ＩＬ−８受容体アンタゴニスト
本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）によって媒介される病状の治療に有用な、新規化合物、その組成物および組み合わせに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−８受容体アンタゴニスト、医薬組成物、その調製法、およびＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８介在性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の異なる名称は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、例えば、好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球走化因子に適用されている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、一部のＴ細胞の化学誘引物質である。ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝されたマクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含む多数の有核細胞により、ならびにＬＰＳまたは走化因子、例えば、ＦＭＬＰに曝された場合に好中球それ自体により産生される。
【０００３】
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はまた、ケモカインファミリーに属する。ＩＬ−８のように、これらのケモカインはまた、異なる名称で呼ばれている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれ、ＭＧＳＡα、βおよびγと呼ばれている（メラノーマ増殖刺激活性（Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ））。ＣＸＣモチーフの直前のＥＬＲモチーフを保有するα−ファミリーの全てのケモカインは、ＩＬ−８ Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８は、インビトロで多数の機能を刺激する。それらは全て、好中球の化学誘引物質特性を有することを示しているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球、および好塩基球遊走能を立証している。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個体両方から好塩基球からのヒスタミン放出を誘導しうる。ＩＬ−８はまた、デノボタンパク質合成することなく好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加することを示している。これは、血管内皮細胞に対する好中球の接着の増加に関与しうる。多数の既知の疾患は、大量の好中球浸潤によって特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含む広範囲の急性および慢性炎症性疾患に関与している。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフ直前のアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）はまた、アンタゴニストに関与している。
【０００５】
インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯ（、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７回膜貫通型Ｇタンパク質結合ファミリーの受容体に結合することおよびそれを活性化すること、特に、ＩＬ−８受容体、最も好ましくは、ＩＬ−８β受容体（ＣＸＣＲ２）に結合することにより好中球形態変化、遊走、顆粒放出、およびレスピレイトリー・バーストを誘導する。該受容体ファミリーのメンバーの非ペプチド低分子アンタゴニストの開発の前例が存在する。したがって、ＩＬ−８受容体は、新規の抗炎症剤の開発の有望な標的を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２種の高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％ホモロジー）は、高親和性を有するＩＬ−８のみを結合する、ＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８ならびにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対し高親和性を有する、ＩＬ−８Ｒβで特徴付けられている。この分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる、化合物の治療が必要なままである。したがって、（炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの遊走に関与する）ＩＬ−８産生の増加に付随する病態は、ＩＬ−８受容体結合の阻害薬である、化合物によって恩恵を受けるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ケモカインがＩＬ−８ ａまたはｂ受容体に結合するものである、ケモカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の下記の式（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−８である。
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物におけるその受容体に対するＩＬ−８の結合を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に有用な化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨまたはＣ１−４アルキルで１〜３回所望により置換されていてもよく；および
Ｒｂは、フェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回所望により置換されていてもよい］
またはその医薬上許容される塩で表される。
【０００９】
本明細書に用いられる、「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直線状または分岐飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００１０】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられる、「フェニルアリール」は、フェニル−Ｃ１−４アルキル基をいい、Ｃ１−４アルキルは上記のとおりである。
【００１２】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」は、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有する５−６員の単環式芳香族環をいう。かかる単環式芳香族環の例として、フラニル、チエニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる、「フェニルシクロアルキル」は、所望により置換されていてもよいフェニルで置換されたシクロアルキルリンカーをいう。
【００１４】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００１５】
本明細書に用いられる、「所望により置換されていてもよい」は、特に明記しない限り、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣＦ３などの基で１〜３回で置換されていることを意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在していてもよい。また、式（Ｉ）化合物の結晶形は、多形体として存在してもよい。これらの形態の全て、本発明の範囲内にあることを意図とする。
【００１７】
さらに、多数の有機化合物が、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することを当業者は分かるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００１８】
適当には、Ｙはハロゲンである。
１の実施態様において、ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の実施態様において、ＹはＣｌである。
別の実施態様において、ＹはＢｒである。
別の実施態様において、ＹはＦである。
【００１９】
１の実施態様において、Ｘはハロゲンである。
別の実施態様において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の実施態様において、ＸはＣｌである。
別の実施態様において、ＸはＢｒである。
別の実施態様において、ＸはＦである。
【００２０】
適当には、ｎは０、１または２である。
１の実施態様において、ｎは０である。
別の実施態様において、ｎは１である。
別の実施態様において、ｎは１であり、フェニル環上の３−、４−または６−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは１であり、フェニル環上の３−または４−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは２である。
別の実施態様において、ｎは２であり、フェニル環上の３−または４−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは２であり、フェニル環上の２−または６−位にＸ置換基が存在する。
【００２１】
適当には、Ｒａは、水素、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜３回所望により置換されていてもよい。
１の実施態様において、Ｒａは水素である。
別の実施態様において、ＲａはＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチルまたはプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａはエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはメチルプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａはメチルエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは、ＣＦ３またはＦで置換されたＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはトリフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは２，２，２−トリフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは２−フルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはトリフルオロプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａは３，３，３−トリフルオロプロピルである。
別の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルである。
別の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルメチルである。
別の実施態様において、Ｒａはフェニルである。
【００２２】
適当には、Ｒｂは、フェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回所望により置換されていてもよい。
１の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ハロゲンで１〜４回置換されたフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、Ｆで１回置換されたフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、Ｆで４回置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，３，４，５−テトラフルオロフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ＦまたはＣｌで２回置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロフルオロフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは４−フルオロ−２−フルオロフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロトリフルオロメチルフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
別の実施態様において、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１，１−ジメチルエチルである。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニル環は、ハロゲンで１回所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニル環は、２位または４位で置換されている。
別の実施態様において、ＲｂはフルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−フルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチルである。
別の実施態様において、ＲｂはブロモフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−ブロモフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチルである。
１の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチル−１−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１，１−ジメチル−２−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ハロゲン、メチルまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂはシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチルシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂはトリフルオロメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−トリフルオロメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、フェニル環は、独立して、メチル、ハロゲンまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、ＲｂはメチルフェニルＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−メチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、２−、３−または４−フルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−クロロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはジフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，４−ジフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロプロピルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフルオロフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはトリフルオロメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−トリフルオロメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、メチルで１回または２回所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルフラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−メチル−３−フラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルチエニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−メチル−２−チエニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはジメチルフラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，５−ジメチル−３−フラニルである。
【００２３】
本発明の具体的な化合物には、限定されるものではないが、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；および
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２４】
１の実施態様において、本願化合物は、
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；および
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド
またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００２５】
医薬に利用できるその可能性のため、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される。適当な医薬上許容される塩には、酸または塩基付加塩が含まれる。
【００２６】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩を得るために、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）との反応により形成されうる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはヘキサン酸塩でありうる。
【００２８】
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩をえるために、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）との反応により形成されうる。他の適当な医薬上許容される塩には、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれる。
【００２９】
調製法
本化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
に記載の５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｙ、Ｘ、ＲａおよびＲｂは、上記の式（Ｉ）の記載と同義である］
に記載の置換アミノスルホニル安息香酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法によって合成されうる。
【００３０】
以下の略称は、実施例および明細書に用いられる：
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー；
ＴＥＡ − トリエチルアミン；
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸；
ＴＦＡＡ − トリフルオロ酢酸無水物；
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド；
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル；
ＤＭＥ − １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＭ − ジクロロメタン；
ＤＣＥ − ジクロロエタン；
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ − Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ − １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物；
ＨＯＡｔ − １Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−オール；
ＰＳ−ＤＣＣ −ポリマー担持ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰＳ−ＨＯＢｔ − ポリマー担持１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール
ＤＩＰＥＡ − ジイソプロピルエチルアミン；および
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムヘキサメチルジシラジド。
【００３１】
５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１を、置換アミノスルホニル安息香酸２させ、アミノスルホニルベンズアミド３を得る（スキーム１）。
【化４】
条件：ａ）ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ｒｔまたは加熱；ｂ）ＰＳ−ＤＣＣ、ＰＳ−ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、ｒｔ。
【００３２】
５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、スキーム２記載の環化により酸４およびチオセミカルバメート５から調製される。
【化５】
条件：ａ）ＰＯＣｌ３、１００℃；ｂ）濃ＨＣｌ、加熱。
【００３３】
あるいは、５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、スキーム２ａに記載の酸性条件下での環化によりニトリル６およびチオセミカルバメート５から調製される。
【化６】
条件：ａ）ＴＦＡ、加熱
【００３４】
４ａなどの商業的に入手できない酸はさらに、スキーム３にしたがって、ニトリル６ａから製造されうる。
【化７】
条件：ａ）ＭｅＩ、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、０℃；ｂ）１０Ｎ ＮａＯＨ、エタノール、１００℃。
【００３５】
置換アミノスルホニル安息香酸２は、対応の安息香酸７を変換することにより調製されうる、スルホニルクロリド８から調製されうる（スキーム４）。
【化８】
条件：ａ）ＨＳＯ３Ｃｌ、１６０℃；ｂ）ＨＳＯ３Ｃｌ、２００℃、マイクロ波；ｃ）塩基、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＮＨ２Ｒｂ、ｒｔ；ｄ）塩基、ＴＨＦ、ＲａＮＨ２、ｒｔまたは加熱
【００３６】
非芳香族であるＲｂを有する、アミノスルホニルベンズアミド３は、スキーム５に示される別経路によって調製されうる。５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、置換安息香酸７と反応し、ベンズアミド９を得、クロロスルホニル化し、スルホニルクロリド１０を得る。種々のアミンと１０とのスルホンアミド形成が起こり、アミノスルホニルベンズアミド３を得る（スキーム５）。
【化９】
条件：ａ）ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ｒｔまたは加熱；ｂ）ＨＳＯ３Ｃｌ、２００℃、マイクロ波；ｃ）塩基、ＴＨＦ、ＲａＮＨ２、ｒｔまたは加熱。
【００３７】
フェニルシクロブチルチアジアゾールアミンは、スキーム６で示されるジブロモプロパンの環化、次いで、加水分解により調製される。
【化１０】
［式中：Ｘ１はハロゲンを表す］
条件：ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃−ｒｔ；ｂ）ＫＯＨ、１６０℃、マイクロ波。
【実施例】
【００３８】
合成例
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者への指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、種々の変更および修正が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われうることを当業者は分かるであろう。
【００３９】
特に明記しない限り、全ての出発物質は製造業者から得られ、さらに精製することなく用いた。特に明記しない限り、全温度は℃（セ氏温度）で表される。特に明記しない限り、全反応を不活性雰囲気下で室温にて行う。逆相ＨＰＬＣ精製（特に明記しない限り）について、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡを含有する水ならびに２１５ｎＭおよび２５４ｎＭでのＵＶ検出を用いる５０ｘ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５νカラムを用いた。
【００４０】
核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトを、内部標準テトラメチルシランから低磁場に百万分の１（δ）ずつ記録した。ＮＭＲデータの略称は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット・オブ・ダブレット、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレット、ａｐｐ＝見掛け、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いてＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０上で得られた。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析計を用いて得られた。
【００４１】
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方が、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で実施された。
【００４２】
実施例１
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
【化１１】
【００４３】
中間体１
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（一般的製法１）
【化１２】
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸を、以下のように高吸収に設定されたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いて２−フルオロ安息香酸から調製した。記載の条件を用いて、反応は、典型的には、１２ｂａｒｒの圧力に達した。冷却した後、圧力を３ｂａｒｒに減少させ、反応容器を取り除く前に通気した。５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、２−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒を加えた。これに、２ｍｌのクロロ硫酸を加えた。容器を密封し、３．２５分間２００℃に加熱した。室温に冷却した後、残存圧力を５０ｍｌシリンジに通気し、３０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに流した。反応物を、３０ｍｌのクラッシュ・アイスに滴下することによりクエンチした。固体生成物を、真空濾過により回収し、水（５ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、２時間真空下で空気乾燥し、淡黄色固体として５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
中間体２
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（一般的製法２）
【化１３】
５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒、次いで、２．５ｍｌのＴＨＦを加えた。得られた混合物に、攪拌しながら１０Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３６９ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液を形成した後、エチルアミン（０．８３８ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍ溶液として加えた。反応容器を密封し、高吸収に設定したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波で１．１分間１１０℃に加熱した。次いで、反応混合物を、４ｍｌアセトニトリルで希釈し、６Ｍ水性ＨＣｌ（０．６７０ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）で酸性化した。水を、過剰の水性Ｎａ２ＳＯ４を加え、次いで、濾過することにより混合物から除去した。濾液を、アセトニトリルおよびＤＭＦで洗浄した。合した濾液を、回転蒸発で濃縮し、粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ０．７０分
【００４５】
中間体３
５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（一般的製法３）
【化１４】
丸底フラスコ中の２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、激しく攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を真空中で濃縮した。２％の純度（ＬＣ−ＭＳで）を有する５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４６】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド（一般的製法４）
【化１５】
スキーム４にしたがって調製された、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（２４．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および上記の粗５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬの混合溶媒（ＤＣＭ：ＤＭＦ＝１０：１）中混合物に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、１０％Ｂ〜９０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム１００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（７．０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．０２分
【００４７】
実施例２
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
【化１６】
【００４８】
中間体４
５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１７】
シクロヘキサンカルボン酸（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、勢いよく攪拌しながら、３時間加熱還流した。反応終了後、混合物を室温に冷却した。混合物を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調整し、１５分間氷水で冷却した。沈殿として５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、真空濾過により回収し（１．０５ｇ、５７％）、次の反応に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（一般的製法５）
【化１８】
バイアル中で５−（アミノスルホニル）−２−クロロ安息香酸（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、ＰＳ−ＤＣＣ（０．１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、次いで、上記の粗５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル中の反応混合物を一晩振盪した。反応スラリーを、多量のＴＨＦで希釈し、濾過し、ポリマー結合試薬を除去した。濾液を濃縮し、次いで、残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、２％Ｂ〜９０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（２．７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
実施例３
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
【化１９】
【００５１】
中間体５
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（一般的製法６）
【化２０】
０℃で商業的に入手可能な４−フルオロフェニルアセトニトリル（２．７１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍＬ）を加えることにより０℃でクエンチした。混合物をエーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／２０、シリカゲル）を用いて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを得た（２．４１ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
中間体６
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（一般的製法７）
【化２１】
上記の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。次いで、合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメチレン／メタノール＝１０／１）を用いて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸を得た（０．３７ｇ、３３％）。１８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．３７分。
【００５３】
中間体７
５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化２２】
上記の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（１３６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ 丸底フラスコ中）をＰＯＣｌ３（２３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。混合物を、勢いよく攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応の進行を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣモニターした。反応終了後、反応混合物を真空中で濃縮した。６０％の純度（ＬＣ−ＭＳで）を有する５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．４６分。
【００５４】
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
【化２３】
２．０ｍＬの混合溶媒（ＤＣＭ：ＤＭＦ＝１０：１）中２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（中間体２５）（３０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および上記の５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、２０％Ｂ〜９９％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（２．６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ ２．２９分。
【００５５】
実施例４
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２４】
テフロン被覆マグネット攪拌棒を含有する２０ｍｌシンチレーションバイアルに、商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および５−（アミノスルホニル）−２−クロロ安息香酸（２２．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、次いで、３ｍｌのＤＣＭを加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。生成物が沈殿し、真空濾過により回収し、３ｍｌのＭｅＯＨで洗浄し、真空下で空気乾燥した。白色粉末として５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．８０分
【００５６】
実施例５
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２５】
【００５７】
中間体８
２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化２６】
５０ｍｌ丸底フラスコを、乾燥Ｎ２でパージし、ガスバブラーに通した低陽圧のＮ２下で保持し、クロロ硫酸（４ｍｌ）をガラムシリンジを介して加えた。これに、テフロン被覆マグネット攪拌棒、次いで、１．５分にわたって２，３−ジクロロ安息香酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。フラスコをコンデンサーに備え付け、攪拌しながら２．５時間アルミニウム製加熱ブロック中にてＮ２下で１５５℃に加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳでモニターした。氷浴中で冷却した後、反応物を、２１０ｍｌのクラッシュ・アイスに滴下することによりクエンチした。生成物を、真空濾過により回収し、１０ｍｌの水（３ｘ）で洗浄し、４時間真空下で空気乾燥した。白色固体として２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸を得た（９８２ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
中間体９
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸
【化２７】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（１７０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１．５ｍｌのＤＣＭおよび７ｍｌの７Ｍ ＮＨ４ＯＨを加えた。反応混合物を、室温で一晩勢いよく攪拌した。出発物質の消費後、反応溶液を、回転蒸発で半分量に濃縮し、ｐＨ約４．５に６Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を、生成物が沈殿するまで室温で静置した。生成物を、真空濾過により回収し、空気乾燥し、淡黄色固体として５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸を得た（８０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．０７分
【００５９】
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２８】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２８．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、次いで、３ｍｌ ＤＣＭを加えた。反応混合物を、室温で一晩テフロン被覆マグネット攪拌棒にて攪拌した。生成物を、真空濾過により回収し、空気乾燥し、淡褐色固体として５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（３１ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．００分
【００６０】
実施例６
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２９】
【００６１】
中間体１０
２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化３０】
２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸を、２，３−ジフルオロ安息香酸から開始して実施例５と．同様に調製した。２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
中間体１１
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸
【化３１】
５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２ｍｌのＴＨＦ、次いで、１０Ｍ水性ＮａＯＨ（０．０８ｍｌ、０．８１８ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。得られた攪拌混合物に、ＴＨＦ中２Ｍ溶液としてエタンアミン（０．１９５ｍｌ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら高吸収に設定されたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いて１．１分間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、６Ｍ水性ＨＣｌ（０．１５０ｍｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。過剰の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、その後濾過することにより混合物から水を除去した。濾過した塩を、アセトニトリルおよびＤＭＦ（１９：１、１０ｍｌ、２ｘ）で洗浄した。合した濾液を、回転蒸発で濃縮し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸（ＬＣＭＳにより純度８２％、純度％は次の工程に化学量論として用いた）のＤＭＦ溶液を得、精製することなく進めた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化３２】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、ＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２ｍｌ ＤＭＦ中溶液として５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸を加えた（７５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌは前記の理論的収量に基づく）。反応混合物を、テフロン被覆マグネット攪拌棒にて室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を約１ｍｌに濃縮し、残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、３０％Ｂ〜６０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、白色固体として５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（１２ｍｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．１０分
【００６４】
実施例７
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化３３】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを、以下を除外する実施例６と同様の方法で５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸から調製した。用いられる５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸を、前記の合成法から得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．９７分
【００６５】
実施例８
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化３４】
【００６６】
中間体１２
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（一般的製法８）
【化３５】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、２−フルオロ安息香酸（８４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４９）（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＥＤＣ（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いで、２５ｍｌ ＤＣＭを加えた。反応混合物を、室温で一晩テフロン被覆マグネット攪拌棒にて攪拌した。生成物を、酢酸エチルおよび５％ＨＣｌ溶液の後処理により回収し、次いで、カラム（ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、１−１０％勾配システム）に付して精製し、固体としてＮ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．６１ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
中間体１３
３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（一般的製法９）
【化３６】
３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを、以下のように高吸収に設定したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いてＮ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドから調製した。記載の条件を用いて、反応物は１２ｂａｒｒの圧力に達した。冷却後圧力を３ｂａｒｒに減少し、反応容器のキャップをはずす前に通気した。５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．３０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒を加えた。これに、２ｍｌのクロロ硫酸を加えた。容器をキャップし、３．２５分間２００℃に加熱した。室温に冷却した後、残りの圧力を５０ｍｌシリンジに通気し、３０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに放出した。反応物を、攪拌しながら３０ｍｌの粉砕した氷水に少量ずつ加えることによりクエンチした。固体生成物を、真空濾過により回収し、水（５ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、真空下で空気乾燥し、灰白色固体として３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを得（２９０ｍｇ、７１％）、粗生成物を次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．１５分。
【００６８】
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
【化３７】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、混合溶媒（ＤＣＭ／ＴＨＦ＝３ｍＬ／１ｍＬ）中の３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１９０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍｌの７Ｍ ＮＨ４ＯＨ（ＮＨ３ ２８−３０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間勢いよく攪拌した。出発物質を消費した後、反応溶液を回転蒸発で濃縮した。生成物を１．０ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、１％Ｂ〜９９％Ｂで８．５分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た（総量３３ｍｇ、１８．２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ０．９２分。
【００６９】
実施例９
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド
【化３８】
【００７０】
中間体１４
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミド
【化３９】
２−ヨード安息香酸（２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４ｍｍｏｌ）を、６ｍｌ ＤＣＭに加え、室温で１時間攪拌した。５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２ｍｍｏｌ）を、４ｍｌ ＤＭＦ中溶液として加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させ、ＬＣＭＳによって純粋なＮ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミドを得た（７５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド
【化４０】
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミド（６００ｍｇ）を、２ｍｌクロロ硫酸に加え、１分間マイクロ波中１８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水に少量ずつ加えた。固体を得、濾去し、真空乾燥し、４５０ｍｇの粗３−（｛［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−４−ヨードベンゼンスルホニルクロライドを得、５ｍｌのＴＨＦ中２Ｍエチルアミン溶液に加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、次いで、水で洗浄し、蒸発させ、２８０ｍｇ粗生成物を得た。５０ｍｇの該固体を、ＨＰＬＣに付して精製し、ＬＣＭＳによって純粋であった３６ｍｇのＮ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例１０
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４１】
【００７３】
中間体１５
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸
【化４２】
クロロ硫酸（１．５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（８ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００７４】
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４３】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２２分。
【００７５】
実施例１１
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【化４４】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）との反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．０２分。
【００７６】
実施例１２
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４５】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮを溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１５分。
【００７７】
実施例１３
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４６】
【００７８】
中間体１６
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【化４７】
クロロ硫酸（１．５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２１０ｍｇ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１．８ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００７９】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４８】
粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、２つに分け、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９３ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮを溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１４分。
【００８０】
実施例１４
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４９】
【００８１】
中間体１７
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸
【化５０】
クロロ硫酸（１．５３５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１８３３μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８２】
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化５１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（４０．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４１．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．０５分。
【００８３】
実施例１５
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド
【化５２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（４０．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４６．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た（１４ｍｇ）、Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９１分。
【００８４】
実施例１６
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【化５３】
クロロ硫酸（１．５３５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中２，４−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１８３３μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を得、５％−６０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ＴＦＡ（０．１％）のＨＰＬＣに付して精製し、６０ｍｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸に、ＥＤＣ（３２．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製した。溶媒を除去し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する３０−７０％ＣＮＣＨ３およびＨ２Ｏ、１８分）に付して精製し、標記化合物を得た（５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１４分。
【００８５】
表１に記載の中間体を、一般的製法１および２にしたがって調製し、さらに精製または特性化することなく用いた。
【表１】
【００８６】
一般的製法１０ａ．
２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１２．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）を丸底フラスコに加え、４０℃に加熱した。次いで、トルエン中５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５Ｎ、２１ｍＬ）を一度加え、混合物を３０分間８０℃に加温した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を水性ＫＯＨ（２．５Ｎ、７ｍＬ）で一度洗浄した。合した水層を氷浴中に入れ、濃ＨＣｌ（約８ｍＬ）でＰＨ＝１に酸性化した。固体が現れるまで、反応物を１５〜３０分間氷浴中に入れておいた。固体を濾過し、空気乾燥し、固体生成物を得、精製することなく次の工程に用いた。
【００８７】
表２に記載の中間体を、中間体１：
【化５４】
から一般的製法１および１０ａにしたがって調製した。
【表２】
【００８８】
一般的製法１０ｂ．
酢酸エチル（２５ｍｌ）中塩化スルホニル（１０ｍｍｏｌ、１当量）に、１−シクロプロピルメタンアミン（３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、スルホンアミド安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８９】
表３に記載の中間体を、中間体１から一般的製法１０ｂにしたがって調製した：
【表３】
【００９０】
表４に記載の中間体を、中間体１０から一般的製法１０ｂにしたがって調製した：
【表４】
【００９１】
表５に記載の中間体を、２−クロロ−３−フルオロ安息香酸から一般的製法１および１０ｂにしたがって調製した：
【表５】
【００９２】
表６に記載の中間体を、２，３−ジクロロ安息香酸から一般的製法１および１０ｂにしたがって調製した：
【表６】
【００９３】
一般的製法１１
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（０．９５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（８７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を含有するＴ−バイアルに、オキシ塩化リン（１０５μｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を１００℃に加熱し、２時間保持し、室温に冷却した。次いで、酢酸エチルおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９４】
以下の化合物（表７）を、対応する商業的に入手可能なカルボン酸から一般的製法１１にしたがって調製した。
【表７−１】
【表７−２】
【００９５】
５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体６２）
（一般的製法１２）．
【化５５】
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（２．５当量）を含有する丸底フラスコに、フェニルアセトニトリル（１当量）および１，３−ジブロモプロパン（１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を少量ずつ加えた。次いで、混合物を、徐々に室温まで加温した。反応物を２時間静置した。次いで、トルエンおよび水を加え、トルエンで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の粗生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９６】
エチレングリコール（４ｍｌ）中フェニルシクロブタンカルボニトリル（１当量）を含有する丸底フラスコに、室温でＫＯＨ（６当量）を加えた。次いで、混合物を２時間１６０℃に加熱し、室温に冷却した。トルエンおよび水を加え、層を分離した。水層をｐＨ約４に酸性化し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９７】
方法Ａ：
カルボン酸（１当量）およびヒドラジンカルボチオアミド（１当量）を含有するＴ−バイアルに、オキシ塩化リン（１．２当量）を室温で少量ずつ加えた。混合物を１００℃に加熱し、２時間保持し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いる。
【００９８】
方法Ｂ：
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル（１当量）およびヒドラジンカルボチオアミド（１当量）を含有するＴ−バイアルに、ＴＦＡ（１当量）を室温で少量ずつ加えた。次いで、混合物を２時間６０℃に加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９９】
中間体を一般的製法１２にしたがって調製した：
【表８】
【０１００】
表９に記載の実施例を、一般的製法４を用いて、中間体３、４、７、４２−６１または商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールもしくは５−ｔ−ブチル−２−アミノ−１，３，４チアジアゾールから選択される、適当な５−置換１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび中間体２、９、１１、１５−４１から選択される、適当な安息香酸のアミド形成により調製した：
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【表９−５】
【表９−６】
【表９−７】
【表９−８】
【表９−９】
【０１０１】
表１０に記載の実施例を、一般的製法４を用いて、中間体５２−７１から適当な５−置換１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、および中間体２、９、１１、１５−４１から選択される、適当な安息香酸のアミド形成により調製した：
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【表１０−７】
【表１０−８】
【０１０２】
一般的製法１３．
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（０．０３５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を含有する３ｍＬのＴ−バイアル（ｔ＝ｇ）に、攪拌条件下でジクロロメタン（１．０ｍｌ）中３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミン（０．０７４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、無色溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）をアミン溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、反応の終了を示すためにＬＣ−ＭＳを行った。１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を溶液に加え、一晩攪拌し、反応物をクエンチした。有機層を、層分離器を用いて分離し、精製することなく次の工程に用いた。
【０１０３】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中５−（スルホミド）−２−フルオロ安息香酸（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有する４ｍＬのＴ−バイアル（ｔ＝ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中ＥＤＣ（０．０３５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０２５ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示した後で溶液を蒸発させ、ＨＰＬＣに付して精製した。収率は、２工程について５％と３６％の間であった。
【０１０４】
表１１における化合物を、一般的製法１３にしたがって中間体３から調製した。実施例１０８の場合において、２−フルオロエチルアミを３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミンの代わりに用いた。
【化５６】
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
表１２の化合物を、中間体３の代わりに５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて一般的製法１３にしたがって調製した。
【化５７】
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
治療方法
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、単球および／またはマクロファージ、あるいはＩ型またはＩＩ型受容体とも称される、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する他のケモカインなどのかかる哺乳動物細胞によって過剰のまたは無秩序のＩＬ−８サイトカイン産生によって悪化するかまたはもたらされるヒト、または他の哺乳動物の任意の病状の予防的または治療的処置のための医薬の製造に用いられうる。
【０１０９】
したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８ αまたはβ受容体に結合するものである、ケモカイン介在性疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、病状を改善するように、生理機能の正常濃度、またはいくつかの場合では、正常以下の濃度にまで生物学的に調節できるような、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を抑制するのに十分な量で投与される。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常濃度は、例えば、本発明との関連において、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離ＩＬ−８濃度、（ｉｉ）正常の生理的濃度を超える任意の細胞結合型ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８がそれぞれ、産生される細胞または組織における基礎濃度を超えるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在を構成する。
【０１１１】
過剰のまたは無秩序のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発症に関与する多数の病状が存在する。ケモカイン介在性疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、心性および腎性再かん流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ウイルス性疾患、例えば、ライノウイルスまたは望ましくない造血幹細胞放出が含まれる。式（Ｉ）の化合物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群の治療に特に有用でありうることを意図とする。
【０１１２】
これらの疾患は、主として、大量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管増殖により特徴付けられ、炎症部位への好中球の遊走または内皮細胞の方向性成長に関与するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球浸潤、限定されるものではないが、エラスターゼ遊離を含む酵素遊離ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する特異的特性を有する。ＩＬ−８ Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用する、α−ケモカインであるが、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、内皮細胞の方向性成長を促進することにより腫瘍の新血管形成を促進しうる。したがって、浸潤または活性化を誘導したＩＬ−８の阻害は、好中球浸潤の直接的減少をもたらすであろう。近年の証拠はまた、ＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割を関係付ける。
【０１１３】
現在の証拠はまた、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害薬の使用を示す。幹細胞（ひいては単球／マクロファージ）におけるＩＬ−８受容体の欠損は、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおける動脈硬化性プラークの進行の減少をもたらす。
【０１１４】
本発明はまた、式（Ｉ）のケモカイン受容体アゴニスト化合物によるＣＮＳ損傷の治療方法を提供する。かかる治療は、急性期、ならびに損傷を受けやすいとみなされる個体の損傷の予防に提供される。
【０１１５】
本明細書に記載のＣＮＳ損傷には、例えば手術による、開放性もしくは貫通性頭部外傷、または例えば頭部への損傷による、閉鎖性頭部外傷性損傷が含まれる。特に脳領域への、虚血性脳卒中もまた、該定義の範囲に含まれる。
【０１１６】
虚血性脳卒中は、通常血管の寒栓、血栓、または局所アテローム性閉塞の結果として、特に脳領域への不十分な血液供給をもたらす局所神経障害として定義されうる。該領域における炎症性サイトカインの役割は明らかにされており、本発明は、これらの損傷の可能な治療方法を提供する。このような急性損傷についての比較的小さい治療は利用されている。
【０１１７】
ＴＨＦ−αは、内皮性白血球接着分子発現を含む、炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は、虚血脳病変に浸潤するので、ＴＮＦ濃度を抑制または減少する化合物は、虚血脳損傷の治療に有用であろう。浮腫形成を減少させた治療は、治療を受ける動物の機能転帰が改善することを見出した。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、好中球遊走および活性化の減少からも明らかなように、ＩＬ−８αまたはβ受容体への結合から、これらの受容体に結合する、ＩＬ−８を阻害するのに十分な量で投与される。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害薬であるという所見は、本明細書に記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害薬であることを示している。
【０１１９】
本明細書に用いられる、「ＩＬ−８介在性疾患または病状」なる語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８がＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８それ自体の産生によって、あるいは放出される別のモノカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦをもたらすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８によって役割を果たす任意のおよび全ての病状をいう。例えば、ＩＬ−１が主な原因である病状は、その産生または作用がＩＬ−８に反応して悪化または分泌されるので、ＩＬ−８により媒介される病状とみなされるであろう。
【０１２０】
本明細書に用いられる、「ケモカイン介在性疾患または病状」なる語は、ＩＬ−８（またはβ受容体に結合するケモカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たす任意のおよび全ての病状をいう。これには、ＩＬ−８が、ＩＬ−８それ自体の産生によって、あるいは放出される別のモノカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ１、ＩＬ−６またはＴＮＦをもたらすＩＬ−８によって役割を果たす病状が含まれるであろう。例えば、ＩＬ−１が主な原因である病状は、その産生または作用がＩＬ−８に反応して悪化または分泌されるので、ＩＬ−８により媒介される病状とみなされるであろう。
【０１２１】
本明細書に用いられる、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血反応における細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドをいう。サイトカインには、限定されるものではないが、細胞がモノカインおよびリンホカインを産生するにもかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／または単球によって産生および分泌されるものと一般的に称される。しかしながら、多数の他の細胞はまた、モノカイン、例えば、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞およびＢ−リンパ球を産生する。リンホカインは、リンパ球細胞によって産生されるものと一般的に称される。サイトカインの例として、限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【０１２２】
本明細書に用いられる、「ケモカイン」なる語は、上記の「サイトカイン」なる語と同様の、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血反応における細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドをいう。ケモカインは、主に、細胞膜透過を介して分泌され、特異的な白血球細胞および白血球、好中球、モノカイン、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞ならびに平滑筋細胞の遊走および活性化をもたらす。ケモカインの例として、限定されるものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２、および３が挙げられる。
【０１２３】
療法において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。したがって、本発明はまた、有効で、無毒量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを組み込む医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口または吸入による薬物投与に通常用いられる任意の経路によって便宜上投与されうる。式（Ｉ）の化合物は、従来の製法にしたがって、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される従来の剤形で投与されうる。式（Ｉ）の化合物はまた、既知の、第２の医薬上活性な化合物と組み合わせて従来の用量で投与されうる。これらの製法は、所望の製剤に適合するように成分を混合、造粒および圧縮または溶解することに関与しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、合すべき活性成分の量、投与経路および他の既知の変数によって決定されることは明らかであろう。担体（複数）は、処方の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されなければならない。
【０１２５】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体または希釈剤は、当該分野に既知の時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン単独またはワックスと一緒に含んでいてもよい。
【０１２６】
種々の医薬形態が用いられうる。したがって、固体担体が用いられる場合、製剤は、錠剤化され、粉末もしくはペレット形態またはトローチもしくはロゼンジの形態で硬ゼラチンカプセルに加えられうる。固体担体の量は大きく異なるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、無菌注射液剤、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液の形態であろう。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、局所投与、すなわち、非全身投与により投与されうる。これには、化合物が有意に血流に入り込まないような、表皮または口腔への外部からの式（Ｉ）の化合物の適用ならびに耳、眼および鼻へのかかる化合物の点滴が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０１２８】
局所投与に適している処方には、皮膚を介して炎症部位への浸透に適している液体または半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適している滴剤が含まれる。活性成分は、局所投与について、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の１重量％〜２重量％を含みうる。しかしながら、それは、１０％ｗ／ｗと同じ量を含みうるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、処方の０．１％〜１％ｗ／ｗを含むであろう。
【０１２９】
本発明に記載のローションには、皮膚または眼への適用に適しているものが含まれる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有する滅菌水性溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製法と同様の方法で調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬はまた、乾燥を早める薬剤および皮膚を冷却する薬剤、例えば、アルコールもしくはアセトン、および／または保湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ヒマシ油もしくはラッカセイ油を含みうる。
【０１３０】
本発明に記載のクリーム、軟膏またはペーストは、外用活性成分の半固体処方である。それらは、脂肪性基剤または非脂肪性基剤と一緒に、適当な機械を用いて、微粉または粉末形態の活性成分を単独または水性もしくは非水性流動体の溶液もしくは懸濁液中で混合することにより製造されうる。基剤は、アルコール、例えば、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）と一緒に炭化水素系、例えば、固形、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石けん、ゴム糊、天然油、例えば、アーモンドオイル、コーンオイル、ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはオリーブ油、羊毛脂もしくはその誘導体または脂肪酸、例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸を含みうる。処方は、任意の適当な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込みうる。懸濁化剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、石英シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａ）、および他の成分、例えば、ラノリンがまた含まれうる。
【０１３１】
本発明に記載の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、活性成分を好ましくは界面活性剤を含む、殺菌剤および／または抗菌剤および／または任意の他の適当な保存剤の適当な水性溶液で溶解することにより調製されうる。次いで、得られた溶液を、濾過で透明にし、適当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブするかまたは３０分間９８−１００℃で維持することにより滅菌しうる。あるいは、溶液を、濾過により滅菌し、無菌法により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適当な殺菌剤および抗菌剤の例には、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）がある。油性溶液の調製に適当な溶媒には、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、非経口投与、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与されうる。非経口投与の皮下および筋肉内形態が、一般的に好ましい。かかる投与に適当な剤形は、従来法によって調製されうる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与されうる。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来法により調製されうる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の本明細書に開示される全ての使用方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重の約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇであろう。１日非経口投与計画は、全体重の約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇであろう。１日局所投与計画は、好ましくは、１日１〜４回、好ましくは１日２または３回で投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであろう。１日吸入投与計画は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日であろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の用量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の性質および範囲、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定患者によって決定されるであろうこと、ならびにかかる最適条件が従来法により決定されうることも当業者であれば分かるであろう。治療の最適経過、すなわち、所定の日数について１日当たりに投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量の回数が、治療決定試験の通常の経過を用いて当業者によって確認されうることも当業者であれば分かるであろう。
【０１３４】
組み合わせ：
本発明に記載の化合物および医薬処方は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（例えば、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症剤、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤から選択される、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられうるかまたは含みうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、例えば、コルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質もしくは抗ウイルス剤などの抗感染症剤、または抗ヒスタミン剤から選択される１種または複数の他の治療活性剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の１の実施態様は、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン剤、および／またはＰＤＥ−４阻害薬、および／または抗ヒスタミン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを包含する。
【０１３５】
必要に応じて、他の治療成分（複数）が、治療成分の、塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩、もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば、活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば、溶解度を最適化する水和物として用いられうることは当業者に明らかであろう。必要に応じて、治療成分が所望により純粋な形態で用いられうることも明らかであろう。
【０１３６】
１の実施態様において、本発明は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物を含む組み合わせを包含する。
【０１３７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例として、サルメテロール（ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーでありうる）、サルブタモール（ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーでありうる）、フォルモテロール（ラセミ化合物または単一ジアステレオマー、例えば、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーでありうる）、サルファモール、フェノテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプテロール、バムブテロール、インダカルテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩）、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１の実施態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張作用を提供する化合物である。
【０１３８】
適当な抗炎症剤には、コルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられうるコルチコステロイドの例として、抗炎症活性を有する経口および吸入コルチコステロイドならびにそのプロドラッグがある。
【０１３９】
例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−二プロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トライアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６がある。１の実施態様において、コルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステルが含まれる。１の実施態様において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステルがある。
【０１４０】
抗炎症剤の例として、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０１４１】
ＮＳＡＩＤの例として、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害薬（例えば、モルテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アドレナリン２αアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト）もしくはサイトカイン合成阻害薬、または５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１４２】
１の実施態様において、本発明は、例えば、吸入に適している処方の場合において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明の該態様に有用なＰＤＥ４阻害薬は、ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄの阻害薬として知られているかまたは作用することが見出されている任意の化合物でありうる。
【０１４３】
ＰＤＥ４阻害化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても既知）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態が含まれる。
【０１４４】
抗コリン剤の例には、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニストあるいはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン−アンタゴニスト（ｐａｎ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）である化合物である。吸入を介する投与のための具体的な化合物には、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名で販売）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウムが含まれる。
【０１４５】
１の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、例えば、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化５８】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４６】
１の実施態様において、本発明は、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト、例えば、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−［４−（エチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド：
【化５９】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−Ｄ−グリセロ−ペンチトール：
【化６０】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１４９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５１】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、非ステロイド性ＧＲアゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬およびＰＤＥ−４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ２阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ５阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＸＣＲ３阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５９】
上記の組み合わせは、有利なことに、医薬処方の形態で用いるために存在しうるので、医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を示す。かかる組み合わせの個々の化合物は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。１の実施態様において、個々の化合物は、合した医薬処方で同時に投与されるであろう。既知の治療剤の適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１６０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、別の治療活性剤と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、β２アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド性ＧＲアゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ５受容体アンタアゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
現在、本発明は、単に説明するものであって、本発明の範囲の限定と解釈されるものではない以下の生物学的実施例を参照することにより記載されるであろう。
【０１７１】
生物学的実施例
本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン抑制効果を、以下のインビトロアッセイによって決定する：
【０１７２】
受容体結合アッセイ：
［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え）を、比放射能２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌでＧＥヘルスケアから得た。全ての他の化学物質は分析用であった。高濃度の組換えヒトＣＸＣＲ１（ＩＬ−８α型）およびＣＸＣＲ２（ＩＬ−８β型）受容体を、個々に、これまでに記載された非接着性チャイニースハムスター（ＣＨＯ）細胞で発現した（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，１２７８）。これまでに記載されたプロトコール、均一化緩衝液を、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＳ０４、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレン−グリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）、２．５ｍｇ／Ｌロイペプチンおよび０．１ｍｇ／ｍｌアプロチニンに改良したことを除く、本膜を調製するのに必要な範囲を出典明示により本明細書の一部とする、Ｈａｏｕｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４９ ｐｐ２１９５−２２０５（１９７４）にしたがって、膜を調製した。細胞をホモジナイズし、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、１００，０００ｘｇで１時間遠心分離した。上清を廃棄し、膜を−８０℃で保存した。膜タンパク質濃度を、基準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて製造プロトコールにしたがってＢｉｏＲａｄ試薬を用いて決定した。全てのＩＬ−８結合を、９６ウェルプレート型中でコムギ胚芽凝集素ビーズを用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて実施した。膜ＣＨＯ−ＣＸＣＲ１またはＣＨＯ−ＣＸＣＲ２を、４℃で３０分間結合緩衝液中にてビーズと予めインキュベートした。緩衝液は、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２５ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ ｐＨ８．０のビス−トリスプロパン緩衝液を含有していた。化合物を、２０倍の最終希釈にＤＭＳＯで希釈した（１ｎＭ〜３０ｕＭの最終化合物濃度および５％の最終ＤＭＳＯ濃度）。アッセイを、膜および０．０４％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−クロラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．００２５％ＢＳＡおよび０．２３ｎＭの［１２５Ｉ］ＩＬ−８を含有する０．１ｍｌ結合緩衝液中、９６ウェルプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ９６、Ｐａｃｋａｒｄ）中で室温にて実施した。プレートをプラットホーム上で１時間振盪し、インキュベーションの終わりに、プレートを２，０００ｒｐｍで５分間回転させ、トップ・カウント計数器でカウントした。本明細書では、組換えＩＬ−８Ｒα、ＣＸＣＲ１またはＩ型受容体はまた、非許容受容体として称され、組換えＩＬ−８Ｒβ，ＣＸＣＲ２またはＩＩ型受容体は、許容受容体として称される。
【０１７３】
実施例１、４−７、２０、２２、２３、２７、３０、３６−３９、４１、４２、４４−４７、４９−５１、５９および１０７は、ＩＣ５０濃度＜１０ｕＭで該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。試験化合物は、約３８ｎＭ〜約７ｕＭの範囲を示した。
【０１７４】
遊走アッセイ：
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球遊走アッセイで決定した。初代ヒト好中球を、パーコール不連続勾配遠心分離、デキストラン沈降および低張溶解を用いて末梢全血から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）またはＧＲＯ−α（ＣＸＣＬ１）を、９６マルチ−ウェルチャンバー（ＣｈｅｍｏＴｘ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）の底チャンバーに静置した。使用アゴニスト濃度はＥＣ８０濃度であった。２種のチャンバーを、５ｕｍのポリカ−ボネート膜により分離する。本発明の化合物を試験する場合、それらを、フィルターの先端に配置する前に細胞と予めインキュベートした。５％ＣＯ２中３７℃で加湿インキュベータにて４５分間遊走の進行を可能にした。インキュベーション期間の終わりに、膜を除去し、底チャンバー中の移動細胞を９６ウェルプレートに移した。これらの細胞を、発光細胞生死判別試験を用いて測定した（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。各試料を二重に試験し、各化合物を少なくとも３回繰り返した。陽性対照細胞は、加えられた化合物を有しない細胞であり、最大遊走反応を示す。陰性対照（非刺激）は、底チャンバーに加えられたケモカインを有していなかった。陽性対照と陰性対照の間の相違は、細胞の遊走活性を表す。
【０１７５】
実施例１、６、１８、２０、２２、２７、２９、３６、３９、４４、４９、５７−５９、６３、７２、７６−７７、９２および１０７を、該アッセイで試験した。化合物は、＜１０ｕＭのＩＣ５０値で活性であるとみなされる。試験化合物は、約６３ｎＭ〜約８ｕＭの活性範囲を示した。
【０１７６】
ＣＤ１１ｂヒト全血アッセイ：
示される化合物を、ヒト全血中の好中球におけるインテグリンＣＤ１１ｂのＧＲＯα誘導発現の阻害能について試験した。
【０１７７】
チョウ株および０．２ｍｌの作用ヘパリンナトリウムを含有する１０ｍｌシリンジを用いて血液を抜いた（９ｍｌ）。以下の５つの工程で氷上に置くまで、血液を３７℃で保持した。次いで、化合物ストック溶液を、１２倍の最大最終濃度１２０ｕＭに希釈した。次いで、半対数連続希釈をビヒクル中で行った。次いで、１０μｌの化合物希釈物またはビヒクルを、約１２ｘ７５ポリプロピレン管に加えた。１管当たり１００μｌの全血を加え、３７℃の水浴中で初めに（穏やかに）かき混ぜながら１０分間、そして再度５分インキュベートした。ＧＲＯαストックを、「１２倍」濃度の１２０ｎＭに０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳで１：１６６．６６希釈し、最終ＧＲＯα濃度が１０ｎＭに等しくなるように、１０ｕｌのＧＲＯα希釈液または０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳを適当な管に加えた。管を、穏やかに手動でかき混ぜながら３７℃で１０分間、そして再度５分インキュベートした。次いで、試料を氷上に置き、２５０ｕｌの氷冷ＣｅｌｌＦｉｘ作用希釈液を加え、次いで、氷上で１分インキュベートした。適当な抗体を加えることによってＧＲＯαインキュベートしている間に、１．５ｍｌエッペンドルフ管を用意した。管毎に、ＣＤ１１ｂの代わりに１０ｕｌのＩｇＧ２ａ−ＦＩＴＣを加えたアイソタイプ対照を除き、１０ｕｌのＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣおよび５ｕｌのＣＤ１６−ＰＥを加えた。各管からの５０ｕｌの固定血液を加え、適当なエッペンドルフ管に加えた。次いで、試料を、暗所中４℃で２０分間インキュベートした。血液／抗体混合物を５００ｕｌの冷ＤＰＢＳに加え、適当に標識した１２ｘ７５ポリスチレン管に加えた。得られた混合物を氷上で保持した。ＬＤＳストック（１０ｕｌ）を加え、フロー分析前に混合物を４℃で１０分間インキュベートした。試料を暗所環境で保持した。全ての試料をＬＤＳ添加の約１０−２０分後に溶解するように試料をフロー血球計算器上で収集するのでＬＤＳ添加を調整した。
【０１７８】
培地フロー率を、ＬＤＳシグナルを用いる分析から赤血球細胞を除外するためにフロー収集および増加したＦＬ３閾値に用いた。色補正を、ＰＥに流出したＬＤＳおよびＦＩＴＣに流出したＰＥおよびＰＥに流出したＦＩＴＣを除去するために、非標識試料および単色試料を用いて適当に設定した。ＢＤ ＬＳＲ血球計算器については、ＬＤＳ＝ＦＬ３、ＰＥ＝ＦＬ２、ＦＩＴＣ＝ＦＬ１。ＳＳＣ対ＦＳＣで顆粒球ゲートを満たし、ＦＬ２シグナルによりＣＤ１６陽性であった最小限の２０００−３０００事象を収集した。
【０１７９】
式（Ｉ）の例示化合物、実施例２８、５２、６１および１０７は、＜５ｕＭのＩＣ５０値で該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。試験化合物は、約０．５ｕＭ〜約４ｕＭのＩＣ５０値を有していた。
【０１８０】
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるカルシウム動員：
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃に維持しながら、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＨＡＭ）１：１、ｗ／１０％ＦＣＳ（熱不活性）、ｗ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ｗ／０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８中で８０％密集度に増殖した。アッセイの２４時間前に、細胞を採取し、９６ウェルの、黒色壁の透明底プレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗ）にて４０，０００細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２インキュベータに戻した。アッセイ当日、化合物を、１００％ＤＭＳＯで３００倍の所望のアッセイ濃度に連続希釈した。増殖培地から細胞を吸引除去し、１００ｕｌのロード培地（アール塩 ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．からＢｏｖｕｍｉｎａｒ Ｃｏｈｅｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）、４ｕＭフルオ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓからのフルオ−４ ＡＭ）、および２．５ｍＭプロベネシドを有するＥＭＥＭ）に交換し、ＣＯ２インキュベータ中３７℃で１時間インキュベートした。ロード培地を吸引し、１００ｕＬのアール塩 ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ゼラチン、および２．５ｍＭプロベネシドを有するＥＭＥＭと交換し、さらに１０分間インキュベートした。ＤＭＳＯで３００倍に連続希釈した化合物（３ｕｌ）を、２９７マイクロリットルのＫＲＨ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．０３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）） ｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン（現在、３倍の化合物）を含有する９６ウェルプレートに移した。培地から細胞を吸引除去し、細胞を、ＫＲＨ ｗ／２．５ｍＭプロベネシド、ｗ／０．１％ゼラチンで３回洗浄した。ＫＲＨ（１００ｕｌ） ｗ／０．１％ゼラチンを有する２．５ｍＭプロベネシドをウェルに加え、次いで、５０ｕｌのＫＲＨ ｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン中３倍化合物をウェル（現在、１倍の化合物）に加え、ＣＯ２インキュベータ中３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、前述の分析用ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）上に静置した（Ｓａｒａｕら，１９９９）。１．０ｎＭ ＩＬ−８により誘導される最大ヒトＩＬ−８誘導性Ｃａ２＋動員の割合、ＣＸＣＲ２に対するＥＣ８０濃度を、化合物の各濃度について決定し、ＩＣ５０を、１．０ｎＭ ＩＬ−８により誘導される最大反応の５０％を阻害する試験化合物の濃度として計算した。実施例１−１０９は、＜１０ｕＭのＩＣ５０値で該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。上記のアッセイにより試験された化合物は、約３ｕＭ〜約８ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０１８１】
上記全体として、その好ましい実施態様を含む本発明を開示する。本明細書に具体的に開示される実施態様の修正および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに詳細にすることなく、当業者が、前述の説明を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として解釈されるべきであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。独占的な性質または権利を主張する本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲に定義される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−８受容体アンタゴニスト、医薬組成物、その調製法、およびＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８介在性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の異なる名称は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、例えば、好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球走化因子に適用されている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、一部のＴ細胞の化学誘引物質である。ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝されたマクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含む多数の有核細胞により、ならびにＬＰＳまたは走化因子、例えば、ＦＭＬＰに曝された場合に好中球それ自体により産生される。
【０００３】
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はまた、ケモカインファミリーに属する。ＩＬ−８のように、これらのケモカインはまた、異なる名称で呼ばれている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれ、ＭＧＳＡα、βおよびγと呼ばれている（メラノーマ増殖刺激活性（Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ））。ＣＸＣモチーフの直前のＥＬＲモチーフを保有するα−ファミリーの全てのケモカインは、ＩＬ−８ Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８は、インビトロで多数の機能を刺激する。それらは全て、好中球の化学誘引物質特性を有することを示しているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球、および好塩基球遊走能を立証している。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個体両方から好塩基球からのヒスタミン放出を誘導しうる。ＩＬ−８はまた、デノボタンパク質合成することなく好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加することを示している。これは、血管内皮細胞に対する好中球の接着の増加に関与しうる。多数の既知の疾患は、大量の好中球浸潤によって特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含む広範囲の急性および慢性炎症性疾患に関与している。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフ直前のアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）はまた、アンタゴニストに関与している。
【０００５】
インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯ（、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７回膜貫通型Ｇタンパク質結合ファミリーの受容体に結合することおよびそれを活性化すること、特に、ＩＬ−８受容体、最も好ましくは、ＩＬ−８β受容体（ＣＸＣＲ２）に結合することにより好中球形態変化、遊走、顆粒放出、およびレスピレイトリー・バーストを誘導する。該受容体ファミリーのメンバーの非ペプチド低分子アンタゴニストの開発の前例が存在する。したがって、ＩＬ−８受容体は、新規の抗炎症剤の開発の有望な標的を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２種の高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％ホモロジー）は、高親和性を有するＩＬ−８のみを結合する、ＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８ならびにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対し高親和性を有する、ＩＬ−８Ｒβで特徴付けられている。この分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる、化合物の治療が必要なままである。したがって、（炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの遊走に関与する）ＩＬ−８産生の増加に付随する病態は、ＩＬ−８受容体結合の阻害薬である、化合物によって恩恵を受けるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ケモカインがＩＬ−８ ａまたはｂ受容体に結合するものである、ケモカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の下記の式（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−８である。
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物におけるその受容体に対するＩＬ−８の結合を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に有用な化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨまたはＣ１−４アルキルで１〜３回所望により置換されていてもよく；および
Ｒｂは、フェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回所望により置換されていてもよい］
またはその医薬上許容される塩で表される。
【０００９】
本明細書に用いられる、「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直線状または分岐飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００１０】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられる、「フェニルアリール」は、フェニル−Ｃ１−４アルキル基をいい、Ｃ１−４アルキルは上記のとおりである。
【００１２】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」は、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有する５−６員の単環式芳香族環をいう。かかる単環式芳香族環の例として、フラニル、チエニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる、「フェニルシクロアルキル」は、所望により置換されていてもよいフェニルで置換されたシクロアルキルリンカーをいう。
【００１４】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００１５】
本明細書に用いられる、「所望により置換されていてもよい」は、特に明記しない限り、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣＦ３などの基で１〜３回で置換されていることを意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在していてもよい。また、式（Ｉ）化合物の結晶形は、多形体として存在してもよい。これらの形態の全て、本発明の範囲内にあることを意図とする。
【００１７】
さらに、多数の有機化合物が、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することを当業者は分かるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００１８】
適当には、Ｙはハロゲンである。
１の実施態様において、ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の実施態様において、ＹはＣｌである。
別の実施態様において、ＹはＢｒである。
別の実施態様において、ＹはＦである。
【００１９】
１の実施態様において、Ｘはハロゲンである。
別の実施態様において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の実施態様において、ＸはＣｌである。
別の実施態様において、ＸはＢｒである。
別の実施態様において、ＸはＦである。
【００２０】
適当には、ｎは０、１または２である。
１の実施態様において、ｎは０である。
別の実施態様において、ｎは１である。
別の実施態様において、ｎは１であり、フェニル環上の３−、４−または６−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは１であり、フェニル環上の３−または４−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは２である。
別の実施態様において、ｎは２であり、フェニル環上の３−または４−位にＸ置換基が存在する。
別の実施態様において、ｎは２であり、フェニル環上の２−または６−位にＸ置換基が存在する。
【００２１】
適当には、Ｒａは、水素、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜３回所望により置換されていてもよい。
１の実施態様において、Ｒａは水素である。
別の実施態様において、ＲａはＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチルまたはプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａはエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはメチルプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａはメチルエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは、ＣＦ３またはＦで置換されたＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはトリフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは２，２，２−トリフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはフルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａは２−フルオロエチルである。
別の実施態様において、Ｒａはトリフルオロプロピルである。
別の実施態様において、Ｒａは３，３，３−トリフルオロプロピルである。
別の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルである。
別の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒａはシクロプロピルメチルである。
別の実施態様において、Ｒａはフェニルである。
【００２２】
適当には、Ｒｂは、フェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回所望により置換されていてもよい。
１の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ハロゲンで１〜４回置換されたフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、Ｆで１回置換されたフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、Ｆで４回置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，３，４，５−テトラフルオロフェニルである。
１の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ＦまたはＣｌで２回置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロフルオロフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは４−フルオロ−２−フルオロフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロトリフルオロメチルフェニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
別の実施態様において、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１，１−ジメチルエチルである。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニル環は、ハロゲンで１回所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニル環は、２位または４位で置換されている。
別の実施態様において、ＲｂはフルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−フルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチルである。
別の実施態様において、ＲｂはブロモフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−ブロモフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチルである。
１の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチル−１−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１，１−ジメチル−２−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−フェニルエチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、独立して、ハロゲン、メチルまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂはシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−メチルシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
別の実施態様において、Ｒｂはトリフルオロメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは１−トリフルオロメチルシクロペンチルである。
別の実施態様において、ＲｂはフェニルＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、フェニル環は、独立して、メチル、ハロゲンまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、ＲｂはメチルフェニルＣ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−メチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、２−、３−または４−フルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはクロロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−クロロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはジフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，４−ジフルオロフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロプロピルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはフルオロフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは４−フルオロフェニルシクロペンチルである。
別の実施態様において、Ｒｂはトリフルオロメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−トリフルオロメチルフェニルシクロブチルである。
別の実施態様において、Ｒｂは、メチルで１回または２回所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルフラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２−メチル−３−フラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはメチルチエニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは３−メチル−２−チエニルである。
別の実施態様において、Ｒｂはジメチルフラニルである。
別の実施態様において、Ｒｂは２，５−ジメチル−３−フラニルである。
【００２３】
本発明の具体的な化合物には、限定されるものではないが、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；および
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２４】
１の実施態様において、本願化合物は、
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；および
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド
またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００２５】
医薬に利用できるその可能性のため、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される。適当な医薬上許容される塩には、酸または塩基付加塩が含まれる。
【００２６】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩を得るために、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）との反応により形成されうる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはヘキサン酸塩でありうる。
【００２８】
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩をえるために、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）との反応により形成されうる。他の適当な医薬上許容される塩には、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれる。
【００２９】
調製法
本化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
に記載の５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｙ、Ｘ、ＲａおよびＲｂは、上記の式（Ｉ）の記載と同義である］
に記載の置換アミノスルホニル安息香酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法によって合成されうる。
【００３０】
以下の略称は、実施例および明細書に用いられる：
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー；
ＴＥＡ − トリエチルアミン；
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸；
ＴＦＡＡ − トリフルオロ酢酸無水物；
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド；
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル；
ＤＭＥ − １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＭ − ジクロロメタン；
ＤＣＥ − ジクロロエタン；
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ − Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ − １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物；
ＨＯＡｔ − １Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−オール；
ＰＳ−ＤＣＣ −ポリマー担持ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰＳ−ＨＯＢｔ − ポリマー担持１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール
ＤＩＰＥＡ − ジイソプロピルエチルアミン；および
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムヘキサメチルジシラジド。
【００３１】
５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１を、置換アミノスルホニル安息香酸２させ、アミノスルホニルベンズアミド３を得る（スキーム１）。
【化４】
条件：ａ）ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ｒｔまたは加熱；ｂ）ＰＳ−ＤＣＣ、ＰＳ−ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、ｒｔ。
【００３２】
５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、スキーム２記載の環化により酸４およびチオセミカルバメート５から調製される。
【化５】
条件：ａ）ＰＯＣｌ３、１００℃；ｂ）濃ＨＣｌ、加熱。
【００３３】
あるいは、５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、スキーム２ａに記載の酸性条件下での環化によりニトリル６およびチオセミカルバメート５から調製される。
【化６】
条件：ａ）ＴＦＡ、加熱
【００３４】
４ａなどの商業的に入手できない酸はさらに、スキーム３にしたがって、ニトリル６ａから製造されうる。
【化７】
条件：ａ）ＭｅＩ、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、０℃；ｂ）１０Ｎ ＮａＯＨ、エタノール、１００℃。
【００３５】
置換アミノスルホニル安息香酸２は、対応の安息香酸７を変換することにより調製されうる、スルホニルクロリド８から調製されうる（スキーム４）。
【化８】
条件：ａ）ＨＳＯ３Ｃｌ、１６０℃；ｂ）ＨＳＯ３Ｃｌ、２００℃、マイクロ波；ｃ）塩基、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＮＨ２Ｒｂ、ｒｔ；ｄ）塩基、ＴＨＦ、ＲａＮＨ２、ｒｔまたは加熱
【００３６】
非芳香族であるＲｂを有する、アミノスルホニルベンズアミド３は、スキーム５に示される別経路によって調製されうる。５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン１は、置換安息香酸７と反応し、ベンズアミド９を得、クロロスルホニル化し、スルホニルクロリド１０を得る。種々のアミンと１０とのスルホンアミド形成が起こり、アミノスルホニルベンズアミド３を得る（スキーム５）。
【化９】
条件：ａ）ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ｒｔまたは加熱；ｂ）ＨＳＯ３Ｃｌ、２００℃、マイクロ波；ｃ）塩基、ＴＨＦ、ＲａＮＨ２、ｒｔまたは加熱。
【００３７】
フェニルシクロブチルチアジアゾールアミンは、スキーム６で示されるジブロモプロパンの環化、次いで、加水分解により調製される。
【化１０】
［式中：Ｘ１はハロゲンを表す］
条件：ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃−ｒｔ；ｂ）ＫＯＨ、１６０℃、マイクロ波。
【実施例】
【００３８】
合成例
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者への指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、種々の変更および修正が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われうることを当業者は分かるであろう。
【００３９】
特に明記しない限り、全ての出発物質は製造業者から得られ、さらに精製することなく用いた。特に明記しない限り、全温度は℃（セ氏温度）で表される。特に明記しない限り、全反応を不活性雰囲気下で室温にて行う。逆相ＨＰＬＣ精製（特に明記しない限り）について、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡを含有する水ならびに２１５ｎＭおよび２５４ｎＭでのＵＶ検出を用いる５０ｘ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５νカラムを用いた。
【００４０】
核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトを、内部標準テトラメチルシランから低磁場に百万分の１（δ）ずつ記録した。ＮＭＲデータの略称は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット・オブ・ダブレット、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレット、ａｐｐ＝見掛け、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いてＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０上で得られた。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析計を用いて得られた。
【００４１】
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方が、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で実施された。
【００４２】
実施例１
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
【化１１】
【００４３】
中間体１
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（一般的製法１）
【化１２】
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸を、以下のように高吸収に設定されたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いて２−フルオロ安息香酸から調製した。記載の条件を用いて、反応は、典型的には、１２ｂａｒｒの圧力に達した。冷却した後、圧力を３ｂａｒｒに減少させ、反応容器を取り除く前に通気した。５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、２−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒を加えた。これに、２ｍｌのクロロ硫酸を加えた。容器を密封し、３．２５分間２００℃に加熱した。室温に冷却した後、残存圧力を５０ｍｌシリンジに通気し、３０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに流した。反応物を、３０ｍｌのクラッシュ・アイスに滴下することによりクエンチした。固体生成物を、真空濾過により回収し、水（５ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、２時間真空下で空気乾燥し、淡黄色固体として５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
中間体２
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（一般的製法２）
【化１３】
５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒、次いで、２．５ｍｌのＴＨＦを加えた。得られた混合物に、攪拌しながら１０Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３６９ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液を形成した後、エチルアミン（０．８３８ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍ溶液として加えた。反応容器を密封し、高吸収に設定したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波で１．１分間１１０℃に加熱した。次いで、反応混合物を、４ｍｌアセトニトリルで希釈し、６Ｍ水性ＨＣｌ（０．６７０ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）で酸性化した。水を、過剰の水性Ｎａ２ＳＯ４を加え、次いで、濾過することにより混合物から除去した。濾液を、アセトニトリルおよびＤＭＦで洗浄した。合した濾液を、回転蒸発で濃縮し、粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ０．７０分
【００４５】
中間体３
５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（一般的製法３）
【化１４】
丸底フラスコ中の２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、激しく攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を真空中で濃縮した。２％の純度（ＬＣ−ＭＳで）を有する５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４６】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド（一般的製法４）
【化１５】
スキーム４にしたがって調製された、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（２４．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および上記の粗５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬの混合溶媒（ＤＣＭ：ＤＭＦ＝１０：１）中混合物に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、１０％Ｂ〜９０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム１００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（７．０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．０２分
【００４７】
実施例２
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
【化１６】
【００４８】
中間体４
５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１７】
シクロヘキサンカルボン酸（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、勢いよく攪拌しながら、３時間加熱還流した。反応終了後、混合物を室温に冷却した。混合物を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調整し、１５分間氷水で冷却した。沈殿として５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、真空濾過により回収し（１．０５ｇ、５７％）、次の反応に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（一般的製法５）
【化１８】
バイアル中で５−（アミノスルホニル）−２−クロロ安息香酸（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、ＰＳ−ＤＣＣ（０．１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、次いで、上記の粗５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル中の反応混合物を一晩振盪した。反応スラリーを、多量のＴＨＦで希釈し、濾過し、ポリマー結合試薬を除去した。濾液を濃縮し、次いで、残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、２％Ｂ〜９０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（２．７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
実施例３
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
【化１９】
【００５１】
中間体５
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（一般的製法６）
【化２０】
０℃で商業的に入手可能な４−フルオロフェニルアセトニトリル（２．７１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍＬ）を加えることにより０℃でクエンチした。混合物をエーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／２０、シリカゲル）を用いて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを得た（２．４１ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
中間体６
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（一般的製法７）
【化２１】
上記の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。次いで、合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメチレン／メタノール＝１０／１）を用いて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸を得た（０．３７ｇ、３３％）。１８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．３７分。
【００５３】
中間体７
５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化２２】
上記の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバメート（１３６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ 丸底フラスコ中）をＰＯＣｌ３（２３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。混合物を、勢いよく攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応の進行を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣモニターした。反応終了後、反応混合物を真空中で濃縮した。６０％の純度（ＬＣ−ＭＳで）を有する５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．４６分。
【００５４】
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
【化２３】
２．０ｍＬの混合溶媒（ＤＣＭ：ＤＭＦ＝１０：１）中２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（中間体２５）（３０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および上記の５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、２０％Ｂ〜９９％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（２．６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ ２．２９分。
【００５５】
実施例４
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２４】
テフロン被覆マグネット攪拌棒を含有する２０ｍｌシンチレーションバイアルに、商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および５−（アミノスルホニル）−２−クロロ安息香酸（２２．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、次いで、３ｍｌのＤＣＭを加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。生成物が沈殿し、真空濾過により回収し、３ｍｌのＭｅＯＨで洗浄し、真空下で空気乾燥した。白色粉末として５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ １．８０分
【００５６】
実施例５
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２５】
【００５７】
中間体８
２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化２６】
５０ｍｌ丸底フラスコを、乾燥Ｎ２でパージし、ガスバブラーに通した低陽圧のＮ２下で保持し、クロロ硫酸（４ｍｌ）をガラムシリンジを介して加えた。これに、テフロン被覆マグネット攪拌棒、次いで、１．５分にわたって２，３−ジクロロ安息香酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。フラスコをコンデンサーに備え付け、攪拌しながら２．５時間アルミニウム製加熱ブロック中にてＮ２下で１５５℃に加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳでモニターした。氷浴中で冷却した後、反応物を、２１０ｍｌのクラッシュ・アイスに滴下することによりクエンチした。生成物を、真空濾過により回収し、１０ｍｌの水（３ｘ）で洗浄し、４時間真空下で空気乾燥した。白色固体として２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸を得た（９８２ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
中間体９
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸
【化２７】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、２，３−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（１７０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１．５ｍｌのＤＣＭおよび７ｍｌの７Ｍ ＮＨ４ＯＨを加えた。反応混合物を、室温で一晩勢いよく攪拌した。出発物質の消費後、反応溶液を、回転蒸発で半分量に濃縮し、ｐＨ約４．５に６Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を、生成物が沈殿するまで室温で静置した。生成物を、真空濾過により回収し、空気乾燥し、淡黄色固体として５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸を得た（８０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．０７分
【００５９】
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２８】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ安息香酸（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２８．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、次いで、３ｍｌ ＤＣＭを加えた。反応混合物を、室温で一晩テフロン被覆マグネット攪拌棒にて攪拌した。生成物を、真空濾過により回収し、空気乾燥し、淡褐色固体として５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（３１ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．００分
【００６０】
実施例６
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化２９】
【００６１】
中間体１０
２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化３０】
２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸を、２，３−ジフルオロ安息香酸から開始して実施例５と．同様に調製した。２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
中間体１１
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸
【化３１】
５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、２，３−ジフルオロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２ｍｌのＴＨＦ、次いで、１０Ｍ水性ＮａＯＨ（０．０８ｍｌ、０．８１８ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。得られた攪拌混合物に、ＴＨＦ中２Ｍ溶液としてエタンアミン（０．１９５ｍｌ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら高吸収に設定されたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いて１．１分間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、６Ｍ水性ＨＣｌ（０．１５０ｍｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。過剰の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、その後濾過することにより混合物から水を除去した。濾過した塩を、アセトニトリルおよびＤＭＦ（１９：１、１０ｍｌ、２ｘ）で洗浄した。合した濾液を、回転蒸発で濃縮し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸（ＬＣＭＳにより純度８２％、純度％は次の工程に化学量論として用いた）のＤＭＦ溶液を得、精製することなく進めた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化３２】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、ＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２ｍｌ ＤＭＦ中溶液として５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ安息香酸を加えた（７５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌは前記の理論的収量に基づく）。反応混合物を、テフロン被覆マグネット攪拌棒にて室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を約１ｍｌに濃縮し、残渣を、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、３０％Ｂ〜６０％Ｂで１０分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、白色固体として５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを得た（１２ｍｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ２．１０分
【００６４】
実施例７
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化３３】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを、以下を除外する実施例６と同様の方法で５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸から調製した。用いられる５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸を、前記の合成法から得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．９７分
【００６５】
実施例８
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化３４】
【００６６】
中間体１２
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（一般的製法８）
【化３５】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、２−フルオロ安息香酸（８４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４９）（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＥＤＣ（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いで、２５ｍｌ ＤＣＭを加えた。反応混合物を、室温で一晩テフロン被覆マグネット攪拌棒にて攪拌した。生成物を、酢酸エチルおよび５％ＨＣｌ溶液の後処理により回収し、次いで、カラム（ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、１−１０％勾配システム）に付して精製し、固体としてＮ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．６１ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
中間体１３
３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（一般的製法９）
【化３６】
３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを、以下のように高吸収に設定したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８マイクロ波を用いてＮ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドから調製した。記載の条件を用いて、反応物は１２ｂａｒｒの圧力に達した。冷却後圧力を３ｂａｒｒに減少し、反応容器のキャップをはずす前に通気した。５ｍｌのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応管に、Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．３０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテフロン被覆マグネット攪拌棒を加えた。これに、２ｍｌのクロロ硫酸を加えた。容器をキャップし、３．２５分間２００℃に加熱した。室温に冷却した後、残りの圧力を５０ｍｌシリンジに通気し、３０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに放出した。反応物を、攪拌しながら３０ｍｌの粉砕した氷水に少量ずつ加えることによりクエンチした。固体生成物を、真空濾過により回収し、水（５ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、真空下で空気乾燥し、灰白色固体として３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを得（２９０ｍｇ、７１％）、粗生成物を次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ １．１５分。
【００６８】
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
【化３７】
２０ｍｌシンチレーションバイアルに、混合溶媒（ＤＣＭ／ＴＨＦ＝３ｍＬ／１ｍＬ）中の３−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１９０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍｌの７Ｍ ＮＨ４ＯＨ（ＮＨ３ ２８−３０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間勢いよく攪拌した。出発物質を消費した後、反応溶液を回転蒸発で濃縮した。生成物を１．０ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、１５０ｍＬ／分で注入されるＡ＝Ｈ２ＯおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮの場合に、１％Ｂ〜９９％Ｂで８．５分溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラム １００ｍｍｘ内径５０ｍｍを有する、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いることにより精製し、５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た（総量３３ｍｇ、１８．２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ ０．９２分。
【００６９】
実施例９
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド
【化３８】
【００７０】
中間体１４
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミド
【化３９】
２−ヨード安息香酸（２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４ｍｍｏｌ）を、６ｍｌ ＤＣＭに加え、室温で１時間攪拌した。５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２ｍｍｏｌ）を、４ｍｌ ＤＭＦ中溶液として加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させ、ＬＣＭＳによって純粋なＮ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミドを得た（７５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド
【化４０】
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヨードベンズアミド（６００ｍｇ）を、２ｍｌクロロ硫酸に加え、１分間マイクロ波中１８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水に少量ずつ加えた。固体を得、濾去し、真空乾燥し、４５０ｍｇの粗３−（｛［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−４−ヨードベンゼンスルホニルクロライドを得、５ｍｌのＴＨＦ中２Ｍエチルアミン溶液に加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、次いで、水で洗浄し、蒸発させ、２８０ｍｇ粗生成物を得た。５０ｍｇの該固体を、ＨＰＬＣに付して精製し、ＬＣＭＳによって純粋であった３６ｍｇのＮ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例１０
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４１】
【００７３】
中間体１５
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸
【化４２】
クロロ硫酸（１．５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（８ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００７４】
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４３】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２２分。
【００７５】
実施例１１
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【化４４】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）との反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．０２分。
【００７６】
実施例１２
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４５】
粗３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を、３つに分け、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７０ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮを溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１５分。
【００７７】
実施例１３
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４６】
【００７８】
中間体１６
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【化４７】
クロロ硫酸（１．５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２１０ｍｇ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１．８ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００７９】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４８】
粗５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、２つに分け、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）で溶解した。ＥＤＣ（８１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５７ｍｇ）を、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９３ｍｇ）を有する反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭを除去し、ＴＦＡ（０．１％）を有するＨ２Ｏ中２０％〜８０％ＣＨ３ＣＮを溶出する、Ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムに付して精製し、標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１４分。
【００８０】
実施例１４
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化４９】
【００８１】
中間体１７
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸
【化５０】
クロロ硫酸（１．５３５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１８３３μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８２】
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
【化５１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（４０．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４１．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．０５分。
【００８３】
実施例１５
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド
【化５２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（４０．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４６．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た（１４ｍｇ）、Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９１分。
【００８４】
実施例１６
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【化５３】
クロロ硫酸（１．５３５ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ）中２，４−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、室温で３０秒間攪拌し、次いで、１０分間２００℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、徐々に氷（１０ｇ）上にダンプした。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＴＨＦ（２．０Ｍ）中エチルアミン（１８３３μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸を得、５％−６０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ＴＦＡ（０．１％）のＨＰＬＣに付して精製し、６０ｍｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ安息香酸に、ＥＤＣ（３２．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製した。溶媒を除去し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する３０−７０％ＣＮＣＨ３およびＨ２Ｏ、１８分）に付して精製し、標記化合物を得た（５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ ２．１４分。
【００８５】
表１に記載の中間体を、一般的製法１および２にしたがって調製し、さらに精製または特性化することなく用いた。
【表１】
【００８６】
一般的製法１０ａ．
２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１２．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）を丸底フラスコに加え、４０℃に加熱した。次いで、トルエン中５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５Ｎ、２１ｍＬ）を一度加え、混合物を３０分間８０℃に加温した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を水性ＫＯＨ（２．５Ｎ、７ｍＬ）で一度洗浄した。合した水層を氷浴中に入れ、濃ＨＣｌ（約８ｍＬ）でＰＨ＝１に酸性化した。固体が現れるまで、反応物を１５〜３０分間氷浴中に入れておいた。固体を濾過し、空気乾燥し、固体生成物を得、精製することなく次の工程に用いた。
【００８７】
表２に記載の中間体を、中間体１：
【化５４】
から一般的製法１および１０ａにしたがって調製した。
【表２】
【００８８】
一般的製法１０ｂ．
酢酸エチル（２５ｍｌ）中塩化スルホニル（１０ｍｍｏｌ、１当量）に、１−シクロプロピルメタンアミン（３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、スルホンアミド安息香酸を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８９】
表３に記載の中間体を、中間体１から一般的製法１０ｂにしたがって調製した：
【表３】
【００９０】
表４に記載の中間体を、中間体１０から一般的製法１０ｂにしたがって調製した：
【表４】
【００９１】
表５に記載の中間体を、２−クロロ−３−フルオロ安息香酸から一般的製法１および１０ｂにしたがって調製した：
【表５】
【００９２】
表６に記載の中間体を、２，３−ジクロロ安息香酸から一般的製法１および１０ｂにしたがって調製した：
【表６】
【００９３】
一般的製法１１
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（０．９５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（８７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を含有するＴ−バイアルに、オキシ塩化リン（１０５μｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を１００℃に加熱し、２時間保持し、室温に冷却した。次いで、酢酸エチルおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９４】
以下の化合物（表７）を、対応する商業的に入手可能なカルボン酸から一般的製法１１にしたがって調製した。
【表７−１】
【表７−２】
【００９５】
５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体６２）
（一般的製法１２）．
【化５５】
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（２．５当量）を含有する丸底フラスコに、フェニルアセトニトリル（１当量）および１，３−ジブロモプロパン（１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を少量ずつ加えた。次いで、混合物を、徐々に室温まで加温した。反応物を２時間静置した。次いで、トルエンおよび水を加え、トルエンで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の粗生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９６】
エチレングリコール（４ｍｌ）中フェニルシクロブタンカルボニトリル（１当量）を含有する丸底フラスコに、室温でＫＯＨ（６当量）を加えた。次いで、混合物を２時間１６０℃に加熱し、室温に冷却した。トルエンおよび水を加え、層を分離した。水層をｐＨ約４に酸性化し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９７】
方法Ａ：
カルボン酸（１当量）およびヒドラジンカルボチオアミド（１当量）を含有するＴ−バイアルに、オキシ塩化リン（１．２当量）を室温で少量ずつ加えた。混合物を１００℃に加熱し、２時間保持し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いる。
【００９８】
方法Ｂ：
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル（１当量）およびヒドラジンカルボチオアミド（１当量）を含有するＴ−バイアルに、ＴＦＡ（１当量）を室温で少量ずつ加えた。次いで、混合物を２時間６０℃に加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得、次の工程に直接用いた。
【００９９】
中間体を一般的製法１２にしたがって調製した：
【表８】
【０１００】
表９に記載の実施例を、一般的製法４を用いて、中間体３、４、７、４２−６１または商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールもしくは５−ｔ−ブチル−２−アミノ−１，３，４チアジアゾールから選択される、適当な５−置換１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび中間体２、９、１１、１５−４１から選択される、適当な安息香酸のアミド形成により調製した：
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【表９−５】
【表９−６】
【表９−７】
【表９−８】
【表９−９】
【０１０１】
表１０に記載の実施例を、一般的製法４を用いて、中間体５２−７１から適当な５−置換１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、および中間体２、９、１１、１５−４１から選択される、適当な安息香酸のアミド形成により調製した：
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【表１０−７】
【表１０−８】
【０１０２】
一般的製法１３．
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（０．０３５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を含有する３ｍＬのＴ−バイアル（ｔ＝ｇ）に、攪拌条件下でジクロロメタン（１．０ｍｌ）中３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミン（０．０７４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、無色溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）をアミン溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、反応の終了を示すためにＬＣ−ＭＳを行った。１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を溶液に加え、一晩攪拌し、反応物をクエンチした。有機層を、層分離器を用いて分離し、精製することなく次の工程に用いた。
【０１０３】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中５−（スルホミド）−２−フルオロ安息香酸（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有する４ｍＬのＴ−バイアル（ｔ＝ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中ＥＤＣ（０．０３５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０２５ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示した後で溶液を蒸発させ、ＨＰＬＣに付して精製した。収率は、２工程について５％と３６％の間であった。
【０１０４】
表１１における化合物を、一般的製法１３にしたがって中間体３から調製した。実施例１０８の場合において、２−フルオロエチルアミを３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミンの代わりに用いた。
【化５６】
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
表１２の化合物を、中間体３の代わりに５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて一般的製法１３にしたがって調製した。
【化５７】
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
治療方法
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、単球および／またはマクロファージ、あるいはＩ型またはＩＩ型受容体とも称される、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する他のケモカインなどのかかる哺乳動物細胞によって過剰のまたは無秩序のＩＬ−８サイトカイン産生によって悪化するかまたはもたらされるヒト、または他の哺乳動物の任意の病状の予防的または治療的処置のための医薬の製造に用いられうる。
【０１０９】
したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８ αまたはβ受容体に結合するものである、ケモカイン介在性疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、病状を改善するように、生理機能の正常濃度、またはいくつかの場合では、正常以下の濃度にまで生物学的に調節できるような、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を抑制するのに十分な量で投与される。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常濃度は、例えば、本発明との関連において、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離ＩＬ−８濃度、（ｉｉ）正常の生理的濃度を超える任意の細胞結合型ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８がそれぞれ、産生される細胞または組織における基礎濃度を超えるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在を構成する。
【０１１１】
過剰のまたは無秩序のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発症に関与する多数の病状が存在する。ケモカイン介在性疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、心性および腎性再かん流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ウイルス性疾患、例えば、ライノウイルスまたは望ましくない造血幹細胞放出が含まれる。式（Ｉ）の化合物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群の治療に特に有用でありうることを意図とする。
【０１１２】
これらの疾患は、主として、大量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管増殖により特徴付けられ、炎症部位への好中球の遊走または内皮細胞の方向性成長に関与するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球浸潤、限定されるものではないが、エラスターゼ遊離を含む酵素遊離ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する特異的特性を有する。ＩＬ−８ Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用する、α−ケモカインであるが、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、内皮細胞の方向性成長を促進することにより腫瘍の新血管形成を促進しうる。したがって、浸潤または活性化を誘導したＩＬ−８の阻害は、好中球浸潤の直接的減少をもたらすであろう。近年の証拠はまた、ＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割を関係付ける。
【０１１３】
現在の証拠はまた、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害薬の使用を示す。幹細胞（ひいては単球／マクロファージ）におけるＩＬ−８受容体の欠損は、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおける動脈硬化性プラークの進行の減少をもたらす。
【０１１４】
本発明はまた、式（Ｉ）のケモカイン受容体アゴニスト化合物によるＣＮＳ損傷の治療方法を提供する。かかる治療は、急性期、ならびに損傷を受けやすいとみなされる個体の損傷の予防に提供される。
【０１１５】
本明細書に記載のＣＮＳ損傷には、例えば手術による、開放性もしくは貫通性頭部外傷、または例えば頭部への損傷による、閉鎖性頭部外傷性損傷が含まれる。特に脳領域への、虚血性脳卒中もまた、該定義の範囲に含まれる。
【０１１６】
虚血性脳卒中は、通常血管の寒栓、血栓、または局所アテローム性閉塞の結果として、特に脳領域への不十分な血液供給をもたらす局所神経障害として定義されうる。該領域における炎症性サイトカインの役割は明らかにされており、本発明は、これらの損傷の可能な治療方法を提供する。このような急性損傷についての比較的小さい治療は利用されている。
【０１１７】
ＴＨＦ−αは、内皮性白血球接着分子発現を含む、炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は、虚血脳病変に浸潤するので、ＴＮＦ濃度を抑制または減少する化合物は、虚血脳損傷の治療に有用であろう。浮腫形成を減少させた治療は、治療を受ける動物の機能転帰が改善することを見出した。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、好中球遊走および活性化の減少からも明らかなように、ＩＬ−８αまたはβ受容体への結合から、これらの受容体に結合する、ＩＬ−８を阻害するのに十分な量で投与される。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害薬であるという所見は、本明細書に記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害薬であることを示している。
【０１１９】
本明細書に用いられる、「ＩＬ−８介在性疾患または病状」なる語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８がＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８それ自体の産生によって、あるいは放出される別のモノカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦをもたらすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８によって役割を果たす任意のおよび全ての病状をいう。例えば、ＩＬ−１が主な原因である病状は、その産生または作用がＩＬ−８に反応して悪化または分泌されるので、ＩＬ−８により媒介される病状とみなされるであろう。
【０１２０】
本明細書に用いられる、「ケモカイン介在性疾患または病状」なる語は、ＩＬ−８（またはβ受容体に結合するケモカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たす任意のおよび全ての病状をいう。これには、ＩＬ−８が、ＩＬ−８それ自体の産生によって、あるいは放出される別のモノカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ１、ＩＬ−６またはＴＮＦをもたらすＩＬ−８によって役割を果たす病状が含まれるであろう。例えば、ＩＬ−１が主な原因である病状は、その産生または作用がＩＬ−８に反応して悪化または分泌されるので、ＩＬ−８により媒介される病状とみなされるであろう。
【０１２１】
本明細書に用いられる、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血反応における細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドをいう。サイトカインには、限定されるものではないが、細胞がモノカインおよびリンホカインを産生するにもかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／または単球によって産生および分泌されるものと一般的に称される。しかしながら、多数の他の細胞はまた、モノカイン、例えば、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞およびＢ−リンパ球を産生する。リンホカインは、リンパ球細胞によって産生されるものと一般的に称される。サイトカインの例として、限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【０１２２】
本明細書に用いられる、「ケモカイン」なる語は、上記の「サイトカイン」なる語と同様の、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血反応における細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドをいう。ケモカインは、主に、細胞膜透過を介して分泌され、特異的な白血球細胞および白血球、好中球、モノカイン、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞ならびに平滑筋細胞の遊走および活性化をもたらす。ケモカインの例として、限定されるものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２、および３が挙げられる。
【０１２３】
療法において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。したがって、本発明はまた、有効で、無毒量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを組み込む医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口または吸入による薬物投与に通常用いられる任意の経路によって便宜上投与されうる。式（Ｉ）の化合物は、従来の製法にしたがって、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される従来の剤形で投与されうる。式（Ｉ）の化合物はまた、既知の、第２の医薬上活性な化合物と組み合わせて従来の用量で投与されうる。これらの製法は、所望の製剤に適合するように成分を混合、造粒および圧縮または溶解することに関与しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、合すべき活性成分の量、投与経路および他の既知の変数によって決定されることは明らかであろう。担体（複数）は、処方の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されなければならない。
【０１２５】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体または希釈剤は、当該分野に既知の時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン単独またはワックスと一緒に含んでいてもよい。
【０１２６】
種々の医薬形態が用いられうる。したがって、固体担体が用いられる場合、製剤は、錠剤化され、粉末もしくはペレット形態またはトローチもしくはロゼンジの形態で硬ゼラチンカプセルに加えられうる。固体担体の量は大きく異なるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、無菌注射液剤、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液の形態であろう。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、局所投与、すなわち、非全身投与により投与されうる。これには、化合物が有意に血流に入り込まないような、表皮または口腔への外部からの式（Ｉ）の化合物の適用ならびに耳、眼および鼻へのかかる化合物の点滴が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０１２８】
局所投与に適している処方には、皮膚を介して炎症部位への浸透に適している液体または半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適している滴剤が含まれる。活性成分は、局所投与について、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の１重量％〜２重量％を含みうる。しかしながら、それは、１０％ｗ／ｗと同じ量を含みうるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、処方の０．１％〜１％ｗ／ｗを含むであろう。
【０１２９】
本発明に記載のローションには、皮膚または眼への適用に適しているものが含まれる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有する滅菌水性溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製法と同様の方法で調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬はまた、乾燥を早める薬剤および皮膚を冷却する薬剤、例えば、アルコールもしくはアセトン、および／または保湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ヒマシ油もしくはラッカセイ油を含みうる。
【０１３０】
本発明に記載のクリーム、軟膏またはペーストは、外用活性成分の半固体処方である。それらは、脂肪性基剤または非脂肪性基剤と一緒に、適当な機械を用いて、微粉または粉末形態の活性成分を単独または水性もしくは非水性流動体の溶液もしくは懸濁液中で混合することにより製造されうる。基剤は、アルコール、例えば、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）と一緒に炭化水素系、例えば、固形、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石けん、ゴム糊、天然油、例えば、アーモンドオイル、コーンオイル、ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはオリーブ油、羊毛脂もしくはその誘導体または脂肪酸、例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸を含みうる。処方は、任意の適当な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込みうる。懸濁化剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、石英シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａ）、および他の成分、例えば、ラノリンがまた含まれうる。
【０１３１】
本発明に記載の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、活性成分を好ましくは界面活性剤を含む、殺菌剤および／または抗菌剤および／または任意の他の適当な保存剤の適当な水性溶液で溶解することにより調製されうる。次いで、得られた溶液を、濾過で透明にし、適当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブするかまたは３０分間９８−１００℃で維持することにより滅菌しうる。あるいは、溶液を、濾過により滅菌し、無菌法により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適当な殺菌剤および抗菌剤の例には、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）がある。油性溶液の調製に適当な溶媒には、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、非経口投与、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与されうる。非経口投与の皮下および筋肉内形態が、一般的に好ましい。かかる投与に適当な剤形は、従来法によって調製されうる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与されうる。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来法により調製されうる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の本明細書に開示される全ての使用方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重の約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇであろう。１日非経口投与計画は、全体重の約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇであろう。１日局所投与計画は、好ましくは、１日１〜４回、好ましくは１日２または３回で投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであろう。１日吸入投与計画は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日であろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の用量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の性質および範囲、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定患者によって決定されるであろうこと、ならびにかかる最適条件が従来法により決定されうることも当業者であれば分かるであろう。治療の最適経過、すなわち、所定の日数について１日当たりに投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量の回数が、治療決定試験の通常の経過を用いて当業者によって確認されうることも当業者であれば分かるであろう。
【０１３４】
組み合わせ：
本発明に記載の化合物および医薬処方は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（例えば、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症剤、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤から選択される、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられうるかまたは含みうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、例えば、コルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質もしくは抗ウイルス剤などの抗感染症剤、または抗ヒスタミン剤から選択される１種または複数の他の治療活性剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の１の実施態様は、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン剤、および／またはＰＤＥ−４阻害薬、および／または抗ヒスタミン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを包含する。
【０１３５】
必要に応じて、他の治療成分（複数）が、治療成分の、塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩、もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば、活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば、溶解度を最適化する水和物として用いられうることは当業者に明らかであろう。必要に応じて、治療成分が所望により純粋な形態で用いられうることも明らかであろう。
【０１３６】
１の実施態様において、本発明は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物を含む組み合わせを包含する。
【０１３７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例として、サルメテロール（ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーでありうる）、サルブタモール（ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーでありうる）、フォルモテロール（ラセミ化合物または単一ジアステレオマー、例えば、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーでありうる）、サルファモール、フェノテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプテロール、バムブテロール、インダカルテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩）、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１の実施態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張作用を提供する化合物である。
【０１３８】
適当な抗炎症剤には、コルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられうるコルチコステロイドの例として、抗炎症活性を有する経口および吸入コルチコステロイドならびにそのプロドラッグがある。
【０１３９】
例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−二プロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トライアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６がある。１の実施態様において、コルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステルが含まれる。１の実施態様において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステルがある。
【０１４０】
抗炎症剤の例として、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０１４１】
ＮＳＡＩＤの例として、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害薬（例えば、モルテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アドレナリン２αアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト）もしくはサイトカイン合成阻害薬、または５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１４２】
１の実施態様において、本発明は、例えば、吸入に適している処方の場合において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明の該態様に有用なＰＤＥ４阻害薬は、ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄの阻害薬として知られているかまたは作用することが見出されている任意の化合物でありうる。
【０１４３】
ＰＤＥ４阻害化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても既知）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態が含まれる。
【０１４４】
抗コリン剤の例には、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニストあるいはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン−アンタゴニスト（ｐａｎ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）である化合物である。吸入を介する投与のための具体的な化合物には、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名で販売）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウムが含まれる。
【０１４５】
１の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、例えば、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化５８】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４６】
１の実施態様において、本発明は、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト、例えば、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−［４−（エチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド：
【化５９】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−Ｄ−グリセロ−ペンチトール：
【化６０】
と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１４８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１４９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５１】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、非ステロイド性ＧＲアゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬およびＰＤＥ−４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ２阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ５阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＸＣＲ３阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１５９】
上記の組み合わせは、有利なことに、医薬処方の形態で用いるために存在しうるので、医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を示す。かかる組み合わせの個々の化合物は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。１の実施態様において、個々の化合物は、合した医薬処方で同時に投与されるであろう。既知の治療剤の適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１６０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、別の治療活性剤と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、β２アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド性ＧＲアゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤と一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ５受容体アンタアゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストと一緒に本発明の化合物の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
現在、本発明は、単に説明するものであって、本発明の範囲の限定と解釈されるものではない以下の生物学的実施例を参照することにより記載されるであろう。
【０１７１】
生物学的実施例
本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン抑制効果を、以下のインビトロアッセイによって決定する：
【０１７２】
受容体結合アッセイ：
［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え）を、比放射能２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌでＧＥヘルスケアから得た。全ての他の化学物質は分析用であった。高濃度の組換えヒトＣＸＣＲ１（ＩＬ−８α型）およびＣＸＣＲ２（ＩＬ−８β型）受容体を、個々に、これまでに記載された非接着性チャイニースハムスター（ＣＨＯ）細胞で発現した（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，１２７８）。これまでに記載されたプロトコール、均一化緩衝液を、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＳ０４、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレン−グリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）、２．５ｍｇ／Ｌロイペプチンおよび０．１ｍｇ／ｍｌアプロチニンに改良したことを除く、本膜を調製するのに必要な範囲を出典明示により本明細書の一部とする、Ｈａｏｕｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４９ ｐｐ２１９５−２２０５（１９７４）にしたがって、膜を調製した。細胞をホモジナイズし、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、１００，０００ｘｇで１時間遠心分離した。上清を廃棄し、膜を−８０℃で保存した。膜タンパク質濃度を、基準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて製造プロトコールにしたがってＢｉｏＲａｄ試薬を用いて決定した。全てのＩＬ−８結合を、９６ウェルプレート型中でコムギ胚芽凝集素ビーズを用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて実施した。膜ＣＨＯ−ＣＸＣＲ１またはＣＨＯ−ＣＸＣＲ２を、４℃で３０分間結合緩衝液中にてビーズと予めインキュベートした。緩衝液は、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２５ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ ｐＨ８．０のビス−トリスプロパン緩衝液を含有していた。化合物を、２０倍の最終希釈にＤＭＳＯで希釈した（１ｎＭ〜３０ｕＭの最終化合物濃度および５％の最終ＤＭＳＯ濃度）。アッセイを、膜および０．０４％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−クロラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．００２５％ＢＳＡおよび０．２３ｎＭの［１２５Ｉ］ＩＬ−８を含有する０．１ｍｌ結合緩衝液中、９６ウェルプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ９６、Ｐａｃｋａｒｄ）中で室温にて実施した。プレートをプラットホーム上で１時間振盪し、インキュベーションの終わりに、プレートを２，０００ｒｐｍで５分間回転させ、トップ・カウント計数器でカウントした。本明細書では、組換えＩＬ−８Ｒα、ＣＸＣＲ１またはＩ型受容体はまた、非許容受容体として称され、組換えＩＬ−８Ｒβ，ＣＸＣＲ２またはＩＩ型受容体は、許容受容体として称される。
【０１７３】
実施例１、４−７、２０、２２、２３、２７、３０、３６−３９、４１、４２、４４−４７、４９−５１、５９および１０７は、ＩＣ５０濃度＜１０ｕＭで該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。試験化合物は、約３８ｎＭ〜約７ｕＭの範囲を示した。
【０１７４】
遊走アッセイ：
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球遊走アッセイで決定した。初代ヒト好中球を、パーコール不連続勾配遠心分離、デキストラン沈降および低張溶解を用いて末梢全血から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）またはＧＲＯ−α（ＣＸＣＬ１）を、９６マルチ−ウェルチャンバー（ＣｈｅｍｏＴｘ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）の底チャンバーに静置した。使用アゴニスト濃度はＥＣ８０濃度であった。２種のチャンバーを、５ｕｍのポリカ−ボネート膜により分離する。本発明の化合物を試験する場合、それらを、フィルターの先端に配置する前に細胞と予めインキュベートした。５％ＣＯ２中３７℃で加湿インキュベータにて４５分間遊走の進行を可能にした。インキュベーション期間の終わりに、膜を除去し、底チャンバー中の移動細胞を９６ウェルプレートに移した。これらの細胞を、発光細胞生死判別試験を用いて測定した（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。各試料を二重に試験し、各化合物を少なくとも３回繰り返した。陽性対照細胞は、加えられた化合物を有しない細胞であり、最大遊走反応を示す。陰性対照（非刺激）は、底チャンバーに加えられたケモカインを有していなかった。陽性対照と陰性対照の間の相違は、細胞の遊走活性を表す。
【０１７５】
実施例１、６、１８、２０、２２、２７、２９、３６、３９、４４、４９、５７−５９、６３、７２、７６−７７、９２および１０７を、該アッセイで試験した。化合物は、＜１０ｕＭのＩＣ５０値で活性であるとみなされる。試験化合物は、約６３ｎＭ〜約８ｕＭの活性範囲を示した。
【０１７６】
ＣＤ１１ｂヒト全血アッセイ：
示される化合物を、ヒト全血中の好中球におけるインテグリンＣＤ１１ｂのＧＲＯα誘導発現の阻害能について試験した。
【０１７７】
チョウ株および０．２ｍｌの作用ヘパリンナトリウムを含有する１０ｍｌシリンジを用いて血液を抜いた（９ｍｌ）。以下の５つの工程で氷上に置くまで、血液を３７℃で保持した。次いで、化合物ストック溶液を、１２倍の最大最終濃度１２０ｕＭに希釈した。次いで、半対数連続希釈をビヒクル中で行った。次いで、１０μｌの化合物希釈物またはビヒクルを、約１２ｘ７５ポリプロピレン管に加えた。１管当たり１００μｌの全血を加え、３７℃の水浴中で初めに（穏やかに）かき混ぜながら１０分間、そして再度５分インキュベートした。ＧＲＯαストックを、「１２倍」濃度の１２０ｎＭに０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳで１：１６６．６６希釈し、最終ＧＲＯα濃度が１０ｎＭに等しくなるように、１０ｕｌのＧＲＯα希釈液または０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳを適当な管に加えた。管を、穏やかに手動でかき混ぜながら３７℃で１０分間、そして再度５分インキュベートした。次いで、試料を氷上に置き、２５０ｕｌの氷冷ＣｅｌｌＦｉｘ作用希釈液を加え、次いで、氷上で１分インキュベートした。適当な抗体を加えることによってＧＲＯαインキュベートしている間に、１．５ｍｌエッペンドルフ管を用意した。管毎に、ＣＤ１１ｂの代わりに１０ｕｌのＩｇＧ２ａ−ＦＩＴＣを加えたアイソタイプ対照を除き、１０ｕｌのＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣおよび５ｕｌのＣＤ１６−ＰＥを加えた。各管からの５０ｕｌの固定血液を加え、適当なエッペンドルフ管に加えた。次いで、試料を、暗所中４℃で２０分間インキュベートした。血液／抗体混合物を５００ｕｌの冷ＤＰＢＳに加え、適当に標識した１２ｘ７５ポリスチレン管に加えた。得られた混合物を氷上で保持した。ＬＤＳストック（１０ｕｌ）を加え、フロー分析前に混合物を４℃で１０分間インキュベートした。試料を暗所環境で保持した。全ての試料をＬＤＳ添加の約１０−２０分後に溶解するように試料をフロー血球計算器上で収集するのでＬＤＳ添加を調整した。
【０１７８】
培地フロー率を、ＬＤＳシグナルを用いる分析から赤血球細胞を除外するためにフロー収集および増加したＦＬ３閾値に用いた。色補正を、ＰＥに流出したＬＤＳおよびＦＩＴＣに流出したＰＥおよびＰＥに流出したＦＩＴＣを除去するために、非標識試料および単色試料を用いて適当に設定した。ＢＤ ＬＳＲ血球計算器については、ＬＤＳ＝ＦＬ３、ＰＥ＝ＦＬ２、ＦＩＴＣ＝ＦＬ１。ＳＳＣ対ＦＳＣで顆粒球ゲートを満たし、ＦＬ２シグナルによりＣＤ１６陽性であった最小限の２０００−３０００事象を収集した。
【０１７９】
式（Ｉ）の例示化合物、実施例２８、５２、６１および１０７は、＜５ｕＭのＩＣ５０値で該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。試験化合物は、約０．５ｕＭ〜約４ｕＭのＩＣ５０値を有していた。
【０１８０】
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるカルシウム動員：
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃に維持しながら、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＨＡＭ）１：１、ｗ／１０％ＦＣＳ（熱不活性）、ｗ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ｗ／０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８中で８０％密集度に増殖した。アッセイの２４時間前に、細胞を採取し、９６ウェルの、黒色壁の透明底プレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗ）にて４０，０００細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２インキュベータに戻した。アッセイ当日、化合物を、１００％ＤＭＳＯで３００倍の所望のアッセイ濃度に連続希釈した。増殖培地から細胞を吸引除去し、１００ｕｌのロード培地（アール塩 ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．からＢｏｖｕｍｉｎａｒ Ｃｏｈｅｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）、４ｕＭフルオ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓからのフルオ−４ ＡＭ）、および２．５ｍＭプロベネシドを有するＥＭＥＭ）に交換し、ＣＯ２インキュベータ中３７℃で１時間インキュベートした。ロード培地を吸引し、１００ｕＬのアール塩 ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ゼラチン、および２．５ｍＭプロベネシドを有するＥＭＥＭと交換し、さらに１０分間インキュベートした。ＤＭＳＯで３００倍に連続希釈した化合物（３ｕｌ）を、２９７マイクロリットルのＫＲＨ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．０３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）） ｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン（現在、３倍の化合物）を含有する９６ウェルプレートに移した。培地から細胞を吸引除去し、細胞を、ＫＲＨ ｗ／２．５ｍＭプロベネシド、ｗ／０．１％ゼラチンで３回洗浄した。ＫＲＨ（１００ｕｌ） ｗ／０．１％ゼラチンを有する２．５ｍＭプロベネシドをウェルに加え、次いで、５０ｕｌのＫＲＨ ｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン中３倍化合物をウェル（現在、１倍の化合物）に加え、ＣＯ２インキュベータ中３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、前述の分析用ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）上に静置した（Ｓａｒａｕら，１９９９）。１．０ｎＭ ＩＬ−８により誘導される最大ヒトＩＬ−８誘導性Ｃａ２＋動員の割合、ＣＸＣＲ２に対するＥＣ８０濃度を、化合物の各濃度について決定し、ＩＣ５０を、１．０ｎＭ ＩＬ−８により誘導される最大反応の５０％を阻害する試験化合物の濃度として計算した。実施例１−１０９は、＜１０ｕＭのＩＣ５０値で該アッセイにて正の阻害活性を示し、活性であるとみなされるであろう。上記のアッセイにより試験された化合物は、約３ｕＭ〜約８ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０１８１】
上記全体として、その好ましい実施態様を含む本発明を開示する。本明細書に具体的に開示される実施態様の修正および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに詳細にすることなく、当業者が、前述の説明を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として解釈されるべきであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。独占的な性質または権利を主張する本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲に定義される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨまたはＣ１−４アルキルで１〜３回置換されていてもよく；および
Ｒｂはフェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＹがＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＦである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＦである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ置換基がフェニル環上の３または４位にある、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ置換基がフェニル環上の３位にある、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ置換基がフェニル環上の３および４位にある、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲａがＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａがエチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、ＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回置換された、Ｃ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａが、メチルプロピル、メチルエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルまたはフルオロエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａがＣ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａがシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａがＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａがシクロプロピルメチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｂが、独立してハロゲンで１〜４回置換されていてもよい、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂが、独立してＣｌまたはＦで１〜４回置換されていてもよい、フェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｂが、テトラフルオロフェニルまたはクロロフルオロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｂが、フルオロトリフルオロメチルフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｂが、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｂがアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｂが１，１−ジメチルエチルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＲｂがフェニルＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｂがフェニルＣ１−４アルキルであり、フェニル環がハロゲンで１回置換されているところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
フェニル環が、２位または４位にてハロゲンで置換されている、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｂが、１−メチル−１−フェニルエチルまたは１，１−ジメチル−２−フェニルエチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｂがＣ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｂがシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒｂが、独立してハロゲン、メチルまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｂが、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシルおよびトリフルオロメチルシクロペンチルからなる群より選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ＲｂがフェニルＣ３−６シクロアルキルであり、フェニル環が、独立してメチル、ハロゲンまたはＣＦ３で１回または２回置換されていてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｂが、メチルフェニルシクロブチル、フルオロフェニルシクロブチル、クロロフェニルシクロブチル、ジフルオロフェニルシクロブチル、フェニルシクロブチル、フェニルシクロペンチルおよびフルオロフェニルシクロペンチルからなる群より選択される、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂが、メチルで１回または２回置換されていてもよい、ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｂが、メチルフラニル、メチルチエニルまたはジメチルフラニルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−ｔチアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；および
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミドからなる群より選択される請求項４１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
活性治療剤として使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される疾患の治療に使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ケモカイン介在性疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される、ケモカイン介在性疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
ケモカインが哺乳動物のＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する、ケモカイン介在性疾患の治療方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
哺乳動物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群に苦しむ、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物が慢性閉塞性肺疾患に苦しむ、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の付加的な治療成分を含む医薬組み合わせ。
【請求項５２】
付加的な治療成分が、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、またはＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、請求項５１記載の組み合わせ。
【請求項５３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の合成法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で示される５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｙ、Ｘ、ＲａおよびＲｂは、請求項１の記載と同義である］
で示される置換アミノスルホニル安息香酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、水素を除く、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨまたはＣ１−４アルキルで１〜３回置換されていてもよく；および
Ｒｂはフェニル、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルＣ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、全ての部分は、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで１〜４回置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＹがＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＦである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＦである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ置換基がフェニル環上の３または４位にある、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ置換基がフェニル環上の３位にある、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ置換基がフェニル環上の３および４位にある、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲａがＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａがエチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、ＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回置換された、Ｃ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａが、メチルプロピル、メチルエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルまたはフルオロエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａがＣ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａがシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａがＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａがシクロプロピルメチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｂが、独立してハロゲンで１〜４回置換されていてもよい、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂが、独立してＣｌまたはＦで１〜４回置換されていてもよい、フェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｂが、テトラフルオロフェニルまたはクロロフルオロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｂが、フルオロトリフルオロメチルフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｂが、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｂがアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｂが１，１−ジメチルエチルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＲｂがフェニルＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｂがフェニルＣ１−４アルキルであり、フェニル環がハロゲンで１回置換されているところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
フェニル環が、２位または４位にてハロゲンで置換されている、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｂが、１−メチル−１−フェニルエチルまたは１，１−ジメチル−２−フェニルエチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｂがＣ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｂがシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒｂが、独立してハロゲン、メチルまたはＣＦ３で１回または２回所望により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｂが、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシルおよびトリフルオロメチルシクロペンチルからなる群より選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ＲｂがフェニルＣ３−６シクロアルキルであり、フェニル環が、独立してメチル、ハロゲンまたはＣＦ３で１回または２回置換されていてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｂが、メチルフェニルシクロブチル、フルオロフェニルシクロブチル、クロロフェニルシクロブチル、ジフルオロフェニルシクロブチル、フェニルシクロブチル、フェニルシクロペンチルおよびフルオロフェニルシクロペンチルからなる群より選択される、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂが、メチルで１回または２回置換されていてもよい、ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｂが、メチルフラニル、メチルチエニルまたはジメチルフラニルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−ｔチアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−ヨードベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
３−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛５−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；および
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
５−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（ブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（プロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛５−［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ベンズアミドからなる群より選択される請求項４１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
活性治療剤として使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される疾患の治療に使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ケモカイン介在性疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される、ケモカイン介在性疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
ケモカインが哺乳動物のＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する、ケモカイン介在性疾患の治療方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
哺乳動物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群に苦しむ、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物が慢性閉塞性肺疾患に苦しむ、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の付加的な治療成分を含む医薬組み合わせ。
【請求項５２】
付加的な治療成分が、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、またはＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、請求項５１記載の組み合わせ。
【請求項５３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の合成法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で示される５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｙ、Ｘ、ＲａおよびＲｂは、請求項１の記載と同義である］
で示される置換アミノスルホニル安息香酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、方法。
【公表番号】特表２０１０−５１１７２８（Ｐ２０１０−５１１７２８Ａ）
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０４４２（Ｐ２００９−５４０４４２）
【出願日】平成１９年１２月５日（２００７．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６４７３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７０７
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月５日（２００７．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６４７３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７０７
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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