ＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性
本発明は、ＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性を有する細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）を選択する方法に関する。また、ＨＳＰ９０阻害剤での治療に対する哺乳動物腫瘍細胞又は癌細胞の応答性を判定するための方法を本明細書に記載する。詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０阻害剤に対する応答者又は感度の高い患者を同定するためのインビトロ法に備えるものであり、及びＫＲＡＳ遺伝子の活性化突然変異（１つ又はそれ以上）を検出することができるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの使用を提供する。本発明は、ＫＡＲＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療の効力を監視する方法にも関する。加えて、癌治療の効力を予測する方法を、特に、ＫＡＲＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌に関して記載する。また、前記癌の治療のための医薬品のスクリーニング及び／又はバリデーションのための、ＫＡＲＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異を有する（トランスジェニック）非ヒト動物又は（トランスジェニック）細胞の使用を記載し、並びに本明細書に記載する方法を実施するために有用なキットを提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性を有する細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）を選択する方法であって、
（ａ）前記細胞、組織又は細胞培養物中のＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定する段階；及び
（ｂ）ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異を有する細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）を選択する段階
を含む方法。
【請求項２】
（ｉ）前記細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）とＨＳＰ９０阻害剤を接触させる段階；及び
（ｉｉ）ＨＳＰ９０阻害剤と接触させた前記細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）の生存度を評価する段階
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＳＰ９０阻害剤を用いた治療に対する哺乳動物腫瘍細胞又は癌細胞の応答性を判定するための方法であって、前記腫瘍細胞中のＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定することを含み、前記活性化突然変異が、その細胞がその治療に対して応答する可能性が高いかどうか、又は応答するかどうかを示すことを特徴とする方法。
【請求項４】
加えて、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の活性化突然変異を判定する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＳＰ９０阻害剤に対する応答者又は感度の高い患者を同定するためのインビトロ法であって、該方法は、次の段階：
（ａ）ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌に罹患している疑いのある又は罹患しやすい患者からサンプルを得る段階；及び
（ｂ）ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を評価する段階
を含み；
単独での、又はＥＧＦＲ及び／若しくはＢＲＡＦ遺伝子の活性化突然変異に加えての、ＫＲＡＳ遺伝子の活性化突然変異が、ＨＳＰ９０阻害剤に対し応答する患者を示唆する又はＨＳＰ９０阻害剤に対する前記患者の感度を示唆することを特徴とする方法。
【請求項６】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン又はその誘導体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ゲルダナマイシン誘導体が、１７−ＡＡＧ又はＩＰＩ−５０４である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＫＲＡＳ遺伝子の前記突然変異が、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｒ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ａ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｓ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｄ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｓ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｃ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｖ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｒ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｐ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｌ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｅ、ＫＲＡＳ＿Ａ５９Ｔ及びＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｆからなる群より選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＧＦＲ遺伝子の前記突然変異が、ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＧＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｇ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｈ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｋ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｖ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ，Ｔ７５１Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ，Ｖ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｉ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓ７５２Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓ７５２Ｄ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｖ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７１９Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７１９Ｃ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７Ｉ９Ｓ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＞ＮＰＹ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｅ７４９ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ，Ｐ７５３Ｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ，Ｑ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｔ７５０ｄｅｌ，Ｐ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｔ７５１ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ；ＥＧＦＲ＿Ｌ８６１Ｑ；ＥＧＦＲ＿Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ；ＥＧＦＲ＿Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ；ＥＧＦＲ＿Ｓ７５２＿Ｉ７５９ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｓ７６８Ｉ；ＥＧＦＲ＿Ｔ７９０Ｍ；ＥＧＦＲ＿Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ；ＥＧＦＲ＿Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ；及びＥＧＦＲ＿Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶからなる群より選択される、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＢＲＡＦ遺伝子の前記突然変異が、ＢＲＡＦ＿Ｄ５９４Ｇ、ＢＲＡＦ＿Ｄ５９４Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｆ４６８Ｃ、ＢＲＡＦ＿Ｆ５９５Ｌ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ａ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｓ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ５９６Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｋ６０１Ｎ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｑ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｓ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｔ５９９Ｉ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｋ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｌ、及びＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｒからなる群より選択される、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＫＲＡＳ遺伝子、ＥＧＦＲ及び／又はＢＦＡＲ遺伝子の前記突然変異が、ＳＳＰ、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、シークエンシング、ＨＰＬＣ又は質量分析遺伝子型判定法によって検出される、請求項４から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルが、癌に罹患している疑いのある又は癌に罹患しやすい患者から得られる、請求項５から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤に対する感度を診断するための、ＫＲＡＳ遺伝子の並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異のうちの活性化突然変異（１つ又はそれ以上）を検出することができるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの使用。
【請求項１５】
前記オレゴヌクレオチドが、約１５から１００ヌクレオチドの長さである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療の効力を、該疾患に罹患している又は該疾患に罹患しやすい被験者／患者において監視する方法であって、
ａ）前記被験者／患者から得た細胞又は組織において、ＫＲＡＳの発現又は活性、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲの活性化若しくは発現レベル及び／又はＢＲＡＦの発現若しくは活性化を判定する段階；及び
ｂ）ａ）において判定した前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性を、ＫＲＡＳの基準若しくは対照発現レベル又は基準若しくは対照活性と、並びに、場合によってはＥＧＦＲの基準若しくは対照発現レベルと、及び／又はＢＲＡＦの基準若しくは対照発現レベルと、比較する段階
を含み、ａ）において判定した前記活性又は発現レベルと前記基準発現レベル又は基準活性との差の程度が、前記癌の治療の前記効力を示唆することを特徴とする方法。
【請求項１７】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療の、該疾患に罹患している又は該疾患に罹患しやすい被験者／患者に対する、効力を予測する方法であって、
ａ）前記被験者／患者から得た細胞又は組織サンプルにおいて、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦからなる群より選択される少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性化又は発現レベルを判定する段階；及び
ｂ）ａ）において判定した前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性を、対照被験者／患者（応答者及び／又は非応答者）から得た細胞又は組織サンプルにおいて場合によっては判定した、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の基準活性又は基準発現レベルと比較する段階
を含み、
ａ）において判定した前記活性又は発現レベルと、前記基準若しくは対照活性又は前記基準若しくは対照発現レベルとの差の程度が、癌の治療の予測効力を示唆することを特徴とする方法。
【請求項１８】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の前記治療が、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤の投与を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌を治療するための医薬品をスクリーニング及び／又はバリデーションするための、ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異を有する（トランスジェニック）細胞又は（トランスジェニック）非ヒト動物の使用。
【請求項２０】
前記癌が、小細胞肺癌、肺腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃腸癌（胃及び食道癌を含む）、腎細胞癌、尿路癌腫、白血病、前立腺癌、リンパ腫、黒色腫、脳腫瘍、小児腫瘍及び肉腫からなる群より選択される、請求項５から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ＫＲＡＳ遺伝子、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子、の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定することができるオレゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含む、請求項１から１２、１６、１７及び２０のいずれか一項に記載の方法を行うために有用なキット。
【請求項２２】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療、治療の改善及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤の使用。
【請求項２３】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療、改善及び／又は予防に使用するための、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤。
【請求項２４】
Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ−１、Ｃａｌｕ−３、Ｃａｌｕ−６、Ｈ１２９９、Ｈ１３５５、Ｈ１３９５、Ｈ１４３７、Ｈ１５６３、Ｈ１５６８、Ｈ１６４８、Ｈ１６５０、Ｈ１６６６、Ｈ１７３４、Ｈ１７５５、Ｈ１７７０、Ｈ１７８１、Ｈ１７９２、Ｈ１８１９、Ｈ１８３８、Ｈ１９１５、Ｈ１９４４、Ｈ１９７５、Ｈ１９９３、Ｈ２００９、Ｈ２０３０、Ｈ２０５２、Ｈ２０８７、Ｈ２１１０、Ｈ２１２２、Ｈ２１２６、Ｈ２１７２、Ｈ２２２８、Ｈ２３、Ｈ２３４７、Ｈ２４４４、Ｈ２８、Ｈ３５８、Ｈ４４１、Ｈ４６０、Ｈ５２０、Ｈ５２２、Ｈ５９６、Ｈ６４７、Ｈ６６１、Ｈ８２０、ＨＣＣ２９３５、ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、ＳＫ−ＬＵ−１、ＥＫＶＸ、Ｈ３２２Ｍ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、Ｃｏｌｏ６９９、ＤＶ−９０、ＨＣＣ１５、ＨＣＣ３６６、ＨＣＣ４４、ＨＣＣ７８、ＬＣＬＣ１０３Ｈ、ＬＣＬＣ９７ＴＭ１及びＬｏｕＮＨ９１からなる群より選択される細胞株の組み合わせ。
【請求項２５】
薬物に対する感受性を予測するための、請求項２４に記載の細胞株の組み合わせの使用。
【請求項２６】
前記薬物が、ＨＳＰ９０阻害剤である、請求項２５に記載の使用。
【請求項１】
ＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性を有する細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）を選択する方法であって、
（ａ）前記細胞、組織又は細胞培養物中のＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定する段階；及び
（ｂ）ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異を有する細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）を選択する段階
を含む方法。
【請求項２】
（ｉ）前記細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）とＨＳＰ９０阻害剤を接触させる段階；及び
（ｉｉ）ＨＳＰ９０阻害剤と接触させた前記細胞（１つ又はそれ以上）、組織（１つ又はそれ以上）又は細胞培養物（１つ又はそれ以上）の生存度を評価する段階
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＳＰ９０阻害剤を用いた治療に対する哺乳動物腫瘍細胞又は癌細胞の応答性を判定するための方法であって、前記腫瘍細胞中のＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定することを含み、前記活性化突然変異が、その細胞がその治療に対して応答する可能性が高いかどうか、又は応答するかどうかを示すことを特徴とする方法。
【請求項４】
加えて、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の活性化突然変異を判定する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＳＰ９０阻害剤に対する応答者又は感度の高い患者を同定するためのインビトロ法であって、該方法は、次の段階：
（ａ）ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌に罹患している疑いのある又は罹患しやすい患者からサンプルを得る段階；及び
（ｂ）ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を評価する段階
を含み；
単独での、又はＥＧＦＲ及び／若しくはＢＲＡＦ遺伝子の活性化突然変異に加えての、ＫＲＡＳ遺伝子の活性化突然変異が、ＨＳＰ９０阻害剤に対し応答する患者を示唆する又はＨＳＰ９０阻害剤に対する前記患者の感度を示唆することを特徴とする方法。
【請求項６】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン又はその誘導体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ゲルダナマイシン誘導体が、１７−ＡＡＧ又はＩＰＩ−５０４である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＫＲＡＳ遺伝子の前記突然変異が、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｒ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ａ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｓ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｄ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｓ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｃ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１３Ｖ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｒ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｐ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｌ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ＿Ｑ６１Ｅ、ＫＲＡＳ＿Ａ５９Ｔ及びＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｆからなる群より選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＧＦＲ遺伝子の前記突然変異が、ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＧＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ；ＥＧＦＲ＿Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｇ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｈ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｋ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７０９Ｖ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ，Ｔ７５１Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ，Ｖ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｉ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓ７５２Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓ７５２Ｄ；ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６＿Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｖ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７１９Ａ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７１９Ｃ；ＥＧＦＲ＿Ｇ７Ｉ９Ｓ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ；ＥＧＦＲ＿Ｈ７７３＞ＮＰＹ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｅ７４９ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ，Ｐ７５３Ｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｓ７５２ｄｅｌ，Ｑ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｔ７５０ｄｅｌ，Ｐ ｉｎｓ；ＥＧＦＲ＿Ｌ７４７＿Ｔ７５１ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ；ＥＧＦＲ＿Ｌ８６１Ｑ；ＥＧＦＲ＿Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ；ＥＧＦＲ＿Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ；ＥＧＦＲ＿Ｓ７５２＿Ｉ７５９ｄｅｌ；ＥＧＦＲ＿Ｓ７６８Ｉ；ＥＧＦＲ＿Ｔ７９０Ｍ；ＥＧＦＲ＿Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ；ＥＧＦＲ＿Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ；及びＥＧＦＲ＿Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶからなる群より選択される、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＢＲＡＦ遺伝子の前記突然変異が、ＢＲＡＦ＿Ｄ５９４Ｇ、ＢＲＡＦ＿Ｄ５９４Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｆ４６８Ｃ、ＢＲＡＦ＿Ｆ５９５Ｌ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ａ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｓ、ＢＲＡＦ＿Ｇ４６９Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｇ５９６Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｋ６０１Ｎ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｑ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｓ、ＢＲＡＦ＿Ｌ５９７Ｖ、ＢＲＡＦ＿Ｔ５９９Ｉ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｋ、ＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｌ、及びＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｒからなる群より選択される、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＫＲＡＳ遺伝子、ＥＧＦＲ及び／又はＢＦＡＲ遺伝子の前記突然変異が、ＳＳＰ、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、シークエンシング、ＨＰＬＣ又は質量分析遺伝子型判定法によって検出される、請求項４から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルが、癌に罹患している疑いのある又は癌に罹患しやすい患者から得られる、請求項５から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤に対する感度を診断するための、ＫＲＡＳ遺伝子の並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異のうちの活性化突然変異（１つ又はそれ以上）を検出することができるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの使用。
【請求項１５】
前記オレゴヌクレオチドが、約１５から１００ヌクレオチドの長さである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療の効力を、該疾患に罹患している又は該疾患に罹患しやすい被験者／患者において監視する方法であって、
ａ）前記被験者／患者から得た細胞又は組織において、ＫＲＡＳの発現又は活性、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲの活性化若しくは発現レベル及び／又はＢＲＡＦの発現若しくは活性化を判定する段階；及び
ｂ）ａ）において判定した前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性を、ＫＲＡＳの基準若しくは対照発現レベル又は基準若しくは対照活性と、並びに、場合によってはＥＧＦＲの基準若しくは対照発現レベルと、及び／又はＢＲＡＦの基準若しくは対照発現レベルと、比較する段階
を含み、ａ）において判定した前記活性又は発現レベルと前記基準発現レベル又は基準活性との差の程度が、前記癌の治療の前記効力を示唆することを特徴とする方法。
【請求項１７】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療の、該疾患に罹患している又は該疾患に罹患しやすい被験者／患者に対する、効力を予測する方法であって、
ａ）前記被験者／患者から得た細胞又は組織サンプルにおいて、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦからなる群より選択される少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性化又は発現レベルを判定する段階；及び
ｂ）ａ）において判定した前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の活性を、対照被験者／患者（応答者及び／又は非応答者）から得た細胞又は組織サンプルにおいて場合によっては判定した、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子の基準活性又は基準発現レベルと比較する段階
を含み、
ａ）において判定した前記活性又は発現レベルと、前記基準若しくは対照活性又は前記基準若しくは対照発現レベルとの差の程度が、癌の治療の予測効力を示唆することを特徴とする方法。
【請求項１８】
ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の前記治療が、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤の投与を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌を治療するための医薬品をスクリーニング及び／又はバリデーションするための、ＫＲＡＳ遺伝子の、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ及び／又はＢＲＡＦ遺伝子の、少なくとも１つの活性化突然変異を有する（トランスジェニック）細胞又は（トランスジェニック）非ヒト動物の使用。
【請求項２０】
前記癌が、小細胞肺癌、肺腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃腸癌（胃及び食道癌を含む）、腎細胞癌、尿路癌腫、白血病、前立腺癌、リンパ腫、黒色腫、脳腫瘍、小児腫瘍及び肉腫からなる群より選択される、請求項５から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ＫＲＡＳ遺伝子、並びに、場合によっては、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子、の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を判定することができるオレゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含む、請求項１から１２、１６、１７及び２０のいずれか一項に記載の方法を行うために有用なキット。
【請求項２２】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療、治療の改善及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤の使用。
【請求項２３】
ＫＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの活性化突然変異の存在を特徴とする癌の治療、改善及び／又は予防に使用するための、請求項６から８のいずれか一項に記載のＨＳＰ９０阻害剤。
【請求項２４】
Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ−１、Ｃａｌｕ−３、Ｃａｌｕ−６、Ｈ１２９９、Ｈ１３５５、Ｈ１３９５、Ｈ１４３７、Ｈ１５６３、Ｈ１５６８、Ｈ１６４８、Ｈ１６５０、Ｈ１６６６、Ｈ１７３４、Ｈ１７５５、Ｈ１７７０、Ｈ１７８１、Ｈ１７９２、Ｈ１８１９、Ｈ１８３８、Ｈ１９１５、Ｈ１９４４、Ｈ１９７５、Ｈ１９９３、Ｈ２００９、Ｈ２０３０、Ｈ２０５２、Ｈ２０８７、Ｈ２１１０、Ｈ２１２２、Ｈ２１２６、Ｈ２１７２、Ｈ２２２８、Ｈ２３、Ｈ２３４７、Ｈ２４４４、Ｈ２８、Ｈ３５８、Ｈ４４１、Ｈ４６０、Ｈ５２０、Ｈ５２２、Ｈ５９６、Ｈ６４７、Ｈ６６１、Ｈ８２０、ＨＣＣ２９３５、ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、ＳＫ−ＬＵ−１、ＥＫＶＸ、Ｈ３２２Ｍ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、Ｃｏｌｏ６９９、ＤＶ−９０、ＨＣＣ１５、ＨＣＣ３６６、ＨＣＣ４４、ＨＣＣ７８、ＬＣＬＣ１０３Ｈ、ＬＣＬＣ９７ＴＭ１及びＬｏｕＮＨ９１からなる群より選択される細胞株の組み合わせ。
【請求項２５】
薬物に対する感受性を予測するための、請求項２４に記載の細胞株の組み合わせの使用。
【請求項２６】
前記薬物が、ＨＳＰ９０阻害剤である、請求項２５に記載の使用。
【図１−１】
【図１−２】
【図２−１】
【図２−２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８−１】
【図８−２】
【図８−３】
【図８−４】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３−１】
【図１３−２】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【図１−２】
【図２−１】
【図２−２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８−１】
【図８−２】
【図８−３】
【図８−４】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３−１】
【図１３−２】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２０１２−５０００１３（Ｐ２０１２−５０００１３Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３４１０（Ｐ２０１１−５２３４１０）
【出願日】平成２１年８月１７日（２００９．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０６４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２０６１８
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５００４４９３６３）マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． (5)
【出願人】（５０９３２７８５１）ユニバーシタット ツ ケルン (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１７日（２００９．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０６４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２０６１８
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５００４４９３６３）マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． (5)
【出願人】（５０９３２７８５１）ユニバーシタット ツ ケルン (2)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]