CCR4受容体アンタゴニストとして使用するピラゾール誘導体
インダゾール化合物(I)、これらの調製プロセス、これらのプロセスに使用できる中間体、かかる化合物を含む医薬組成物、およびCCR4受容体アンタゴニストに関連する療法におけるそれらの使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物またはその塩:
【化1】
(式中
R1は、(1)、(2)、(3)、(4)および(5)からなる群から選択され、
(1)式(a)の基
【化2】
式中Aは、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)および(viii)からなる群から選択され、
(i)水素、
(ii)任意に1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数1〜6のアルキル、
(iii)任意に−C(O)ORcもしくは−NRaRb基により置換されている炭素数3〜7のシクロアルキル、
(iv)任意に1つ以上の炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
(v)任意に1つ以上のハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
(vi)−NRaRb、
(vii)−(CH2)pC(O)OH基(式中pは0、1、2または3である)により置換されているフェニル、または
(viii)−(CH2)7C(O)OH、
(2)式(b)の基
【化3】
式中Bは炭素数1〜6のアルキルであり、
(3)−C(O)NRaRbまたは−CH2C(O)NRaRb、
(4)−S(O)2NRaRb、
(5)任意にNRaRbにより置換されている炭素数1〜6のアルコキシ、
Ra、RbおよびRcは独立して水素もしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
R2はハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、CF3、水酸基もしくは炭素数1〜6のアルコキシであり、
R3はハロゲン、CF3、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、CRdReOHもしくはCHF2であり;式中RdおよびReは独立して水素もしくはメチルであり、
R4は水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルもしくはCF3であり、
R5およびR6は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
nは、0もしくは1である)。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物またはその塩
(式中
R1は、(1)、(2)、(3)、(4)および(5)からなる群から選択され、
(1)式(a)の基
【化4】
式中Aは、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)および(vi)からなる群から選択され、
(i)水素、
(ii)任意に1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数1〜6のアルキル、
(iii)任意に−NRaRb基により置換されている炭素数3〜7のシクロアルキル、
(iv)任意に1つ以上の炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
(v)任意に1つ以上のハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
(vi)−NRaRb、
(2)式(b)の基
【化5】
式中Bは炭素数1〜6のアルキルであり、
(3)−C(O)NRaRb、
(4)−S(O)2NRaRb、
(5)任意にNRaRbにより置換されている炭素数1〜6のアルコキシ、
Ra、RbおよびRcは独立して水素もしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
R2はハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、CF3、水酸基もしくは炭素数1〜6のアルコキシであり、
R3はハロゲン、CF3、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、CH2OHもしくはCHF2であり、
R4は水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルもしくはCF3であり、
R5およびR6は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
nは、0もしくは1である)。
【請求項3】
式(Ia)の化合物:
【化6】
(式中R1およびR3は請求項1または請求項2に規定したとおりである)
である請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
R1が式(a)
【化7】
の基である、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
Aが炭素数1〜6のアルキルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項6】
Aが1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ピロリジニル、フェニルまたはイミダゾリルにより置換されている炭素数1〜6のアルキルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項7】
Aがピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項8】
Aがフリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項9】
R3がメトキシである、請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項10】
実施例1乃至166のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項11】
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]アセトアミド、
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−3−モルホリンカルボキサミド、
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシプロパンアミド、
(2S)−N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシプロパンアミド
である化合物、またはその塩。
【請求項12】
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
【化8】
である化合物。
【請求項13】
請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに1つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
1つ以上の他の治療的活性剤と共に、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む併用医薬製品。
【請求項15】
治療に使用するための、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項16】
CCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療に使用するための、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項17】
CCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用。
【請求項18】
治療有効量の、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要としている対象におけるCCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療方法。
【請求項19】
以下の(a)、(b)、(c)もしくは(d)から選択されるプロセスを含む式(I)の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
(a)は、式(II)の化合物またはその塩を式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)もしくは(IIId)の化合物またはそれらの保護誘導体と反応させるステップを含み、
【化9】
式中R2〜R6およびnは、請求項1で規定したとおりであり、
【化10】
式中Aは上記で規定したとおりであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
(b)は、式(IV)の化合物またはそれらの保護誘導体を式(Va)または(Vb)の化合物と反応させるステップを含み、
【化11】
式中R3〜R6は上記で規定したとおりであり、
【化12】
式中R1、R2およびnは請求項1で規定したとおりであり、Halはハロゲンであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
(c)は、式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させるステップを含み、
【化13】
式中R1〜R4およびnは請求項1で規定したとおりであり、
【化14】
式中R5およびR6は請求項1で規定したとおりであり、Halはハロゲンであり、
(d)は、式(I)の化合物またはその塩をさらに式(I)の化合物またはその塩に変換するステップを含む、調製プロセス。
【請求項20】
R2〜R6およびnが請求項1で規定したとおりである、式(II)の化合物またはその塩
【化15】
【請求項21】
N−[1−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−5−クロロ−2−チオフェンスルホンアミドである請求項20に記載の化合物またはその塩。
【請求項1】
式(I)の化合物またはその塩:
【化1】
(式中
R1は、(1)、(2)、(3)、(4)および(5)からなる群から選択され、
(1)式(a)の基
【化2】
式中Aは、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)および(viii)からなる群から選択され、
(i)水素、
(ii)任意に1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数1〜6のアルキル、
(iii)任意に−C(O)ORcもしくは−NRaRb基により置換されている炭素数3〜7のシクロアルキル、
(iv)任意に1つ以上の炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
(v)任意に1つ以上のハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
(vi)−NRaRb、
(vii)−(CH2)pC(O)OH基(式中pは0、1、2または3である)により置換されているフェニル、または
(viii)−(CH2)7C(O)OH、
(2)式(b)の基
【化3】
式中Bは炭素数1〜6のアルキルであり、
(3)−C(O)NRaRbまたは−CH2C(O)NRaRb、
(4)−S(O)2NRaRb、
(5)任意にNRaRbにより置換されている炭素数1〜6のアルコキシ、
Ra、RbおよびRcは独立して水素もしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
R2はハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、CF3、水酸基もしくは炭素数1〜6のアルコキシであり、
R3はハロゲン、CF3、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、CRdReOHもしくはCHF2であり;式中RdおよびReは独立して水素もしくはメチルであり、
R4は水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルもしくはCF3であり、
R5およびR6は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
nは、0もしくは1である)。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物またはその塩
(式中
R1は、(1)、(2)、(3)、(4)および(5)からなる群から選択され、
(1)式(a)の基
【化4】
式中Aは、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)および(vi)からなる群から選択され、
(i)水素、
(ii)任意に1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数1〜6のアルキル、
(iii)任意に−NRaRb基により置換されている炭素数3〜7のシクロアルキル、
(iv)任意に1つ以上の炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
(v)任意に1つ以上のハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
(vi)−NRaRb、
(2)式(b)の基
【化5】
式中Bは炭素数1〜6のアルキルであり、
(3)−C(O)NRaRb、
(4)−S(O)2NRaRb、
(5)任意にNRaRbにより置換されている炭素数1〜6のアルコキシ、
Ra、RbおよびRcは独立して水素もしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
R2はハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、CF3、水酸基もしくは炭素数1〜6のアルコキシであり、
R3はハロゲン、CF3、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、CH2OHもしくはCHF2であり、
R4は水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルもしくはCF3であり、
R5およびR6は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数1〜6のアルキルであり、
nは、0もしくは1である)。
【請求項3】
式(Ia)の化合物:
【化6】
(式中R1およびR3は請求項1または請求項2に規定したとおりである)
である請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
R1が式(a)
【化7】
の基である、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
Aが炭素数1〜6のアルキルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項6】
Aが1つ以上の−NRaRb、−ORc、−C(O)NRaRb、−C(O)ORc、ピロリジニル、フェニルまたはイミダゾリルにより置換されている炭素数1〜6のアルキルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項7】
Aがピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項8】
Aがフリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項9】
R3がメトキシである、請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項10】
実施例1乃至166のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項11】
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]アセトアミド、
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−3−モルホリンカルボキサミド、
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシプロパンアミド、
(2S)−N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシプロパンアミド
である化合物、またはその塩。
【請求項12】
N−[(3−{[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
【化8】
である化合物。
【請求項13】
請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに1つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
1つ以上の他の治療的活性剤と共に、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む併用医薬製品。
【請求項15】
治療に使用するための、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項16】
CCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療に使用するための、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項17】
CCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用。
【請求項18】
治療有効量の、請求項1乃至請求項12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要としている対象におけるCCR4受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療方法。
【請求項19】
以下の(a)、(b)、(c)もしくは(d)から選択されるプロセスを含む式(I)の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
(a)は、式(II)の化合物またはその塩を式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)もしくは(IIId)の化合物またはそれらの保護誘導体と反応させるステップを含み、
【化9】
式中R2〜R6およびnは、請求項1で規定したとおりであり、
【化10】
式中Aは上記で規定したとおりであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
(b)は、式(IV)の化合物またはそれらの保護誘導体を式(Va)または(Vb)の化合物と反応させるステップを含み、
【化11】
式中R3〜R6は上記で規定したとおりであり、
【化12】
式中R1、R2およびnは請求項1で規定したとおりであり、Halはハロゲンであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
(c)は、式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させるステップを含み、
【化13】
式中R1〜R4およびnは請求項1で規定したとおりであり、
【化14】
式中R5およびR6は請求項1で規定したとおりであり、Halはハロゲンであり、
(d)は、式(I)の化合物またはその塩をさらに式(I)の化合物またはその塩に変換するステップを含む、調製プロセス。
【請求項20】
R2〜R6およびnが請求項1で規定したとおりである、式(II)の化合物またはその塩
【化15】
【請求項21】
N−[1−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−4−(メチルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−5−クロロ−2−チオフェンスルホンアミドである請求項20に記載の化合物またはその塩。
【公表番号】特表2012−518673(P2012−518673A)
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−551485(P2011−551485)
【出願日】平成22年2月24日(2010.2.24)
【国際出願番号】PCT/EP2010/052307
【国際公開番号】WO2010/097395
【国際公開日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【出願人】(397009934)グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】GLAXO GROUP LIMITED
【住所又は居所原語表記】Glaxo Wellcome House,Berkeley Avenue Greenford,Middlesex UB6 0NN,Great Britain
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年2月24日(2010.2.24)
【国際出願番号】PCT/EP2010/052307
【国際公開番号】WO2010/097395
【国際公開日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【出願人】(397009934)グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】GLAXO GROUP LIMITED
【住所又は居所原語表記】Glaxo Wellcome House,Berkeley Avenue Greenford,Middlesex UB6 0NN,Great Britain
【Fターム(参考)】
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