Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター
本発明は、アデノシン、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アゴニストまたはＡ３アデノシン受容体アンタゴニストにより治療可能な状態の治療に使用される、Ａ３アデノシン受容体モジュレーター（Ａ３ＲＭ）である２，４−二置換キノリン誘導体を提供する。一実施形態において、２，４−二置換キノリン誘導体は、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療に使用され、治療は、タンパク質の活性増強により（前記２，４−二置換キノリン誘導体とＡ３ＡＲとの結合により）達成される。活性増強に使用された場合に２，４−二置換キノリン誘導体により治療可能ないくつかの状態として、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態が挙げられる。本発明はまた、記載された１つまたは複数の２，４−二置換キノリン誘導体を使用した、アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストまたはＡ３ＡＲアンタゴニストにより治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法ならびに前記誘導体を含む医薬組成物ならびに当該誘導体およびその使用説明書を含むキットを含む。１つの特定の２，４−二置換キノリン誘導体は、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドを含む。一実施形態において、本発明による２，４−二置換キノリン誘導体は、経口投与に適した形態に製剤化される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アロステリックモジュレーターおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術）
以下に挙げるものは、本発明の分野における最新技術を説明するのに適切と考えられる先行技術の一覧である。本明細書におけるこれらの参考文献は、場合により括弧内に下記一覧からその番号を明示することにより確認されるであろう。
１．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ＩＢ−ＭＥＣＡ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２１：４０６０−４０６４（２００２）．
２．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ａ３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２３：２０７７−２０８３（２００３）．
３．Ｍａｄｉ Ｌら，Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｔｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７８：４２１２１−４２１３０（２００３）．
４．Ｏｈａｎａ Ｇら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ−ＭＥＣＡ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，８９：１５５２−１５５８（２００３）．
５．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ａｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｔｏ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ ｖｉａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＳＫ−３ ａｎｄ ＮＦ−Ｂ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：２４６５−２４７１（２００４）．
６．米国特許出願第２００４０１６７０９号 Ａ１．
７．Ｓｚａｂｏ，Ｃ．ら，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＩＰ）−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２５：３７９−３８７（１９９８）．
８．Ｍａｂｌｅｙ，Ｊ．ら，Ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ，ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｗｏ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６６：３２３−３２９（２００３）．
９．Ｂａｈａｒａｖ，Ｅ．ら，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ−ＭＥＣＡ ｏｎ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）ｐａｇｅ Ｓ１０４，ａｂｓｔｒａｃｔ ４９９（２００２）．
１０．ＰＣＴ出願公報第ＷＯ２００５／００６３２４６号，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”．
１１．Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ，Ｍ．Ｃａｒｍｅｎら，Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｏｒ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇ ＭＸ−６８．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４８：２４０−２４７（２００３）．
１２．Ｍａｄｉ Ｌら，Ｔｈｅ Ａ３ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ ｖｓ．Ｎｏｒｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０：４４７２−４４７９（２００４）．
１３．米国特許出願公報第２００４０１３７４７７号 Ａ１，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ａ３ＡＲ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａ ｄｉｓｅａｓｅｄ ｓｔａｔｅ”．
１４．Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．ら，Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：５８９５−５９０１（２００４）．
１５．Ｂｉｒｄｓａｌｌ ＮＪら，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２３：１０８−１１１（１９９５）．
１６．Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ およびＭｏｈｒ Ｋ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｏｄａｙ ３：２１４−２２２（１９９８）．
１７．Ｂｒｕｎｓ ＲＦおよびＦｅｒｇｕｓ ＪＨ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｅｎｚｏｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３８：９３９−９４９（１９９０）．
１８．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ＳおよびＬｉｎｄｅｎ Ｊ，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ，ＰＤ８１，７２３，ｏｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ Ａ１ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５０：１０４−１１（１９９６）．
１９．Ｇａｏ ＺＧ，Ｋｉｎ ＳＧ，Ｓｏｌｔｙｓｉａｋ ＫＡ，Ｍｅｌｍａｎ Ｎ，ＩＪｚｅｒｍａｎ ＡＰ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＫＡ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｔ ｈｕｍａｎ Ａ３ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６２：８１−８９（２００２）．
【０００３】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担う細胞表面受容体の最大のファミリーである。アデノシン受容体はＧＰＣＲクラスの一部であり、ＧＰＣＲのクラスＡまたはロドプシン様サブファミリーに属する。プリンヌクレオシドであるアデノシンは、細胞表面アデノシン受容体を介して数多くの生理作用をもたらす。これらの受容体は全身に広く分布し、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体の４つのサブクラスに分けられ、最後のものは最も最近になって同定された受容体である。
【０００４】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）は様々な生理的過程に関与する。この受容体は、様々な腫瘍細胞タイプで高度に発現されるのに対し、近接する正常組織での発現は比較的低い。特異的合成アゴニストによるこの受容体の活性化は、ＷｎｔおよびＮＦ−ｋＢを含めた下流シグナル伝達経路の調節を誘導し、腫瘍増殖阻害をもたらす（１〜５）。
【０００５】
Ａ３ＡＲアゴニストが大腸、前立腺および膵臓癌ならびに黒色腫および肝細胞癌の発達を阻害することがインビボ研究により示されている。またＡ３ＡＲアゴニストは、関節リウマチ、クローン病および多発性硬化症のような様々な実験的自己免疫モデルにおける炎症過程を緩和することにより、抗炎症剤として作用することが示された（６〜１０）。Ａ２ＡおよびＡ３受容体は、メトトレキサートの抗炎症作用を仲介することも提唱された（１１）。
【０００６】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）発現レベルは、正常細胞と比べ癌細胞において増加する（１２）。したがって、Ａ３ＡＲ発現レベルは癌の診断方法として記載されている（１３）。さらに、Ａ３ＡＲ発現レベルは、結腸直腸癌患者の末梢血細胞において増加することも記載されている（１４）。
【０００７】
ＧＰＣＲクラスの受容体のメンバーのいくつかは、アロステリックに調節されることが報告されており（１５）、すなわち、これらの受容体は、アゴニスト結合部位（オルソステリック部位、オルソステリックに調節される受容体）とは異なるが受容体活性を調節することができる１つまたは複数のさらなる結合部位を、受容体上に有する。
【０００８】
ＧＰＣＲのアロステリック調節は、ムスカリン受容体に関して最も広く特徴付けられており（１６）、アロステリックモジュレーターがオルソステリックアゴニストを上回る治療上の利点をもたらし得ることが示唆されている。このような利点には、より広いサブタイプ選択性およびより少ない副作用が含まれ得る（１５）。
【０００９】
ＧＰＣＲによるアゴニスト仲介性シグナル伝達には、局所分布の異なる２つの（１つはアゴニストの、もう１つはＧタンパク質の）結合部位間を伝達される、受容体タンパク質でのコンホメーション変化が必要とされるため、アデノシン受容体は天然のアロステリックタンパク質である。アロステリックモジュレーターは、典型的なオルソステリックリガンドよりも数多くの利点、例えば、アロステリック効果に対する上限およびより広いＧＰＣＲサブタイプ選択性の可能性を有するため、ＧＰＣＲ上のアロステリック部位は新規な薬物標的となる。
【００１０】
Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節が報告された（１７）。ＰＤ８１７２３を含めた数多くのアミノベンゾイルチオフェンがＡ１アデノシン受容体のアロステリックモジュレーターであった。これらの化合物は、Ａ１アデノシン受容体に対する高度にサブタイプ選択的なエンハンサーであることが示され（１７）、選択的Ａ１アデノシン受容体アゴニストよりも、受容体の脱感作および下方調節を引き起こしにくかった（１８）。
【００１１】
１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン誘導体が、ヒトＡ３アデノシン受容体の選択的アロステリックエンハンサーとしていくつか記載された（１９）。具体的には、この誘導体は、アゴニスト誘導性応答の効力および最大効果に影響を及ぼす一方で、アゴニストであるＮ６−（４−アミノ−３−［１２５Ｉ］ヨードベンジル）−５'−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシンのヒトＡ３アデノシン受容体からの解離を減少させることが示された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、その第１の態様により、以下の一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、アデノシンまたはアデノシンアゴニストにより治療可能な状態の治療に使用されるＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を提供する。
【００１５】
本発明による具体的で非限定的なＡ３ＲＭとして、以下から選択される２，４−二置換キノリン誘導体が挙げられる：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００１６】
一実施形態において、本発明の２，４−二置換キノリン誘導体は、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００１７】
本発明はまた、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性増強に使用するＡ３ＲＭに関する。換言すれば、本発明の好適な実施形態は、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）エンハンサーに関する。
【００１８】
本発明はまた、被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性を改変／作用する方法を提供し、その効果はアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより前記受容体で得られるものと同様であり、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量はＡ３ＡＲ活性の調節に効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
【００２０】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する。
【００２１】
さらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法が提供され、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量はＡ３ＡＲ活性を調節する（変える、変化させる）のに十分かつ効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する。
【００２４】
本発明はまた、本明細書に明示されるＡ３ＲＭまたは上記のような２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、一実施形態によれば、経口投与に適する形態である。
【００２５】
本発明はまた、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療用の医薬組成物を調製するための、本明細書に明示されるＡ３ＲＭの使用を提供する。
【００２６】
最後に、本発明は、本明細書に明示されるＡ３ＲＭならびに被検体におけるアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療での前記Ａ３ＲＭの使用説明書を含む、キットを提供する。
【００２７】
本発明を理解するためおよび本発明を実施する方法を理解するために、以下に添付する図面を参照して、非限定的な実施例のみにより好適な実施形態が説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】２，４−二置換キノリン誘導体（化合物１６〜２０）の合成手順の図式である。
【図２】２，４−二置換キノリン誘導体（化合物２１〜３４）の合成手順の図式である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
実施形態例の詳細な説明
本発明は、２，４−二置換キノリン誘導体の使用によるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアロステリック調節（阻害または増強であるが、主として増強）に関する。具体的には、本発明は、２，４−二置換キノリン誘導体がＡ３アデノシン受容体と結合する際にその有効性を効果的に増加させるという発見に基づく。
【００３０】
理解されているように、本発明は、治療におけるＡ３アデノシン受容体モジュレーターの使用に関して以下の詳細な説明において説明されるが、Ａ３アデノシン受容体のアロステリックモジュレーター、好ましくはエンハンサーとして特に効果的であることが認められるいくつかの新規な２，４−二置換キノリン誘導体のみならず、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターを含む医薬組成物、このようなＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターを使用した方法ならびにＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターおよびその使用説明書を含むキットも本発明に包含されることが理解されるべきである。
【００３１】
本明細書で使用され、「アロステリック制御」という用語と互換的に使用され得る「アロステリック調節」という用語は、エフェクター分子が、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の内因性リガンド結合部位（オルソステリック部位と定義される）とは異なるＡ３ＡＲアロステリック部位で結合することによる、酵素、受容体またはその他のタンパク質の活性の改変または変化（増加または減少）を意味する。
【００３２】
Ａ３ＡＲアロステリック部位と結合することにより前記活性を増強するエフェクター分子は、本明細書では「アロステリックアクチベーター」または「アロステリックエンハンサー」と称するに対し、活性を減少させるものを「アロステリックインヒビター」と呼ぶ。
【００３３】
したがって、本発明は、その第１の態様により、その治療のためにＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の調節を必要としかつアデノシンまたはＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アゴニストにより治療可能な状態の治療において使用する、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を提供し、ここで、Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００３４】
【化４】
【００３５】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
ならびにアデノシンまたはアデノシンアゴニストにより治療可能な状態の治療において使用する、それらの薬学的に許容される塩を有する。
【００３６】
「アルキル」という用語は、本明細書においては、１〜１０個の炭素原子およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を指すために使用され、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ２〜１０個または３〜１０個の炭素原子およびより好ましくは２〜６個または３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を意味し、アルケニルまたはアルキニルは、少なくとも１つの不飽和結合を有する。
【００３８】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基は、ヘテロ原子含有基で置換されていてもよい。したがって、明記されていないが、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノール、アルキルアミンなどのような任意の上記および下記アルキル修飾には、対応するアルケニルまたはアルキニル修飾、例えば、アルケニルチオ、アルケニルオキシ、アルケノール、アルケニルアミン、またはそれぞれアルキニルチオ、アルキニルオキシ、アルキノール、アルキニルアミンなども包含されることが理解されるべきである。
【００３９】
「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、５〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好適なアリールとして、フェニル、インダニル、ベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００４０】
「アルカリール」という用語は、好ましくはアルキレン部分に１個〜１０個の炭素原子およびアリール部分に６個〜１４個の炭素原子を有する、−アルキレン−アリール基を指す。このようなアルカリール基の例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００４１】
「置換アリール」という用語は、上記のような１〜３個の置換基で置換されている芳香族部分を指す。当業者に理解されているように、様々な置換基が考えられる。しかし、いくつかの好適な置換基として、ハロゲン、（置換）アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルカノール、スルホニル、スルフィニルが非限定的に挙げられる。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはクロロを指す。
【００４３】
「アシル」という用語は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４４】
「アルカノール」という用語は、基−ＣＯＨおよびアルク−ＯＨを指し、「アルク」は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を意味する。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書においては、−Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書においては、−Ｓ−アルキルを意味するために使用され、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書においては、−アルキル−Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書においては、環式炭化水素ラジカルを意味するために使用され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書においては、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ２は、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、アリールまたはシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ（好ましくはクロロ）およびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）を有する五員芳香族複素環から選択され：
【００５３】
【化５】
【００５４】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される］かつ
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され：
【００５５】
【化６】
【００５６】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される）
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている。
【００５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩａ）を有する五員芳香族複素環から選択され：
【００５８】
【化７】
【００５９】
Ｒ２は、シクロペンチル、フェニル、メチルフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され：
【００６０】
【化８】
【００６１】
フェニルは、任意にメチル、クロロまたはメチルエーテルで１回以上置換されている。
【００６２】
Ｒ２は、一般式（ＩＶ）でも表すことができ：
【００６３】
【化９】
【００６４】
（式中、ｎは、０または１〜５から選択される整数であり；好ましくは、ｎは０、１または２である）かつ
Ｘ１およびＸ２は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノールまたはアルコキシ、インダニル、ピロリンから選択されるが、ただし、前記ｎが０である場合、Ｘ１およびＸ２は水素ではない。
【００６５】
本発明による具体的であるが非限定的なＡ３ＲＭとして、以下の２，４−二置換キノリン誘導体（括弧内は、以下の表１に準じた番号である）が挙げられる：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１６）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１７）、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１８）、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１９）、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２０）、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２１）、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２２）、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２３）、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２４）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２５）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２６）、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２７）、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（２８）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド（２９）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド（３０）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド（３１）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド（３２）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（３３）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド（３４）。
【００６６】
一実施形態において、前記Ａ３ＲＭはＡ３アデノシン受容体アロステリックエンハンサーである、すなわち、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性増強に使用される。本実施形によれば、Ａ３ＲＭは上記の式（Ｉ）を有し、ここで、前記Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；かつＲ２は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環であり：
【００６７】
【化１０】
【００６８】
Ｒ２中のフェニル部分は、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている。
【００６９】
Ａ３ＡＲエンハンサーのより詳細な実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつＲ２は、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環であり：
【００７０】
【化１１】
【００７１】
Ｒ２中のフェニル部分は、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている。
【００７２】
Ａ３ＡＲエンハンサーの非限定的なリストとして、以下の２，４−二置換キノリン誘導体が挙げられる：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド 、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００７３】
２，４−二置換キノリン誘導体のより特定な群として、以下のものが非限定的に挙げられる：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド 、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００７４】
好適なＡ３ＡＲエンハンサーは、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００７５】
Ａ３ＲＭの活性増強に関して、増強はまた、以下の１つまたは複数の発生によって定義される：
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少；
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの置換が６０％未満であること。
【００７６】
さらに、受容体の活性増強による調節に関して、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能でありかつ前記アロステリックエンハンサーにより治療され得る状態には、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態が非限定的に含まれる。この目的のために、前記治療を必要とする被検体はまた、前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて治療され得る。
【００７７】
Ａ３ＡＲアロステリックエンハンサーが使用され得る状態として、関節リウマチ（ＲＡ）、緑内障または被検体の骨髄系増強のためが挙げられる。
【００７８】
本発明はまた、被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性に影響を与える方法に関するものであり、その効果は、前記受容体に対するアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストの効果と同様であり、その方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量は、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは上記一般式（Ｉ）を有する。
【００７９】
前記受容体に対するアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストの効果と同様の効果に関して、アデノシンおよび／またはＡ３ＡＲアゴニストが、受容体と結合することにより酵素、タンパク質などの活性を増加させる場合、Ａ３ＲＭによる同様の効果も、前記酵素、タンパク質などの活性の増加であることを意味する。活性の変化は、Ａ３ＲＭの結合により治療効果が得られる程度であるべきであり、その治療効果は、Ａ３ＲＭによる治療に関して以下に明記される。
【００８０】
さらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法が提供され、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量は、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは上記一般式（Ｉ）を有する。
【００８１】
本明細書で使用される「治療」という用語は、本発明によるＡ３ＡＭおよび特に本明細書に明示される置換キノリン誘導体のある量を投与することにより得られる治療効果を指し、その治療効果は、以下の１つまたは複数から選択される：アデノシンまたはＡ３アデノシン受容体アゴニスト（Ａ３ＡＲアゴニスト）で治療可能な状態に関連した望ましくない症状の改善、このような症状が起こる前のそれらの発症予防、状態の進行遅延、状態の任意の症状悪化の遅延、状態の寛解期の開始促進、状態の進行性の慢性期のおいて引き起こされる任意の回復不能な損傷の遅延、前記進行期開始の遅延、状態の重症度の軽減もしくは治癒、状態からの生存率向上もしくはより迅速な回復、状態発生の予防または上記の２つ以上の組合せ。
【００８２】
２，４−二置換キノリンが受容体に対して有する特定の効果、すなわち、阻害または増強に応じて、Ａ３ＡＲの調節により様々な状態が治療され得る。
【００８３】
調節が、受容体の有効性の阻害または減少を含む場合、状態は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストの結合により治療可能な任意の状態であり得る。このような状態には、特定の悪性腫瘍または特定の免疫不全が非限定的に含まれる。
【００８４】
調節が、受容体の有効性の増強または増加を含む場合、状態は、アデノシンまたはＡ３アデノシン受容体アゴニストの結合により治療可能な任意の状態であり得る。このような状態には、高増殖性疾患および特にすべてのタイプの固形腫瘍；皮膚増殖性疾患（例えば乾癬）；様々な良性過形成疾患；炎症性疾患；心筋または腎虚血のような虚血状態および眼圧に関連した状態（例えば緑内障）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
「固形腫瘍」という用語は、神経起源の癌腫、肉腫、腺腫および癌をならびに事実上、造血細胞を起源としない任意のタイプの癌を指し、特に関係するのは以下のものである：癌腫、肉腫、腺腫、肝細胞癌、肝細胞癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫（ｇａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、血腫、胆管癌、黒色腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、脳癌、末梢神経系癌、中枢神経系癌、神経芽腫、子宮内膜癌および上記すべての転移。原発腫瘍部位のみならずその転移においてもＡ３ＡＲの発現増加が見られるということが本発明により示されている。
【００８６】
良性過形成疾患として、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、消化管、子宮などにおける非腫瘍性ポリープなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
炎症性疾患として、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療に関して、本発明によるＡ３Ｒエンハンサーは、好ましくは以下から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００８９】
より好ましくは、Ａ３Ｒエンハンサーは以下から選択される：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００９０】
本発明によれば、Ａ３ＲＭは、オルソステリック結合部位に対するリガンドと組み合わせて投与し得る。調節が受容体の増強を含む場合、Ａ３ＲＭは、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストと組み合わせて投与し得る；調節が受容体の阻害を含む場合、Ａ３ＲＭは、Ａ３ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与し得る。
【００９１】
「組合せ」という用語は、少なくともＡ３ＲＭおよびオルソステリック部位に対するリガンドの投与を含む治療計画を包含する。治療計画は、Ａ３ＲＭおよびリガンドの同時もしくは共投与または投与間隔を設けた投与を含み得る。Ａ３ＲＭおよびリガンドは、一緒に製剤化してもよく、または２つの異なる製剤に含まれてもよい。さらに、Ａ３ＲＭおよびリガンドの投与様式および／または治療計画（すなわち、期間当たりの投与量）は異なっていてもよい。
【００９２】
本発明の一実施形態によれば、Ａ３ＲＭは、経口的に被検体に投与されるが、非経口（静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻腔内、肺を介するもの（吸入））を含めた他の投与経路が適用可能である。
【００９３】
本発明はまた、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００９４】
特に、本発明は、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００９５】
より特には、本発明は、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００９６】
本発明による好ましい新規な２，４−二置換キノリン誘導体は、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００９７】
概略的には、新規な誘導体１６〜２０は、図１に表される図式で示されるように合成されたが、その他の誘導体（２１〜３４）は、図２に表される図式で示されるように合成された。キノリンの酸化によりキノリン−１−オキシド（２）が生じ［Ｏｃｈｉａｉ，Ｅ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｗｏｒｋ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，５３４−５５１；Ｚｈｏｎｇ，Ｐ．ら，Ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−ｏｘｉｄｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３４，２４７−２５３］、これをニトロ化して４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）を得た［Ｔａｙｌｏｒ Ｊｒ，Ｅ．Ｃ．ら，３−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４．６５４−６５６；Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａ．ら，Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，２７９−２８３］。４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）をオキシ臭化リンで処理して２−ブロモ−４−ニトロキノリン（４）を得た［Ｈａｍａｎａ，Ｍ．ら，Ａ ｎｅｗ ｄｅｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｒｏｍｉｄｅ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５７．５１．６６３９；Ｗｏｚｎｉａｋ，Ｍ．ら，Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｗｉｔｈ ｌｉｑｕｉｄ ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｏｍｐ．１９９８，３４，８３７−８４０］。これを酢酸中で鉄粉により４−アミノ−２−ブロモキノリン（５）に変換した［Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ２−ｎｉｔｒｏｏｃｔａｎｅ ａｎｄ−ｐｈｅｎｙｌｎｉｔｒｏｅｔｈａｎｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５．７７．６２６６−６２６９；Ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ，Ｈ．Ｊ．ら，Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｍｉｎｏｂｒｏｍｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｍｉｄｅ ｉｎ ｌｉｑｕｉｄ ａｍｍｏｎｉａ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９７２，９１，８４１−８４９］。オキシ塩化リン中でのアニリンによるマロン酸閉環反応により２，４−ジクロロキノリン（８）が生じ［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ａ．Ｇ．ら，２，４−ｄｉｈａｌｏｇｅｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ １Ｈ ａｎｄ １３Ｃ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９９３，１，２７４７−２７５５］、次いでマイクロ波中でのアンモニア処理により２−アミノ−４−クロロキノリン（９）が生じた［ｖｏｎ Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．ら，Ｄｉｅ ｔｕｂｅｒｋｕｌｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ ｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ ２−ｏｘｙ−４−ａｍｉｎｏ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ−ｄｅｒｉｖａｔｅｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９４９，３２，１８０６−１８１４；Ｗｏｊａｈｎ，Ｈ．Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ ｄｅｎ ｚｕｓａｍｍｅｎｈａｎｇ ｖｏｎ ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｕｎｄ ａｎａｓｔｈｅｓｉｅｒｅｎｄｅｒ ｗｉｒｋｕｎｇ ｂｅｉ ２−ａｌｋｏｘｙ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ−ｄｅｒｉｖａｔｅｎ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９３６，２７４，８３−１０６］。化合物５および９と塩化カルボニルとの［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］、次いで適当なアミンとの反応により、それぞれ所望の化合物１６〜２０および２１〜３４が生じた［Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｅｗ １Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３３５４−３３６１］。
【００９８】
上記のように、マイクロ波照射（最大約２．５時間）を用いて（ＢｕｃｈｉまたはＷｏｊａｈｎの手順を改変することにより、より容易かつより直接的に最終産物が精製されることが現在わかっている。マイクロ波照射がこの手順に関係するとは考えられていなかったため、これは予想外のことであった。
【００９９】
上記特定の２，４−二置換キノリン誘導体はそれ自体新規なものであり、大部分は、そのＡ３ＡＲとのアロステリックな結合により得られる反応を増強することが示されていることが留意される。
【０１００】
本発明の２，４−二置換キノリン誘導体は、一方では、Ａ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシンレセプターのオルソステリック結合部位に対する親和性があればそれが減少しており（不掲載）、かつＡ３アデノシン受容体に対する親和性が減少しており（表２の４列目）、他方では、Ａ３アデノシン受容体のアロステリック部位での高い有効性を有する（表２の最右列）ということが示された。本明細書に開示される誘導体の選択的親和性／有効性は、表２の化合物２２、２５、２６および２８に関して特に顕著であった。これら４つの化合物は、オルソステリックリガンド結合の置換が少ない（＜５０％）一方で、明らかな活性増強を有する（対照値１００％と比較して最大２４９％−表２の最右列を参照）。
【０１０１】
下記の表２でさらに示されるように、本発明の特定の２，４−二置換キノリン誘導体は、Ａ３ＡＲの活性を増加させることが示された。したがって、上記のように、本発明の好適な実施形態にはＡ３ＡＲ活性の増強が含まれる。
【０１０２】
したがって、本発明の式（Ｉ）の置換キノリン誘導体および特定の新規２，４−二置換キノリン誘導体に関するおよびアロステリックエンハンサーの上の定義に従う場合、受容体に対する置換キノリン誘導体の効果は、置換キノリンと受容体アロステリック部位との結合によるＡ３アデノシン受容体の有効性が少なくとも１５％増加することにより示され、この増加は、Ａ３ＡＲアゴニストとオルソステリック結合部位との解離速度の減少（少なくとも３０％、好ましくは４０％）として測定された。
【０１０３】
本発明はまた、本明細書の上記および下記で提供される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、本明細書に明示される式（Ｉ）を有するＡ３ＲＭを有効成分として含む、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストで治療可能な状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の組成物は、Ａ３ＲＭと前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するリガンドとの組合せを含み得る。一実施形態において、前記リガンドはＡ３Ｒアゴニストであり、前記組成物はＡ３アデノシン受容体アロステリックエンハンサーを含む。
【０１０６】
一実施形態において、アデノシンにより治療可能な状態を治療するための組成物中のＡ３ＡＭは、本明細書に開示される２，４−二置換キノリン誘導体である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態である。
【０１０８】
本発明はさらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物を調製するための、以下の一般式（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩を有するＡ３ＲＭの使用を提供する。
【０１０９】
本発明の組成物を製造するとき、式（Ｉ）の置換キノリン誘導体または新規な２，４−二置換キノリン誘導体は、通常、添加剤と混合されるか、添加剤により希釈されるか、またはカプセル、小袋、紙もしくはその他の容器の形態をとり得る担体内に封入される。「生理学的に許容される添加剤」という用語は、一般に安全、無毒かつ生物学的にもしくはその他で有害でない医薬組成物または製剤の調製に有用な、任意の添加剤を意味し、ヒトの医薬用途のみならず獣医学的用途にも許容される添加剤を包含する。添加剤が希釈剤として働く場合、それは、２，４−二置換キノリン誘導体の媒体、担体または媒質として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤ならびに滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【０１１０】
医薬組成物中の本発明の式（Ｉ）の置換キノリン誘導体または新規な２，４−二置換キノリン誘導体の有効量は、特定の適用、様式または導入、特定の化合物の効力および所望の濃度により異なるか、または調節され得る。有効量は、通常、適切に計画された臨床試験（用量範囲探索試験）において決定され、有効量を決定するためのこのような試験を適切に実施する方法は、当業者に既知であろう。一般的に知られているように、有効量は、アロステリック結合部位に対する２，４−二置換キノリン誘導体の親和性、当該誘導体の体内分布プロファイル、体内半減期のような様々な薬理学的パラメーターを含めた様々な因子、もしあれば有害な副作用、年齢および性別のような因子などに依存する。
【０１１１】
Ａ３ＲＭは、通常、単位投与剤形で投与される。「単位投与剤形」という用語は、ヒト被検体およびその他の哺乳動物用の単位用量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位には、所望の治療効果をもたらすよう計算された所定量の活性物質が、適切な医薬添加剤と共に含まれている。このような単位投与剤形中の治療に有効な化合物の量は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇで変化し得る。
【０１１２】
この場合、本発明の組成物は、通常、１日に１投与量、１日に複数投与量、複数日で１投与量などで長期間にわたり投与されるであろう。治療期間は、一般に、疾患過程の長さおよび特定の２，４−二置換キノリン誘導体の効果および治療される患者の種に合わせた長さとなるであろう。
【０１１３】
上記および下記説明ならびに添付の特許請求の範囲においては、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の形は、文脈から明らかにそうでないことが指示されない限り、単数形および複数形の指示対象を包含することが理解されるべきである。例えば、「２，４−二置換キノリン誘導体（ａ ２，４−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、２，４−二置換キノリンの同一物または異なる化学的改変である、１つまたは複数の化合物を意味する。
【０１１４】
さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本発明の方法および組成物が、挙げられた２，４−二置換キノリン誘導体を含み得るが、他の物質を除外しないことを意味するよう意図されることが理解されるべきである。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、挙げられた成分を含むが、２，４−二置換キノリン誘導体と受容体との結合により得られる生化学的応答において本質的な意義を有し得る他の成分を除外しない、方法および組成物を定義するために使用される。例えば、有効成分としての２，４−二置換キノリン誘導体および薬学的に許容される担体から本質的になる組成物は、受容体のアロステリック部位または結合部位と結合することができる他の化合物を含まないか、あるいは有意でない量（受容体活性に対して有意でない作用を有するであろう量）だけを含むということになる。したがって、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量元素以外のものも除外することを意味する。これらの各遷移語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓ）により定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【０１１５】
さらに、すべての数値は、例えば、本発明の組成物を構成する成分の量または範囲を言う場合、記載された数値のプラスまたはマイナス２０％以下、時に１０％以下の近似値であることが理解されるべきである。常に明記されるわけではなくても、すべての数値表記の前に「約」という用語を伴うということが理解されるべきである。
【０１１６】
以下、非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【０１１７】
材料および方法
機器および分析
Ｅｍｒｙｓ（商標）ＯｐｔｉｍｉｚｅｒでＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェアを用いてマイクロ波アシスト化学を行った。反応用に２〜５ｍＬ容量の丸底バイアルを使用した。
【０１１８】
ＢｒｕｋｅｒＡＣ２００またはＢｒｕｋｅｒＤＭＸ６００分光計を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを２００ＭＨｚで測定した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを５０または１５０ＭＨｚで測定した。内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトをｐｐｍ（δ）で表し、結合定数をＨｚで表す。融点をＢｕｃｈｉキャピラリー融点装置で測定し、補正はしていない。新規な標的化合物の燃焼分析は、Ｌｅｉｄｅｎ大学（オランダ）、Ｇｏｒｌａｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの分析学部で行われ、別途明記しない限り、理論値から０．４％以内である。
【０１１９】
化学合成
キノリン−１−オキシド（２）
化合物２を他で記載のように調製した［Ｏｃｈｉａｉ，Ｅ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｗｏｒｋ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３，１８，５３４−５５１；Ｚｈｏｎｇ，Ｐ．ら，Ａ Ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−ｏｘｉｄｅ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３４，２４７−２５３］。簡潔に述べれば、キノリン（２５．８３ｇ，０．２ｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）中溶液にＨ２Ｏ２（水中３５％，１．５ｅｑ，２９ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で２１時間攪拌した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを８に調整し、反応物をＤＣＭ（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、酢酸エチル溶離液により精製した。生成物を酢酸エチルから結晶化した。収量：２１．７２ｇ（７２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６６，６．９６Ｈｚ，Ａｒ）、７．６１〜７．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，Ａｒ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，Ａｒ）。
【０１２０】
４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）
化合物３を他で記載の方法により調製した［Ｔａｙｌｏｒ Ｊｒ，Ｅ．Ｃ．ら，３−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４．６５４−６５６］。簡潔に述べれば、化合物２（１９．１０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を濃硫酸中に溶解し、６５℃まで加温した。硝酸（６５％，１．１ｅｑ，１５ｍＬ）を緩やかに滴加した。反応物を６５℃で２時間攪拌した。反応物を冷却し、氷上に注加した。生成物が黄色の固体として沈殿し、これを濾過して取り出し、５％Ｎａ２ＣＯ３（１×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、エタノール（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。収量：２１．９０ｇ（８８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，Ａｒ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、８．７３〜８．８６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた［Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａ．ら，Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，２７９−２８３］。
【０１２１】
２−ブロモ−４−ニトロキノリン（４）
化合物４を他で記載のように調製した［Ｈａｍａｎａ，Ｍ．ら，Ａ ｎｅｗ ｄｅｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｒｏｍｉｄｅ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５７．５１．６６３９］。簡潔に述べれば、化合物３（１．８６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＰＯＢｒ３（１．２５ｅｑ）を加え、反応物を氷浴中で２時間攪拌した。反応物を氷上に注加し、２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：１．３０ｇ（５２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３〜７．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６，６．８４Ｈｚ，Ａｒ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた［Ｗｏｚｎｉａｋ，Ｍ．ら，Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｗｉｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ／Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｏｍｐ．１９９８，３４，８３７−８４０］。
【０１２２】
４−アミノ−２−ブロモキノリン（５）
化合物５を他で記載の方法により調製した［Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ２−ｎｉｔｒｏｏｃｔａｎｅ ａｎｄ−ｐｈｅｎｙｌｎｉｔｒｏｅｔｈａｎｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５．７７．６２６６−６２６９；Ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｕｕｒｍａｎ，Ｄ．Ｊ．Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９７２，９１，８４１−８４９］。簡潔に述べれば、化合物４（１．８２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を酢酸中に溶解した。鉄粉（５ｅｑ）を加え、反応物を６５℃で２．５時間攪拌した。鉄粉を濾過して取り出し、ＤＣＭで洗浄した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。これを再び濾過し、残留物をアンモニアで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：０．６９ｇ（４３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．７６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３１，７．０６Ｈｚ，Ａｒ）、７．６２〜７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０６．６０、１１７．８２、１２０．２１、１２５．３７、１２９．１９、１３０．４０、１４２．５９、１４８．７８、１５０．９０。
【０１２３】
２，４−ジクロロキノリン（８）
化合物８を他で記載のように調製した［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ａ．Ｇ．ら，２，４−Ｄｉｈａｌｏｇｅｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ １Ｈ ａｎｄ １３ＣＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９９３，１，２７４７−２７５５］。簡潔に述べれば、マロン酸（８．３２ｇ，０．０８ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。アニリン（１．２５ｅｑ）を滴加した。反応物を２．５時間還流し、次いで室温まで冷却して、氷上に注加した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。沈殿を濾過して取り出し、ＤＣＭで水層を抽出した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：５．５１ｇ（３５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４，６．１６Ｈｚ，Ａｒ）、７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８９，６．７１Ｈｚ，Ａｒ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，Ａｒ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲスペクトルは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた。
【０１２４】
４−アミノ−２−クロロキノリン（９）
化合物９の調製は、他で記載されている［ｖｏｎ Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．ら，Ｄｉｅ Ｔｕｂｅｒｋｕｌｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ ２−Ｏｘｙ−４−ａｍｉｎｏ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｅｎ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９４９，３２，１８０６−１８１４；Ｗｏｊａｈｎ，Ｈ．Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ ｄｅｎ Ｚｕｓａｍｍｅｎｈａｎｇ ｖｏｎ ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ Ｋｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｕｎｄ ａｎａｓｔｈｅｓｉｅｒｅｎｄｅｒ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｂｅｉ ２−Ａｌｋｏｘｙ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ Ｄｅｉｖａｔｅｎ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９３６，２７４，８３−１０６］。しかし、本発明者らは、ここに記載のように調製した。簡潔に述べれば、化合物８（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をアンモニア（水中２８〜３０％，３ｍＬ）中に懸濁した。反応をマイクロ波中、１６０℃で２．５時間行った。反応完了後、アンモニアを蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ溶離液により精製した。収量：０．１４ｇ（４４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．６２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６３〜７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０３．０７、１１７．６０、１２０．０８、１２５．２７、１２９．１３、１３０．４６、１４８．２６、１５１．４０、１５１．４１。
【０１２５】
Ｎ−（２−ブロモキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１０）
簡潔に述べれば、化合物５（０．３２ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタンカルボニルクロリド（１．３ｅｑ）を加えた。反応物を１１５℃で２時間攪拌した。反応完了後、ピリジンを蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ溶離液により精製した。生成物をＭｅＯＨから結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．３５ｇ（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋１、［Ｍ−Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０７（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．５３〜３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６９〜７．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９９〜８．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９６、３０．５１、４７．２、１１４．５１、１１８．８５、１２６．７６、１２９．８９、１３０．４０、１４１．５６、１４３．１７、１４８．６３、１７５．０７［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］。
【０１２６】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）カルボキサミド（１１〜１５）調製の概略的手順
簡潔に述べれば、化合物９をピリジン中に溶解し（１ｍｍｏｌ／３ｍＬ）、適当な酸塩化物（１．３ｅｑ）を加えた。反応物を６０℃で９０分間攪拌した。反応完了後、ピリジンを蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］。
【０１２７】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１１）
スケール：１．６ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。収量：０．３４ｇ（７８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８〜２．１８（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８１〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９５〜８．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、 ８．４２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２６．１８、３０．７２、４７．４３、９１．４７、９４．３２、１１１．３３、１１８．９４、１２６．８６、１３０．０４、１３０．６５、１４２．４１、１４８．２６、１５２．２４、１７５．２８。
【０１２８】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２）
スケール：２．２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をＭｅＯＨから結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．６０ｇ（９５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８〜２．０４（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３８〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．７１〜７．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９６〜７．６３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．５１、２９．６６、４６．８３、１１１．２１、１１８．５２、１１８．７３、１２６．６７、１２９．８９、１３０．４６、１４２．１７、１４８．０５、１５２．０９、１７４．７１。
【０１２９】
Ｎ−（２−クロロ−キノリン−４−イル）ベンズアミド（１３）
スケール：３．９１ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液はＤＣＭであった。収量：０．４７ｇ（４２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７２〜７．８４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９４〜８．０６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、８．５１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１１．４０、１１８．８３、１２６．５０、１２６．８９、１２８．８３、１２９．３８、１３０．２６、１３２．５６、１３３．４７、１４１．９３、１４７．７２、１５１．４８、１６５．６７。
【０１３０】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）−２−フラミド（１４）
スケール：３．３６ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液はＤＣＭであった。収量：０．５２ｇ（５７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６５〜６．６８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，Ａｒ）、７．６０〜７．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，Ａｒ）、８．５２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１０．４９、１１２．９８、１１６．７７、１１８．１０、１１８．５９、１２６．６０、１２９．４２、１３０．３３、１４１．３６、１４４．９４、１４６．５８、１４７．６７、１５１．４９、１５５．６５。
【０１３１】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（１５）
スケール：３．９２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨであった。収量：０．８９ｇ（８７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１．７２〜２．５８（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２８〜３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５２〜７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６９〜７．８３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９８〜８．０３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１７．８５、２５．０４、４０．７４、１１１．１３、１１８．３８、１１８．８９、１２６．３５、１２９．２９、１３０．２３、１４２．０９、１４７．７３、１５１．５８、１７３．８１。
【０１３２】
２，４−置換キノリン（１６〜３４）調製の概略的手順
方法Ａ：化合物１０〜１５を無水エタノール（１．５ｍｍｏｌ／２．５ｍＬ）中に溶解／懸濁し、適当なアミン（３ｅｑ）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で８０分間加熱した。反応完了後、エタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させて、１ＭのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶化した［Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｅｗ １Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３３５４−３３６１］。方法Ｂ：化合物１０〜１５および適当なアミン（１０ｅｑ）を、マイクロ波中、溶媒無しで１８０℃で９０分間加熱した。反応完了後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶化した。
【０１３３】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１６）
方法Ａ。スケール：０．３６ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３〜１０％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．０３９ｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜２．０４（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７４，８．０６Ｈｚ，Ａｒ）、７．２５〜７．４１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５７〜７．６７（ｍ，５Ｈ，ｍ；Ａｒ）、７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６３、３０．１８、４６．８９、１００．９０、１１６．１８、１１８．３６、１１９．７３、１２２．５０、１２７．２５、１２９．４６、１３９．７７、１４０．９６、１４７．５４、１５４．５１、１７４．８７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．４８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．１８。
【０１３４】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１７）
方法Ｂ。スケール：０．３４ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０２４ｇ（１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜２．０１（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２〜７．５１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８１〜７．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ２５．８４、３０．４５、４６．４０、１０２．７８、１１７．０３、１１８．３０、１１９．４９、１２０．４０、１２２．９７、１２４．１３、１２７．２２、１２９．６８、１３０．０４、１３２．１０、１４０．４１、１４１．３２、１４７．３５、１５４．２１、１７６．６２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２・０．５５ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，５９．３８；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．４０。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５９．００；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．７２。
【０１３５】
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１８）
方法Ａ。スケール：０．３５ｍｍｏｌの化合物１０および３ｅｑのベンジルアミン・ＨＣｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．０４０ｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６５〜２．０９（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７９〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２０〜７．４１（ｍ，７Ｈ，Ａｒ）、７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６６、３０．２４、４５．４０、４６．９２、１００．１１、１１５．８２、１１８．２７、１２１．５２、１２６．９２、１２７．１０、１２７．４９、１２８．２８、１２９．２５、１３９．１１、１４０．４４、１４８．４２、１５７．１８、１７４．９８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．９３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．９２。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．８６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１２．１６。
【０１３６】
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１９）
方法Ａ。スケール：０．３６ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して淡褐色の結晶を得た。収量：０．０５０ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６〜２．０５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７２〜２．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１０〜７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７３〜７．８９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．２６、２５．４２、２９．９７、４６．６１、１００．５３、１１６．０３、１１８．２１、１２０．０３、１２２．００、１２７．１６、１２９．１０、１３１．９８、１３７．０１、１４０．５６、１４７．８１、１５４．７８、１７４．７７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．５５；Ｈ，６．８２；Ｎ，１１．８６。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．３８；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．９４。
【０１３７】
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２０）
方法Ａ。スケール：０．３５ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して褐色の結晶を得た。収量：０．０５４ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９〜２．１３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７４〜２．９０（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、６．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１４〜７．３１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４２〜７．５８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，Ａｒ）、７．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６０、２５．９０、３０．４５、３２．２７、３３．０３、４７．０７、１０１．０２、１１６．４２、１１７．００、１１８．６４、１１８．８５、１２２．４３、１２４．５８、１２７．５８、１２９．５８、１３８．０５、１３９．０５、１４０．９３、１４５．２３、１４８．２９、１５５．４２、１７５．２２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ・１．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７２．３４；Ｈ，７．０８；Ｎ，１０．５４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７２．４７；Ｈ，６．８４；Ｎ，１０．３２。
【０１３８】
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２１）
方法Ａ。スケール：０．８４ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して褐色の結晶を得た。収量：０．１２ｇ（３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜２．０６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７７〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、６．６９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８８〜６．９７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４４〜７．６０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７３〜７．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９３、３０．４８、４７．２５、５５．５０、１００．３２、１１４．４８、１１６．３０、１１８．４２、１２２．４３、１２２．９１、１２７．７０、１２９．６８、１３３．０１、１４０．９６、１４８．４５、１５５．７９、１５５．９７、１７５．１０。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７１．５３；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．５５；Ｈ，６．４４；Ｎ，１１．３６。
【０１３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２２）
方法Ａ。スケール：０．９６ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．３１ｇ（８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜２１６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２７〜７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５６〜７．５９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７５〜７．８８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９６、３０．５１、４７．３４、１００．９６、１１６．３０、１１８．３０、１２０．８５、１２３．１３、１２７．３１、１２８．０１、１２９．０１、１２９．８６、１３８．８０、１４１．１１、１４７．９３、１５４．４２、１７５．２５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３ＯＣｌ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．７４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．１０。
【０１４０】
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２３）
方法Ａ。スケール：０．９３ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化してオフホワイトの結晶を得た。収量：０．０３９ｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０〜２．１６（ｍ，１６Ｈ，８ＣＨ２）、２．７７〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１５〜４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，Ａｒ）、７．４８〜７．８４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７８、２５．９６、３０．５１、３３．６４、４７．２８、５３．２０、９９．４４、１１５．５４、１１８．３９、１２１．４９、１２６．９８、１２９．５８、１４０．７４、１４８．７２、１５７．７０、１７５．２８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，６７．１３；Ｈ，６．９５；Ｎ，１０．９７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６６．８７；Ｈ，７．２３；Ｎ，１１．３４。
【０１４１】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２４）
方法Ａ。スケール：０．８７ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して灰色の結晶を得た。収量：０．１５ｇ（４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１．６２〜２．０３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８４〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２６〜７．３２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３３，４．７５Ｈｚ，Ａｒ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，Ａｒ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．８５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ２５．８４、３０．３９、４６．４６、１０１．６２、１１０．５７、１１２．０３、１１６．８５、１１９．５５、１２２．３７、１２３．４０、１２６．５２、１２９．７４、１３３．２５、１３３．６５、１３７．４１、１４１．４７、１４７．８７、１５６．００、１７６．３１。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ Ｃ，７１．１３；Ｈ，５．７０；Ｎ，１８．８６。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．１６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１８．７８。
【０１４２】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２５）
方法Ａ。スケール：１．０４ｍｍｏｌの化合物１２。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜４％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．２６ｇ（７３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜２．１２（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３１〜２．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８，７．６２Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６〜７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５４〜７．６７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，Ａｒ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．５７、２５．８４、２９．３３、４４．１６、４６．２５、９８．５６、１１５．３３、１２０．４０、１２１．０６、１２２．２８、１２３．５２、１２５．１９、１２９．５２、１３１．３１、１３７．６８、１４１．２３、１４４．６６、１５３．９１、１７５．９２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ，７５．３２；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．９８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７５．１４；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．８８。
【０１４３】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２６）
方法Ｂ。スケール：０．１７ｍｍｏｌの化合物１２。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨであった。生成物を酢酸エチルから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１６ｇ（４３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３〜２．１７（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３５〜２．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２，２．５６Ｈｚ，Ａｒ）、７．５８〜７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８４〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２３、２５．４８、２９．２７、３８．３０、４４．４６、１０３．６９、１１７．５８、１１８．２４、１１９．０３、１２１．５５、１２２．００、１２２．５５、１２７．０７、１２９．６７、１３０．２８、１３０．８０、１４１．８９、１４１．９８、１４７．５０、１５４．２６、１７５．８７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．９３。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６２．６７；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．９４。
【０１４４】
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２７）
方法Ａ。スケール：１．００ｍｍｏｌの化合物１２。ＤＣＭ：酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝７０：２０：１０の溶離液。生成物を、ＭｅＯＨ：石油エーテル＝１：３０から再結晶化した。収量：０．１４ｇ、３９％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０〜２．０９（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３４〜２．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、６．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１５〜７．３５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４７〜７．６２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．５８、２５．３４、２９．４６、４６．６０、１００．６４、１１６．２５、１１８．２０、１２０．２９、１２２．３２、１２７．６９、１２９．４２、１３２．２７、１３７．２７、１４０．６４、１４８．２５、１５５．０７、１７４．６０。 Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．９７；Ｈ，７．１１；Ｎ，１１．４０。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．９６；Ｎ，１１．３９。
【０１４５】
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（２８）
方法Ａ。スケール：１．２０ｍｍｏｌの化合物１２。ＤＣＭ中１０〜１７％の酢酸エチル溶離液。生成物を、ＭｅＯＨ：石油エーテル＝１：３０から再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０８ｇ、１６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５〜２．４０（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．８６〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１９〜７．３４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４８〜７．６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ａｒ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１６、２１．０２、２５．５８、２５．６５、２９．７０、３２．３２、３３．０８、４６．８３、６０．３７、１００．８６、１１６．４３、１１６．９９、１１８．４２、１１８．８６、１２２．４８、１２４．６３、１２７．８３、１２９．６１、１３８．１１、１３９．１０、１４０．８１、１４５．２８、１４８．４５、１５５．４７、１７４．７８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ・２．４Ｈ２Ｏ Ｃ，７１．１７；Ｈ，７．９８；Ｎ，９．０９。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．１７；Ｈ，７．６３；Ｎ，８．６９。
【０１４６】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド（２９）
方法Ａ。スケール：０．７１ｍｍｏｌの化合物１３。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１２ｇ（４９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３，６．５７Ｈｚ）、７．２９〜７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５０〜７．６９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９３〜７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０７．０３、１１８．４６、１１８．８８、１２０．９７、１２２．１９、１２２．７９、１２６．７９、１２８．１３、１２８．５５、１２９．６１、１３２．０４、１３４．４３、１４１．６５、１４１．８９、１４８．０２、１５４．６６、１６６．６６３。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ Ｃ，７７．８６；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２．３８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７７．５６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．４６。
【０１４７】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド（３０）
方法Ｂ。スケール：０．９４ｍｍｏｌの化合物１３。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０．２５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１６ｇ（４２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０，８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．４９〜７．７１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７．８７〜７．９９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、８．０９〜８．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．５４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０６．４５、１１８．３４、１１８．８５、１１９．１２、１２１．７６、１２２．７９、１２６．９５、１２８．１６、１２８．５２、１２９．８６、１３０．３７、１３０．８６、１３２．１０、１３４．４０、１４１．７７、１４２．３２、１４７．５９、１５４．０８、１６６．７５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ Ｃ，６４．７２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１０．２９。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６４．４２；Ｈ，３．８５；Ｎ，１０．３４。
【０１４８】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド（３１）
方法Ａ。スケール：０．５８ｍｍｏｌの化合物１４。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０５８ｇ（３２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５２〜６．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．２４〜７．３５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７．５１〜７．６２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．０９（ｓ，１Ｈ Ａｒ）、８．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０１．０６、１１２．７４、１１６．１９、１１８．２２、１１９．４７、１２２．１９、１２２．６２、１２７．７４、１２８．７７、１２９．４７、１３９．９３、１４０．１７、１４４．５７、１４７．０２、１４８．０５、１５４．６３、１５６．１２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ Ｃ，７２．９３；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．７５。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７２．３５；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．５９。
【０１４９】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド（３２）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１４。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜１％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１８ｇ（５９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５８〜６．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２６〜７．５０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５９〜７．８３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０６．４２、１１２．３６、１１５．８８、１１８．３７、１１８．６４、１１９．１９、１２１．８２、１２２．６１、１２２．８５、１２６．９５、１２９．９２、１３０．３４、１３０．８６、１４１．５０、１４１．７１、１４６．４４、１４６．９５、１４７．５６、１５３．９９、１５６．９６。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ Ｃ，６０．２３；Ｈ，３．２９；Ｎ，１０．５５。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６０．１０；Ｈ，３．４８；Ｎ，１０．５９。
【０１５０】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（３３）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１５。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物を酢酸エチルから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１７ｇ（７１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３〜２．５６（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２４〜３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６〜７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５３〜７．８２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７．７５、２５．１１、４０．６４、１０１．９４、１１６．５２、１１８．７４、１１９．４０、１２２．１０、１２２．３８、１２７．４１、１２８．７４、１２９．３５、１４０．３２、１４０．５０、１４７．９０、１５４．６３、１７４．２８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７３．６０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．８７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．９５。
【０１５１】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド（３４）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１５。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜０．５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１３ｇ（４４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５〜２．５３（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２３〜３．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４７〜７．７０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７．９０、２４．７８、１０３．５７、１１７．４９、１１８．２５、１１９．０６、１２１．５８、１２１．９４、１２２．５８、１２７．１０、１２９．７０、１３０．２８、１３０．８０、１４１．８９、１４１．９５、１４７．４７、１５４．２９、１７４．４５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ Ｃ，６２．１９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．８８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．８５；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．８２。
【０１５２】
上記のように調製した２，４−二置換キノリン誘導体の化学構造および物理化学的特性を表１にまとめる。
【０１５３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【０１５４】
生物学的実験
材料：
［１２５Ｉ］Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５´−Ｎ−メチルウロンアミド（Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ；２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）より入手した。
【０１５５】
細胞培養および膜調製：
組換えヒトＡ３受容体を発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２μｍｏｌ／ｍｌのグルタミンを添加したＤＭＥＭおよびＦ１２（１：１）中で培養した。トリプシン処理により細胞を回収した。ホモジナイゼーションおよび懸濁後、細胞を５００ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。懸濁液を電動ホモジナイザーで１０分間ホモジナイズし、次いで、４℃で２０分間、２０，０００ｇで再遠心分離した。得られたペレットを、３Ｕｎｉｔｓ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼの存在下、緩衝液中に再懸濁させ、結合実験まで懸濁液を−８０℃で保管した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイを用いて測定した。
【０１５６】
ヒトＡ３ＡＲに対する結合アッセイ：
競合結合アッセイにおける各チューブには、膜懸濁液（タンパク質２０μｇ）１００μｌ、［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（０．５ｎＭ）５０μｌならびに１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含むＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８．０）中の漸増濃度の試験モジュレーター５０μｌが含まれていた。緩衝液中の１０μＭの５´−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシンを用いて非特異的結合を測定した。混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＴ−２４細胞ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇｈ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて、減圧下でＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過することにより結合反応を停止させた。フィルターを９ｍＬの氷冷緩衝液で３回洗浄した。Ｂｅｃｋｍａｎ５５００Ｂγカウンターで放射能測定を行った。
【０１５７】
［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡのヒトＡ３ＡＲからの解離速度：
［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡの解離を以下のように測定した。１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含む総容積１００μｌのＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８．０）中で、膜（２０μｇ）を０．５ｎＭ［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡと共に２５℃で６０分間プレインキュベートした。次に３μＭのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを、アロステリックモジュレーターと共にまたはそれ無しで添加することにより、解離を開始させた。適当な時間間隔において、全結合の解離の経時変化を急速濾過により測定した。３μＭのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ存在下で６０分間インキュベーションした後に、非特異的結合を測定した。上記のようにさらにアッセイを行った。
【０１５８】
統計解析
結合パラメーターを、Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰＡＤ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて計算した。競合曲線から得られたＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いてＫｉ値に変換した。データを平均±標準誤差として表した。
【０１５９】
【表２−１】
【表２−２】
【０１６０】
表２では、ヒトアデノシンＡ３受容体のオルソステリック部位での２，４−二置換キノリン誘導体の効果（４列目）が、ヒトアデノシンＡ３受容体上のアロステリック部位に対するその効果（５列目）と共に記載してある。多くの化合物が、特にＲ１＝３，４−Ｃｌ２−フェニル（≦５０％の置換）の場合、オルソステリック結合部位に対する親和性を、あったとしても極わずかしか示さない。オルソステリック認識とアロステリック認識との間に最も隔たりが見られたのは化合物２６で、オルソステリック部位での置換が極わずか（１７％）であり、かつ大きなアロステリック効果（対照値１００％に対して２４７％）を有していた。ほとんどの化合物は、放射性リガンドの解離を有意に遅らせる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アロステリックモジュレーターおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術）
以下に挙げるものは、本発明の分野における最新技術を説明するのに適切と考えられる先行技術の一覧である。本明細書におけるこれらの参考文献は、場合により括弧内に下記一覧からその番号を明示することにより確認されるであろう。
１．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ＩＢ−ＭＥＣＡ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２１：４０６０−４０６４（２００２）．
２．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ａ３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２３：２０７７−２０８３（２００３）．
３．Ｍａｄｉ Ｌら，Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｔｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７８：４２１２１−４２１３０（２００３）．
４．Ｏｈａｎａ Ｇら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ−ＭＥＣＡ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，８９：１５５２−１５５８（２００３）．
５．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐら，Ａｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｔｏ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ ｖｉａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＳＫ−３ ａｎｄ ＮＦ−Ｂ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：２４６５−２４７１（２００４）．
６．米国特許出願第２００４０１６７０９号 Ａ１．
７．Ｓｚａｂｏ，Ｃ．ら，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＩＰ）−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２５：３７９−３８７（１９９８）．
８．Ｍａｂｌｅｙ，Ｊ．ら，Ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ，ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｗｏ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６６：３２３−３２９（２００３）．
９．Ｂａｈａｒａｖ，Ｅ．ら，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ−ＭＥＣＡ ｏｎ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）ｐａｇｅ Ｓ１０４，ａｂｓｔｒａｃｔ ４９９（２００２）．
１０．ＰＣＴ出願公報第ＷＯ２００５／００６３２４６号，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”．
１１．Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ，Ｍ．Ｃａｒｍｅｎら，Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｏｒ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇ ＭＸ−６８．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４８：２４０−２４７（２００３）．
１２．Ｍａｄｉ Ｌら，Ｔｈｅ Ａ３ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ ｖｓ．Ｎｏｒｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０：４４７２−４４７９（２００４）．
１３．米国特許出願公報第２００４０１３７４７７号 Ａ１，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ａ３ＡＲ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａ ｄｉｓｅａｓｅｄ ｓｔａｔｅ”．
１４．Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．ら，Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：５８９５−５９０１（２００４）．
１５．Ｂｉｒｄｓａｌｌ ＮＪら，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２３：１０８−１１１（１９９５）．
１６．Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ およびＭｏｈｒ Ｋ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｏｄａｙ ３：２１４−２２２（１９９８）．
１７．Ｂｒｕｎｓ ＲＦおよびＦｅｒｇｕｓ ＪＨ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｅｎｚｏｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３８：９３９−９４９（１９９０）．
１８．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ＳおよびＬｉｎｄｅｎ Ｊ，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ，ＰＤ８１，７２３，ｏｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ Ａ１ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５０：１０４−１１（１９９６）．
１９．Ｇａｏ ＺＧ，Ｋｉｎ ＳＧ，Ｓｏｌｔｙｓｉａｋ ＫＡ，Ｍｅｌｍａｎ Ｎ，ＩＪｚｅｒｍａｎ ＡＰ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＫＡ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｔ ｈｕｍａｎ Ａ３ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６２：８１−８９（２００２）．
【０００３】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担う細胞表面受容体の最大のファミリーである。アデノシン受容体はＧＰＣＲクラスの一部であり、ＧＰＣＲのクラスＡまたはロドプシン様サブファミリーに属する。プリンヌクレオシドであるアデノシンは、細胞表面アデノシン受容体を介して数多くの生理作用をもたらす。これらの受容体は全身に広く分布し、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体の４つのサブクラスに分けられ、最後のものは最も最近になって同定された受容体である。
【０００４】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）は様々な生理的過程に関与する。この受容体は、様々な腫瘍細胞タイプで高度に発現されるのに対し、近接する正常組織での発現は比較的低い。特異的合成アゴニストによるこの受容体の活性化は、ＷｎｔおよびＮＦ−ｋＢを含めた下流シグナル伝達経路の調節を誘導し、腫瘍増殖阻害をもたらす（１〜５）。
【０００５】
Ａ３ＡＲアゴニストが大腸、前立腺および膵臓癌ならびに黒色腫および肝細胞癌の発達を阻害することがインビボ研究により示されている。またＡ３ＡＲアゴニストは、関節リウマチ、クローン病および多発性硬化症のような様々な実験的自己免疫モデルにおける炎症過程を緩和することにより、抗炎症剤として作用することが示された（６〜１０）。Ａ２ＡおよびＡ３受容体は、メトトレキサートの抗炎症作用を仲介することも提唱された（１１）。
【０００６】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）発現レベルは、正常細胞と比べ癌細胞において増加する（１２）。したがって、Ａ３ＡＲ発現レベルは癌の診断方法として記載されている（１３）。さらに、Ａ３ＡＲ発現レベルは、結腸直腸癌患者の末梢血細胞において増加することも記載されている（１４）。
【０００７】
ＧＰＣＲクラスの受容体のメンバーのいくつかは、アロステリックに調節されることが報告されており（１５）、すなわち、これらの受容体は、アゴニスト結合部位（オルソステリック部位、オルソステリックに調節される受容体）とは異なるが受容体活性を調節することができる１つまたは複数のさらなる結合部位を、受容体上に有する。
【０００８】
ＧＰＣＲのアロステリック調節は、ムスカリン受容体に関して最も広く特徴付けられており（１６）、アロステリックモジュレーターがオルソステリックアゴニストを上回る治療上の利点をもたらし得ることが示唆されている。このような利点には、より広いサブタイプ選択性およびより少ない副作用が含まれ得る（１５）。
【０００９】
ＧＰＣＲによるアゴニスト仲介性シグナル伝達には、局所分布の異なる２つの（１つはアゴニストの、もう１つはＧタンパク質の）結合部位間を伝達される、受容体タンパク質でのコンホメーション変化が必要とされるため、アデノシン受容体は天然のアロステリックタンパク質である。アロステリックモジュレーターは、典型的なオルソステリックリガンドよりも数多くの利点、例えば、アロステリック効果に対する上限およびより広いＧＰＣＲサブタイプ選択性の可能性を有するため、ＧＰＣＲ上のアロステリック部位は新規な薬物標的となる。
【００１０】
Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節が報告された（１７）。ＰＤ８１７２３を含めた数多くのアミノベンゾイルチオフェンがＡ１アデノシン受容体のアロステリックモジュレーターであった。これらの化合物は、Ａ１アデノシン受容体に対する高度にサブタイプ選択的なエンハンサーであることが示され（１７）、選択的Ａ１アデノシン受容体アゴニストよりも、受容体の脱感作および下方調節を引き起こしにくかった（１８）。
【００１１】
１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン誘導体が、ヒトＡ３アデノシン受容体の選択的アロステリックエンハンサーとしていくつか記載された（１９）。具体的には、この誘導体は、アゴニスト誘導性応答の効力および最大効果に影響を及ぼす一方で、アゴニストであるＮ６−（４−アミノ−３−［１２５Ｉ］ヨードベンジル）−５'−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシンのヒトＡ３アデノシン受容体からの解離を減少させることが示された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、その第１の態様により、以下の一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、アデノシンまたはアデノシンアゴニストにより治療可能な状態の治療に使用されるＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を提供する。
【００１５】
本発明による具体的で非限定的なＡ３ＲＭとして、以下から選択される２，４−二置換キノリン誘導体が挙げられる：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００１６】
一実施形態において、本発明の２，４−二置換キノリン誘導体は、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００１７】
本発明はまた、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性増強に使用するＡ３ＲＭに関する。換言すれば、本発明の好適な実施形態は、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）エンハンサーに関する。
【００１８】
本発明はまた、被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性を改変／作用する方法を提供し、その効果はアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより前記受容体で得られるものと同様であり、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量はＡ３ＡＲ活性の調節に効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
【００２０】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する。
【００２１】
さらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法が提供され、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量はＡ３ＡＲ活性を調節する（変える、変化させる）のに十分かつ効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する。
【００２４】
本発明はまた、本明細書に明示されるＡ３ＲＭまたは上記のような２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、一実施形態によれば、経口投与に適する形態である。
【００２５】
本発明はまた、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療用の医薬組成物を調製するための、本明細書に明示されるＡ３ＲＭの使用を提供する。
【００２６】
最後に、本発明は、本明細書に明示されるＡ３ＲＭならびに被検体におけるアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療での前記Ａ３ＲＭの使用説明書を含む、キットを提供する。
【００２７】
本発明を理解するためおよび本発明を実施する方法を理解するために、以下に添付する図面を参照して、非限定的な実施例のみにより好適な実施形態が説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】２，４−二置換キノリン誘導体（化合物１６〜２０）の合成手順の図式である。
【図２】２，４−二置換キノリン誘導体（化合物２１〜３４）の合成手順の図式である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
実施形態例の詳細な説明
本発明は、２，４−二置換キノリン誘導体の使用によるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアロステリック調節（阻害または増強であるが、主として増強）に関する。具体的には、本発明は、２，４−二置換キノリン誘導体がＡ３アデノシン受容体と結合する際にその有効性を効果的に増加させるという発見に基づく。
【００３０】
理解されているように、本発明は、治療におけるＡ３アデノシン受容体モジュレーターの使用に関して以下の詳細な説明において説明されるが、Ａ３アデノシン受容体のアロステリックモジュレーター、好ましくはエンハンサーとして特に効果的であることが認められるいくつかの新規な２，４−二置換キノリン誘導体のみならず、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターを含む医薬組成物、このようなＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターを使用した方法ならびにＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーターおよびその使用説明書を含むキットも本発明に包含されることが理解されるべきである。
【００３１】
本明細書で使用され、「アロステリック制御」という用語と互換的に使用され得る「アロステリック調節」という用語は、エフェクター分子が、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の内因性リガンド結合部位（オルソステリック部位と定義される）とは異なるＡ３ＡＲアロステリック部位で結合することによる、酵素、受容体またはその他のタンパク質の活性の改変または変化（増加または減少）を意味する。
【００３２】
Ａ３ＡＲアロステリック部位と結合することにより前記活性を増強するエフェクター分子は、本明細書では「アロステリックアクチベーター」または「アロステリックエンハンサー」と称するに対し、活性を減少させるものを「アロステリックインヒビター」と呼ぶ。
【００３３】
したがって、本発明は、その第１の態様により、その治療のためにＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の調節を必要としかつアデノシンまたはＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アゴニストにより治療可能な状態の治療において使用する、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を提供し、ここで、Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）：
【００３４】
【化４】
【００３５】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
ならびにアデノシンまたはアデノシンアゴニストにより治療可能な状態の治療において使用する、それらの薬学的に許容される塩を有する。
【００３６】
「アルキル」という用語は、本明細書においては、１〜１０個の炭素原子およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を指すために使用され、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ２〜１０個または３〜１０個の炭素原子およびより好ましくは２〜６個または３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を意味し、アルケニルまたはアルキニルは、少なくとも１つの不飽和結合を有する。
【００３８】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基は、ヘテロ原子含有基で置換されていてもよい。したがって、明記されていないが、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノール、アルキルアミンなどのような任意の上記および下記アルキル修飾には、対応するアルケニルまたはアルキニル修飾、例えば、アルケニルチオ、アルケニルオキシ、アルケノール、アルケニルアミン、またはそれぞれアルキニルチオ、アルキニルオキシ、アルキノール、アルキニルアミンなども包含されることが理解されるべきである。
【００３９】
「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、５〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好適なアリールとして、フェニル、インダニル、ベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００４０】
「アルカリール」という用語は、好ましくはアルキレン部分に１個〜１０個の炭素原子およびアリール部分に６個〜１４個の炭素原子を有する、−アルキレン−アリール基を指す。このようなアルカリール基の例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００４１】
「置換アリール」という用語は、上記のような１〜３個の置換基で置換されている芳香族部分を指す。当業者に理解されているように、様々な置換基が考えられる。しかし、いくつかの好適な置換基として、ハロゲン、（置換）アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルカノール、スルホニル、スルフィニルが非限定的に挙げられる。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはクロロを指す。
【００４３】
「アシル」という用語は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４４】
「アルカノール」という用語は、基−ＣＯＨおよびアルク−ＯＨを指し、「アルク」は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を意味する。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書においては、−Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書においては、−Ｓ−アルキルを意味するために使用され、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書においては、−アルキル−Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書においては、環式炭化水素ラジカルを意味するために使用され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書においては、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを意味するために使用され、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ２は、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、アリールまたはシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ（好ましくはクロロ）およびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）を有する五員芳香族複素環から選択され：
【００５３】
【化５】
【００５４】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される］かつ
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され：
【００５５】
【化６】
【００５６】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される）
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている。
【００５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩａ）を有する五員芳香族複素環から選択され：
【００５８】
【化７】
【００５９】
Ｒ２は、シクロペンチル、フェニル、メチルフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され：
【００６０】
【化８】
【００６１】
フェニルは、任意にメチル、クロロまたはメチルエーテルで１回以上置換されている。
【００６２】
Ｒ２は、一般式（ＩＶ）でも表すことができ：
【００６３】
【化９】
【００６４】
（式中、ｎは、０または１〜５から選択される整数であり；好ましくは、ｎは０、１または２である）かつ
Ｘ１およびＸ２は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノールまたはアルコキシ、インダニル、ピロリンから選択されるが、ただし、前記ｎが０である場合、Ｘ１およびＸ２は水素ではない。
【００６５】
本発明による具体的であるが非限定的なＡ３ＲＭとして、以下の２，４−二置換キノリン誘導体（括弧内は、以下の表１に準じた番号である）が挙げられる：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１６）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１７）、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１８）、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１９）、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２０）、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２１）、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２２）、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２３）、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２４）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２５）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２６）、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２７）、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（２８）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド（２９）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド（３０）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド（３１）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド（３２）、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（３３）、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド（３４）。
【００６６】
一実施形態において、前記Ａ３ＲＭはＡ３アデノシン受容体アロステリックエンハンサーである、すなわち、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性増強に使用される。本実施形によれば、Ａ３ＲＭは上記の式（Ｉ）を有し、ここで、前記Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；かつＲ２は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環であり：
【００６７】
【化１０】
【００６８】
Ｒ２中のフェニル部分は、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている。
【００６９】
Ａ３ＡＲエンハンサーのより詳細な実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつＲ２は、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環であり：
【００７０】
【化１１】
【００７１】
Ｒ２中のフェニル部分は、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている。
【００７２】
Ａ３ＡＲエンハンサーの非限定的なリストとして、以下の２，４−二置換キノリン誘導体が挙げられる：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド 、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００７３】
２，４−二置換キノリン誘導体のより特定な群として、以下のものが非限定的に挙げられる：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド 、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００７４】
好適なＡ３ＡＲエンハンサーは、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００７５】
Ａ３ＲＭの活性増強に関して、増強はまた、以下の１つまたは複数の発生によって定義される：
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少；
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの置換が６０％未満であること。
【００７６】
さらに、受容体の活性増強による調節に関して、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能でありかつ前記アロステリックエンハンサーにより治療され得る状態には、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態が非限定的に含まれる。この目的のために、前記治療を必要とする被検体はまた、前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて治療され得る。
【００７７】
Ａ３ＡＲアロステリックエンハンサーが使用され得る状態として、関節リウマチ（ＲＡ）、緑内障または被検体の骨髄系増強のためが挙げられる。
【００７８】
本発明はまた、被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性に影響を与える方法に関するものであり、その効果は、前記受容体に対するアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストの効果と同様であり、その方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量は、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは上記一般式（Ｉ）を有する。
【００７９】
前記受容体に対するアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストの効果と同様の効果に関して、アデノシンおよび／またはＡ３ＡＲアゴニストが、受容体と結合することにより酵素、タンパク質などの活性を増加させる場合、Ａ３ＲＭによる同様の効果も、前記酵素、タンパク質などの活性の増加であることを意味する。活性の変化は、Ａ３ＲＭの結合により治療効果が得られる程度であるべきであり、その治療効果は、Ａ３ＲＭによる治療に関して以下に明記される。
【００８０】
さらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法が提供され、この方法は、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、その量は、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭは上記一般式（Ｉ）を有する。
【００８１】
本明細書で使用される「治療」という用語は、本発明によるＡ３ＡＭおよび特に本明細書に明示される置換キノリン誘導体のある量を投与することにより得られる治療効果を指し、その治療効果は、以下の１つまたは複数から選択される：アデノシンまたはＡ３アデノシン受容体アゴニスト（Ａ３ＡＲアゴニスト）で治療可能な状態に関連した望ましくない症状の改善、このような症状が起こる前のそれらの発症予防、状態の進行遅延、状態の任意の症状悪化の遅延、状態の寛解期の開始促進、状態の進行性の慢性期のおいて引き起こされる任意の回復不能な損傷の遅延、前記進行期開始の遅延、状態の重症度の軽減もしくは治癒、状態からの生存率向上もしくはより迅速な回復、状態発生の予防または上記の２つ以上の組合せ。
【００８２】
２，４−二置換キノリンが受容体に対して有する特定の効果、すなわち、阻害または増強に応じて、Ａ３ＡＲの調節により様々な状態が治療され得る。
【００８３】
調節が、受容体の有効性の阻害または減少を含む場合、状態は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストの結合により治療可能な任意の状態であり得る。このような状態には、特定の悪性腫瘍または特定の免疫不全が非限定的に含まれる。
【００８４】
調節が、受容体の有効性の増強または増加を含む場合、状態は、アデノシンまたはＡ３アデノシン受容体アゴニストの結合により治療可能な任意の状態であり得る。このような状態には、高増殖性疾患および特にすべてのタイプの固形腫瘍；皮膚増殖性疾患（例えば乾癬）；様々な良性過形成疾患；炎症性疾患；心筋または腎虚血のような虚血状態および眼圧に関連した状態（例えば緑内障）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
「固形腫瘍」という用語は、神経起源の癌腫、肉腫、腺腫および癌をならびに事実上、造血細胞を起源としない任意のタイプの癌を指し、特に関係するのは以下のものである：癌腫、肉腫、腺腫、肝細胞癌、肝細胞癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫（ｇａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、血腫、胆管癌、黒色腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、脳癌、末梢神経系癌、中枢神経系癌、神経芽腫、子宮内膜癌および上記すべての転移。原発腫瘍部位のみならずその転移においてもＡ３ＡＲの発現増加が見られるということが本発明により示されている。
【００８６】
良性過形成疾患として、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、消化管、子宮などにおける非腫瘍性ポリープなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
炎症性疾患として、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療に関して、本発明によるＡ３Ｒエンハンサーは、好ましくは以下から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００８９】
より好ましくは、Ａ３Ｒエンハンサーは以下から選択される：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００９０】
本発明によれば、Ａ３ＲＭは、オルソステリック結合部位に対するリガンドと組み合わせて投与し得る。調節が受容体の増強を含む場合、Ａ３ＲＭは、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストと組み合わせて投与し得る；調節が受容体の阻害を含む場合、Ａ３ＲＭは、Ａ３ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与し得る。
【００９１】
「組合せ」という用語は、少なくともＡ３ＲＭおよびオルソステリック部位に対するリガンドの投与を含む治療計画を包含する。治療計画は、Ａ３ＲＭおよびリガンドの同時もしくは共投与または投与間隔を設けた投与を含み得る。Ａ３ＲＭおよびリガンドは、一緒に製剤化してもよく、または２つの異なる製剤に含まれてもよい。さらに、Ａ３ＲＭおよびリガンドの投与様式および／または治療計画（すなわち、期間当たりの投与量）は異なっていてもよい。
【００９２】
本発明の一実施形態によれば、Ａ３ＲＭは、経口的に被検体に投与されるが、非経口（静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻腔内、肺を介するもの（吸入））を含めた他の投与経路が適用可能である。
【００９３】
本発明はまた、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００９４】
特に、本発明は、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド。
【００９５】
より特には、本発明は、以下から選択される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を提供する：
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【００９６】
本発明による好ましい新規な２，４−二置換キノリン誘導体は、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである。
【００９７】
概略的には、新規な誘導体１６〜２０は、図１に表される図式で示されるように合成されたが、その他の誘導体（２１〜３４）は、図２に表される図式で示されるように合成された。キノリンの酸化によりキノリン−１−オキシド（２）が生じ［Ｏｃｈｉａｉ，Ｅ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｗｏｒｋ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，５３４−５５１；Ｚｈｏｎｇ，Ｐ．ら，Ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−ｏｘｉｄｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３４，２４７−２５３］、これをニトロ化して４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）を得た［Ｔａｙｌｏｒ Ｊｒ，Ｅ．Ｃ．ら，３−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４．６５４−６５６；Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａ．ら，Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，２７９−２８３］。４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）をオキシ臭化リンで処理して２−ブロモ−４−ニトロキノリン（４）を得た［Ｈａｍａｎａ，Ｍ．ら，Ａ ｎｅｗ ｄｅｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｒｏｍｉｄｅ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５７．５１．６６３９；Ｗｏｚｎｉａｋ，Ｍ．ら，Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｗｉｔｈ ｌｉｑｕｉｄ ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｏｍｐ．１９９８，３４，８３７−８４０］。これを酢酸中で鉄粉により４−アミノ−２−ブロモキノリン（５）に変換した［Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ２−ｎｉｔｒｏｏｃｔａｎｅ ａｎｄ−ｐｈｅｎｙｌｎｉｔｒｏｅｔｈａｎｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５．７７．６２６６−６２６９；Ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ，Ｈ．Ｊ．ら，Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｍｉｎｏｂｒｏｍｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｍｉｄｅ ｉｎ ｌｉｑｕｉｄ ａｍｍｏｎｉａ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９７２，９１，８４１−８４９］。オキシ塩化リン中でのアニリンによるマロン酸閉環反応により２，４−ジクロロキノリン（８）が生じ［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ａ．Ｇ．ら，２，４−ｄｉｈａｌｏｇｅｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ １Ｈ ａｎｄ １３Ｃ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９９３，１，２７４７−２７５５］、次いでマイクロ波中でのアンモニア処理により２−アミノ−４−クロロキノリン（９）が生じた［ｖｏｎ Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．ら，Ｄｉｅ ｔｕｂｅｒｋｕｌｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ ｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ ２−ｏｘｙ−４−ａｍｉｎｏ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ−ｄｅｒｉｖａｔｅｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９４９，３２，１８０６−１８１４；Ｗｏｊａｈｎ，Ｈ．Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ ｄｅｎ ｚｕｓａｍｍｅｎｈａｎｇ ｖｏｎ ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｕｎｄ ａｎａｓｔｈｅｓｉｅｒｅｎｄｅｒ ｗｉｒｋｕｎｇ ｂｅｉ ２−ａｌｋｏｘｙ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ−ｄｅｒｉｖａｔｅｎ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９３６，２７４，８３−１０６］。化合物５および９と塩化カルボニルとの［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］、次いで適当なアミンとの反応により、それぞれ所望の化合物１６〜２０および２１〜３４が生じた［Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｅｗ １Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３３５４−３３６１］。
【００９８】
上記のように、マイクロ波照射（最大約２．５時間）を用いて（ＢｕｃｈｉまたはＷｏｊａｈｎの手順を改変することにより、より容易かつより直接的に最終産物が精製されることが現在わかっている。マイクロ波照射がこの手順に関係するとは考えられていなかったため、これは予想外のことであった。
【００９９】
上記特定の２，４−二置換キノリン誘導体はそれ自体新規なものであり、大部分は、そのＡ３ＡＲとのアロステリックな結合により得られる反応を増強することが示されていることが留意される。
【０１００】
本発明の２，４−二置換キノリン誘導体は、一方では、Ａ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシンレセプターのオルソステリック結合部位に対する親和性があればそれが減少しており（不掲載）、かつＡ３アデノシン受容体に対する親和性が減少しており（表２の４列目）、他方では、Ａ３アデノシン受容体のアロステリック部位での高い有効性を有する（表２の最右列）ということが示された。本明細書に開示される誘導体の選択的親和性／有効性は、表２の化合物２２、２５、２６および２８に関して特に顕著であった。これら４つの化合物は、オルソステリックリガンド結合の置換が少ない（＜５０％）一方で、明らかな活性増強を有する（対照値１００％と比較して最大２４９％−表２の最右列を参照）。
【０１０１】
下記の表２でさらに示されるように、本発明の特定の２，４−二置換キノリン誘導体は、Ａ３ＡＲの活性を増加させることが示された。したがって、上記のように、本発明の好適な実施形態にはＡ３ＡＲ活性の増強が含まれる。
【０１０２】
したがって、本発明の式（Ｉ）の置換キノリン誘導体および特定の新規２，４−二置換キノリン誘導体に関するおよびアロステリックエンハンサーの上の定義に従う場合、受容体に対する置換キノリン誘導体の効果は、置換キノリンと受容体アロステリック部位との結合によるＡ３アデノシン受容体の有効性が少なくとも１５％増加することにより示され、この増加は、Ａ３ＡＲアゴニストとオルソステリック結合部位との解離速度の減少（少なくとも３０％、好ましくは４０％）として測定された。
【０１０３】
本発明はまた、本明細書の上記および下記で提供される新規な２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、本明細書に明示される式（Ｉ）を有するＡ３ＲＭを有効成分として含む、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストで治療可能な状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の組成物は、Ａ３ＲＭと前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するリガンドとの組合せを含み得る。一実施形態において、前記リガンドはＡ３Ｒアゴニストであり、前記組成物はＡ３アデノシン受容体アロステリックエンハンサーを含む。
【０１０６】
一実施形態において、アデノシンにより治療可能な状態を治療するための組成物中のＡ３ＡＭは、本明細書に開示される２，４−二置換キノリン誘導体である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態である。
【０１０８】
本発明はさらに、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物を調製するための、以下の一般式（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩を有するＡ３ＲＭの使用を提供する。
【０１０９】
本発明の組成物を製造するとき、式（Ｉ）の置換キノリン誘導体または新規な２，４−二置換キノリン誘導体は、通常、添加剤と混合されるか、添加剤により希釈されるか、またはカプセル、小袋、紙もしくはその他の容器の形態をとり得る担体内に封入される。「生理学的に許容される添加剤」という用語は、一般に安全、無毒かつ生物学的にもしくはその他で有害でない医薬組成物または製剤の調製に有用な、任意の添加剤を意味し、ヒトの医薬用途のみならず獣医学的用途にも許容される添加剤を包含する。添加剤が希釈剤として働く場合、それは、２，４−二置換キノリン誘導体の媒体、担体または媒質として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤ならびに滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【０１１０】
医薬組成物中の本発明の式（Ｉ）の置換キノリン誘導体または新規な２，４−二置換キノリン誘導体の有効量は、特定の適用、様式または導入、特定の化合物の効力および所望の濃度により異なるか、または調節され得る。有効量は、通常、適切に計画された臨床試験（用量範囲探索試験）において決定され、有効量を決定するためのこのような試験を適切に実施する方法は、当業者に既知であろう。一般的に知られているように、有効量は、アロステリック結合部位に対する２，４−二置換キノリン誘導体の親和性、当該誘導体の体内分布プロファイル、体内半減期のような様々な薬理学的パラメーターを含めた様々な因子、もしあれば有害な副作用、年齢および性別のような因子などに依存する。
【０１１１】
Ａ３ＲＭは、通常、単位投与剤形で投与される。「単位投与剤形」という用語は、ヒト被検体およびその他の哺乳動物用の単位用量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位には、所望の治療効果をもたらすよう計算された所定量の活性物質が、適切な医薬添加剤と共に含まれている。このような単位投与剤形中の治療に有効な化合物の量は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇで変化し得る。
【０１１２】
この場合、本発明の組成物は、通常、１日に１投与量、１日に複数投与量、複数日で１投与量などで長期間にわたり投与されるであろう。治療期間は、一般に、疾患過程の長さおよび特定の２，４−二置換キノリン誘導体の効果および治療される患者の種に合わせた長さとなるであろう。
【０１１３】
上記および下記説明ならびに添付の特許請求の範囲においては、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の形は、文脈から明らかにそうでないことが指示されない限り、単数形および複数形の指示対象を包含することが理解されるべきである。例えば、「２，４−二置換キノリン誘導体（ａ ２，４−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、２，４−二置換キノリンの同一物または異なる化学的改変である、１つまたは複数の化合物を意味する。
【０１１４】
さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本発明の方法および組成物が、挙げられた２，４−二置換キノリン誘導体を含み得るが、他の物質を除外しないことを意味するよう意図されることが理解されるべきである。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、挙げられた成分を含むが、２，４−二置換キノリン誘導体と受容体との結合により得られる生化学的応答において本質的な意義を有し得る他の成分を除外しない、方法および組成物を定義するために使用される。例えば、有効成分としての２，４−二置換キノリン誘導体および薬学的に許容される担体から本質的になる組成物は、受容体のアロステリック部位または結合部位と結合することができる他の化合物を含まないか、あるいは有意でない量（受容体活性に対して有意でない作用を有するであろう量）だけを含むということになる。したがって、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量元素以外のものも除外することを意味する。これらの各遷移語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓ）により定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【０１１５】
さらに、すべての数値は、例えば、本発明の組成物を構成する成分の量または範囲を言う場合、記載された数値のプラスまたはマイナス２０％以下、時に１０％以下の近似値であることが理解されるべきである。常に明記されるわけではなくても、すべての数値表記の前に「約」という用語を伴うということが理解されるべきである。
【０１１６】
以下、非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【０１１７】
材料および方法
機器および分析
Ｅｍｒｙｓ（商標）ＯｐｔｉｍｉｚｅｒでＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェアを用いてマイクロ波アシスト化学を行った。反応用に２〜５ｍＬ容量の丸底バイアルを使用した。
【０１１８】
ＢｒｕｋｅｒＡＣ２００またはＢｒｕｋｅｒＤＭＸ６００分光計を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを２００ＭＨｚで測定した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを５０または１５０ＭＨｚで測定した。内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトをｐｐｍ（δ）で表し、結合定数をＨｚで表す。融点をＢｕｃｈｉキャピラリー融点装置で測定し、補正はしていない。新規な標的化合物の燃焼分析は、Ｌｅｉｄｅｎ大学（オランダ）、Ｇｏｒｌａｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの分析学部で行われ、別途明記しない限り、理論値から０．４％以内である。
【０１１９】
化学合成
キノリン−１−オキシド（２）
化合物２を他で記載のように調製した［Ｏｃｈｉａｉ，Ｅ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｗｏｒｋ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３，１８，５３４−５５１；Ｚｈｏｎｇ，Ｐ．ら，Ａ Ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−ｏｘｉｄｅ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３４，２４７−２５３］。簡潔に述べれば、キノリン（２５．８３ｇ，０．２ｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）中溶液にＨ２Ｏ２（水中３５％，１．５ｅｑ，２９ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で２１時間攪拌した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを８に調整し、反応物をＤＣＭ（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、酢酸エチル溶離液により精製した。生成物を酢酸エチルから結晶化した。収量：２１．７２ｇ（７２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６６，６．９６Ｈｚ，Ａｒ）、７．６１〜７．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，Ａｒ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，Ａｒ）。
【０１２０】
４−ニトロキノリン−１−オキシド（３）
化合物３を他で記載の方法により調製した［Ｔａｙｌｏｒ Ｊｒ，Ｅ．Ｃ．ら，３−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４．６５４−６５６］。簡潔に述べれば、化合物２（１９．１０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を濃硫酸中に溶解し、６５℃まで加温した。硝酸（６５％，１．１ｅｑ，１５ｍＬ）を緩やかに滴加した。反応物を６５℃で２時間攪拌した。反応物を冷却し、氷上に注加した。生成物が黄色の固体として沈殿し、これを濾過して取り出し、５％Ｎａ２ＣＯ３（１×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、エタノール（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。収量：２１．９０ｇ（８８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，Ａｒ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、８．７３〜８．８６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた［Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａ．ら，Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，２７９−２８３］。
【０１２１】
２−ブロモ−４−ニトロキノリン（４）
化合物４を他で記載のように調製した［Ｈａｍａｎａ，Ｍ．ら，Ａ ｎｅｗ ｄｅｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｒｏｍｉｄｅ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５７．５１．６６３９］。簡潔に述べれば、化合物３（１．８６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＰＯＢｒ３（１．２５ｅｑ）を加え、反応物を氷浴中で２時間攪拌した。反応物を氷上に注加し、２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：１．３０ｇ（５２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３〜７．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６，６．８４Ｈｚ，Ａｒ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた［Ｗｏｚｎｉａｋ，Ｍ．ら，Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｗｉｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ／Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｏｍｐ．１９９８，３４，８３７−８４０］。
【０１２２】
４−アミノ−２−ブロモキノリン（５）
化合物５を他で記載の方法により調製した［Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ２−ｎｉｔｒｏｏｃｔａｎｅ ａｎｄ−ｐｈｅｎｙｌｎｉｔｒｏｅｔｈａｎｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５．７７．６２６６−６２６９；Ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｕｕｒｍａｎ，Ｄ．Ｊ．Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９７２，９１，８４１−８４９］。簡潔に述べれば、化合物４（１．８２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を酢酸中に溶解した。鉄粉（５ｅｑ）を加え、反応物を６５℃で２．５時間攪拌した。鉄粉を濾過して取り出し、ＤＣＭで洗浄した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。これを再び濾過し、残留物をアンモニアで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：０．６９ｇ（４３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．７６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３１，７．０６Ｈｚ，Ａｒ）、７．６２〜７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０６．６０、１１７．８２、１２０．２１、１２５．３７、１２９．１９、１３０．４０、１４２．５９、１４８．７８、１５０．９０。
【０１２３】
２，４−ジクロロキノリン（８）
化合物８を他で記載のように調製した［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ａ．Ｇ．ら，２，４−Ｄｉｈａｌｏｇｅｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ １Ｈ ａｎｄ １３ＣＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９９３，１，２７４７−２７５５］。簡潔に述べれば、マロン酸（８．３２ｇ，０．０８ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。アニリン（１．２５ｅｑ）を滴加した。反応物を２．５時間還流し、次いで室温まで冷却して、氷上に注加した。２ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。沈殿を濾過して取り出し、ＤＣＭで水層を抽出した。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ溶離液により精製した。収量：５．５１ｇ（３５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４，６．１６Ｈｚ，Ａｒ）、７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８９，６．７１Ｈｚ，Ａｒ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，Ａｒ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，Ａｒ）。１ＨＮＭＲスペクトルは、文献中の１ＨＮＭＲスペクトルと一致していた。
【０１２４】
４−アミノ−２−クロロキノリン（９）
化合物９の調製は、他で記載されている［ｖｏｎ Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．ら，Ｄｉｅ Ｔｕｂｅｒｋｕｌｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ ２−Ｏｘｙ−４−ａｍｉｎｏ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｅｎ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９４９，３２，１８０６−１８１４；Ｗｏｊａｈｎ，Ｈ．Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ ｄｅｎ Ｚｕｓａｍｍｅｎｈａｎｇ ｖｏｎ ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ Ｋｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｕｎｄ ａｎａｓｔｈｅｓｉｅｒｅｎｄｅｒ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｂｅｉ ２−Ａｌｋｏｘｙ−ｃｈｉｎｏｌｉｎ Ｄｅｉｖａｔｅｎ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９３６，２７４，８３−１０６］。しかし、本発明者らは、ここに記載のように調製した。簡潔に述べれば、化合物８（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をアンモニア（水中２８〜３０％，３ｍＬ）中に懸濁した。反応をマイクロ波中、１６０℃で２．５時間行った。反応完了後、アンモニアを蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ溶離液により精製した。収量：０．１４ｇ（４４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．６２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６３〜７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０３．０７、１１７．６０、１２０．０８、１２５．２７、１２９．１３、１３０．４６、１４８．２６、１５１．４０、１５１．４１。
【０１２５】
Ｎ−（２−ブロモキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１０）
簡潔に述べれば、化合物５（０．３２ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタンカルボニルクロリド（１．３ｅｑ）を加えた。反応物を１１５℃で２時間攪拌した。反応完了後、ピリジンを蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ溶離液により精製した。生成物をＭｅＯＨから結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．３５ｇ（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋１、［Ｍ−Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０７（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．５３〜３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６９〜７．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９９〜８．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９６、３０．５１、４７．２、１１４．５１、１１８．８５、１２６．７６、１２９．８９、１３０．４０、１４１．５６、１４３．１７、１４８．６３、１７５．０７［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］。
【０１２６】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）カルボキサミド（１１〜１５）調製の概略的手順
簡潔に述べれば、化合物９をピリジン中に溶解し（１ｍｍｏｌ／３ｍＬ）、適当な酸塩化物（１．３ｅｑ）を加えた。反応物を６０℃で９０分間攪拌した。反応完了後、ピリジンを蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した［Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｗ．ら，２，４，６−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６５２９−６５４０］。
【０１２７】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１１）
スケール：１．６ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。収量：０．３４ｇ（７８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８〜２．１８（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８１〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９５〜８．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、 ８．４２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２６．１８、３０．７２、４７．４３、９１．４７、９４．３２、１１１．３３、１１８．９４、１２６．８６、１３０．０４、１３０．６５、１４２．４１、１４８．２６、１５２．２４、１７５．２８。
【０１２８】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２）
スケール：２．２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をＭｅＯＨから結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．６０ｇ（９５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８〜２．０４（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３８〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．７１〜７．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９６〜７．６３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．５１、２９．６６、４６．８３、１１１．２１、１１８．５２、１１８．７３、１２６．６７、１２９．８９、１３０．４６、１４２．１７、１４８．０５、１５２．０９、１７４．７１。
【０１２９】
Ｎ−（２−クロロ−キノリン−４−イル）ベンズアミド（１３）
スケール：３．９１ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液はＤＣＭであった。収量：０．４７ｇ（４２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７２〜７．８４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９４〜８．０６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、８．５１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１１．４０、１１８．８３、１２６．５０、１２６．８９、１２８．８３、１２９．３８、１３０．２６、１３２．５６、１３３．４７、１４１．９３、１４７．７２、１５１．４８、１６５．６７。
【０１３０】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）−２−フラミド（１４）
スケール：３．３６ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液はＤＣＭであった。収量：０．５２ｇ（５７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６５〜６．６８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，Ａｒ）、７．６０〜７．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，Ａｒ）、８．５２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１０．４９、１１２．９８、１１６．７７、１１８．１０、１１８．５９、１２６．６０、１２９．４２、１３０．３３、１４１．３６、１４４．９４、１４６．５８、１４７．６７、１５１．４９、１５５．６５。
【０１３１】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（１５）
スケール：３．９２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨであった。収量：０．８９ｇ（８７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１．７２〜２．５８（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２８〜３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５２〜７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６９〜７．８３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９８〜８．０３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１７．８５、２５．０４、４０．７４、１１１．１３、１１８．３８、１１８．８９、１２６．３５、１２９．２９、１３０．２３、１４２．０９、１４７．７３、１５１．５８、１７３．８１。
【０１３２】
２，４−置換キノリン（１６〜３４）調製の概略的手順
方法Ａ：化合物１０〜１５を無水エタノール（１．５ｍｍｏｌ／２．５ｍＬ）中に溶解／懸濁し、適当なアミン（３ｅｑ）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で８０分間加熱した。反応完了後、エタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させて、１ＭのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶化した［Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｅｗ １Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３３５４−３３６１］。方法Ｂ：化合物１０〜１５および適当なアミン（１０ｅｑ）を、マイクロ波中、溶媒無しで１８０℃で９０分間加熱した。反応完了後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶化した。
【０１３３】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１６）
方法Ａ。スケール：０．３６ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３〜１０％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．０３９ｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜２．０４（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７４，８．０６Ｈｚ，Ａｒ）、７．２５〜７．４１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５７〜７．６７（ｍ，５Ｈ，ｍ；Ａｒ）、７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６３、３０．１８、４６．８９、１００．９０、１１６．１８、１１８．３６、１１９．７３、１２２．５０、１２７．２５、１２９．４６、１３９．７７、１４０．９６、１４７．５４、１５４．５１、１７４．８７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．４８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．１８。
【０１３４】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１７）
方法Ｂ。スケール：０．３４ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０２４ｇ（１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜２．０１（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２〜７．５１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８１〜７．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ２５．８４、３０．４５、４６．４０、１０２．７８、１１７．０３、１１８．３０、１１９．４９、１２０．４０、１２２．９７、１２４．１３、１２７．２２、１２９．６８、１３０．０４、１３２．１０、１４０．４１、１４１．３２、１４７．３５、１５４．２１、１７６．６２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２・０．５５ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，５９．３８；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．４０。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５９．００；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．７２。
【０１３５】
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１８）
方法Ａ。スケール：０．３５ｍｍｏｌの化合物１０および３ｅｑのベンジルアミン・ＨＣｌ。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．０４０ｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６５〜２．０９（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７９〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２０〜７．４１（ｍ，７Ｈ，Ａｒ）、７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６６、３０．２４、４５．４０、４６．９２、１００．１１、１１５．８２、１１８．２７、１２１．５２、１２６．９２、１２７．１０、１２７．４９、１２８．２８、１２９．２５、１３９．１１、１４０．４４、１４８．４２、１５７．１８、１７４．９８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．９３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．９２。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．８６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１２．１６。
【０１３６】
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（１９）
方法Ａ。スケール：０．３６ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して淡褐色の結晶を得た。収量：０．０５０ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６〜２．０５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７２〜２．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１０〜７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７３〜７．８９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．２６、２５．４２、２９．９７、４６．６１、１００．５３、１１６．０３、１１８．２１、１２０．０３、１２２．００、１２７．１６、１２９．１０、１３１．９８、１３７．０１、１４０．５６、１４７．８１、１５４．７８、１７４．７７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．５５；Ｈ，６．８２；Ｎ，１１．８６。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．３８；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．９４。
【０１３７】
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２０）
方法Ａ。スケール：０．３５ｍｍｏｌの化合物１０。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して褐色の結晶を得た。収量：０．０５４ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９〜２．１３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７４〜２．９０（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、６．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１４〜７．３１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４２〜７．５８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，Ａｒ）、７．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．６０、２５．９０、３０．４５、３２．２７、３３．０３、４７．０７、１０１．０２、１１６．４２、１１７．００、１１８．６４、１１８．８５、１２２．４３、１２４．５８、１２７．５８、１２９．５８、１３８．０５、１３９．０５、１４０．９３、１４５．２３、１４８．２９、１５５．４２、１７５．２２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ・１．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７２．３４；Ｈ，７．０８；Ｎ，１０．５４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７２．４７；Ｈ，６．８４；Ｎ，１０．３２。
【０１３８】
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２１）
方法Ａ。スケール：０．８４ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して褐色の結晶を得た。収量：０．１２ｇ（３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜２．０６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．７７〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、６．６９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８８〜６．９７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４４〜７．６０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７３〜７．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９３、３０．４８、４７．２５、５５．５０、１００．３２、１１４．４８、１１６．３０、１１８．４２、１２２．４３、１２２．９１、１２７．７０、１２９．６８、１３３．０１、１４０．９６、１４８．４５、１５５．７９、１５５．９７、１７５．１０。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７１．５３；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．５５；Ｈ，６．４４；Ｎ，１１．３６。
【０１３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２２）
方法Ａ。スケール：０．９６ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して黄色の結晶を得た。収量：０．３１ｇ（８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜２１６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８０〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２７〜７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５６〜７．５９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７５〜７．８８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．９６、３０．５１、４７．３４、１００．９６、１１６．３０、１１８．３０、１２０．８５、１２３．１３、１２７．３１、１２８．０１、１２９．０１、１２９．８６、１３８．８０、１４１．１１、１４７．９３、１５４．４２、１７５．２５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３ＯＣｌ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．７４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．１０。
【０１４０】
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２３）
方法Ａ。スケール：０．９３ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化してオフホワイトの結晶を得た。収量：０．０３９ｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０〜２．１６（ｍ，１６Ｈ，８ＣＨ２）、２．７７〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１５〜４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，Ａｒ）、７．４８〜７．８４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７８、２５．９６、３０．５１、３３．６４、４７．２８、５３．２０、９９．４４、１１５．５４、１１８．３９、１２１．４９、１２６．９８、１２９．５８、１４０．７４、１４８．７２、１５７．７０、１７５．２８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２ Ｃ，６７．１３；Ｈ，６．９５；Ｎ，１０．９７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６６．８７；Ｈ，７．２３；Ｎ，１１．３４。
【０１４１】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（２４）
方法Ａ。スケール：０．８７ｍｍｏｌの化合物１１。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して灰色の結晶を得た。収量：０．１５ｇ（４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ１．６２〜２．０３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、２．８４〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２６〜７．３２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３３，４．７５Ｈｚ，Ａｒ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，Ａｒ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．８５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ１滴）δ２５．８４、３０．３９、４６．４６、１０１．６２、１１０．５７、１１２．０３、１１６．８５、１１９．５５、１２２．３７、１２３．４０、１２６．５２、１２９．７４、１３３．２５、１３３．６５、１３７．４１、１４１．４７、１４７．８７、１５６．００、１７６．３１。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ Ｃ，７１．１３；Ｈ，５．７０；Ｎ，１８．８６。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．１６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１８．７８。
【０１４２】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２５）
方法Ａ。スケール：１．０４ｍｍｏｌの化合物１２。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中２〜４％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．２６ｇ（７３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜２．１２（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３１〜２．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８，７．６２Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６〜７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５４〜７．６７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，Ａｒ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．５７、２５．８４、２９．３３、４４．１６、４６．２５、９８．５６、１１５．３３、１２０．４０、１２１．０６、１２２．２８、１２３．５２、１２５．１９、１２９．５２、１３１．３１、１３７．６８、１４１．２３、１４４．６６、１５３．９１、１７５．９２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ，７５．３２；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．９８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７５．１４；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．８８。
【０１４３】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（２６）
方法Ｂ。スケール：０．１７ｍｍｏｌの化合物１２。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨであった。生成物を酢酸エチルから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１６ｇ（４３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３〜２．１７（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３５〜２．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２，２．５６Ｈｚ，Ａｒ）、７．５８〜７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８４〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２３、２５．４８、２９．２７、３８．３０、４４．４６、１０３．６９、１１７．５８、１１８．２４、１１９．０３、１２１．５５、１２２．００、１２２．５５、１２７．０７、１２９．６７、１３０．２８、１３０．８０、１４１．８９、１４１．９８、１４７．５０、１５４．２６、１７５．８７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．９３。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６２．６７；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．９４。
【０１４４】
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（２７）
方法Ａ。スケール：１．００ｍｍｏｌの化合物１２。ＤＣＭ：酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝７０：２０：１０の溶離液。生成物を、ＭｅＯＨ：石油エーテル＝１：３０から再結晶化した。収量：０．１４ｇ、３９％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０〜２．０９（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．３４〜２．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、６．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１５〜７．３５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４７〜７．６２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．５８、２５．３４、２９．４６、４６．６０、１００．６４、１１６．２５、１１８．２０、１２０．２９、１２２．３２、１２７．６９、１２９．４２、１３２．２７、１３７．２７、１４０．６４、１４８．２５、１５５．０７、１７４．６０。 Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７４．９７；Ｈ，７．１１；Ｎ，１１．４０。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．９６；Ｎ，１１．３９。
【０１４５】
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（２８）
方法Ａ。スケール：１．２０ｍｍｏｌの化合物１２。ＤＣＭ中１０〜１７％の酢酸エチル溶離液。生成物を、ＭｅＯＨ：石油エーテル＝１：３０から再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０８ｇ、１６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５〜２．４０（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）、２．８６〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１９〜７．３４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４８〜７．６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ａｒ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１６、２１．０２、２５．５８、２５．６５、２９．７０、３２．３２、３３．０８、４６．８３、６０．３７、１００．８６、１１６．４３、１１６．９９、１１８．４２、１１８．８６、１２２．４８、１２４．６３、１２７．８３、１２９．６１、１３８．１１、１３９．１０、１４０．８１、１４５．２８、１４８．４５、１５５．４７、１７４．７８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ・２．４Ｈ２Ｏ Ｃ，７１．１７；Ｈ，７．９８；Ｎ，９．０９。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７１．１７；Ｈ，７．６３；Ｎ，８．６９。
【０１４６】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド（２９）
方法Ａ。スケール：０．７１ｍｍｏｌの化合物１３。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１２ｇ（４９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３，６．５７Ｈｚ）、７．２９〜７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５０〜７．６９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９３〜７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０７．０３、１１８．４６、１１８．８８、１２０．９７、１２２．１９、１２２．７９、１２６．７９、１２８．１３、１２８．５５、１２９．６１、１３２．０４、１３４．４３、１４１．６５、１４１．８９、１４８．０２、１５４．６６、１６６．６６３。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ Ｃ，７７．８６；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２．３８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７７．５６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．４６。
【０１４７】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド（３０）
方法Ｂ。スケール：０．９４ｍｍｏｌの化合物１３。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０．２５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１６ｇ（４２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０，８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．４９〜７．７１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７．８７〜７．９９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、８．０９〜８．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、８．５４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０６．４５、１１８．３４、１１８．８５、１１９．１２、１２１．７６、１２２．７９、１２６．９５、１２８．１６、１２８．５２、１２９．８６、１３０．３７、１３０．８６、１３２．１０、１３４．４０、１４１．７７、１４２．３２、１４７．５９、１５４．０８、１６６．７５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ Ｃ，６４．７２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１０．２９。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６４．４２；Ｈ，３．８５；Ｎ，１０．３４。
【０１４８】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド（３１）
方法Ａ。スケール：０．５８ｍｍｏｌの化合物１４。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．０５８ｇ（３２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５２〜６．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．２４〜７．３５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７．５１〜７．６２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、８．０９（ｓ，１Ｈ Ａｒ）、８．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０１．０６、１１２．７４、１１６．１９、１１８．２２、１１９．４７、１２２．１９、１２２．６２、１２７．７４、１２８．７７、１２９．４７、１３９．９３、１４０．１７、１４４．５７、１４７．０２、１４８．０５、１５４．６３、１５６．１２。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ Ｃ，７２．９３；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．７５。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７２．３５；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．５９。
【０１４９】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド（３２）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１４。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜１％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１８ｇ（５９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５８〜６．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２６〜７．５０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５９〜７．８３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０６．４２、１１２．３６、１１５．８８、１１８．３７、１１８．６４、１１９．１９、１２１．８２、１２２．６１、１２２．８５、１２６．９５、１２９．９２、１３０．３４、１３０．８６、１４１．５０、１４１．７１、１４６．４４、１４６．９５、１４７．５６、１５３．９９、１５６．９６。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ Ｃ，６０．２３；Ｈ，３．２９；Ｎ，１０．５５。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６０．１０；Ｈ，３．４８；Ｎ，１０．５９。
【０１５０】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（３３）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１５。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中１〜２％のＭｅＯＨであった。生成物を酢酸エチルから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１７ｇ（７１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３〜２．５６（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２４〜３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６〜７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５３〜７．８２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７．７５、２５．１１、４０．６４、１０１．９４、１１６．５２、１１８．７４、１１９．４０、１２２．１０、１２２．３８、１２７．４１、１２８．７４、１２９．３５、１４０．３２、１４０．５０、１４７．９０、１５４．６３、１７４．２８。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ Ｃ，７３．６０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．８７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．９５。
【０１５１】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド（３４）
方法Ｂ。スケール：０．７７ｍｍｏｌの化合物１５。カラムクロマトグラフィー用の溶離液は、ＤＣＭ中０〜０．５％のＭｅＯＨであった。生成物をメタノールから再結晶化して白色の結晶を得た。収量：０．１３ｇ（４４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５〜２．５３（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．２３〜３．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．４７〜７．７０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ａｒ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７．９０、２４．７８、１０３．５７、１１７．４９、１１８．２５、１１９．０６、１２１．５８、１２１．９４、１２２．５８、１２７．１０、１２９．７０、１３０．２８、１３０．８０、１４１．８９、１４１．９５、１４７．４７、１５４．２９、１７４．４５。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ Ｃ，６２．１９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．８８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．８５；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．８２。
【０１５２】
上記のように調製した２，４−二置換キノリン誘導体の化学構造および物理化学的特性を表１にまとめる。
【０１５３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【０１５４】
生物学的実験
材料：
［１２５Ｉ］Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５´−Ｎ−メチルウロンアミド（Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ；２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）より入手した。
【０１５５】
細胞培養および膜調製：
組換えヒトＡ３受容体を発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２μｍｏｌ／ｍｌのグルタミンを添加したＤＭＥＭおよびＦ１２（１：１）中で培養した。トリプシン処理により細胞を回収した。ホモジナイゼーションおよび懸濁後、細胞を５００ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。懸濁液を電動ホモジナイザーで１０分間ホモジナイズし、次いで、４℃で２０分間、２０，０００ｇで再遠心分離した。得られたペレットを、３Ｕｎｉｔｓ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼの存在下、緩衝液中に再懸濁させ、結合実験まで懸濁液を−８０℃で保管した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイを用いて測定した。
【０１５６】
ヒトＡ３ＡＲに対する結合アッセイ：
競合結合アッセイにおける各チューブには、膜懸濁液（タンパク質２０μｇ）１００μｌ、［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（０．５ｎＭ）５０μｌならびに１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含むＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８．０）中の漸増濃度の試験モジュレーター５０μｌが含まれていた。緩衝液中の１０μＭの５´−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシンを用いて非特異的結合を測定した。混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＴ−２４細胞ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇｈ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて、減圧下でＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過することにより結合反応を停止させた。フィルターを９ｍＬの氷冷緩衝液で３回洗浄した。Ｂｅｃｋｍａｎ５５００Ｂγカウンターで放射能測定を行った。
【０１５７】
［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡのヒトＡ３ＡＲからの解離速度：
［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡの解離を以下のように測定した。１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含む総容積１００μｌのＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８．０）中で、膜（２０μｇ）を０．５ｎＭ［１２５Ｉ］Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡと共に２５℃で６０分間プレインキュベートした。次に３μＭのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを、アロステリックモジュレーターと共にまたはそれ無しで添加することにより、解離を開始させた。適当な時間間隔において、全結合の解離の経時変化を急速濾過により測定した。３μＭのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ存在下で６０分間インキュベーションした後に、非特異的結合を測定した。上記のようにさらにアッセイを行った。
【０１５８】
統計解析
結合パラメーターを、Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰＡＤ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて計算した。競合曲線から得られたＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いてＫｉ値に変換した。データを平均±標準誤差として表した。
【０１５９】
【表２−１】
【表２−２】
【０１６０】
表２では、ヒトアデノシンＡ３受容体のオルソステリック部位での２，４−二置換キノリン誘導体の効果（４列目）が、ヒトアデノシンＡ３受容体上のアロステリック部位に対するその効果（５列目）と共に記載してある。多くの化合物が、特にＲ１＝３，４−Ｃｌ２−フェニル（≦５０％の置換）の場合、オルソステリック結合部位に対する親和性を、あったとしても極わずかしか示さない。オルソステリック認識とアロステリック認識との間に最も隔たりが見られたのは化合物２６で、オルソステリック部位での置換が極わずか（１７％）であり、かつ大きなアロステリック効果（対照値１００％に対して２４７％）を有していた。ほとんどの化合物は、放射性リガンドの解離を有意に遅らせる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン、Ａ３アデノシン受容体アゴニストまたはＡ３アデノシン受容体アンタゴニストからなる群より選択される化合物により治療可能な状態の治療において使用される、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項３】
Ｒ２が、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、前記アリールまたはシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている、請求項１または２に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される）
を有する五員芳香族複素環から選択され；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化３】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される）
を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され；
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項５】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項６】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性を増強することでアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を治療することに使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項７】
前記Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項６に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項８】
前記Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつ
Ｒ２が、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項７に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項９】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項８に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される、請求項８に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１１】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項１０に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１２】
Ａ３ＡＲの活性を増強するためのＡ３ＡＲエンハンサーであり、前記増強が、以下の１つまたは複数：
（ａ）前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
（ｂ）アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少
の発生
を含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１３】
前記増強が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの６０％未満の置換を含む、請求項１２に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１４】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な前記状態が、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項６〜１３のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１５】
前記Ａ３ＡＲのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１６】
関節リウマチの治療に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１７】
被検体の骨髄系の増強に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１８】
緑内障の治療に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１９】
被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性に影響を与える方法であって、前記受容体に対するその効果が、アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストおよびＡ３ＡＲアンタゴニストからなる群より選択される化合物の効果と同様であり、前記方法が、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、前記量が、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭが、以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびそれらの薬学的に許容される塩を有する、方法。
【請求項２０】
アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストまたはＡ３ＡＲアンタゴニストからなる群より選択される化合物により治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法であって、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、前記量が、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭが、以下の一般式（Ｉ）：
【化７】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、前記アリールまたはシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される］
を有する五員芳香族複素環から選択され；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化９】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される］
を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され；
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ａ３ＲＭが、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性が増強される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ａ３ＲＭが、式（Ｉ）のＡ３ＡＲエンハンサーであり、
式中、
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルでり；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつ
Ｒ２が、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記増強が、以下の１つまたは複数：
（ａ）前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
（ｂ）アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少
の発生
を含む、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記増強が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの６０％未満の置換を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な前記状態が、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項２０と請求項２５〜３２のいずれか１項とに記載の方法。
【請求項３４】
前記Ａ３ＡＭを、前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて前記被検体に投与することを含む、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記状態が、関節リウマチまたは緑内障から選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
被検体の骨髄系増強のための、請求項２０〜３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
からなる群より選択される、２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項３８】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項３７の２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項３８の２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項４１】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭを有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与に適した形態である、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストまたはＡ３ＡＲアンタゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭの使用。
【請求項４４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭと、被検体におけるアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療での前記Ａ３ＲＭの使用説明書とを含む、キット。
【請求項４５】
前記治療を必要とする被検体に前記Ａ３ＲＭを経口投与するための説明書を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記状態が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能であり、かつ悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項４５に記載のキット。
【請求項４７】
前記状態が、関節リウマチ、高眼圧または高眼圧に関連した状態である、請求項４６に記載のキット。
【請求項１】
アデノシン、Ａ３アデノシン受容体アゴニストまたはＡ３アデノシン受容体アンタゴニストからなる群より選択される化合物により治療可能な状態の治療において使用される、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、Ａ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項３】
Ｒ２が、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、前記アリールまたはシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている、請求項１または２に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される）
を有する五員芳香族複素環から選択され；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化３】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される）
を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され；
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項５】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項６】
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性を増強することでアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態を治療することに使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項７】
前記Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項６に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項８】
前記Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつ
Ｒ２が、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項７に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項９】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項８に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される、請求項８に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１１】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項１０に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１２】
Ａ３ＡＲの活性を増強するためのＡ３ＡＲエンハンサーであり、前記増強が、以下の１つまたは複数：
（ａ）前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
（ｂ）アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少
の発生
を含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１３】
前記増強が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの６０％未満の置換を含む、請求項１２に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１４】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な前記状態が、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項６〜１３のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１５】
前記Ａ３ＡＲのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１６】
関節リウマチの治療に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１７】
被検体の骨髄系の増強に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１８】
緑内障の治療に使用される、請求項１４または１５に記載のＡ３ＲＭ。
【請求項１９】
被検体におけるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）活性に影響を与える方法であって、前記受容体に対するその効果が、アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストおよびＡ３ＡＲアンタゴニストからなる群より選択される化合物の効果と同様であり、前記方法が、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、前記量が、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭが、以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびそれらの薬学的に許容される塩を有する、方法。
【請求項２０】
アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストまたはＡ３ＡＲアンタゴニストからなる群より選択される化合物により治療可能な状態を有する被検体を治療するための方法であって、ある量のＡ３アデノシン受容体アロステリックモジュレーター（Ａ３ＲＭ）を前記被検体に投与することを含み、前記量が、Ａ３ＡＲ活性を調節するのに効果的なものであり、前記Ａ３ＲＭが、以下の一般式（Ｉ）：
【化７】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、アルクシクロアルキル、アルカリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族または芳香族複素環；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドならびにスルホン酸から選択される基であり；
Ｒ２は、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アルクシクロアルキル、アルクシクロへテロアルキル、アルクシクロアルケニルおよびアルクヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される環状部分から選択される基であり、前記環状部分は、任意でＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミドおよびスルホン酸から選択される少なくとも１つの基で置換されているか；あるいは前記置換基は、環状部分の原子と共に、前記環状部分と縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを形成してもよい）
およびその薬学的に許容される塩を有する、方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、アリール、アルカリール、シクロアルキルから選択され、前記アリールまたはシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される］
を有する五員芳香族複素環から選択され；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルクフェニルあるいは以下の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化９】
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨから選択される］
を有する五員環または五員芳香族複素環と縮合した芳香環から選択され；
前記シクロアルキル、フェニル、アルクフェニル中あるいは式（Ｖａ）または（Ｖｂ）中の、アリールまたはシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテルから選択される置換基で任意に置換されている、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ａ３ＲＭが、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性が増強される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ａ３ＲＭが、式（Ｉ）のＡ３ＡＲエンハンサーであり、
式中、
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルでり；かつ
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルクエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはフェニルから選択され；かつ
Ｒ２が、シクロペンチル、フェニルまたは以下の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
を有する五員環シクロアルキルと縮合した芳香環から選択され、
Ｒ２中の前記フェニル部分が、非置換であるか、あるいはメチル、Ｃｌまたはメチルエーテルで少なくとも１回置換されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
から選択される２，４−二置換キノリン誘導体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ａ３ＡＲエンハンサーが、Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記増強が、以下の１つまたは複数：
（ａ）前記Ａ３ＡＲエンハンサーが前記Ａ３ＡＲのアロステリック部位と結合することにより、前記Ａ３ＡＲの有効性が少なくとも１５％増加すること；または
（ｂ）アデノシンもしくはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの解離速度の減少
の発生
を含む、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記増強が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位からの６０％未満の置換を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な前記状態が、悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項２０と請求項２５〜３２のいずれか１項とに記載の方法。
【請求項３４】
前記Ａ３ＡＭを、前記Ａ３Ｒのオルソステリック結合部位に対するアゴニストと組み合わせて前記被検体に投与することを含む、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記状態が、関節リウマチまたは緑内障から選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
被検体の骨髄系増強のための、請求項２０〜３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（シクロペンチルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）−２−フラミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝−２−フラミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
からなる群より選択される、２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項３８】
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項３７の２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２−アニリノキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］キノリン−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）キノリン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項３８の２，４−二置換キノリン誘導体。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の２，４−二置換キノリン誘導体を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項４１】
アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭを有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与に適した形態である、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
アデノシン、Ａ３ＡＲアゴニストまたはＡ３ＡＲアンタゴニストにより治療可能な状態の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭの使用。
【請求項４４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡ３ＲＭと、被検体におけるアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能な状態の治療での前記Ａ３ＲＭの使用説明書とを含む、キット。
【請求項４５】
前記治療を必要とする被検体に前記Ａ３ＲＭを経口投与するための説明書を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記状態が、アデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストにより治療可能であり、かつ悪性腫瘍、免疫不全、高眼圧または高眼圧に関連した状態からなる群より選択される、請求項４５に記載のキット。
【請求項４７】
前記状態が、関節リウマチ、高眼圧または高眼圧に関連した状態である、請求項４６に記載のキット。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５００２５５（Ｐ２０１２−５００２５５Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３４８２（Ｐ２０１１−５２３４８２）
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００７９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２０９８１
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５１１０３８６９５）ユニバーシテイト ライデン (1)
【出願人】（５１１０３８７７６）キャン−ファイト バイオファーマ リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００７９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２０９８１
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５１１０３８６９５）ユニバーシテイト ライデン (1)
【出願人】（５１１０３８７７６）キャン−ファイト バイオファーマ リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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