ＥｒｂＢ４レセプター特異的ニューレグリン関連リガンド及びその使用
【課題】ＮＲＧ１及びＮＲＧ２のＥＧＦ様ドメインとは異なるＥＧＦ様ドメインを有する新規なポリペプチドであるＮＲＧ３を提供する。
【解決手段】ニューレグリン（ＮＲＧ１）ファミリーの新たな成員の同定、組み換え製造、及び特徴付けに基づく、ＥｒｂＢ４レセプター特異的な新規タンパク質。該タンパク質は細胞増殖及び分化、上皮発達、心臓発達、神経発達に含まれるとともに、グリア細胞マイトジェン、並びに間葉及びニューロン因子として作用する。
【解決手段】ニューレグリン（ＮＲＧ１）ファミリーの新たな成員の同定、組み換え製造、及び特徴付けに基づく、ＥｒｂＢ４レセプター特異的な新規タンパク質。該タンパク質は細胞増殖及び分化、上皮発達、心臓発達、神経発達に含まれるとともに、グリア細胞マイトジェン、並びに間葉及びニューロン因子として作用する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦ様ドメインをコードするアミノ酸配列を含み、当該アミノ酸配列がＮＲＧ３結合特性を有するポリペプチド。
【請求項２】
ＮＲＧ３結合特性が、（ａ）実験的に類似する条件下で、ＥｒｂＢ４レセプターには結合するがＥｒｂＢ２レセプターまたはＥｒｂＢ３レセプターには結合しないこと；及び（ｂ）ＥｒｂＢ４レセプターのチロシンリン酸化を活性化することを含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項３】
アミノ酸配列が、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４と少なくとも７５％のアミノ酸配列相同性を有する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項４】
ポリペプチドがＥｒｂＢ４レセプターに結合し、ＥｒｂＢ４レセプターのチロシンリン酸化を刺激する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項５】
ＥｒｂＢ４レセプターに結合し、 （ａ）ＮＲＧ３の細胞外ドメイン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３または７）と少なくとも７５％の相同性を持つアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも７５％の相同性を持つアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｃ）ポリペプチド（ａ）または（ｂ）のさらなる哺乳類相同体； （ｄ）ポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメインを持つ、ポリペプチド（ａ）−（ｃ）の可溶化形態；及び （ｅ）ＮＲＧ３の結合特性を持つ、ポリペプチド（ａ）−（ｄ）の誘導体からなる群から選択されるポリペプチド。
【請求項６】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９１５６（ｐＬＸＳＮ．ｍＮＲＧ３）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項７】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９１５７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ１）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項８】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９２９７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ２）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項９】
細胞質ドメインを欠く、またはポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメインを欠く、あるいはその両方を欠く請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１０】
天然のグリコシル化を伴わない請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１１】
変異体グリコシル化を持つ請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１記載のポリペプチドのアンタゴニスト。
【請求項１３】
請求項１記載のポリペプチドのアゴニスト。
【請求項１４】
請求項１記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５】
哺乳類ＮＲＧ３の細胞外ドメインをさらにコードする請求項１４記載の核酸分子。
【請求項１６】
コードされる細胞外ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列と少なくとも７５％が同一のアミノ酸配列を有する請求項１５記載の核酸分子。
【請求項１７】
コードされるアミノ酸配列が、細胞質ドメイン、またはポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメイン、あるいはその両方を欠く請求項１４記載の核酸分子。
【請求項１８】
ベクターで形質転換される宿主細胞によって認識されるコントロール配列に操作可能に結合した請求項１４記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項１９】
ＡＴＣＣ２０９１５６（ｐＬＸＳＮ．ｍＮＲＧ３）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２０】
ＡＴＣＣ２０９１５７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ１）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２１】
ＡＴＣＣ２０９２９７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ２）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２２】
請求項１８記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２３】
哺乳類細胞である請求項２２記載の宿主細胞。
【請求項２４】
チャイニーズハムスター卵巣細胞系である請求項２３記載の宿主細胞。
【請求項２５】
ＥｒｂＢ４レセプターに結合するＥＧＦ-様ドメインをコードするアミノ酸配列を生成する方法において、当該方法が、 ａ）請求項１４記載の核酸を含む細胞を培養し；そして ｂ）細胞培地からポリペプチド回収することを含んでなる方法。
【請求項２６】
ポリペプチドが培養媒質中に分泌され、培養媒質から回収される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項１記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２８】
請求項２７記載の抗体を生成するハイブリドーマ細胞系。
【請求項２９】
免疫グロブリン配列に融合された請求項１記載のポリペプチドのイムノアドヘシン。
【請求項３０】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のＥＧＦ-様ドメインをさらに含む請求項２９記載のイムノアドヘシン。
【請求項３１】
免疫グロブリン配列が、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン配列である請求項２９記載のイムノアドヘシン。
【請求項３２】
免疫グロブリン配列が、ＩｇＧ-１、ＩｇＧ-２またはＩｇＧ-３の定常ドメイン配列である請求項３１記載のイムノアドヘシン。
【請求項３３】
サンプル中のＮＲＧ３を検出する方法において、当該方法が、 ａ）請求項２７記載の抗体をサンプルに接触させ； ｂ）サンプル中でのポリペプチドへの抗体の結合を検出することを含んでなり、前記ポリペプチドがＮＲＧ３である方法。
【請求項３４】
サンプル中のＥｒｂＢ４レセプターを検出する方法において、当該方法が、 ａ）請求項１記載のポリペプチドをサンプルに接触させ；そして ｂ）サンプル中でのタンパク質へのアミノ酸配列の結合を検出することを含んでなる方法。
【請求項３５】
サンプルが、ＥｒｂＢ４レセプターを表面に発現した細胞を含有する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
サンプルが、哺乳類組織サンプルである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＮＲＧ３ポリペプチドを、ＮＲＧ３で治療可能な疾患に罹患している哺乳類に投与する方法において、当該方法が、 請求項１４記載の核酸を含む細胞を哺乳類に導入することを含んでなり、そしてＮＲＧ３ポリペプチドが当該細胞によって分泌される方法。
【請求項３８】
細胞が、多孔性マトリクス内に包含され、当該マトリクスが哺乳類に投与される請求項３７記載の方法。
【請求項１】
ＥＧＦ様ドメインをコードするアミノ酸配列を含み、当該アミノ酸配列がＮＲＧ３結合特性を有するポリペプチド。
【請求項２】
ＮＲＧ３結合特性が、（ａ）実験的に類似する条件下で、ＥｒｂＢ４レセプターには結合するがＥｒｂＢ２レセプターまたはＥｒｂＢ３レセプターには結合しないこと；及び（ｂ）ＥｒｂＢ４レセプターのチロシンリン酸化を活性化することを含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項３】
アミノ酸配列が、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４と少なくとも７５％のアミノ酸配列相同性を有する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項４】
ポリペプチドがＥｒｂＢ４レセプターに結合し、ＥｒｂＢ４レセプターのチロシンリン酸化を刺激する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項５】
ＥｒｂＢ４レセプターに結合し、 （ａ）ＮＲＧ３の細胞外ドメイン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３または７）と少なくとも７５％の相同性を持つアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも７５％の相同性を持つアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｃ）ポリペプチド（ａ）または（ｂ）のさらなる哺乳類相同体； （ｄ）ポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメインを持つ、ポリペプチド（ａ）−（ｃ）の可溶化形態；及び （ｅ）ＮＲＧ３の結合特性を持つ、ポリペプチド（ａ）−（ｄ）の誘導体からなる群から選択されるポリペプチド。
【請求項６】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９１５６（ｐＬＸＳＮ．ｍＮＲＧ３）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項７】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９１５７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ１）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項８】
ＡＴＣＣ寄託番号２０９２９７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ２）のＮＲＧ３核酸オープンリーディングフレーム配列によってコードされる請求項１記載のポリペプチド。
【請求項９】
細胞質ドメインを欠く、またはポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメインを欠く、あるいはその両方を欠く請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１０】
天然のグリコシル化を伴わない請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１１】
変異体グリコシル化を持つ請求項１記載のポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１記載のポリペプチドのアンタゴニスト。
【請求項１３】
請求項１記載のポリペプチドのアゴニスト。
【請求項１４】
請求項１記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５】
哺乳類ＮＲＧ３の細胞外ドメインをさらにコードする請求項１４記載の核酸分子。
【請求項１６】
コードされる細胞外ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列と少なくとも７５％が同一のアミノ酸配列を有する請求項１５記載の核酸分子。
【請求項１７】
コードされるアミノ酸配列が、細胞質ドメイン、またはポリペプチドを細胞膜に固定できない膜貫通ドメイン、あるいはその両方を欠く請求項１４記載の核酸分子。
【請求項１８】
ベクターで形質転換される宿主細胞によって認識されるコントロール配列に操作可能に結合した請求項１４記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項１９】
ＡＴＣＣ２０９１５６（ｐＬＸＳＮ．ｍＮＲＧ３）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２０】
ＡＴＣＣ２０９１５７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ１）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２１】
ＡＴＣＣ２０９２９７（ｐＲＫ５．ｔｋ．ｎｅｏ．ｈＮＲＧ３Ｂ２）として入手可能な請求項１８記載の発現ベクター。
【請求項２２】
請求項１８記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２３】
哺乳類細胞である請求項２２記載の宿主細胞。
【請求項２４】
チャイニーズハムスター卵巣細胞系である請求項２３記載の宿主細胞。
【請求項２５】
ＥｒｂＢ４レセプターに結合するＥＧＦ-様ドメインをコードするアミノ酸配列を生成する方法において、当該方法が、 ａ）請求項１４記載の核酸を含む細胞を培養し；そして ｂ）細胞培地からポリペプチド回収することを含んでなる方法。
【請求項２６】
ポリペプチドが培養媒質中に分泌され、培養媒質から回収される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項１記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２８】
請求項２７記載の抗体を生成するハイブリドーマ細胞系。
【請求項２９】
免疫グロブリン配列に融合された請求項１記載のポリペプチドのイムノアドヘシン。
【請求項３０】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のＥＧＦ-様ドメインをさらに含む請求項２９記載のイムノアドヘシン。
【請求項３１】
免疫グロブリン配列が、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン配列である請求項２９記載のイムノアドヘシン。
【請求項３２】
免疫グロブリン配列が、ＩｇＧ-１、ＩｇＧ-２またはＩｇＧ-３の定常ドメイン配列である請求項３１記載のイムノアドヘシン。
【請求項３３】
サンプル中のＮＲＧ３を検出する方法において、当該方法が、 ａ）請求項２７記載の抗体をサンプルに接触させ； ｂ）サンプル中でのポリペプチドへの抗体の結合を検出することを含んでなり、前記ポリペプチドがＮＲＧ３である方法。
【請求項３４】
サンプル中のＥｒｂＢ４レセプターを検出する方法において、当該方法が、 ａ）請求項１記載のポリペプチドをサンプルに接触させ；そして ｂ）サンプル中でのタンパク質へのアミノ酸配列の結合を検出することを含んでなる方法。
【請求項３５】
サンプルが、ＥｒｂＢ４レセプターを表面に発現した細胞を含有する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
サンプルが、哺乳類組織サンプルである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＮＲＧ３ポリペプチドを、ＮＲＧ３で治療可能な疾患に罹患している哺乳類に投与する方法において、当該方法が、 請求項１４記載の核酸を含む細胞を哺乳類に導入することを含んでなり、そしてＮＲＧ３ポリペプチドが当該細胞によって分泌される方法。
【請求項３８】
細胞が、多孔性マトリクス内に包含され、当該マトリクスが哺乳類に投与される請求項３７記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２００９−７７７１６（Ｐ２００９−７７７１６Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−２４６６５７（Ｐ２００８−２４６６５７）
【出願日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【分割の表示】特願２０００−５０２１７７（Ｐ２０００−５０２１７７）の分割
【原出願日】平成１０年６月３０日（１９９８．６．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２４６６５７（Ｐ２００８−２４６６５７）
【出願日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【分割の表示】特願２０００−５０２１７７（Ｐ２０００−５０２１７７）の分割
【原出願日】平成１０年６月３０日（１９９８．６．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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