ＧＩ（とりわけＧＥＲＤ）におけるｍＧｌｕＲ５（とりわけＡＦＱ０５６）の使用
本発明は胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延におけるｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして作用する化合物の使用ならびにこれらの適応症に付随する疼痛の処置、予防および／または進行の遅延に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸５型受容体のアンタゴニスト（“ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト”）として作用する化合物の新規医薬の使用に関する。医薬の使用は胃腸（ＧＩ）管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延ならびにこれらの適応症が関与する不快感／疼痛の処置、予防および／または進行の遅延を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ０３／０４７５８１は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよびとりわけ神経系障害の処置における医薬としてのそれらの使用を記載している。ＷＯ０５／０４４２６５、ＷＯ０５／０４４２６６、ＷＯ０５／０４４２６７は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよびとりわけ胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の処置または予防における医薬としてのそれらの使用を記載している。
【０００３】
胃腸管および尿路の障害の処置のための既知の薬剤は限られた有効性、耐用性、利便性、および安全性の点からいくつかの欠点を有する。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、胃腸管および尿路の障害の処置、予防および／または進行の遅延において、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹと単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここでＲ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここでＲ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６（ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ”は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’およびＲ”は一緒に基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０、１または２であり、この場合ｎおよびｍの一方が０以外である）を
形成する。
ただしｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹの両方が水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’およびＲ”が一緒に基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なる〕
で示される化合物が非常に有用であることを見いだした。
【０００５】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は下記実施例から選択される：
実施例１：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａ：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｂ：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドル−１−イル）−メタノン
実施例１ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｄ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｅ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
実施例１ｆ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｒ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
実施例１ｇ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルエチニル）−オクタヒドロ−インドル−１−カルボン酸−（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３イル）エステル
実施例１ｈ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｉ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｊ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
【０００６】
実施例２：（±）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドル−１−イル）−エタノン
実施例２ｂ：（±）−（ＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｃ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｄ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｅ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｆ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｇ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｈ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｉ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
【０００７】
実施例３：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｂ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−シアノ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｄ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｅ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０００８】
実施例４：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例５ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−メタノン
実施例５ｂ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−メタノン
実施例５ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
【０００９】
実施例６：（±）−（（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステルおよび（±）−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ａ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｂ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｃ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｄ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｅ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｆ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｇ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｈ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｉ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｊ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｋ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｌ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例６ｍ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例６ｎ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｏ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｐ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｑ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｒ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｓ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｔ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｕ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｖ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｗ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｘ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ｙ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ｚ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００１０】
実施例６ａａ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｂ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｃ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｄ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ａｅ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例７：（±）−（３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−２−エニル）−カルバミン酸エチルエステルおよび（±）−３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例８：（±）−メチル−（３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
【００１１】
実施例９：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例９ａ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
実施例９ｂ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
実施例９ｃ：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９ｄ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例９ｅ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１０：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０ａ：（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０ｂ：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル。
【００１２】
方法の記載において、活性成分の言及はまた薬学的に許容される塩を含むことは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩は、水和物の形で使用し得、または、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造は、例えば、ＷＯ０３／０４７５８１から既知である。
【００１３】
本発明にしたがって、今回驚くべきことに式（Ｉ）の化合物が胃腸管および尿路の障害の処置に有用であることを見いだした。
【００１４】
特に式（Ｉ）の化合物は内臓過敏、不快感／疼痛および／または運動機能障害の変化が関与する状態の処置に有用である。
【００１５】
ＧＩ管の障害は専門家に既知である。これらの障害は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、機能性消化管障害および術後イレウスを含む。
【００１６】
機能性消化管障害（ＦＧＩＤ）は慣用の診断法を使用して器質的原因のない腹部症状が関与する慢性または再発性状態として定義される。多数のＦＧＩＤに存在している主症状は内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは機能性消化不良（ＦＤ）、機能性胸やけ（ＧＥＲＤの一部）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性の便秘、胆道の機能不全ならびにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIに記載の他の状態を含む。
【００１７】
術後イレウスは腹部手術後のＧＩ運動性の一過性機能障害による腸の内容物の反口通過の機能不全と定義される。
【００１８】
尿路の障害は尿路の機能不全および／または不快感／疼痛が関与する状態を含む。尿路の障害の例は、限定はしないが、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱（ＯＡＢ）、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含む。ＯＡＢは切迫、尿失禁を伴うまたは伴わない、そして通常、排尿頻度の増加および夜間頻尿であることにより特徴付けられる症候群である。
【００１９】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は食道への胃の内容物の逆流によって起こる。それは上部胃腸管の最も一般的な病気である；その主要な特徴および症状は“胸やけ”として一般に既知である。ＧＥＲＤについて考慮される主な要因は、一過性に開き、物質（例えば、食料、胃酸または胆汁）の胃から食道への通過を可能にする下部食道括約筋の機能不全である。一過性下部食道括約部弛緩（ＴＬＥＳＲ）と命名されたこの運動性事象は健康な対象よりもＧＥＲＤに罹患している患者でより頻繁に起こり、逆流症の幼児においてより頻繁に起こる。ＧＥＲＤの現在の標準治療は、食道の酸性の胃内容物への暴露を制限するための胃酸分泌の抑制または消化器運動性の増強を目的とする。食道粘膜の酸への頻繁な暴露は疼痛（しばしば胸やけとして気づく）を引き起こし、糜爛をもたらし得る。それはまた食道外障害、例えば、喘息、咳および喉頭炎をもたらし得る。今日までに、ＴＬＥＳＲの発症を、そしてそれにより、ＧＥＲＤまたは幼児の逆流症が関与する症状を低下させる利用できる処置はない。
【００２０】
機能性消化不良（ＦＤ）は不快感、疼痛、痛み、膨満、げっぷ、膨満、早期の満腹感、吐き気および嘔吐、しゃく熱感および消化不良を含む異種のパターンの上腹部症状と関連のある状態として定義される。機能性消化不良を有するおよそ８０％の患者が２種またはそれ以上の上部ＧＩ管の上記症状を有する。ＦＤで観察される病態生理学的異常は下記のとおりである：食事摂取の際の胃の調節障害、過敏症から胃拡張、胃内容物排出遅延、自律神経および／または中枢神経障害、過度の相動性収縮活動、胃電位リズムの異常、脂肪または酸に対する十二指腸過敏症、小腸運動障害。７５％以上のＦＤ患者で食事が症状を引き起こし、そして９０％以上の患者で症状は食物摂取に伴って増加する。したがって、食事摂取に対して胃を準備させる処置が食事誘発症状を減少する可能性を有する。事実、小さい空腹時の容量（食後の容量ではない）がＦＤ患者の減少した食事量および食後の症状の独立予測因子であることを見いだした（Delgado-Aros et al., Gastroenterology, 2004; 127:1685-1694）。
【００２１】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は下痢もしくは便秘のいずれかまたは両方の特徴を有する排便習慣であり得る、腹部疼痛および／または不快感、膨満および腸障害を含む症状により特徴付けられる慢性または弛張性消化器障害である。
【００２２】
疼痛および／または不快感はしばしばＦＧＩＤ、尿路の障害および術後イレウスが関与する；それはＧＥＲＤの症状だけではない。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胆道、膵臓、膀胱の障害および術後状態を患う患者は疼痛および不快感を報告する。内臓過敏はＩＢＳ、消化不良、ＧＥＲＤ、機能性胸やけおよび上記の他の状態のような状態を患う多数の患者の重要な現象として発見された。今日までに、具体的に内臓過敏を処置し、それにより、ＧＥＲＤ、機能性胸やけ、ＩＢＳ、消化不良、胆道、膵臓、膀胱の障害および術後状態を患う患者の疼痛／不快感の症状を減少する、使用できる薬物はない。本明細書で使用される疼痛は内臓痛および／または内臓不快感を含む。
【００２３】
本発明のさらなる局面はＦＧＩＤ（例えば、機能性胸やけ、ＦＤ、ＩＢＳ）の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明のさらなる局面は尿路の障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる局面は術後イレウスの処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明のさらなる局面は胃腸管および尿路の障害が関与する疼痛の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明のさらなる局面は胃腸管および尿路の障害が関与する運動機能障害の変化の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明のさらなる局面は術後イレウスが関与する疼痛の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明は、したがって上記状態および障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、したがって上記状態および障害の予防のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明は、したがって上記状態および障害の進行の遅延のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる局面は上記状態および障害の進行の遅延の処置用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明のさらなる局面は治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の上記の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の上記状態および障害の処置、予防および／または進行の遅延のための方法に関する。
【００３４】
本発明のさらなる局面は上記状態および障害の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
上記適応症（状態および障害）において、適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、動物において満足のいく結果は約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示唆される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、示唆される１日用量は、例えば、１日に４回までの分割用量で都合良く投与される、式（Ｉ）の化合物の約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約４００ｍｇ、より好ましくは約１０から約１００ｍｇの範囲である。
【００３６】
本発明の使用において、式（Ｉ）の化合物は、なんらかの通常の方法で、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液形で、単独の活性剤としてまたは他の活性剤と組み合わせて投与され得る。
【００３７】
さらに、本発明は、上記疾患のいずれかの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の方法で製造され得る。単位用量形は、例えば、約２．５から約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【００３８】
本発明はまた、上記疾患／状態のいずれかの処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３９】
本発明はさらに治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む上記疾患／状態のいずれかの処置のための方法を提供する。
【００４０】
化合物の有効性は多くの確立された試験／モデルで、制限すべきでないが、イヌのＧＥＲＤモデル、イヌの食事に対する空腹時の胃の状態および胃の調節モデル、ラットの内臓痛覚過敏症モデル、マウスの内臓感覚／疼痛（膀胱）モデルおよびラットの膀胱における容積誘発収縮のモデルにより示すことができる。
【実施例】
【００４１】
イヌのＧＥＲＤモデル：
ビーグル犬は食道および胃に沿ってマノメーターカテーテルおよびｐＨプローブの挿入を可能にする慢性食道瘻を備えている。下部食道括約筋および胃の基準圧力の記録後、ＷＯ０３／０４７５８１ Ａ１に記載されている新規の式（Ｉ）の化合物の１種を０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する。Stakeberg, J. and Lehmann, A. Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11: 125-132の変法にしたがって、一過性下部食道括約部弛緩（ＴＬＥＳＲ）および酸の逆流を、酸性の食料の注入、その後、４０ｍｌ／分で空気を注入する蠕動ポンプを使用する胃膨張により誘発する。選択した式（Ｉ）の化合物は用量依存的にＴＬＥＳＲおよび酸の逆流が付随するＴＬＥＳＲの頻度を減少させる。ビヒクルコントロールと比較してＴＬＥＳＲに対して得られる阻害の程度は０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内投与で、各々３７％（４．０±０．５、ｎ＝６対ビヒクルコントロール６．４±０．６、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０５）および６２％（２．４±０．２、ｎ＝５対ビヒクルコントロール６．４±０．６、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０１）であった。酸の逆流を伴うＴＬＥＳＲにおいて、ビヒクルコントロールと比較して阻害の程度は０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内投与で、各々８５％（０．３±０．２、ｎ＝６対ビヒクルコントロール２．１±０．３、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０５）および７０％（０．６±０．４、ｎ＝５対ビヒクルコントロール２．１±０．３、ｎ＝１０、Ｐ＞０．０５）であった。
【００４２】
イヌにおける空腹時の胃の緊張および食事に対する胃の調節モデル：
ビーグル犬は胃へのバルーン（１０ｃｍ長、最大容量９５０ｍｌ）の挿入を可能にする慢性食道瘻を備えている。バルーンを広げるために約２００ｍｌの空気をゆっくり注入し、カテーテルを胃近位にバルーンを適切に配置するために収縮させる。バルーンの脱気後、胃を空腹時の容量に戻すためイヌを３０分間平静にする。次いでバルーンをバルーンの圧力および容積の両方を制御するbarostatデバイスに接続する。最小膨張圧力（ＭＤＰ）を測定し、次いでバルーン圧力を６０分間ＭＤＰ＋２ｍｍＨｇに設定する。その後圧力を０ｍｍＨｇに低下させ、その間液体栄養食品（２０ｍｌ／ｋｇ体重）を胃内に１００ｍｌ／分のスピードで注入する。バルーンをＭＤＰ＋２ｍｍＨｇの圧力で６０分間再膨張させ、その間食事が誘発する胃の調節が起こる。３ｍｇ／ｋｇの用量の式（Ｉ）の化合物またはそのビヒクルを空腹状態における最初のバルーン膨張１０分後に経口投与する。投与前の基準空腹時の胃の容積を１００％とした。ビヒクル投与後１０分ごと（０から５０分）に平均した空腹時の胃の容積は、各々８５％、８１％、７９％、６９％および６８％に達した。比較として、選択された式（Ｉ）の化合物は空腹時の容量を増加させた；平均容量（０から５０分）は各々９７％、９７％、１５９％、１８８％および１９７％に達した。胃の容積はビヒクル投与後、有意に減少する（ｎ＝５、Ｐ＜０．０１）が、しかし、選択された式（Ｉ）の化合物の投与後、有意に増加する（ｎ＝５、Ｐ＜０．０１）ことを一方向反復測定ＡＮＯＶＡが示した。食料投与後、胃の容積はビヒクルおよび選択した式（Ｉ）の化合物でそれぞれ基準の胃の容積の４２７％（Ｐ＜０．０５）および３３８％（Ｐ＜０．０５）に有意に増加した。この試験の結果は選択した式（Ｉ）の化合物が食事摂取の結果として胃の調節に影響せずに空腹時の胃（食事摂取前）を弛緩することを示す。結論として、選択した式（Ｉ）の化合物は機能性消化不良、ＧＥＲＤ、機能性胸やけおよびＩＢＳを患う患者における消化不良の症状の処置のために有用であるはずである。
【００４３】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル１）：
トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、エタノール２５％中の３０ｍｇ／ｋｇ）をTarrerias, A. et al., Pain (2002) 100: 91-97の変法にしたがって段階的結腸直腸膨張を適用する実験の７日前に内臓痛覚過敏症を誘発するためにマウスの結腸直腸に注入する。段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して３分持続の持続時間と１分脱気）により誘発される腹部の横紋筋収縮は内臓の痛覚の程度を示す。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で過度の腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４４】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル２）：
Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005) 286: G683-G691の変法にしたがった水回避ストレスモデルにおいて、選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して１分脱気し３分持続）への応答、例えば、腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４５】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル３）：
La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795の変法にしたがった結腸内に酢酸（１．５％、結腸直腸膨張３日前）を有するモデルにおいて、選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して３分持続し、１分脱気）への応答、例えば、腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４６】
マウスの内臓感覚／疼痛（膀胱）：
血管カテーテルを麻酔マウスの尿道を介して膀胱内に置き、そしてそこに固定する。膀胱膨張（ＵＢＤ；例えば、６０ｍｍＨｇ）するための再現可能な応答を確立後、漸増刺激（１０から８０ｍｍＨｇ）に対する応答をNess TJ and Elhefni H. J Urol. (2004) 171:1704-8にしたがって測定した。
ＵＢＤ（腹部の上斜筋において挿入された電極）に対する筋電図反応を定量する。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）でＥＭＧ（内臓運動）応答を減少させ、内臓の抗侵害受容活性および／または低感受性活性を示す。
【００４７】
ラットの膀胱の膨張誘発収縮：
麻酔ラットにおいて、膀胱に生理食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用してカテーテルを挿入した。膀胱内圧力を圧トランスデューサにより測定した。膀胱内圧測定法を膀胱収縮を誘発させるために膀胱に塩水を持続注入（０．０６ｍｌ／分）している間行った（Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004) 95 : 458-465）。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で膀胱収縮を引き起こす閾値を増加させ、膀胱機能障害（上記）、例えば、過活動膀胱、急迫性尿失禁、排尿筋過反射を有する状態における治療可能性を示唆した。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物でのこれらの発見はとりわけ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、機能性腹部膨満、ＯＡＢおよび内臓の不快感および／または疼痛が関与する状態の処置における治療的使用のための指標である。
【００４９】
術後イレウスモデル：
さらに、ＷＯ０３／０４７５８１ Ａ１に記載されている式（Ｉ）の化合物が０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇの用量（非経口投与）で、ビヒクル／プラセボ処置と比較して速い消化器運動性の修復により証明されるとおり、Huge, A. et al., J. Surg. Res (1998) 74: 112-118の術後イレウスモデルにおいて活性を示すことを見いだした。
【００５０】
したがって、式（Ｉ）の化合物が術後不定愁訴、例えば、内臓痛および／または不快感、ならびにイレウスの処置に有用であることになる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸５型受容体のアンタゴニスト（“ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト”）として作用する化合物の新規医薬の使用に関する。医薬の使用は胃腸（ＧＩ）管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延ならびにこれらの適応症が関与する不快感／疼痛の処置、予防および／または進行の遅延を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ０３／０４７５８１は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよびとりわけ神経系障害の処置における医薬としてのそれらの使用を記載している。ＷＯ０５／０４４２６５、ＷＯ０５／０４４２６６、ＷＯ０５／０４４２６７は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよびとりわけ胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の処置または予防における医薬としてのそれらの使用を記載している。
【０００３】
胃腸管および尿路の障害の処置のための既知の薬剤は限られた有効性、耐用性、利便性、および安全性の点からいくつかの欠点を有する。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、胃腸管および尿路の障害の処置、予防および／または進行の遅延において、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹと単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここでＲ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここでＲ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６（ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ”は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’およびＲ”は一緒に基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０、１または２であり、この場合ｎおよびｍの一方が０以外である）を
形成する。
ただしｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹの両方が水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’およびＲ”が一緒に基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なる〕
で示される化合物が非常に有用であることを見いだした。
【０００５】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は下記実施例から選択される：
実施例１：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａ：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｂ：（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドル−１−イル）−メタノン
実施例１ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｄ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｅ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
実施例１ｆ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｒ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
実施例１ｇ：（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルエチニル）−オクタヒドロ−インドル−１−カルボン酸−（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３イル）エステル
実施例１ｈ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｉ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｊ：（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
【０００６】
実施例２：（±）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドル−１−イル）−エタノン
実施例２ｂ：（±）−（ＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｃ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｄ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｅ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｆ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｇ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｈ：（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２ｉ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
【０００７】
実施例３：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｂ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−シアノ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｄ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３ｅ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０００８】
実施例４：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例５ａ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−メタノン
実施例５ｂ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−メタノン
実施例５ｃ：（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
【０００９】
実施例６：（±）−（（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステルおよび（±）−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ａ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｂ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｃ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｄ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｅ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｆ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｇ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｈ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｉ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｊ：（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｋ：（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ｌ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例６ｍ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例６ｎ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｏ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｐ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｑ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｒ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｓ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｔ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｕ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例６ｖ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｗ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例６ｘ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ｙ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ｚ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００１０】
実施例６ａａ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｂ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｃ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ａｄ：（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例６ａｅ：（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例７：（±）−（３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−２−エニル）−カルバミン酸エチルエステルおよび（±）−３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例８：（±）−メチル−（３−フェニルエチニル−シクロヒキサ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
【００１１】
実施例９：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例９ａ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
実施例９ｂ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
実施例９ｃ：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９ｄ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例９ｅ：（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１０：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０ａ：（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０ｂ：（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル。
【００１２】
方法の記載において、活性成分の言及はまた薬学的に許容される塩を含むことは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩は、水和物の形で使用し得、または、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造は、例えば、ＷＯ０３／０４７５８１から既知である。
【００１３】
本発明にしたがって、今回驚くべきことに式（Ｉ）の化合物が胃腸管および尿路の障害の処置に有用であることを見いだした。
【００１４】
特に式（Ｉ）の化合物は内臓過敏、不快感／疼痛および／または運動機能障害の変化が関与する状態の処置に有用である。
【００１５】
ＧＩ管の障害は専門家に既知である。これらの障害は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、機能性消化管障害および術後イレウスを含む。
【００１６】
機能性消化管障害（ＦＧＩＤ）は慣用の診断法を使用して器質的原因のない腹部症状が関与する慢性または再発性状態として定義される。多数のＦＧＩＤに存在している主症状は内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは機能性消化不良（ＦＤ）、機能性胸やけ（ＧＥＲＤの一部）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性の便秘、胆道の機能不全ならびにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIに記載の他の状態を含む。
【００１７】
術後イレウスは腹部手術後のＧＩ運動性の一過性機能障害による腸の内容物の反口通過の機能不全と定義される。
【００１８】
尿路の障害は尿路の機能不全および／または不快感／疼痛が関与する状態を含む。尿路の障害の例は、限定はしないが、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱（ＯＡＢ）、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含む。ＯＡＢは切迫、尿失禁を伴うまたは伴わない、そして通常、排尿頻度の増加および夜間頻尿であることにより特徴付けられる症候群である。
【００１９】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は食道への胃の内容物の逆流によって起こる。それは上部胃腸管の最も一般的な病気である；その主要な特徴および症状は“胸やけ”として一般に既知である。ＧＥＲＤについて考慮される主な要因は、一過性に開き、物質（例えば、食料、胃酸または胆汁）の胃から食道への通過を可能にする下部食道括約筋の機能不全である。一過性下部食道括約部弛緩（ＴＬＥＳＲ）と命名されたこの運動性事象は健康な対象よりもＧＥＲＤに罹患している患者でより頻繁に起こり、逆流症の幼児においてより頻繁に起こる。ＧＥＲＤの現在の標準治療は、食道の酸性の胃内容物への暴露を制限するための胃酸分泌の抑制または消化器運動性の増強を目的とする。食道粘膜の酸への頻繁な暴露は疼痛（しばしば胸やけとして気づく）を引き起こし、糜爛をもたらし得る。それはまた食道外障害、例えば、喘息、咳および喉頭炎をもたらし得る。今日までに、ＴＬＥＳＲの発症を、そしてそれにより、ＧＥＲＤまたは幼児の逆流症が関与する症状を低下させる利用できる処置はない。
【００２０】
機能性消化不良（ＦＤ）は不快感、疼痛、痛み、膨満、げっぷ、膨満、早期の満腹感、吐き気および嘔吐、しゃく熱感および消化不良を含む異種のパターンの上腹部症状と関連のある状態として定義される。機能性消化不良を有するおよそ８０％の患者が２種またはそれ以上の上部ＧＩ管の上記症状を有する。ＦＤで観察される病態生理学的異常は下記のとおりである：食事摂取の際の胃の調節障害、過敏症から胃拡張、胃内容物排出遅延、自律神経および／または中枢神経障害、過度の相動性収縮活動、胃電位リズムの異常、脂肪または酸に対する十二指腸過敏症、小腸運動障害。７５％以上のＦＤ患者で食事が症状を引き起こし、そして９０％以上の患者で症状は食物摂取に伴って増加する。したがって、食事摂取に対して胃を準備させる処置が食事誘発症状を減少する可能性を有する。事実、小さい空腹時の容量（食後の容量ではない）がＦＤ患者の減少した食事量および食後の症状の独立予測因子であることを見いだした（Delgado-Aros et al., Gastroenterology, 2004; 127:1685-1694）。
【００２１】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は下痢もしくは便秘のいずれかまたは両方の特徴を有する排便習慣であり得る、腹部疼痛および／または不快感、膨満および腸障害を含む症状により特徴付けられる慢性または弛張性消化器障害である。
【００２２】
疼痛および／または不快感はしばしばＦＧＩＤ、尿路の障害および術後イレウスが関与する；それはＧＥＲＤの症状だけではない。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胆道、膵臓、膀胱の障害および術後状態を患う患者は疼痛および不快感を報告する。内臓過敏はＩＢＳ、消化不良、ＧＥＲＤ、機能性胸やけおよび上記の他の状態のような状態を患う多数の患者の重要な現象として発見された。今日までに、具体的に内臓過敏を処置し、それにより、ＧＥＲＤ、機能性胸やけ、ＩＢＳ、消化不良、胆道、膵臓、膀胱の障害および術後状態を患う患者の疼痛／不快感の症状を減少する、使用できる薬物はない。本明細書で使用される疼痛は内臓痛および／または内臓不快感を含む。
【００２３】
本発明のさらなる局面はＦＧＩＤ（例えば、機能性胸やけ、ＦＤ、ＩＢＳ）の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明のさらなる局面は尿路の障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる局面は術後イレウスの処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明のさらなる局面は胃腸管および尿路の障害が関与する疼痛の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明のさらなる局面は胃腸管および尿路の障害が関与する運動機能障害の変化の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明のさらなる局面は術後イレウスが関与する疼痛の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明は、したがって上記状態および障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、したがって上記状態および障害の予防のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明は、したがって上記状態および障害の進行の遅延のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる局面は上記状態および障害の進行の遅延の処置用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明のさらなる局面は治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の上記の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の上記状態および障害の処置、予防および／または進行の遅延のための方法に関する。
【００３４】
本発明のさらなる局面は上記状態および障害の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
上記適応症（状態および障害）において、適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、動物において満足のいく結果は約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示唆される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、示唆される１日用量は、例えば、１日に４回までの分割用量で都合良く投与される、式（Ｉ）の化合物の約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約４００ｍｇ、より好ましくは約１０から約１００ｍｇの範囲である。
【００３６】
本発明の使用において、式（Ｉ）の化合物は、なんらかの通常の方法で、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液形で、単独の活性剤としてまたは他の活性剤と組み合わせて投与され得る。
【００３７】
さらに、本発明は、上記疾患のいずれかの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の方法で製造され得る。単位用量形は、例えば、約２．５から約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【００３８】
本発明はまた、上記疾患／状態のいずれかの処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３９】
本発明はさらに治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む上記疾患／状態のいずれかの処置のための方法を提供する。
【００４０】
化合物の有効性は多くの確立された試験／モデルで、制限すべきでないが、イヌのＧＥＲＤモデル、イヌの食事に対する空腹時の胃の状態および胃の調節モデル、ラットの内臓痛覚過敏症モデル、マウスの内臓感覚／疼痛（膀胱）モデルおよびラットの膀胱における容積誘発収縮のモデルにより示すことができる。
【実施例】
【００４１】
イヌのＧＥＲＤモデル：
ビーグル犬は食道および胃に沿ってマノメーターカテーテルおよびｐＨプローブの挿入を可能にする慢性食道瘻を備えている。下部食道括約筋および胃の基準圧力の記録後、ＷＯ０３／０４７５８１ Ａ１に記載されている新規の式（Ｉ）の化合物の１種を０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する。Stakeberg, J. and Lehmann, A. Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11: 125-132の変法にしたがって、一過性下部食道括約部弛緩（ＴＬＥＳＲ）および酸の逆流を、酸性の食料の注入、その後、４０ｍｌ／分で空気を注入する蠕動ポンプを使用する胃膨張により誘発する。選択した式（Ｉ）の化合物は用量依存的にＴＬＥＳＲおよび酸の逆流が付随するＴＬＥＳＲの頻度を減少させる。ビヒクルコントロールと比較してＴＬＥＳＲに対して得られる阻害の程度は０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内投与で、各々３７％（４．０±０．５、ｎ＝６対ビヒクルコントロール６．４±０．６、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０５）および６２％（２．４±０．２、ｎ＝５対ビヒクルコントロール６．４±０．６、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０１）であった。酸の逆流を伴うＴＬＥＳＲにおいて、ビヒクルコントロールと比較して阻害の程度は０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内投与で、各々８５％（０．３±０．２、ｎ＝６対ビヒクルコントロール２．１±０．３、ｎ＝１０、Ｐ＜０．０５）および７０％（０．６±０．４、ｎ＝５対ビヒクルコントロール２．１±０．３、ｎ＝１０、Ｐ＞０．０５）であった。
【００４２】
イヌにおける空腹時の胃の緊張および食事に対する胃の調節モデル：
ビーグル犬は胃へのバルーン（１０ｃｍ長、最大容量９５０ｍｌ）の挿入を可能にする慢性食道瘻を備えている。バルーンを広げるために約２００ｍｌの空気をゆっくり注入し、カテーテルを胃近位にバルーンを適切に配置するために収縮させる。バルーンの脱気後、胃を空腹時の容量に戻すためイヌを３０分間平静にする。次いでバルーンをバルーンの圧力および容積の両方を制御するbarostatデバイスに接続する。最小膨張圧力（ＭＤＰ）を測定し、次いでバルーン圧力を６０分間ＭＤＰ＋２ｍｍＨｇに設定する。その後圧力を０ｍｍＨｇに低下させ、その間液体栄養食品（２０ｍｌ／ｋｇ体重）を胃内に１００ｍｌ／分のスピードで注入する。バルーンをＭＤＰ＋２ｍｍＨｇの圧力で６０分間再膨張させ、その間食事が誘発する胃の調節が起こる。３ｍｇ／ｋｇの用量の式（Ｉ）の化合物またはそのビヒクルを空腹状態における最初のバルーン膨張１０分後に経口投与する。投与前の基準空腹時の胃の容積を１００％とした。ビヒクル投与後１０分ごと（０から５０分）に平均した空腹時の胃の容積は、各々８５％、８１％、７９％、６９％および６８％に達した。比較として、選択された式（Ｉ）の化合物は空腹時の容量を増加させた；平均容量（０から５０分）は各々９７％、９７％、１５９％、１８８％および１９７％に達した。胃の容積はビヒクル投与後、有意に減少する（ｎ＝５、Ｐ＜０．０１）が、しかし、選択された式（Ｉ）の化合物の投与後、有意に増加する（ｎ＝５、Ｐ＜０．０１）ことを一方向反復測定ＡＮＯＶＡが示した。食料投与後、胃の容積はビヒクルおよび選択した式（Ｉ）の化合物でそれぞれ基準の胃の容積の４２７％（Ｐ＜０．０５）および３３８％（Ｐ＜０．０５）に有意に増加した。この試験の結果は選択した式（Ｉ）の化合物が食事摂取の結果として胃の調節に影響せずに空腹時の胃（食事摂取前）を弛緩することを示す。結論として、選択した式（Ｉ）の化合物は機能性消化不良、ＧＥＲＤ、機能性胸やけおよびＩＢＳを患う患者における消化不良の症状の処置のために有用であるはずである。
【００４３】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル１）：
トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、エタノール２５％中の３０ｍｇ／ｋｇ）をTarrerias, A. et al., Pain (2002) 100: 91-97の変法にしたがって段階的結腸直腸膨張を適用する実験の７日前に内臓痛覚過敏症を誘発するためにマウスの結腸直腸に注入する。段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して３分持続の持続時間と１分脱気）により誘発される腹部の横紋筋収縮は内臓の痛覚の程度を示す。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で過度の腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４４】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル２）：
Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005) 286: G683-G691の変法にしたがった水回避ストレスモデルにおいて、選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して１分脱気し３分持続）への応答、例えば、腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４５】
ラットの内臓痛覚過敏症（モデル３）：
La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795の変法にしたがった結腸内に酢酸（１．５％、結腸直腸膨張３日前）を有するモデルにおいて、選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で段階的結腸直腸膨張（１０−６０ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ増加、barostatを使用して３分持続し、１分脱気）への応答、例えば、腹部の横紋筋収縮を減少させ、内臓の抗侵害受容活性を示す。
【００４６】
マウスの内臓感覚／疼痛（膀胱）：
血管カテーテルを麻酔マウスの尿道を介して膀胱内に置き、そしてそこに固定する。膀胱膨張（ＵＢＤ；例えば、６０ｍｍＨｇ）するための再現可能な応答を確立後、漸増刺激（１０から８０ｍｍＨｇ）に対する応答をNess TJ and Elhefni H. J Urol. (2004) 171:1704-8にしたがって測定した。
ＵＢＤ（腹部の上斜筋において挿入された電極）に対する筋電図反応を定量する。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）でＥＭＧ（内臓運動）応答を減少させ、内臓の抗侵害受容活性および／または低感受性活性を示す。
【００４７】
ラットの膀胱の膨張誘発収縮：
麻酔ラットにおいて、膀胱に生理食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用してカテーテルを挿入した。膀胱内圧力を圧トランスデューサにより測定した。膀胱内圧測定法を膀胱収縮を誘発させるために膀胱に塩水を持続注入（０．０６ｍｌ／分）している間行った（Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004) 95 : 458-465）。選択した式（Ｉ）の化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量（経口または非経口投与）で膀胱収縮を引き起こす閾値を増加させ、膀胱機能障害（上記）、例えば、過活動膀胱、急迫性尿失禁、排尿筋過反射を有する状態における治療可能性を示唆した。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物でのこれらの発見はとりわけ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、機能性腹部膨満、ＯＡＢおよび内臓の不快感および／または疼痛が関与する状態の処置における治療的使用のための指標である。
【００４９】
術後イレウスモデル：
さらに、ＷＯ０３／０４７５８１ Ａ１に記載されている式（Ｉ）の化合物が０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇの用量（非経口投与）で、ビヒクル／プラセボ処置と比較して速い消化器運動性の修復により証明されるとおり、Huge, A. et al., J. Surg. Res (1998) 74: 112-118の術後イレウスモデルにおいて活性を示すことを見いだした。
【００５０】
したがって、式（Ｉ）の化合物が術後不定愁訴、例えば、内臓痛および／または不快感、ならびにイレウスの処置に有用であることになる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸管および尿路の障害の処置、予防および／または進行の遅延のための医薬組成物の製造のための、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹと単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここでＲ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここでＲ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６（ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ”は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’およびＲ”は一緒に基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０、１または２であり、この場合ｎおよびｍの一方が０以外である）を形成する。
ただしｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹの両方が水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’およびＲ”が一緒に基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なる〕
で示される化合物の使用。
【請求項２】
術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
胃腸管および尿路の障害の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
障害が胃食道逆流性疾患、逆流症、機能性胃腸障害、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性の便秘、胆道の機能不全、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱（ＯＡＢ）、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過敏症からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
術後イレウスまたは内臓痛および／または不快感の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項６】
胃腸管および尿路の障害が関与する疼痛の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項７】
術後イレウスが関与する疼痛の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項８】
内臓過敏、不快感／疼痛および／または運動機能障害の変化が関与する状態の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項９】
治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための方法。
【請求項１０】
治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害が関与する疼痛の処置、予防および／または進行の遅延のための方法。
【請求項１１】
胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害が関与する疼痛の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１】
胃腸管および尿路の障害の処置、予防および／または進行の遅延のための医薬組成物の製造のための、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹと単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここでＲ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここでＲ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６（ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ”は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’およびＲ”は一緒に基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０、１または２であり、この場合ｎおよびｍの一方が０以外である）を形成する。
ただしｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹの両方が水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’およびＲ”が一緒に基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なる〕
で示される化合物の使用。
【請求項２】
術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
胃腸管および尿路の障害の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
障害が胃食道逆流性疾患、逆流症、機能性胃腸障害、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性の便秘、胆道の機能不全、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱（ＯＡＢ）、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過敏症からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
術後イレウスまたは内臓痛および／または不快感の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項６】
胃腸管および尿路の障害が関与する疼痛の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項７】
術後イレウスが関与する疼痛の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項８】
内臓過敏、不快感／疼痛および／または運動機能障害の変化が関与する状態の処置のための請求項１に記載の使用。
【請求項９】
治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための方法。
【請求項１０】
治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害が関与する疼痛の処置、予防および／または進行の遅延のための方法。
【請求項１１】
胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
胃腸管の障害、尿路の障害および／または術後障害が関与する疼痛の処置、予防および／または進行の遅延のための遊離塩基または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５０１１７１（Ｐ２００９−５０１１７１Ａ）
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０７６９（Ｐ２００８−５２０７６９）
【出願日】平成１８年７月１０日（２００６．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００６５３０
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１０日（２００６．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００６５３０
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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