０００２３）
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００２５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３９４
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０３３７４３６３）ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００２５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３９４
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０３３７４３６３）ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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