ＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用
本発明は、アレルギー状態を処置するための一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義される通りであり、その処置は、化合物が患者に投与される第１の期間および化合物が減少された量で患者に投与される少なくとも７日間の第２の期間を含むパルス療法による。本発明の一実施形態において、アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体が提供される。
【化３】
【化３】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー状態のパルス療法のためのＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー状態は、世界の人口の１０％ほどで先進国にわたってより多く見られ、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および他のアレルギー状態のうちの１つ以上によって影響を受ける。多数のクラスの化合物が、これらの状態の処置のために示唆されており、最近開発されているもののうちの１つは、ＣＲＴＨ２拮抗薬の使用であり、それは、ＣＲＴＨ２受容体において作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）などの作動物質の作用を阻害する。
【０００３】
ＰＧＤ２は、局所組織損傷、正常刺激またはホルモン刺激に反応する細胞によって、あるいは細胞活性化経路を介して合成される化学伝達物質のクラスである、エイコサノイドである。エイコサノイドは、身体全体におよぶ広範囲の組織上の特定の細胞表面受容体に結合し、それらの組織において種々の作用を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって産生されることが知られており、抗原を投与された喘息患者の気道に高濃度で検出される（非特許文献１）。ＰＧＤ２の気道内への注入は、気管支収縮（非特許文献２；非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む喘息反応の多くの特性を引き起こす。
【０００４】
炎症反応を誘発するＰＧＤ２の潜在性は、過剰な好酸球性肺炎症および抗原に対するＴｈ２サイトカイン産生を示すヒトＰＧＤ２シンターゼを過剰発現するトランスジェニックマウスの使用により確認されている（非特許文献５）。
【０００５】
発見されるＰＧＤ２に特異的な第１の受容体は、ｃＡＭＰの細胞内レベルの増加に関連するＤＰ１受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球および好塩基球によって発現されるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現される化学誘因物質受容体相同分子）と呼ばれるＧタンパク質共役受容体との相互作用を介して多くのその炎症活性を媒介すると考えられている（非特許文献６ならびに特許文献１および特許文献２およびＢａｕｅｒら、特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球および好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の作用は、ＣＲＴＨ２を介して媒介されることが明らかなようである。なぜなら、選択的ＣＲＴＨ２作動薬である１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２は、この反応を誘発し得、ＰＧＤ２の作用は、抗ＣＲＴＨ２抗体によってブロックされるからである（非特許文献６；非特許文献７）。対照的に、選択的ＤＰ作動薬であるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の移動を促進しない（非特許文献６；非特許文献８）。この証拠に基づいて、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ２の拮抗化は、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）および結膜炎、特にアレルギー性結膜炎などのＴｈ２依存性アレルギー性疾患の炎症成分を処置するための代替的なアプローチである。
【０００６】
Ｔｈ２依存性アレルギー疾患の処置のためのＣＲＴＨ２拮抗薬の使用について議論している文書としては、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６が挙げられる。
【０００７】
ＣＲＴＨ２およびＴＰ受容体拮抗薬と組み合わされる他の化合物が知られており、そのような化合物の例はラマトロバンであり、それは、モルモットの鼻粘膜（非特許文献９）、マウスの気道（非特許文献１０）およびマウスの皮膚（非特許文献１１）においてアレルギー性炎症を減少させることが示されている。ラマトロバンはまた、ヒト被験体において通年性アレルギー性鼻炎の症状を減少させることが示されている（非特許文献１２）。ＴＰで不活性だが、ＣＲＴＨ２拮抗活性を保持するラマトロバンの類似体は、マウスにおけるアレルギー性喘息のモデルにおいて気道好酸球および粘液細胞過形成を減少させるのに効果的である（非特許文献１３）。Ｕｌｌｅｒらは、アレルギー性喘息モデルの有効性が、ＴＰの阻害よりむしろＣＲＴＨ２受容体の遮断から生じるという結論を下した。
【０００８】
ＣＲＴＨ２拮抗薬は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎および他のアレルギー性状態を処置するのに効果的であるという十分な証拠が存在するが、本発明者らは、ここで、それらの化合物が、以前に考えられていたよりも長く続く効果を有し、それにより、投薬後、長期間、アレルギー状態の症状を予防または減少させるのに有用であるという驚くべき発見をした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０８５１０３０号明細書
【特許文献２】欧州特許ＥＰ−Ａ−１２１１５１３号明細書
【特許文献３】欧州特許ＥＰ−Ａ−１１７０５９４号明細書
【特許文献４】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４６号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４７号明細書
【特許文献６】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７０４２号明細書
【特許文献７】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７５９８号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９８１号明細書
【特許文献９】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９６１号明細書
【特許文献１０】国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／００７４５１号明細書
【特許文献１１】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１９１７１号明細書
【特許文献１２】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０９４８１６号明細書
【特許文献１３】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０号明細書
【特許文献１４】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１２号明細書
【特許文献１５】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１４号明細書
【特許文献１６】国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５，ｐ８００−８０４，１９８６年
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１，ｐ２０９−２１３，１９８４年
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら，Ｔｈｏｒａｘ ５２，ｐ５１３−５１８，１９９７年
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７，ｐ９５９−９６２，１９８９年
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８，ｐ４４３−４４９，２００２年
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３，ｐ２５５−２６１，２００１年
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，ｐ３４９−３５５，２００３年
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８，ｐ９８２−９８８，２００１年
【非特許文献９】Ｎａｒｉｔａら，Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１０９，ｐ１６１−１６６，１９９６年
【非特許文献１０】Ｎａｇａｉら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，５０，７５−８７，１９９５年
【非特許文献１１】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，ｐ９４７−９５９，２００４年
【非特許文献１２】Ｔｅｒａｄａら，Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｉｎｔ．，４７，ｐ５９−６７，１９９８年
【非特許文献１３】Ｕｌｌｅｒら，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，８，１６，２００７年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の第１の態様において、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体であって、
その処置は、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、
を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体が提供される。
【００１２】
これは、特に、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、またはアレルギー性喘息などの状態に対して利点があり、患者が症状を患っている期間の間、それらの症状を抑制するために、医薬が、従来のように、少なくとも１日に１回、およびさらに頻繁に接種されなければならない。本発明において、処置は、処置サイクルの第１の期間、通常のようになされるが、第２の期間、非常に減少させた用量の一般式（Ｉ）の化合物が接種されてもよく、一部の場合、用量は、処置サイクルの第２の期間、０に減少されてもよい。これは、花粉症の季節が数週間、または数ヶ月も続くアレルギー性鼻炎などの状態の場合において、患者が、その季節に少しの割合で医薬を接種することのみを必要とし得ることを意味する。
【００１３】
本発明は、アレルギー性鼻炎を罹患しているヒト被験体における一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬の二重盲式の交差研究の間になされた観測から生じる。この研究は患者の２つの群を比較した。第１の患者の群は、８日間連続して、ＣＲＴＨ２拮抗薬で毎日処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間連続して、プラシーボで毎日処置した。第２の患者の群は、８日間連続して、プラシーボで処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間連続して、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で毎日処置した。この研究は、第１の処置期間において、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した患者が、プラシーボで処置した患者より少しの症状のアレルギー性鼻炎を表したことを示したので、この結果は本発明者によって予期されるものであった。しかしながら、驚くべきことに、第２の処置期間において、プラシーボで処置された第１の患者の群は、依然として症状は減少したままであり、その結果は、その時に一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で処置されている第２の患者の群のものに匹敵する。これらの患者はまた、彼らが、ＣＲＴＨ２拮抗薬またはプラシーボでのいずれかの処置前に初期スクリーニングで表したものより少しの症状を表した。
【００１４】
従って、上に定義される一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、アレルギー反応に対して長期間の効果を有するように見え、それにより、これらの化合物は、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するためのパルス療法に有用であり、その方法は、少なくとも１回の処置サイクルにわたって、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物を患者に投与することを含み、その処置サイクルは、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００１５】
本発明はまた、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための薬剤の調製における一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用を提供し、その処置は、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００１６】
アレルギー状態の処置における一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗化合物の長期間の効果についての理由は、完全に明らかではないが、本発明者は、Ｔｈ２細胞に対するＣＲＴＨ２拮抗薬の以前に知られていない作用に関連し得ると推測している。
【００１７】
本発明者は、ＰＧＤ２が、Ｔｈ２細胞のアポトーシスを防ぎ、それらのその後のアレルギー組織からのクリアランスによって、Ｔｈ２細胞生存において重要な役割を果たすことを発見している。さらに、本発明者は、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、ＣＲＴＨ２の作用をブロックでき、Ｔｈ２細胞のアポトーシスを誘発できることを発見している。
【００１８】
本発明者は、長期間の効果が、Ｔｈ２細胞のアポトーシスに対するＣＲＴＨ２拮抗薬の効果の結果である可能性があると考えている。
【００１９】
種々の著者によって記載されるアレルギー性反応を導くカスケードに関与するＴｈ２リンパ球が知られており、Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６（２００７年、４月），３１３−３２５が挙げられる。アレルギーにおける免疫反応は、抗原を内在化し、それらを細胞表面で発現させる抗原提示細胞に対するアレルゲンの提示により開始する。これは、アレルゲンと相互作用するのに利用可能なそのアレルゲン特異的部位の状態である肥満細胞で高親和性の受容体に結合するＩｇＥの産生を導くカスケードの事象を開始する。同じアレルゲンに対する再曝露の際に、肥満細胞に結合したＩｇＥの架橋は、肥満細胞によるＰＧＤ２を含む多くの因子の産生を開始し、次に、ＣＲＴＨ２受容体とのＰＧＤ２の相互作用を介してＴｈ２細胞の動員および活性化を導く。活性化されたＴｈ２細胞は、ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３を含む種々のサイトカインを産生する。次に、ＩＬ４は、Ｂ細胞によってさらにＩｇＥの産生を生じる。
【００２０】
本発明者は、Ｔｈ２リンパ球に対するＣＲＴＨ２拮抗薬のアポトーシス効果が、Ｔｈ２サイトカイン、ＩＬ４、ＩＬ５またはＩＬ１３のレベルの減少を導くＴｈ２細胞のアポトーシスおよびクリアランスを促進することにより、カスケードを遮断することを主張している。ＩＬ４およびＩＬ１３産生の減少は、Ｂリンパ球によるＩｇＥの産生の低下の原因となる。従って、免疫系は、ＩｇＥの増加した産生によってアレルゲンに対して反応できないようである。これは、Ｔｈ２細胞集団が補充されるときまで、アレルゲンに対する著しく低下した免疫反応の原因となる。
【００２１】
同様に、ＩＬ５の減少は減少した好酸球移動の原因となり、ＩＬ１３の減少は減少した粘液産生の原因となる。この要因の組み合わせもまた、アレルギーの症状を減少させる。
【００２２】
しかしながら、例えこの関係が不適当であると証明されたとしても、アレルギー状態の症状を減少させる際の一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬の長く続く効果は、インビボにおいて存在することが示されていることに留意されるべきである。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有し、１つ以上のハロ置換基または１つ以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で必要に応じて置換される直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖をいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、それらが、１〜４個、および１〜１８個の炭素原子をそれぞれ有することを除いて、同様の意味を有する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、飽和した３〜７員炭素環をいう。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
本明細書の文脈において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する二置換直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖をいう。
【００２６】
本明細書において、「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２７】
本明細書の文脈において、用語「アリール」とは、５〜１４個の環炭素原子を有し、３環までを含む芳香環系をいう。アリール基の例としては、ベンゼンおよびナフタレンがある。
【００２８】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３環までを含む、芳香族性を有する環系をいう。ヘテロアリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族性でなければならないというわけではない。完全に芳香族でない環は、１つ以上のオキソ基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピランおよび２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−１，１−ジオンが挙げられる。
【００２９】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロシクリル」とは、４〜８環原子を有し、そのうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、必要に応じて１つ以上のオキソ基によって置換されてもよい飽和環系をいう。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。
【００３０】
適切な薬学的および獣医学的に許容可能な一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属塩ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミンなどの塩基付加塩およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６６６５−６６７２（２００７）に要約される他の周知の塩基付加塩、および／または当業者に公知の塩基付加塩が挙げられる。
【００３１】
適切な場合、薬学的または獣医学的に許容可能な塩としてはまた、有機酸、特に限定されないが、アセトン、トリフルオロアセトン、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎａｔｅ）、グリセリンリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）およびコハク酸塩を含むカルボン酸、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩；ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸の塩が挙げられ得る。
【００３２】
薬学的または獣医学的に許容可能でない塩も、中間体として有益であり得る。
【００３３】
Ｒ５が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２拮抗薬として活性である。
【００３４】
プロドラッグは、インビボにおいて一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合した化合物である。プロドラッグの例としては、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり；ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３５】
キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むそのような異性体（複数も含む）の全ての形態が、本明細書に含まれると意図される。キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用され得るか、またはラセミ混合物は、周知技術を用いて分離されてもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用されてもよい。
【００３６】
用語「組み合わせて投与される」とは、ＣＲＴＨ２拮抗薬と別の薬物との同時投与をいい、その投与は同時、連続または別々であってもよい。
【００３７】
本発明の文脈において、用語「アレルギー状態」とは、患者のアトピー状態が、アレルギー状態を有しない被験体のものより高い状態をいう。これは、アレルゲンに対して増加した数の細胞の患者の循環系または組織中の存在によって、および患者が敏感であるアレルゲンと特異的に結合するＩｇＥの存在によって特徴付けられ得る。ＩｇＥは、循環し得るか、または例えば、肥満細胞および好塩基球の表面と結合し得る。
【００３８】
本明細書において、アレルゲンに対して患者が「敏感である」という言及は、患者がアレルゲンに曝露された場合に、そのアレルゲンが肥満細胞および好塩基球の表面で発現されるＩｇＥに結合すると、それらの肥満細胞および好塩基球によるヒスタミン、プロスタグランジンＤ２およびトリプターゼなどの物質の産生から生じる患者が炎症の症状を表すアレルギー反応が誘発されることを意味する。
【００３９】
「アレルギー状態の処置」という言及は、患者が敏感であるアレルゲンへのその患者の曝露から生じる炎症症状の減少または除去をいう。
【００４０】
本明細書において、抗原が、処置サイクルの間にわたって存在するか、または存在する疑いがあるという言及は、抗原が、常にまたは断続的のいずれかで患者の環境にさまざまな量で存在する可能性があることを意味することを意図する。例えば、患者がアレルギー性鼻炎を患っている場合、その患者が敏感である花粉が、花粉症の季節の間、環境中に存在する可能性があるが、環境中の花粉の量は、天気、昼の時間および他の条件に応じて変化する場合がある。一部の場合において、アレルゲンが環境中に存在するという確認をする試験を実施しなくても、アレルゲンが環境中に存在すると患者が推測する場合がある。再度、アレルギー性鼻炎の場合において、例えば、花粉症の季節の間に発生し得る花粉が存在する可能性があると推測される場合、患者は予防手段として従来通りに医薬を接種する。しかしながら、本発明によれば、処置サイクルの第２の期間の間、患者が十分な用量の一般式（Ｉ）の化合物を接種することを、必ずしも必要とするわけではなく、しばしば、一般式（Ｉ）の化合物は、この第２の期間の間、投与される必要はない。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物に適用される場合、用語「有効性」とは、患者におけるアレルギー反応の減少をいう。通常、処置サイクルの第１の期間の間、患者は、少なくとも３０％の症状の減少、好適には少なくとも４０％、増加する順で好適に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、最も好適な場合において少なくとも９０％の症状の減少を受ける。
【００４２】
アレルギー性鼻炎および結膜炎の場合において、評価は、例えば、ウィーンにある抗原曝露室（Ｖｉｅｎｎａ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ Ｃｈａｍｂｅｒ）の実験で実施され得、これは当業者に周知であり、患者は、それらの症状の自己評価および０〜３のスケールでスコア付けを実施する。別のスコアが眼症状、鼻症状（鼻閉塞、鼻のかゆみ、くしゃみおよび鼻漏）および他の症状について与えられてもよい。各患者についての症状のスコアは主観的であるが、十分な数の患者が使用される場合、全体のスコアが意味があるものになる。他のアレルギー状態に関して、他の臨床試験が設計されてもよく、症状の減少の測定が、患者による自己評価などの主観的方法によって実施されてもよいか、または客観的計測値によってなされてもよい。例えば、喘息の症状が、１秒での努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）などの肺機能の測定を用いて、あるいはＪｕｎｉｐｅｒのクオリティーオブライフスケール（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｓｃａｌｅ）を用いて定量されてもよい。アトピー性皮膚炎の症状の重篤度は、アトピー性皮膚炎のスコア評価（ｓｃｏｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＣＯＲＡＤ）または６つの領域の６つの兆候のアトピー性皮膚炎（ｓｉｘ ａｒｅａ ｓｉｘ ｓｉｇｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＡＳＳＡＤ）システムを用いて評価され得る。
【００４３】
上記のように、処置サイクルの第２の期間の間、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５０％のその有効性を保持するが、より好適には、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％のその有効性、増加する順で好適に、７０％、８０％および９０％のその有効性を保持する。
【００４４】
既に示したように、処置サイクルの第２の期間の間、患者に投与される一般式（Ｉ）の化合物の量は、第１の期間の間に投与される量と比較して減少される。通常、処置サイクルの第２の期間の間に投与される一般式（Ｉ）の化合物の日用量は、第１の期間の間に投与される日用量の５０％より多くない。しかしながら、これより少なくてもよい。例えば、第１の期間の間に投与される一般式（Ｉ）の化合物の日用量の４０％より多くなく、３０％より多くなく、２０％より多くなく、または１０％より多くなくてもよい。多くの場合において、ＣＲＴＨ２拮抗化合物の投与は、処置サイクルの第２の期間、完全に停止される。従って、処置サイクルの第２の期間において、日用量は０であり、一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与されない。これは特に、医薬が必要な期間が、従来の医薬についてのものよりかなり短くなるので、利点のある結果を生じ、患者の一般的な健康および処置費用の両方で肯定的な有意性を有する。
【００４５】
処置サイクルの第２の期間は少なくとも７日間続く。しかしながら、より長い時間、例えば、少なくとも１４日間続いてもよく、少なくとも２１日、少なくとも２８日続く第２の期間、一部の場合において、処置サイクルの第２の期間の間、化合物の用量が０まで減少される場合、３５日を越えてさえも、薬物が少なくとも５０％のその有効性を保持し得るかを観測される。
【００４６】
ＣＲＴＨ２拮抗薬が投与される間、患者の化合物に対する最大生物学的応答を提供する数日間を含むように、処置サイクルの第１の期間が選択されてもよい。通常、この期間は２〜８日であってもよく、その期間の間、薬物は１日に１〜３回投与されてもよい。しかしながら、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、患者の薬物服用順守を増加させるのに役立つため、１日に１回、患者に投与されることが特に好適である。
【００４７】
一部の場合において、１回の処置サイクルは、処置が必要とされる全ての期間、継続するのに十分でなくてもよく、それにより、処置は１つ以上のさらなる処置サイクルを含んでもよい。これは、しばしば、花粉症の季節が数ヶ月間、続く場合がある季節性アレルギー性鼻炎などの状態に関係する場合である。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、任意のアレルギー状態を処置するのに有用であるが、それらは、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）および結膜炎、特にアレルギー性結膜炎などの状態のパルス療法に特に有用である。
【００４９】
一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬はインドール−１−酢酸誘導体であり、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号、国際公開ＷＯ２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号、国際公開ＷＯ２００８／０１２５１１号および２００８年１月１８日に出願された英国特許出願第０８００８７４．０号；２００８年１月２２日に出願された同第０８０１１３２．２号、２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７１．９号；２００８年１月２２日に出願された同第０８０１１３１．４号；２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７２．７号；および２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７４．３号に記載される化合物およびその類似体のうちの一部である。上記の一般式（Ｉ）のインドール−１−酢酸誘導体は、これらの文書に詳細に記載される。
【００５０】
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素であるＣＲＴＨ２拮抗薬である。
【００５１】
本発明の代替の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２拮抗薬についてのプロドラッグであり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり；ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；そして
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００５２】
一般式（Ｉ）の好適な化合物において、独立して、または任意の組み合わせで、
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルであるが、より特にはメチルであり；
Ｒ４はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ３はキノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、それらのうちのいずれかは上記のように必要に応じて置換され得る。
【００５３】
特に好適な化合物において、Ｒ４はＨである。
【００５４】
より典型的に、Ｒ３基としては、必要に応じて置換されたキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンが挙げられる。
【００５５】
Ｒ３がキノリンまたはイソキノリンである場合、それは、好適には、置換されないか、または１つ以上のハロ置換基、特にフルオロで置換される。
【００５６】
Ｒ３が、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである場合、それは、必要に応じて、１つ以上の置換基、特に、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６（式中、Ｒ６およびＹは上記の通りである）を含む好適な置換基を有してもよい。
【００５７】
典型的に、この場合において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、４〜６員のシクロアルキル基、５または６員のヘテロシクリル基またはフェニルであり、それらのうちのいずれかは上記のように置換されてもよい。
【００５８】
Ｒ３がピリジルである場合、それは最も好適には３−ピリジル部分である。
【００５９】
より活性な化合物において、存在する場合、ＹはＣＨ２部分である。
【００６０】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６で置換される場合、Ｒ６基は、通常、置換されないか、またはメチルおよびハロ、特にクロロまたはフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６１】
Ｒ３がＯＲ６で置換される場合、Ｒ６基は、置換されてなくてもよいか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物としては、
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フロオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２もしくはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２、上記のうちのいずれかのエステルであり、ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
化合物が挙げられる。
【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物は、従来技術に示される方法または従来技術に記載されるもの、特に、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号、国際公開ＷＯ２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号、国際公開ＷＯ２００８／０１２５１１号および英国特許出願第０８００８７４．０号、同第０８０１１３２．２号、同第０８０１６７１．９号、同第０８０１１３１．４号、同第０８０１６７２．７号および同第０８０１６７４．３号と類似の方法に従って調製され得る。
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、これらのアレルギー状態の処置に有用である１つ以上のさらなる薬剤と組み合わされてもよい。このような薬剤の例としては、
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールおよびインダカテロールなどのＢ２アドレナリン受容体作動薬、またはテオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムなどの肥満細胞安定剤、またはイプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン性受容体拮抗薬；
抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬またはＨ４受容体拮抗薬；
プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンなどのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびシクレソニドなどのコルチコステロイド；
Ｇｒａｚａｘなどのアレルゲン免疫療法薬
を含む、アレルギーおよび他の炎症性疾患についての既存の治療薬が挙げられる。
【００６５】
一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬は、通常、経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼剤、頬側および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適切な処方物であり得る製剤処方で投与されて、薬学分野において周知の任意の方法により調製され得る。
【００６６】
投与経路は処置される状態に依存するが、好適な組成物は、経口、経鼻、気管支または局所投与のために処方される。
【００６７】
処方物は、上記の活性剤と担体とを合わせることにより調製されてもよい。通常、処方物は、均一にかつ密接に活性剤と液体担体もしくは微粉化した固形担体またはその両方とを合わせることにより調製されて、必要な場合、製剤を成形する。
【００６８】
本発明の経口投与のための処方物は、各々が所定の量の活性剤を含むカプセル、小袋、噛み砕ける錠剤であり得る錠剤またはトローチ剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；食物にふりかけるための微粒子として；水性液体または非水性液体中の活性剤の溶剤または懸濁剤として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして；あるいはボーラスとしてなどで存在してもよい。
【００６９】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「許容可能な担体」としては、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンなどのビヒクル；充填剤および担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン溶液、タルクワックス、油およびコロイド状シリカなどの滑剤が挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリー香味剤などの矯味矯臭剤も使用されてもよい。投薬形態が容易に識別できるように着色剤を加えることが望まれてもよい。錠剤はまた、当該分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。
【００７０】
錠剤は、必要に応じて、１つ以上の補足的な成分を用いて圧縮または成形により製造されてもよい。圧縮された錠剤は、適切な機械で活性剤を、粉末または顆粒などの自由流動形態に圧縮することにより調製され、必要に応じて、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤を用いて混合されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を成形することにより製造されてもよい。錠剤は、必要に応じて、コーティングされるか、またはスコア付けされ、活性剤の持続放出または制御放出を提供するように処方されてもよい。
【００７１】
経口投与に適切な他の処方物としては、フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含む錠剤；ゼラチンおよびグリシン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベース中に活性剤を含むトローチ；ならびに適切な液体担体中に活性剤を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００７２】
皮膚への局所適用のために、一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などの中に製造されてもよい。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏処方物は、当該分野において周知、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの製薬の標準的なテキストブックに記載される従来の処方物である。
【００７３】
眼への局所適用のために、一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、点眼剤処方物の中に製造されてもよい。適切な点眼剤処方物もまた、当該分野において周知であり、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの製薬の標準的なテキストブックに記載される。
【００７４】
アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎などの状態の症状を減少または除去することを意図されるＣＲＴＨ２拮抗薬は、例えば、粉末形態または溶液もしくは懸濁液のドロップ形態で、薬理学的活性成分を分散させ得るエアロゾルまたはスプレーの経鼻、気管支または口腔投与によって気道に投与されてもよい。粉末分散特性を有する医薬組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を有する液体推進薬、および所望の場合、液体または固体の非イオン性またはアニオン性界面活性剤および／または希釈剤などの付加物を含む。薬理学的活性成分が溶液中に含まれる医薬組成物は、これに加えて、適切な推進薬、およびさらに必要な場合、さらなる溶媒および／または安定剤を含む。推進薬の代わりに、圧縮空気が使用されてもよく、これは、適切な圧縮および膨張装置の手段によって必要とされるように製造されることが可能である。
【００７５】
非経口処方物は通常、滅菌される。
【００７６】
典型的に、本化合物の経口量は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに効果的な濃度で血漿中の薬物濃度を達成するように、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。治療的に有効であるＣＲＴＨ２拮抗化合物の正確な量、およびそのような化合物が最適に投与される経路は、薬剤の血液レベルと、治療効果を有するのに必要とされる濃度とを比較することによって、当業者に容易に決定される。
【００７７】
点眼剤、クリームまたは軟膏などの局所投与のための処方物において、活性化合物の濃度は、典型的に、ＣＲＴＨ２拮抗化合物の全身曝露が制限されるように約０．１％〜１％ｗ／ｗである。
【００７８】
作用機構が上に記載されるように現れるため、アレルギー状態の炎症症状に対する長期の効果が、いずれかのＣＲＴＨ２拮抗薬で観測される。Ｔｈ２依存性アレルギー疾患の処置のためのＣＲＴＨ２拮抗薬の使用について議論している文献としては、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４６号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４７号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７０４２号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７５９８号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９８１号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９６１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／００７４５１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１９１７１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０５４２３２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０８９８８４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０８９８８５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１８５２９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／００５９０９号、国際公開ＷＯ２００６／０２１７５９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３９７３６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０５２０２３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０７５１３９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６８８９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７１３８２８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／１１９９１７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／１１３９６５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／０７４９６６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／０７８０６９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／１４４６２５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０２８９９９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３１７４７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１３６８５９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１１１５６０号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０９６７７７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１２３７３１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５７８４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０４５８６７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３４４１９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３６９９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０２２５０１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／１０６３０２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０３２８４８号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１００３２１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０９１６７４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０５８１６４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／００７０９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３６７４３号、国際公開ＷＯ−２００４／０３５５４３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２７９７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２７７３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２６７８号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２６７７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１６００１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１５３８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１５３７４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１１１５６０号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３７９８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０５６７５２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３９７４１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０７３２３４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１０５７２７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０６３７６３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５５９３号および国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５５９６号が挙げられ、これらの文献に記載される化合物は、患者が敏感なアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態の処置に有用であり、この処置は、
ａ．ＣＲＴＨ２拮抗化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００７９】
一部の特に適切な化合物は、一般式（Ｉ）の化合物に類似している化合物であるが、一般式（Ｉ）の−ＣＨＲ３Ｒ４部分が、Ｒ３、ＳＲ３、ＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３に置換され、ここで、Ｒ３は一般式（Ｉ）に定義される通りである。この種類の例示的な化合物は、［５−フルオロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸であり、これは、国際公開ＷＯ２００４／００７４５１号の範囲内であり、実施例３（以下）のアポトーシスアッセイに試験され、２０４±１６０ｎＭのＩＣ５０でＰＧＤ２の有効機能に対抗することが見出された。
【００８０】
本発明の文脈において、ＣＲＴＨ２拮抗薬は、以下に記載される放射性結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫｉでＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物であり、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＧＤ２により処置されたＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞における細胞内Ｃａ２＋動員の用量依存的な増加を阻害する。ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するいずれかの化合物は、被験体のアレルギーに対する過敏性を抑える際の使用に適切であるが、ＣＲＴＨ２拮抗薬は、好適には一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明は、ここで、実施例および図面を参照してより詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１Ａ】２日および８日の各処置期間で、ＣＲＴＨ２拮抗薬とプラシーボとを比較した試験においてアレルギー性鼻炎を罹患している２つの群の患者の合わせた症状スコアを示す一連のプロットである。図１Ａは、ＣＲＴＨ２拮抗薬での投与に対する両方の患者の群についての合わせた鼻の症状スコアを示す。ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種している患者は、２日および８日の処置期間の両方で減少した鼻の症状を示すことがプロットにより示される。
【図１Ｂ】２日および８日の各処置期間で、ＣＲＴＨ２拮抗薬とプラシーボとを比較した試験においてアレルギー性鼻炎を罹患している２つの群の患者の合わせた症状スコアを示す一連のプロットである。図１Ｂは、眼の症状についての合わせたスコアを示す。ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種している患者は、２日および８日の処置期間の両方で減少した眼の症状を示すことがプロットにより示される。
【図２Ａ】図１のものと同様の一連のプロットであるが、各患者の群についてのスコアは、別々に示される。プロットはまた、試験の開始前のアレルゲンに対する患者の反応であるスクリーニング反応を示す。図２Ａは、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアと比較してＡ群の患者についての全ての鼻の症状を示す。図２Ａは、各々の処置期間の２日でのＡ群の患者の鼻の症状についてのスコアを示すプロットである。Ａ群の患者は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間、プラシーボで処置した。
【図２Ｂ】図１のものと同様の一連のプロットであるが、各患者の群についてのスコアは、別々に示される。プロットはまた、試験の開始前のアレルゲンに対する患者の反応であるスクリーニング反応を示す。図２Ｂは、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアと比較してＡ群の患者についての全ての鼻の症状を示す。図２Ｂは、８日での同じ群の患者についての鼻の症状のスコアを示す。Ａ群の患者は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間、プラシーボで処置した。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａおよび２Ｂと同様であるが、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアとともに処置期間の２日後のＢ群の患者からの鼻の症状についてのスコアを示す。Ｂ群の患者は、８日間、プラシーボで処置し、次いで、３週間、処置せず、次いで、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した。
【図２Ｄ】図２Ｄは、図２Ａおよび２Ｂと同様であるが、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアとともに処置期間の８日後のＢ群の患者からの鼻の症状についてのスコアを示す。Ｂ群の患者は、８日間、プラシーボで処置し、次いで、３週間、処置せず、次いで、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した。
【図３】図３は、ヒトＴｈ２細胞におけるＰＧＤ２の抗アポトーシス効果を示すプロットである。ヒトＴｈ２細胞を、１６時間、ＩＬ−２の非存在下で５０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２または種々の濃度のＰＧＤ２で処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーによって分析した。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（ＣＲＴＨ２受容体に対する結合の測定のための放射性結合アッセイ）
（材料）
カルシウム−３色素を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から購入した。モノポリ分離溶液（Ｍｏｎｏ−ｐｏｌｙ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）を、大日本製薬（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（大阪、日本）から得た。Ｍａｃｓ抗ＣＤ１６マイクロビーズを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から得た。ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＰＧＤ２を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。全ての他の試薬を、他に示さない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得た。
【００８４】
（方法）
（細胞培養物）
チャイニーズハムスター卵巣細胞をＣＲＴＨ２受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２）でトランスフェクトし、３７℃（５％ＣＯ２）にて湿気のある環境において、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、および１ｍｇ ｍｌ−１の活性Ｇ４１８を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）の培養物中に維持した。細胞を２〜３日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイに関して、細胞を３層のフラスコまたは１７５ｃｍ２の四角フラスコ（膜調製のため）において調製した。カルシウム動員アッセイに関して、細胞を、１つのウェルあたり８０，０００細胞の密度でアッセイの２４時間前に９６ウェルプレートで増殖させた。
【００８５】
（細胞膜の調製）
膜をＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたＣＨＯ細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（１つのフラスコあたり１５ｍｌ）を用いて分離した。細胞を１７５ｃｍ２の四角フラスコで増殖させて、それらを、ＰＢＳ中にスクラップすることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１，７００ｒｐｍ、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足した、ｐＨ７．３）中に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、２０秒間、４〜６の設定値でＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて均質化した。ホモジネートを、１０分間、１，７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１時間、２０，０００ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液中で再懸濁し、２００〜５００μｌのアリコート中に−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、基準物としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によって測定した。血小板を、１０分間、６００×ｇで遠心分離により洗浄し、氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン）中に再懸濁し、４℃で３０分間、２０，０００ｒｐｍで直接、遠心分離した。得られたペレットを、上記のように処理した。
【００８６】
（放射性リガンド結合アッセイ）
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した膜で実施した。アッセイを、１００μｌの最終容積の緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で実施した。細胞膜（１５μｇ）。細胞膜１５ｍｇを、１５分間、競合リガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＰＧＤ２（ｍｏｌ、最終濃度）を加え、インキュベーションを、室温でさらに１時間、継続した。反応を、２００μｌの氷冷したアッセイ緩衝液の各ウェルへの添加により停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して迅速に濾過し、３００μｌの氷冷した緩衝液で６回洗浄した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、少なくとも１時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持される放射能を、Ｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定し、続いて、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ Ｈｉ−Ｓａｆｅ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションを加えた。非特異的結合を１０μＭの非標識ＰＧＤ２の存在下で規定した。
【００８７】
このアッセイもまた、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号の実施例３に記載される。より適切には、ＣＲＴＨ２拮抗薬である化合物は、１００ｎＭ未満、典型的には、５０ｎＭ未満またはさらに２０ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００８８】
本発明に有用なＣＲＴＨ２拮抗薬はＣＲＴＨ２受容体に選択的であり得、この場合において、ＤＰ１またはＴＰ受容体に対する高親和性を有さない。ＤＰ１受容体への結合は、細胞培養物相である、チャイニーズハムスター卵巣細胞が、ＣＲＴＨ２受容体よりむしろＤＰ１受容体（ＣＨＯ／ＤＰ）でトランスフェクトされ、ＣＨＯ／ＤＰ細胞が細胞膜を調製するために使用されることを除いて、ＣＲＴＨ２拮抗活性の測定について上記のものと同様の放射性リガンド結合アッセイにおいて測定され得る。
【００８９】
ＤＰ１受容体に結合しない化合物は、このアッセイにおいて１μＭ以上のＫｉを有する。実際に、一部の化合物に関して、ＤＰ１受容体のＫｉは、少なくとも５μＭまたはさらに少なくとも１０μＭであり得る。
【００９０】
ＴＰ受容体の放射性リガンド結合は、血小板から調製された膜で実施され得る。１５〜４０μｇのタンパク質を、室温で１５分間、アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン）中の競合リガンドの濃度を変化させながらプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（３８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０ｎＭの最終濃度）を加え、室温でさらに３０分間、インキュベーションを継続した。反応を、２００μｌの氷冷したアッセイ緩衝液を各ウェルに加えることにより停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して迅速に濾過し、３００μｌの氷冷した緩衝液で６回洗浄した。放射能をＣＲＴＨ２およびＤＰ１受容体について記載されるように測定した。
【００９１】
ＴＰ受容体に結合しない本発明に有用な化合物は、このアッセイにおいて１μＭ以上のＫｉを有する。実際に、一部の化合物に関して、ＴＰ受容体のＫｉは、少なくとも５μＭまたはさらに少なくとも１０μＭであり得る。
【００９２】
本発明における使用に最も適切な化合物は、ＤＰ１ ＴＰ受容体と比較して、ＣＲＴＨ２受容体について２００倍より高い結合選択性であるものである。
【００９３】
ＣＲＴＨ２拮抗活性は、以下のようなカルシウム動員アッセイによって測定され得る。
【００９４】
（ＣＲＴＨ２拮抗活性の測定についてのカルシウム動員アッセイ）
細胞を、１つのウェルあたり８０，０００細胞の密度でポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレート上に播種し、３７℃で一晩インキュベートし、細胞を付着させた。細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し、３７℃で１時間、４ｍＭのプロベネシドを補足した１００μｌのＨＢＳＳおよび１００μｌのカルシウム−３−色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中でインキュベートした。蛍光の変化を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて１７秒で作動薬を加えて、５０秒の時間経過にわたってモニターした。
【００９５】
（ＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞におけるカルシウム動員に対するＣＲＴＨ２作動薬の効果）
ＰＧＤ２は、ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞において細胞内Ｃａ２＋動員の用量依存的増加を引き起こし、ＥＣ５０＝２．４±０．５ｎＭ（ｎ＝３）を有する。
【００９６】
ＣＲＴＨ２拮抗化合物は、１μＭ未満、より好適には５００ｎＭ未満、さらにより好適には１００ｎＭ未満および典型的には５０ｎＭ未満またはさらに２０ｎＭ未満のＩＣ５０でこの効果を好適に阻害する。
【実施例】
【００９７】
実施例において、以下の試験化合物を使用した。
【００９８】
【表１】
【００９９】
（実施例１−ウィーンにある抗原曝露室での研究（Ｖｉｅｎｎａ ＣｈａｌｌｅｎｇｅＣｈａｍｂｅｒ Ｓｔｕｄｙ））
（研究設計）
この研究は、８日間経口投与した化合物１のランダム化した、二重盲式の、プラシーボ制御した、二重交差評価で実施した。１週のスクリーニング期間、および２回の処置期間の間に３週の洗い流し期間が存在した。研究薬物の最後の投与後、１週間、調査を続けた。第１の処置期間に研究薬物を接種し、第２の期間にプラシーボを接種した患者の群をＡ群と指定し、一方、第１の処置期間にプラシーボを接種し、第２の処置期間に研究薬物を接種した患者の群をＢ群と指定した。
【０１００】
（処置計画および方法）
被験体は、アレルゲンに対するベースライン反応を決定するために完全なスクリーニング評価を受けた。このスクリーニング評価は、投薬開始の１週間前に行った。
【０１０１】
被験体は、この研究の各処置期間の１日目に化合物１またはプラシーボ（訪問２または訪問５）で投薬を開始した。有害事象、全ての鼻の症状スコアおよび併用医薬はＣＲＦに記した。被験体は、朝食および晩ご飯をそれぞれ終えるとすぐに各用量（朝に２つのカプセルおよび晩に２つのカプセル）を接種した。
【０１０２】
被験体は、６時間のアレルゲン投与について各処置期間の２日目に診療所に戻って報告した。以下の測定値を得た。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む全ての鼻の症状スコア（ＴＮＳＳ）（閉塞、鼻漏、かゆみ、くしゃみ）。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む眼の症状のスコア（涙目、目のかゆみ、充血した目）。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む他の症状（咳、のどのかゆみ、耳のかゆみ）。
【０１０３】
被験体は、６時間のアレルゲン投与の各処置期間の８日目に診療所に戻って報告し、２日目に得た測定を繰り返した。
【０１０４】
最後の調査の訪問を、処置期間２の試験物質の最後の用量の１回後に行った。
【０１０５】
（結果）
Ａ群の被験体は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種し、続いて、３週洗い出し、次に８日間、プラシーボを接種した。この被験体は、ＣＲＴＨ２拮抗薬の投与後、アレルゲンに対して減少した反応を示した。アレルゲンに対するこの減少した反応は、プラシーボでの投与後にもまだ存在する。Ｂ群の被験体は、８日間、プラシーボを接種し、続いて、３週洗い出し、次に８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種した。
【０１０６】
実験の結果を図１および図２に示す。２つの群の患者の結果を合わせた場合、被験体は、プラシーボと比較してＣＲＴＨ２拮抗薬の投薬の２日後、全ての鼻の症状のスコアにおいて２３％の減少を示す。この減少は、投薬の８日後、３７％まで増加する（図１Ａ）。全ての眼の症状のスコアもまた、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した患者において減少し、被験体は、プラシーボと比較してＣＲＴＨ２拮抗薬の投薬の２日後、全ての眼の症状スコアにおいて４５％の減少を示す。この反応は、投薬の８日後、６１％まで増加する（図１Ｂ）。
【０１０７】
次いで、個々の患者の群についての図を得た。図２Ａおよび２Ｂは、実験の開始時に得られたそれらの患者についてのスクリーニング反応と比較して、各研究期間の２日および８日目のそれぞれのＡ群の患者についての全ての鼻の症状のスコアを示す。図２Ｃおよび２ＤはＢ群の同等のデータを示す。
【０１０８】
被験体は、プラシーボにおいてアレルゲンに対して予期される反応を高め、ＣＲＴＨ２拮抗薬の投与後、ＴＮＳＳにおいてアレルゲンに対する反応の減少を示した。
【０１０９】
この結果は、最初にプラシーボ、次に化合物１で処置を受けたＢ群の患者が予期されるような反応を示したことを示す。従って、図２Ｃおよび２Ｄから見られ得るように、プラシーボで処置された患者は、実験の開始前に得られたベースラインのスクリーニング反応と同じ反応を示した。
【０１１０】
しかしながら、Ａ群の患者に関しては、結果は異なった。図２Ａおよび２Ｂに示されるように、化合物１の最後の投薬の３〜４週後、プラシーボで処置された患者は、依然として、実験の開始前に得られたベースライン値よりかなり低い鼻の症状スコアを有した。これは、化合物１がＡ群の患者において長く続く効果を有すること、およびこの効果が、化合物１での最後の処置後、４週より長い間続くことを示す。
【０１１１】
この結果は、ウィーンにある抗原暴露室でのこの実験において、全ての鼻の症状のスコア（０〜６時間）の３６％の減少が、ＣＲＴＨ２拮抗薬の最後の投与後、２２日維持し、全ての鼻の症状スコア（０〜６時間）の３８％の減少が、ＣＲＴＨ２拮抗薬の最後の投与後、２８日維持することを示す。
【０１１２】
（実施例２−アポトーシス誘発試験）
ヒトＴｈ２細胞を、１６時間、ＩＬ−２の非存在下で５０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２または種々の濃度のＰＧＤ２で処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーにより分析した。その結果を図３に示し、これは、ＰＧＤ２がヒトＴｈ２細胞に対する抗アポトーシス効果を有することを示す。
【０１１３】
ヒトＴｈ２細胞を、ＩＬ−２の非存在下で、１００ｎＭのＰＧＤ２および種々の濃度のＣＲＴＨ２拮抗化合物（化合物１、２、３、４および５）を含む培地で、１６時間、処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーにより分析した。ＰＧＤ２の有効機能に対する化合物１〜５のＩＣ５０を計算し、全ての場合において１００ｎＭ未満であることを見出した。
【０１１４】
この実験の結果は、ＰＧＤ２がＴｈ２細胞に対する抗アポトーシス効果を有するが、ＣＲＴＨ２拮抗薬がプロアポトーシス効果を有することを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー状態のパルス療法のためのＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー状態は、世界の人口の１０％ほどで先進国にわたってより多く見られ、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および他のアレルギー状態のうちの１つ以上によって影響を受ける。多数のクラスの化合物が、これらの状態の処置のために示唆されており、最近開発されているもののうちの１つは、ＣＲＴＨ２拮抗薬の使用であり、それは、ＣＲＴＨ２受容体において作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）などの作動物質の作用を阻害する。
【０００３】
ＰＧＤ２は、局所組織損傷、正常刺激またはホルモン刺激に反応する細胞によって、あるいは細胞活性化経路を介して合成される化学伝達物質のクラスである、エイコサノイドである。エイコサノイドは、身体全体におよぶ広範囲の組織上の特定の細胞表面受容体に結合し、それらの組織において種々の作用を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって産生されることが知られており、抗原を投与された喘息患者の気道に高濃度で検出される（非特許文献１）。ＰＧＤ２の気道内への注入は、気管支収縮（非特許文献２；非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む喘息反応の多くの特性を引き起こす。
【０００４】
炎症反応を誘発するＰＧＤ２の潜在性は、過剰な好酸球性肺炎症および抗原に対するＴｈ２サイトカイン産生を示すヒトＰＧＤ２シンターゼを過剰発現するトランスジェニックマウスの使用により確認されている（非特許文献５）。
【０００５】
発見されるＰＧＤ２に特異的な第１の受容体は、ｃＡＭＰの細胞内レベルの増加に関連するＤＰ１受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球および好塩基球によって発現されるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現される化学誘因物質受容体相同分子）と呼ばれるＧタンパク質共役受容体との相互作用を介して多くのその炎症活性を媒介すると考えられている（非特許文献６ならびに特許文献１および特許文献２およびＢａｕｅｒら、特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球および好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の作用は、ＣＲＴＨ２を介して媒介されることが明らかなようである。なぜなら、選択的ＣＲＴＨ２作動薬である１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２は、この反応を誘発し得、ＰＧＤ２の作用は、抗ＣＲＴＨ２抗体によってブロックされるからである（非特許文献６；非特許文献７）。対照的に、選択的ＤＰ作動薬であるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の移動を促進しない（非特許文献６；非特許文献８）。この証拠に基づいて、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ２の拮抗化は、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）および結膜炎、特にアレルギー性結膜炎などのＴｈ２依存性アレルギー性疾患の炎症成分を処置するための代替的なアプローチである。
【０００６】
Ｔｈ２依存性アレルギー疾患の処置のためのＣＲＴＨ２拮抗薬の使用について議論している文書としては、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６が挙げられる。
【０００７】
ＣＲＴＨ２およびＴＰ受容体拮抗薬と組み合わされる他の化合物が知られており、そのような化合物の例はラマトロバンであり、それは、モルモットの鼻粘膜（非特許文献９）、マウスの気道（非特許文献１０）およびマウスの皮膚（非特許文献１１）においてアレルギー性炎症を減少させることが示されている。ラマトロバンはまた、ヒト被験体において通年性アレルギー性鼻炎の症状を減少させることが示されている（非特許文献１２）。ＴＰで不活性だが、ＣＲＴＨ２拮抗活性を保持するラマトロバンの類似体は、マウスにおけるアレルギー性喘息のモデルにおいて気道好酸球および粘液細胞過形成を減少させるのに効果的である（非特許文献１３）。Ｕｌｌｅｒらは、アレルギー性喘息モデルの有効性が、ＴＰの阻害よりむしろＣＲＴＨ２受容体の遮断から生じるという結論を下した。
【０００８】
ＣＲＴＨ２拮抗薬は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎および他のアレルギー性状態を処置するのに効果的であるという十分な証拠が存在するが、本発明者らは、ここで、それらの化合物が、以前に考えられていたよりも長く続く効果を有し、それにより、投薬後、長期間、アレルギー状態の症状を予防または減少させるのに有用であるという驚くべき発見をした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０８５１０３０号明細書
【特許文献２】欧州特許ＥＰ−Ａ−１２１１５１３号明細書
【特許文献３】欧州特許ＥＰ−Ａ−１１７０５９４号明細書
【特許文献４】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４６号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４７号明細書
【特許文献６】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７０４２号明細書
【特許文献７】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７５９８号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９８１号明細書
【特許文献９】国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９６１号明細書
【特許文献１０】国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／００７４５１号明細書
【特許文献１１】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１９１７１号明細書
【特許文献１２】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０９４８１６号明細書
【特許文献１３】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０号明細書
【特許文献１４】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１２号明細書
【特許文献１５】国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１４号明細書
【特許文献１６】国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５，ｐ８００−８０４，１９８６年
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１，ｐ２０９−２１３，１９８４年
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら，Ｔｈｏｒａｘ ５２，ｐ５１３−５１８，１９９７年
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７，ｐ９５９−９６２，１９８９年
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８，ｐ４４３−４４９，２００２年
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３，ｐ２５５−２６１，２００１年
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，ｐ３４９−３５５，２００３年
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８，ｐ９８２−９８８，２００１年
【非特許文献９】Ｎａｒｉｔａら，Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１０９，ｐ１６１−１６６，１９９６年
【非特許文献１０】Ｎａｇａｉら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，５０，７５−８７，１９９５年
【非特許文献１１】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，ｐ９４７−９５９，２００４年
【非特許文献１２】Ｔｅｒａｄａら，Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｉｎｔ．，４７，ｐ５９−６７，１９９８年
【非特許文献１３】Ｕｌｌｅｒら，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，８，１６，２００７年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の第１の態様において、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体であって、
その処置は、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、
を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体が提供される。
【００１２】
これは、特に、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、またはアレルギー性喘息などの状態に対して利点があり、患者が症状を患っている期間の間、それらの症状を抑制するために、医薬が、従来のように、少なくとも１日に１回、およびさらに頻繁に接種されなければならない。本発明において、処置は、処置サイクルの第１の期間、通常のようになされるが、第２の期間、非常に減少させた用量の一般式（Ｉ）の化合物が接種されてもよく、一部の場合、用量は、処置サイクルの第２の期間、０に減少されてもよい。これは、花粉症の季節が数週間、または数ヶ月も続くアレルギー性鼻炎などの状態の場合において、患者が、その季節に少しの割合で医薬を接種することのみを必要とし得ることを意味する。
【００１３】
本発明は、アレルギー性鼻炎を罹患しているヒト被験体における一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬の二重盲式の交差研究の間になされた観測から生じる。この研究は患者の２つの群を比較した。第１の患者の群は、８日間連続して、ＣＲＴＨ２拮抗薬で毎日処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間連続して、プラシーボで毎日処置した。第２の患者の群は、８日間連続して、プラシーボで処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間連続して、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で毎日処置した。この研究は、第１の処置期間において、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した患者が、プラシーボで処置した患者より少しの症状のアレルギー性鼻炎を表したことを示したので、この結果は本発明者によって予期されるものであった。しかしながら、驚くべきことに、第２の処置期間において、プラシーボで処置された第１の患者の群は、依然として症状は減少したままであり、その結果は、その時に一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬で処置されている第２の患者の群のものに匹敵する。これらの患者はまた、彼らが、ＣＲＴＨ２拮抗薬またはプラシーボでのいずれかの処置前に初期スクリーニングで表したものより少しの症状を表した。
【００１４】
従って、上に定義される一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、アレルギー反応に対して長期間の効果を有するように見え、それにより、これらの化合物は、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するためのパルス療法に有用であり、その方法は、少なくとも１回の処置サイクルにわたって、一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物を患者に投与することを含み、その処置サイクルは、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００１５】
本発明はまた、患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための薬剤の調製における一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用を提供し、その処置は、
ａ．一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、一般式（Ｉ）の化合物が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００１６】
アレルギー状態の処置における一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗化合物の長期間の効果についての理由は、完全に明らかではないが、本発明者は、Ｔｈ２細胞に対するＣＲＴＨ２拮抗薬の以前に知られていない作用に関連し得ると推測している。
【００１７】
本発明者は、ＰＧＤ２が、Ｔｈ２細胞のアポトーシスを防ぎ、それらのその後のアレルギー組織からのクリアランスによって、Ｔｈ２細胞生存において重要な役割を果たすことを発見している。さらに、本発明者は、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、ＣＲＴＨ２の作用をブロックでき、Ｔｈ２細胞のアポトーシスを誘発できることを発見している。
【００１８】
本発明者は、長期間の効果が、Ｔｈ２細胞のアポトーシスに対するＣＲＴＨ２拮抗薬の効果の結果である可能性があると考えている。
【００１９】
種々の著者によって記載されるアレルギー性反応を導くカスケードに関与するＴｈ２リンパ球が知られており、Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６（２００７年、４月），３１３−３２５が挙げられる。アレルギーにおける免疫反応は、抗原を内在化し、それらを細胞表面で発現させる抗原提示細胞に対するアレルゲンの提示により開始する。これは、アレルゲンと相互作用するのに利用可能なそのアレルゲン特異的部位の状態である肥満細胞で高親和性の受容体に結合するＩｇＥの産生を導くカスケードの事象を開始する。同じアレルゲンに対する再曝露の際に、肥満細胞に結合したＩｇＥの架橋は、肥満細胞によるＰＧＤ２を含む多くの因子の産生を開始し、次に、ＣＲＴＨ２受容体とのＰＧＤ２の相互作用を介してＴｈ２細胞の動員および活性化を導く。活性化されたＴｈ２細胞は、ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３を含む種々のサイトカインを産生する。次に、ＩＬ４は、Ｂ細胞によってさらにＩｇＥの産生を生じる。
【００２０】
本発明者は、Ｔｈ２リンパ球に対するＣＲＴＨ２拮抗薬のアポトーシス効果が、Ｔｈ２サイトカイン、ＩＬ４、ＩＬ５またはＩＬ１３のレベルの減少を導くＴｈ２細胞のアポトーシスおよびクリアランスを促進することにより、カスケードを遮断することを主張している。ＩＬ４およびＩＬ１３産生の減少は、Ｂリンパ球によるＩｇＥの産生の低下の原因となる。従って、免疫系は、ＩｇＥの増加した産生によってアレルゲンに対して反応できないようである。これは、Ｔｈ２細胞集団が補充されるときまで、アレルゲンに対する著しく低下した免疫反応の原因となる。
【００２１】
同様に、ＩＬ５の減少は減少した好酸球移動の原因となり、ＩＬ１３の減少は減少した粘液産生の原因となる。この要因の組み合わせもまた、アレルギーの症状を減少させる。
【００２２】
しかしながら、例えこの関係が不適当であると証明されたとしても、アレルギー状態の症状を減少させる際の一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬の長く続く効果は、インビボにおいて存在することが示されていることに留意されるべきである。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有し、１つ以上のハロ置換基または１つ以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で必要に応じて置換される直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖をいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、それらが、１〜４個、および１〜１８個の炭素原子をそれぞれ有することを除いて、同様の意味を有する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、飽和した３〜７員炭素環をいう。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
本明細書の文脈において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する二置換直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖をいう。
【００２６】
本明細書において、「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２７】
本明細書の文脈において、用語「アリール」とは、５〜１４個の環炭素原子を有し、３環までを含む芳香環系をいう。アリール基の例としては、ベンゼンおよびナフタレンがある。
【００２８】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３環までを含む、芳香族性を有する環系をいう。ヘテロアリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族性でなければならないというわけではない。完全に芳香族でない環は、１つ以上のオキソ基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピランおよび２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−１，１−ジオンが挙げられる。
【００２９】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロシクリル」とは、４〜８環原子を有し、そのうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、必要に応じて１つ以上のオキソ基によって置換されてもよい飽和環系をいう。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。
【００３０】
適切な薬学的および獣医学的に許容可能な一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属塩ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミンなどの塩基付加塩およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６６６５−６６７２（２００７）に要約される他の周知の塩基付加塩、および／または当業者に公知の塩基付加塩が挙げられる。
【００３１】
適切な場合、薬学的または獣医学的に許容可能な塩としてはまた、有機酸、特に限定されないが、アセトン、トリフルオロアセトン、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎａｔｅ）、グリセリンリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）およびコハク酸塩を含むカルボン酸、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩；ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸の塩が挙げられ得る。
【００３２】
薬学的または獣医学的に許容可能でない塩も、中間体として有益であり得る。
【００３３】
Ｒ５が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２拮抗薬として活性である。
【００３４】
プロドラッグは、インビボにおいて一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合した化合物である。プロドラッグの例としては、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり；ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３５】
キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むそのような異性体（複数も含む）の全ての形態が、本明細書に含まれると意図される。キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用され得るか、またはラセミ混合物は、周知技術を用いて分離されてもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用されてもよい。
【００３６】
用語「組み合わせて投与される」とは、ＣＲＴＨ２拮抗薬と別の薬物との同時投与をいい、その投与は同時、連続または別々であってもよい。
【００３７】
本発明の文脈において、用語「アレルギー状態」とは、患者のアトピー状態が、アレルギー状態を有しない被験体のものより高い状態をいう。これは、アレルゲンに対して増加した数の細胞の患者の循環系または組織中の存在によって、および患者が敏感であるアレルゲンと特異的に結合するＩｇＥの存在によって特徴付けられ得る。ＩｇＥは、循環し得るか、または例えば、肥満細胞および好塩基球の表面と結合し得る。
【００３８】
本明細書において、アレルゲンに対して患者が「敏感である」という言及は、患者がアレルゲンに曝露された場合に、そのアレルゲンが肥満細胞および好塩基球の表面で発現されるＩｇＥに結合すると、それらの肥満細胞および好塩基球によるヒスタミン、プロスタグランジンＤ２およびトリプターゼなどの物質の産生から生じる患者が炎症の症状を表すアレルギー反応が誘発されることを意味する。
【００３９】
「アレルギー状態の処置」という言及は、患者が敏感であるアレルゲンへのその患者の曝露から生じる炎症症状の減少または除去をいう。
【００４０】
本明細書において、抗原が、処置サイクルの間にわたって存在するか、または存在する疑いがあるという言及は、抗原が、常にまたは断続的のいずれかで患者の環境にさまざまな量で存在する可能性があることを意味することを意図する。例えば、患者がアレルギー性鼻炎を患っている場合、その患者が敏感である花粉が、花粉症の季節の間、環境中に存在する可能性があるが、環境中の花粉の量は、天気、昼の時間および他の条件に応じて変化する場合がある。一部の場合において、アレルゲンが環境中に存在するという確認をする試験を実施しなくても、アレルゲンが環境中に存在すると患者が推測する場合がある。再度、アレルギー性鼻炎の場合において、例えば、花粉症の季節の間に発生し得る花粉が存在する可能性があると推測される場合、患者は予防手段として従来通りに医薬を接種する。しかしながら、本発明によれば、処置サイクルの第２の期間の間、患者が十分な用量の一般式（Ｉ）の化合物を接種することを、必ずしも必要とするわけではなく、しばしば、一般式（Ｉ）の化合物は、この第２の期間の間、投与される必要はない。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物に適用される場合、用語「有効性」とは、患者におけるアレルギー反応の減少をいう。通常、処置サイクルの第１の期間の間、患者は、少なくとも３０％の症状の減少、好適には少なくとも４０％、増加する順で好適に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、最も好適な場合において少なくとも９０％の症状の減少を受ける。
【００４２】
アレルギー性鼻炎および結膜炎の場合において、評価は、例えば、ウィーンにある抗原曝露室（Ｖｉｅｎｎａ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ Ｃｈａｍｂｅｒ）の実験で実施され得、これは当業者に周知であり、患者は、それらの症状の自己評価および０〜３のスケールでスコア付けを実施する。別のスコアが眼症状、鼻症状（鼻閉塞、鼻のかゆみ、くしゃみおよび鼻漏）および他の症状について与えられてもよい。各患者についての症状のスコアは主観的であるが、十分な数の患者が使用される場合、全体のスコアが意味があるものになる。他のアレルギー状態に関して、他の臨床試験が設計されてもよく、症状の減少の測定が、患者による自己評価などの主観的方法によって実施されてもよいか、または客観的計測値によってなされてもよい。例えば、喘息の症状が、１秒での努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）などの肺機能の測定を用いて、あるいはＪｕｎｉｐｅｒのクオリティーオブライフスケール（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｓｃａｌｅ）を用いて定量されてもよい。アトピー性皮膚炎の症状の重篤度は、アトピー性皮膚炎のスコア評価（ｓｃｏｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＣＯＲＡＤ）または６つの領域の６つの兆候のアトピー性皮膚炎（ｓｉｘ ａｒｅａ ｓｉｘ ｓｉｇｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＡＳＳＡＤ）システムを用いて評価され得る。
【００４３】
上記のように、処置サイクルの第２の期間の間、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５０％のその有効性を保持するが、より好適には、一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％のその有効性、増加する順で好適に、７０％、８０％および９０％のその有効性を保持する。
【００４４】
既に示したように、処置サイクルの第２の期間の間、患者に投与される一般式（Ｉ）の化合物の量は、第１の期間の間に投与される量と比較して減少される。通常、処置サイクルの第２の期間の間に投与される一般式（Ｉ）の化合物の日用量は、第１の期間の間に投与される日用量の５０％より多くない。しかしながら、これより少なくてもよい。例えば、第１の期間の間に投与される一般式（Ｉ）の化合物の日用量の４０％より多くなく、３０％より多くなく、２０％より多くなく、または１０％より多くなくてもよい。多くの場合において、ＣＲＴＨ２拮抗化合物の投与は、処置サイクルの第２の期間、完全に停止される。従って、処置サイクルの第２の期間において、日用量は０であり、一般式（Ｉ）の化合物が患者に投与されない。これは特に、医薬が必要な期間が、従来の医薬についてのものよりかなり短くなるので、利点のある結果を生じ、患者の一般的な健康および処置費用の両方で肯定的な有意性を有する。
【００４５】
処置サイクルの第２の期間は少なくとも７日間続く。しかしながら、より長い時間、例えば、少なくとも１４日間続いてもよく、少なくとも２１日、少なくとも２８日続く第２の期間、一部の場合において、処置サイクルの第２の期間の間、化合物の用量が０まで減少される場合、３５日を越えてさえも、薬物が少なくとも５０％のその有効性を保持し得るかを観測される。
【００４６】
ＣＲＴＨ２拮抗薬が投与される間、患者の化合物に対する最大生物学的応答を提供する数日間を含むように、処置サイクルの第１の期間が選択されてもよい。通常、この期間は２〜８日であってもよく、その期間の間、薬物は１日に１〜３回投与されてもよい。しかしながら、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、患者の薬物服用順守を増加させるのに役立つため、１日に１回、患者に投与されることが特に好適である。
【００４７】
一部の場合において、１回の処置サイクルは、処置が必要とされる全ての期間、継続するのに十分でなくてもよく、それにより、処置は１つ以上のさらなる処置サイクルを含んでもよい。これは、しばしば、花粉症の季節が数ヶ月間、続く場合がある季節性アレルギー性鼻炎などの状態に関係する場合である。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、任意のアレルギー状態を処置するのに有用であるが、それらは、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）および結膜炎、特にアレルギー性結膜炎などの状態のパルス療法に特に有用である。
【００４９】
一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬はインドール−１−酢酸誘導体であり、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号、国際公開ＷＯ２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号、国際公開ＷＯ２００８／０１２５１１号および２００８年１月１８日に出願された英国特許出願第０８００８７４．０号；２００８年１月２２日に出願された同第０８０１１３２．２号、２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７１．９号；２００８年１月２２日に出願された同第０８０１１３１．４号；２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７２．７号；および２００８年１月３０日に出願された同第０８０１６７４．３号に記載される化合物およびその類似体のうちの一部である。上記の一般式（Ｉ）のインドール−１−酢酸誘導体は、これらの文書に詳細に記載される。
【００５０】
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素であるＣＲＴＨ２拮抗薬である。
【００５１】
本発明の代替の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２拮抗薬についてのプロドラッグであり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり；ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；そして
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００５２】
一般式（Ｉ）の好適な化合物において、独立して、または任意の組み合わせで、
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルであるが、より特にはメチルであり；
Ｒ４はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ３はキノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、それらのうちのいずれかは上記のように必要に応じて置換され得る。
【００５３】
特に好適な化合物において、Ｒ４はＨである。
【００５４】
より典型的に、Ｒ３基としては、必要に応じて置換されたキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンが挙げられる。
【００５５】
Ｒ３がキノリンまたはイソキノリンである場合、それは、好適には、置換されないか、または１つ以上のハロ置換基、特にフルオロで置換される。
【００５６】
Ｒ３が、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである場合、それは、必要に応じて、１つ以上の置換基、特に、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６（式中、Ｒ６およびＹは上記の通りである）を含む好適な置換基を有してもよい。
【００５７】
典型的に、この場合において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、４〜６員のシクロアルキル基、５または６員のヘテロシクリル基またはフェニルであり、それらのうちのいずれかは上記のように置換されてもよい。
【００５８】
Ｒ３がピリジルである場合、それは最も好適には３−ピリジル部分である。
【００５９】
より活性な化合物において、存在する場合、ＹはＣＨ２部分である。
【００６０】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６で置換される場合、Ｒ６基は、通常、置換されないか、またはメチルおよびハロ、特にクロロまたはフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６１】
Ｒ３がＯＲ６で置換される場合、Ｒ６基は、置換されてなくてもよいか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物としては、
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フロオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２もしくはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２、上記のうちのいずれかのエステルであり、ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
化合物が挙げられる。
【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物は、従来技術に示される方法または従来技術に記載されるもの、特に、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号、国際公開ＷＯ２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ２００６／０９５１８３号、国際公開ＷＯ２００８／０１２５１１号および英国特許出願第０８００８７４．０号、同第０８０１１３２．２号、同第０８０１６７１．９号、同第０８０１１３１．４号、同第０８０１６７２．７号および同第０８０１６７４．３号と類似の方法に従って調製され得る。
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、これらのアレルギー状態の処置に有用である１つ以上のさらなる薬剤と組み合わされてもよい。このような薬剤の例としては、
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールおよびインダカテロールなどのＢ２アドレナリン受容体作動薬、またはテオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムなどの肥満細胞安定剤、またはイプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン性受容体拮抗薬；
抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬またはＨ４受容体拮抗薬；
プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンなどのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびシクレソニドなどのコルチコステロイド；
Ｇｒａｚａｘなどのアレルゲン免疫療法薬
を含む、アレルギーおよび他の炎症性疾患についての既存の治療薬が挙げられる。
【００６５】
一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗薬は、通常、経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼剤、頬側および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適切な処方物であり得る製剤処方で投与されて、薬学分野において周知の任意の方法により調製され得る。
【００６６】
投与経路は処置される状態に依存するが、好適な組成物は、経口、経鼻、気管支または局所投与のために処方される。
【００６７】
処方物は、上記の活性剤と担体とを合わせることにより調製されてもよい。通常、処方物は、均一にかつ密接に活性剤と液体担体もしくは微粉化した固形担体またはその両方とを合わせることにより調製されて、必要な場合、製剤を成形する。
【００６８】
本発明の経口投与のための処方物は、各々が所定の量の活性剤を含むカプセル、小袋、噛み砕ける錠剤であり得る錠剤またはトローチ剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；食物にふりかけるための微粒子として；水性液体または非水性液体中の活性剤の溶剤または懸濁剤として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして；あるいはボーラスとしてなどで存在してもよい。
【００６９】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「許容可能な担体」としては、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンなどのビヒクル；充填剤および担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン溶液、タルクワックス、油およびコロイド状シリカなどの滑剤が挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリー香味剤などの矯味矯臭剤も使用されてもよい。投薬形態が容易に識別できるように着色剤を加えることが望まれてもよい。錠剤はまた、当該分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。
【００７０】
錠剤は、必要に応じて、１つ以上の補足的な成分を用いて圧縮または成形により製造されてもよい。圧縮された錠剤は、適切な機械で活性剤を、粉末または顆粒などの自由流動形態に圧縮することにより調製され、必要に応じて、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤を用いて混合されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を成形することにより製造されてもよい。錠剤は、必要に応じて、コーティングされるか、またはスコア付けされ、活性剤の持続放出または制御放出を提供するように処方されてもよい。
【００７１】
経口投与に適切な他の処方物としては、フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含む錠剤；ゼラチンおよびグリシン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベース中に活性剤を含むトローチ；ならびに適切な液体担体中に活性剤を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００７２】
皮膚への局所適用のために、一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などの中に製造されてもよい。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏処方物は、当該分野において周知、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの製薬の標準的なテキストブックに記載される従来の処方物である。
【００７３】
眼への局所適用のために、一般式（Ｉ）の化合物などのＣＲＴＨ２拮抗薬は、点眼剤処方物の中に製造されてもよい。適切な点眼剤処方物もまた、当該分野において周知であり、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの製薬の標準的なテキストブックに記載される。
【００７４】
アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎などの状態の症状を減少または除去することを意図されるＣＲＴＨ２拮抗薬は、例えば、粉末形態または溶液もしくは懸濁液のドロップ形態で、薬理学的活性成分を分散させ得るエアロゾルまたはスプレーの経鼻、気管支または口腔投与によって気道に投与されてもよい。粉末分散特性を有する医薬組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を有する液体推進薬、および所望の場合、液体または固体の非イオン性またはアニオン性界面活性剤および／または希釈剤などの付加物を含む。薬理学的活性成分が溶液中に含まれる医薬組成物は、これに加えて、適切な推進薬、およびさらに必要な場合、さらなる溶媒および／または安定剤を含む。推進薬の代わりに、圧縮空気が使用されてもよく、これは、適切な圧縮および膨張装置の手段によって必要とされるように製造されることが可能である。
【００７５】
非経口処方物は通常、滅菌される。
【００７６】
典型的に、本化合物の経口量は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに効果的な濃度で血漿中の薬物濃度を達成するように、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。治療的に有効であるＣＲＴＨ２拮抗化合物の正確な量、およびそのような化合物が最適に投与される経路は、薬剤の血液レベルと、治療効果を有するのに必要とされる濃度とを比較することによって、当業者に容易に決定される。
【００７７】
点眼剤、クリームまたは軟膏などの局所投与のための処方物において、活性化合物の濃度は、典型的に、ＣＲＴＨ２拮抗化合物の全身曝露が制限されるように約０．１％〜１％ｗ／ｗである。
【００７８】
作用機構が上に記載されるように現れるため、アレルギー状態の炎症症状に対する長期の効果が、いずれかのＣＲＴＨ２拮抗薬で観測される。Ｔｈ２依存性アレルギー疾患の処置のためのＣＲＴＨ２拮抗薬の使用について議論している文献としては、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４６号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６６０４７号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７０４２号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０９７５９８号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９８１号、国際公開ＷＯ−Ａ−０３／１０１９６１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／００７４５１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１９１７１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０５４２３２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０８９８８４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０８９８８５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１８５２９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／００５９０９号、国際公開ＷＯ２００６／０２１７５９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３９７３６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０５２０２３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０７５１３９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６８８９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７１３８２８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／１１９９１７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／１１３９６５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／０７４９６６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００８／０７８０６９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／１４４６２５号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０２８９９９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３１７４７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１３６８５９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１１１５６０号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０９４８１６号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０４０１１４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０９６７７７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１２３７３１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５７８４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０４５８６７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３４４１９号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３６９９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０２２５０１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／１０６３０２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０３２８４８号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１００３２１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０９１６７４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０５８１６４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／００７０９４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３６７４３号、国際公開ＷＯ−２００４／０３５５４３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２７９７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２７７３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２６７８号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０６２６７７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１６００１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１５３８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１１５３７４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１１１５６０号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０３７９８２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０５６７５２号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００７／０３９７４１号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／０７３２３４号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００５／１０５７２７号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／０６３７６３号、国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５５９３号および国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５５９６号が挙げられ、これらの文献に記載される化合物は、患者が敏感なアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態の処置に有用であり、この処置は、
ａ．ＣＲＴＨ２拮抗化合物が患者に投与される第１の期間、
ｂ．一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
アレルゲンが、処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、ＣＲＴＨ２拮抗薬が、処置サイクルの第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する。
【００７９】
一部の特に適切な化合物は、一般式（Ｉ）の化合物に類似している化合物であるが、一般式（Ｉ）の−ＣＨＲ３Ｒ４部分が、Ｒ３、ＳＲ３、ＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３に置換され、ここで、Ｒ３は一般式（Ｉ）に定義される通りである。この種類の例示的な化合物は、［５−フルオロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸であり、これは、国際公開ＷＯ２００４／００７４５１号の範囲内であり、実施例３（以下）のアポトーシスアッセイに試験され、２０４±１６０ｎＭのＩＣ５０でＰＧＤ２の有効機能に対抗することが見出された。
【００８０】
本発明の文脈において、ＣＲＴＨ２拮抗薬は、以下に記載される放射性結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫｉでＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物であり、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＧＤ２により処置されたＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞における細胞内Ｃａ２＋動員の用量依存的な増加を阻害する。ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するいずれかの化合物は、被験体のアレルギーに対する過敏性を抑える際の使用に適切であるが、ＣＲＴＨ２拮抗薬は、好適には一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明は、ここで、実施例および図面を参照してより詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１Ａ】２日および８日の各処置期間で、ＣＲＴＨ２拮抗薬とプラシーボとを比較した試験においてアレルギー性鼻炎を罹患している２つの群の患者の合わせた症状スコアを示す一連のプロットである。図１Ａは、ＣＲＴＨ２拮抗薬での投与に対する両方の患者の群についての合わせた鼻の症状スコアを示す。ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種している患者は、２日および８日の処置期間の両方で減少した鼻の症状を示すことがプロットにより示される。
【図１Ｂ】２日および８日の各処置期間で、ＣＲＴＨ２拮抗薬とプラシーボとを比較した試験においてアレルギー性鼻炎を罹患している２つの群の患者の合わせた症状スコアを示す一連のプロットである。図１Ｂは、眼の症状についての合わせたスコアを示す。ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種している患者は、２日および８日の処置期間の両方で減少した眼の症状を示すことがプロットにより示される。
【図２Ａ】図１のものと同様の一連のプロットであるが、各患者の群についてのスコアは、別々に示される。プロットはまた、試験の開始前のアレルゲンに対する患者の反応であるスクリーニング反応を示す。図２Ａは、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアと比較してＡ群の患者についての全ての鼻の症状を示す。図２Ａは、各々の処置期間の２日でのＡ群の患者の鼻の症状についてのスコアを示すプロットである。Ａ群の患者は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間、プラシーボで処置した。
【図２Ｂ】図１のものと同様の一連のプロットであるが、各患者の群についてのスコアは、別々に示される。プロットはまた、試験の開始前のアレルゲンに対する患者の反応であるスクリーニング反応を示す。図２Ｂは、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアと比較してＡ群の患者についての全ての鼻の症状を示す。図２Ｂは、８日での同じ群の患者についての鼻の症状のスコアを示す。Ａ群の患者は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置し、次いで、３週間処置せず、次いで、８日間、プラシーボで処置した。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａおよび２Ｂと同様であるが、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアとともに処置期間の２日後のＢ群の患者からの鼻の症状についてのスコアを示す。Ｂ群の患者は、８日間、プラシーボで処置し、次いで、３週間、処置せず、次いで、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した。
【図２Ｄ】図２Ｄは、図２Ａおよび２Ｂと同様であるが、同じ群の患者についてのスクリーニング反応のスコアとともに処置期間の８日後のＢ群の患者からの鼻の症状についてのスコアを示す。Ｂ群の患者は、８日間、プラシーボで処置し、次いで、３週間、処置せず、次いで、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した。
【図３】図３は、ヒトＴｈ２細胞におけるＰＧＤ２の抗アポトーシス効果を示すプロットである。ヒトＴｈ２細胞を、１６時間、ＩＬ−２の非存在下で５０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２または種々の濃度のＰＧＤ２で処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーによって分析した。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（ＣＲＴＨ２受容体に対する結合の測定のための放射性結合アッセイ）
（材料）
カルシウム−３色素を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から購入した。モノポリ分離溶液（Ｍｏｎｏ−ｐｏｌｙ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）を、大日本製薬（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（大阪、日本）から得た。Ｍａｃｓ抗ＣＤ１６マイクロビーズを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から得た。ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＰＧＤ２を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。全ての他の試薬を、他に示さない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得た。
【００８４】
（方法）
（細胞培養物）
チャイニーズハムスター卵巣細胞をＣＲＴＨ２受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２）でトランスフェクトし、３７℃（５％ＣＯ２）にて湿気のある環境において、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、および１ｍｇ ｍｌ−１の活性Ｇ４１８を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）の培養物中に維持した。細胞を２〜３日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイに関して、細胞を３層のフラスコまたは１７５ｃｍ２の四角フラスコ（膜調製のため）において調製した。カルシウム動員アッセイに関して、細胞を、１つのウェルあたり８０，０００細胞の密度でアッセイの２４時間前に９６ウェルプレートで増殖させた。
【００８５】
（細胞膜の調製）
膜をＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたＣＨＯ細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（１つのフラスコあたり１５ｍｌ）を用いて分離した。細胞を１７５ｃｍ２の四角フラスコで増殖させて、それらを、ＰＢＳ中にスクラップすることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１，７００ｒｐｍ、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足した、ｐＨ７．３）中に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、２０秒間、４〜６の設定値でＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて均質化した。ホモジネートを、１０分間、１，７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１時間、２０，０００ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液中で再懸濁し、２００〜５００μｌのアリコート中に−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、基準物としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によって測定した。血小板を、１０分間、６００×ｇで遠心分離により洗浄し、氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン）中に再懸濁し、４℃で３０分間、２０，０００ｒｐｍで直接、遠心分離した。得られたペレットを、上記のように処理した。
【００８６】
（放射性リガンド結合アッセイ）
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した膜で実施した。アッセイを、１００μｌの最終容積の緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で実施した。細胞膜（１５μｇ）。細胞膜１５ｍｇを、１５分間、競合リガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＰＧＤ２（ｍｏｌ、最終濃度）を加え、インキュベーションを、室温でさらに１時間、継続した。反応を、２００μｌの氷冷したアッセイ緩衝液の各ウェルへの添加により停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して迅速に濾過し、３００μｌの氷冷した緩衝液で６回洗浄した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、少なくとも１時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持される放射能を、Ｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定し、続いて、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ Ｈｉ−Ｓａｆｅ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションを加えた。非特異的結合を１０μＭの非標識ＰＧＤ２の存在下で規定した。
【００８７】
このアッセイもまた、国際公開ＷＯ２００５／０４４２６０号の実施例３に記載される。より適切には、ＣＲＴＨ２拮抗薬である化合物は、１００ｎＭ未満、典型的には、５０ｎＭ未満またはさらに２０ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００８８】
本発明に有用なＣＲＴＨ２拮抗薬はＣＲＴＨ２受容体に選択的であり得、この場合において、ＤＰ１またはＴＰ受容体に対する高親和性を有さない。ＤＰ１受容体への結合は、細胞培養物相である、チャイニーズハムスター卵巣細胞が、ＣＲＴＨ２受容体よりむしろＤＰ１受容体（ＣＨＯ／ＤＰ）でトランスフェクトされ、ＣＨＯ／ＤＰ細胞が細胞膜を調製するために使用されることを除いて、ＣＲＴＨ２拮抗活性の測定について上記のものと同様の放射性リガンド結合アッセイにおいて測定され得る。
【００８９】
ＤＰ１受容体に結合しない化合物は、このアッセイにおいて１μＭ以上のＫｉを有する。実際に、一部の化合物に関して、ＤＰ１受容体のＫｉは、少なくとも５μＭまたはさらに少なくとも１０μＭであり得る。
【００９０】
ＴＰ受容体の放射性リガンド結合は、血小板から調製された膜で実施され得る。１５〜４０μｇのタンパク質を、室温で１５分間、アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン）中の競合リガンドの濃度を変化させながらプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（３８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０ｎＭの最終濃度）を加え、室温でさらに３０分間、インキュベーションを継続した。反応を、２００μｌの氷冷したアッセイ緩衝液を各ウェルに加えることにより停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して迅速に濾過し、３００μｌの氷冷した緩衝液で６回洗浄した。放射能をＣＲＴＨ２およびＤＰ１受容体について記載されるように測定した。
【００９１】
ＴＰ受容体に結合しない本発明に有用な化合物は、このアッセイにおいて１μＭ以上のＫｉを有する。実際に、一部の化合物に関して、ＴＰ受容体のＫｉは、少なくとも５μＭまたはさらに少なくとも１０μＭであり得る。
【００９２】
本発明における使用に最も適切な化合物は、ＤＰ１ ＴＰ受容体と比較して、ＣＲＴＨ２受容体について２００倍より高い結合選択性であるものである。
【００９３】
ＣＲＴＨ２拮抗活性は、以下のようなカルシウム動員アッセイによって測定され得る。
【００９４】
（ＣＲＴＨ２拮抗活性の測定についてのカルシウム動員アッセイ）
細胞を、１つのウェルあたり８０，０００細胞の密度でポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレート上に播種し、３７℃で一晩インキュベートし、細胞を付着させた。細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し、３７℃で１時間、４ｍＭのプロベネシドを補足した１００μｌのＨＢＳＳおよび１００μｌのカルシウム−３−色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中でインキュベートした。蛍光の変化を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて１７秒で作動薬を加えて、５０秒の時間経過にわたってモニターした。
【００９５】
（ＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞におけるカルシウム動員に対するＣＲＴＨ２作動薬の効果）
ＰＧＤ２は、ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞において細胞内Ｃａ２＋動員の用量依存的増加を引き起こし、ＥＣ５０＝２．４±０．５ｎＭ（ｎ＝３）を有する。
【００９６】
ＣＲＴＨ２拮抗化合物は、１μＭ未満、より好適には５００ｎＭ未満、さらにより好適には１００ｎＭ未満および典型的には５０ｎＭ未満またはさらに２０ｎＭ未満のＩＣ５０でこの効果を好適に阻害する。
【実施例】
【００９７】
実施例において、以下の試験化合物を使用した。
【００９８】
【表１】
【００９９】
（実施例１−ウィーンにある抗原曝露室での研究（Ｖｉｅｎｎａ ＣｈａｌｌｅｎｇｅＣｈａｍｂｅｒ Ｓｔｕｄｙ））
（研究設計）
この研究は、８日間経口投与した化合物１のランダム化した、二重盲式の、プラシーボ制御した、二重交差評価で実施した。１週のスクリーニング期間、および２回の処置期間の間に３週の洗い流し期間が存在した。研究薬物の最後の投与後、１週間、調査を続けた。第１の処置期間に研究薬物を接種し、第２の期間にプラシーボを接種した患者の群をＡ群と指定し、一方、第１の処置期間にプラシーボを接種し、第２の処置期間に研究薬物を接種した患者の群をＢ群と指定した。
【０１００】
（処置計画および方法）
被験体は、アレルゲンに対するベースライン反応を決定するために完全なスクリーニング評価を受けた。このスクリーニング評価は、投薬開始の１週間前に行った。
【０１０１】
被験体は、この研究の各処置期間の１日目に化合物１またはプラシーボ（訪問２または訪問５）で投薬を開始した。有害事象、全ての鼻の症状スコアおよび併用医薬はＣＲＦに記した。被験体は、朝食および晩ご飯をそれぞれ終えるとすぐに各用量（朝に２つのカプセルおよび晩に２つのカプセル）を接種した。
【０１０２】
被験体は、６時間のアレルゲン投与について各処置期間の２日目に診療所に戻って報告した。以下の測定値を得た。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む全ての鼻の症状スコア（ＴＮＳＳ）（閉塞、鼻漏、かゆみ、くしゃみ）。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む眼の症状のスコア（涙目、目のかゆみ、充血した目）。
・０〜３のプレ投与、投与の０〜６時間後１５分ごとに、分類スケールでスコア付けされた各症状を含む他の症状（咳、のどのかゆみ、耳のかゆみ）。
【０１０３】
被験体は、６時間のアレルゲン投与の各処置期間の８日目に診療所に戻って報告し、２日目に得た測定を繰り返した。
【０１０４】
最後の調査の訪問を、処置期間２の試験物質の最後の用量の１回後に行った。
【０１０５】
（結果）
Ａ群の被験体は、８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種し、続いて、３週洗い出し、次に８日間、プラシーボを接種した。この被験体は、ＣＲＴＨ２拮抗薬の投与後、アレルゲンに対して減少した反応を示した。アレルゲンに対するこの減少した反応は、プラシーボでの投与後にもまだ存在する。Ｂ群の被験体は、８日間、プラシーボを接種し、続いて、３週洗い出し、次に８日間、ＣＲＴＨ２拮抗薬を接種した。
【０１０６】
実験の結果を図１および図２に示す。２つの群の患者の結果を合わせた場合、被験体は、プラシーボと比較してＣＲＴＨ２拮抗薬の投薬の２日後、全ての鼻の症状のスコアにおいて２３％の減少を示す。この減少は、投薬の８日後、３７％まで増加する（図１Ａ）。全ての眼の症状のスコアもまた、ＣＲＴＨ２拮抗薬で処置した患者において減少し、被験体は、プラシーボと比較してＣＲＴＨ２拮抗薬の投薬の２日後、全ての眼の症状スコアにおいて４５％の減少を示す。この反応は、投薬の８日後、６１％まで増加する（図１Ｂ）。
【０１０７】
次いで、個々の患者の群についての図を得た。図２Ａおよび２Ｂは、実験の開始時に得られたそれらの患者についてのスクリーニング反応と比較して、各研究期間の２日および８日目のそれぞれのＡ群の患者についての全ての鼻の症状のスコアを示す。図２Ｃおよび２ＤはＢ群の同等のデータを示す。
【０１０８】
被験体は、プラシーボにおいてアレルゲンに対して予期される反応を高め、ＣＲＴＨ２拮抗薬の投与後、ＴＮＳＳにおいてアレルゲンに対する反応の減少を示した。
【０１０９】
この結果は、最初にプラシーボ、次に化合物１で処置を受けたＢ群の患者が予期されるような反応を示したことを示す。従って、図２Ｃおよび２Ｄから見られ得るように、プラシーボで処置された患者は、実験の開始前に得られたベースラインのスクリーニング反応と同じ反応を示した。
【０１１０】
しかしながら、Ａ群の患者に関しては、結果は異なった。図２Ａおよび２Ｂに示されるように、化合物１の最後の投薬の３〜４週後、プラシーボで処置された患者は、依然として、実験の開始前に得られたベースライン値よりかなり低い鼻の症状スコアを有した。これは、化合物１がＡ群の患者において長く続く効果を有すること、およびこの効果が、化合物１での最後の処置後、４週より長い間続くことを示す。
【０１１１】
この結果は、ウィーンにある抗原暴露室でのこの実験において、全ての鼻の症状のスコア（０〜６時間）の３６％の減少が、ＣＲＴＨ２拮抗薬の最後の投与後、２２日維持し、全ての鼻の症状スコア（０〜６時間）の３８％の減少が、ＣＲＴＨ２拮抗薬の最後の投与後、２８日維持することを示す。
【０１１２】
（実施例２−アポトーシス誘発試験）
ヒトＴｈ２細胞を、１６時間、ＩＬ−２の非存在下で５０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２または種々の濃度のＰＧＤ２で処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーにより分析した。その結果を図３に示し、これは、ＰＧＤ２がヒトＴｈ２細胞に対する抗アポトーシス効果を有することを示す。
【０１１３】
ヒトＴｈ２細胞を、ＩＬ−２の非存在下で、１００ｎＭのＰＧＤ２および種々の濃度のＣＲＴＨ２拮抗化合物（化合物１、２、３、４および５）を含む培地で、１６時間、処理した。細胞をアネキシンＶ−ＰＥ／ＰＩで染色し、次いで、ＦＡＣＳＡｒｒａｙフローサイトメトリーにより分析した。ＰＧＤ２の有効機能に対する化合物１〜５のＩＣ５０を計算し、全ての場合において１００ｎＭ未満であることを見出した。
【０１１４】
この実験の結果は、ＰＧＤ２がＴｈ２細胞に対する抗アポトーシス効果を有するが、ＣＲＴＨ２拮抗薬がプロアポトーシス効果を有することを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための一般式（Ｉ）の化合物
【化２】
（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体であって、
前記処置は、
ａ．前記一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．前記一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、
を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、前記一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体。
【請求項２】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するためのパルス療法であって、前記方法は、少なくとも１回の処置サイクルにわたって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物を前記患者に投与することを含み、
前記処置サイクルは、
ａ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、パルス療法。
【請求項３】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための薬剤の調製における請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用であって、前記処置は、
ａ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、使用。
【請求項４】
前記処置サイクルの前記第１の期間の間、前記患者が、少なくとも５０％の症状の減少を受ける、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記処置サイクルの前記第２の期間の間、前記化合物が、８０％のその有効性を保持する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項６】
前記処置サイクルの前記第２の期間の間、前記ＣＲＴＨ２拮抗化合物の投与が中断される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項７】
前記処置サイクルの前記第２の期間が少なくとも２８日間続く、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項８】
前記処置サイクルの前記第１の期間が２〜８日である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項９】
前記処置サイクルの前記第１の期間において、前記化合物が１日に１度投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１０】
１つ以上の追加的な処置サイクルをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１１】
前記アレルギー状態が、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）または結膜炎、特にアレルギー性結膜炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、独立して、または任意の組み合わせで、
Ｒ１はフルオロであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルであるが、より特にはメチルであり、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ３はキノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、それらのうちのいずれかは請求項１に記載のように必要に応じて置換され得る、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１５】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４はＨである、請求項１４に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１６】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は必要に応じて置換されたキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１７】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３はキノリンまたはイソキノリンであり、置換されていないか、または１つ以上のハロ置換基で置換される、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１８】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３はフェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６（ここで、Ｒ６およびＹは請求項１に規定されるとおりである）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１９】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、４〜６員のシクロアルキル基、５または６員のヘテロシクリル基またはフェニルであり、それらのうちのいずれかは請求項１に規定されるように置換され得る、請求項１８に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２０】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は３−ピリジル部分である、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２１】
前記Ｒ３はＳＯ２ＹＲ６で置換され、ＹがＣＨ２部分である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２２】
前記Ｒ３はＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６で置換され、前記Ｒ６基は置換されていないか、またはメチルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２３】
前記Ｒ３はＯＲ６で置換され、前記Ｒ６基は置換されていないか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２４】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フロオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２もしくはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２、上記のうちのいずれかのエステルであり、ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２５】
前記一般式（Ｉ）の化合物は、上記のアレルギー状態の処置に使用する１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２６】
前記さらなる薬剤は、
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールおよびインダカテロールなどのＢ２アドレナリン受容体作動薬、またはテオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムなどの肥満細胞安定剤、またはイプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン性受容体拮抗薬；
抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬またはＨ４受容体拮抗薬；
プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンなどのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびシクレソニドなどのコルチコステロイド；
Ｇｒａｚａｘなどのアレルゲン免疫療法薬、
から選択される、請求項２５に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２７】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、経口、経鼻、気管支または局所経路を介して投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための一般式（Ｉ）の化合物
【化２】
（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体であって、
前記処置は、
ａ．前記一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．前記一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、
を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、前記一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは錯体。
【請求項２】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するためのパルス療法であって、前記方法は、少なくとも１回の処置サイクルにわたって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物を前記患者に投与することを含み、
前記処置サイクルは、
ａ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、パルス療法。
【請求項３】
患者が敏感であるアレルゲンの存在によって誘発されるアレルギー状態を処置するための薬剤の調製における請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＣＲＴＨ２拮抗化合物の使用であって、前記処置は、
ａ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が前記患者に投与される第１の期間、
ｂ．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が減少した量で前記患者に投与される、少なくとも７日の第２の期間、を含む少なくとも１回の処置サイクルを含み、
前記アレルゲンが、前記処置の間にわたって存在するか、または存在する疑いがあり、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物が、前記処置サイクルの前記第２の期間、少なくとも５０％のその有効性を保持する、使用。
【請求項４】
前記処置サイクルの前記第１の期間の間、前記患者が、少なくとも５０％の症状の減少を受ける、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記処置サイクルの前記第２の期間の間、前記化合物が、８０％のその有効性を保持する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項６】
前記処置サイクルの前記第２の期間の間、前記ＣＲＴＨ２拮抗化合物の投与が中断される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項７】
前記処置サイクルの前記第２の期間が少なくとも２８日間続く、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項８】
前記処置サイクルの前記第１の期間が２〜８日である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項９】
前記処置サイクルの前記第１の期間において、前記化合物が１日に１度投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１０】
１つ以上の追加的な処置サイクルをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１１】
前記アレルギー状態が、喘息（アレルギー性喘息を含む）、食物アレルギー、急性および慢性蕁麻疹、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）または結膜炎、特にアレルギー性結膜炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、方法または使用。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ７は水素またはメチルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、独立して、または任意の組み合わせで、
Ｒ１はフルオロであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルであるが、より特にはメチルであり、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ３はキノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、それらのうちのいずれかは請求項１に記載のように必要に応じて置換され得る、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１５】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４はＨである、請求項１４に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１６】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は必要に応じて置換されたキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１７】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３はキノリンまたはイソキノリンであり、置換されていないか、または１つ以上のハロ置換基で置換される、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１８】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３はフェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６（ここで、Ｒ６およびＹは請求項１に規定されるとおりである）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１９】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、４〜６員のシクロアルキル基、５または６員のヘテロシクリル基またはフェニルであり、それらのうちのいずれかは請求項１に規定されるように置換され得る、請求項１８に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２０】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は３−ピリジル部分である、請求項１６に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２１】
前記Ｒ３はＳＯ２ＹＲ６で置換され、ＹがＣＨ２部分である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２２】
前記Ｒ３はＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６で置換され、前記Ｒ６基は置換されていないか、またはメチルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２３】
前記Ｒ３はＯＲ６で置換され、前記Ｒ６基は置換されていないか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２４】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フロオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２もしくはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２、上記のうちのいずれかのエステルであり、ここで、
ｍは１または２であり；
ｎは１〜４であり；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２５】
前記一般式（Ｉ）の化合物は、上記のアレルギー状態の処置に使用する１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２６】
前記さらなる薬剤は、
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールおよびインダカテロールなどのＢ２アドレナリン受容体作動薬、またはテオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムなどの肥満細胞安定剤、またはイプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン性受容体拮抗薬；
抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬またはＨ４受容体拮抗薬；
プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンなどのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびシクレソニドなどのコルチコステロイド；
Ｇｒａｚａｘなどのアレルゲン免疫療法薬、
から選択される、請求項２５に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２７】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、経口、経鼻、気管支または局所経路を介して投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５０３０４５（Ｐ２０１１−５０３０４５Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２６６０（Ｐ２０１０−５３２６６０）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３８２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３２０２
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５０６１０７３９１）オキサジェン リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３８２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３２０２
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５０６１０７３９１）オキサジェン リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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