ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
【課 題】レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術や白内障手術による角膜知覚低下、あるいは角膜変性疾患に伴う角膜知覚低下、およびそれらに伴うドライアイ症状を改善する医薬を提供すること。
【解決手段】ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有することを特徴とする角膜神経突起形成促進剤、角膜知覚の改善剤またはドライアイ治療剤。
【解決手段】ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有することを特徴とする角膜神経突起形成促進剤、角膜知覚の改善剤またはドライアイ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤、および角膜神経突起形成促進作用による角膜知覚の改善剤、ならびにドライアイの治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）、角膜移植などの角膜手術後には、角膜神経が切断されるため、通常約３週間から１年間角膜知覚機能の低下症状が起きるといわれている。例えば、ＬＡＳＩＫ後には明らかに角膜神経が切断されていること（非特許文献１参照）、また、ＬＡＳＩＫ後に神経像が認められないか、あるいは神経線維束が短く連結していない角膜領域において、角膜の知覚が低下することが報告されている（非特許文献２参照）。
ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫ後の角膜知覚の低下が涙腺応答低下、涙液減少の原因であることが示唆されている（非特許文献３参照）。この角膜知覚機能低下のため、角膜手術後の患者では瞬目回数が減少しドライアイ症状が認められることが問題となっている。一方、ドライアイ患者では涙液機能の低下が角膜知覚の低下をもたらし、この角膜知覚の低下が涙液機能の低下をさらに悪化させ、角膜表面の症状を重篤化させることが問題となっている。
しかし、現在角膜手術後の低下した角膜知覚の回復は自然回復に委ねられ、またドライアイの治療においても角膜知覚を改善させるための積極的治療は施されていないのが現状である。また、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病性角膜症などの角膜神経変性を伴う疾患でも角膜知覚低下が引き起こされるが、適切な治療法はない。
【０００３】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、以下、ＬＰＡと略記することがある）は種々の細胞に対して成長因子様の性質を示す血清中の主要リゾリン脂質である。ＬＰＡ受容体はＧタンパク質とカップルした７回膜貫通型の受容体であり、現在、ＬＰＡ１（またはＥＤＧ−２）、ＬＰＡ２（またはＥＤＧ−４）、ＬＰＡ３（またはＥＤＧ−７）等の受容体サブタイプのあることが報告されているが、中でもＬＰＡ１は最も広い組織分布を示し、ヒトＬＰＡ１は脳、心、卵巣、精巣、結腸、前立腺、脾臓などに分布する（例えば、非特許文献４参照）。このようなＬＰＡ受容体に対する拮抗剤はさまざまな医薬用途が期待されており、例えば特許文献１には、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、腎疾患、末梢神経障害、動脈閉塞症および抗腫瘍剤などの予防治療剤として有用であると記載されている。また、特許文献２に開示されたＬＰＡ受容体拮抗薬または作用薬は、その医薬用途として、癌の治療法、癌の増殖もしくは転移を阻害する方法、細胞増殖を促進する方法あるいは創傷の治療法などが記載されている。また、特許文献３に開示されたＬＰＡ受容体調節剤は泌尿器疾患の予防治療に有用であるとされている。しかしながら、いずれの文献にもＬＰＡ受容体拮抗剤の角膜知覚障害やドライアイへの応用を示唆する記載は一切認められない。
【０００４】
ＬＰＡを含む増殖因子様リン脂質は角膜の創傷治癒に関与することが知られており、非損傷角膜由来のケラトサイトにおいてＬＰＡやその類似物質が細胞分裂活性を示すことが報告されているが（例えば、非特許文献５参照）、創傷治癒過程におけるＬＰＡと角膜知覚の関係を示唆する記載は認められない。
【０００５】
角膜知覚神経として角膜に分布する三叉神経に関して、ラットの三叉神経組織培養（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｍｏｕｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）系において、神経成長因子（ＮＧＦ）などによる神経栄養因子誘発神経軸索伸展がＲｈｏ活性化剤として働くＬＰＡで阻害され、ドミナントネガティブＲｈｏを細胞に導入することで促進されることが報告されている（非特許文献６参照）。しかしながら、同文献には神経栄養因子不存在下ではＲｈｏが三叉神経軸索伸展に有効かどうかについては分からないとの記載もあり、また、ＬＰＡ受容体に対する拮抗剤と三叉神経軸索伸展との関係を示唆する記載は見あたらない。
【０００６】
ＬＡＳＩＫなどの手術後の角膜神経傷害の治療に関して、神経再生または神経突起伸長を促進する化合物が使えるとする特許出願があり、それら化合物の例として神経栄養性因子刺激物質であるネオトロフィンなどの化合物が例示されているが、ＬＰＡ受容体拮抗剤についての記載はなく、またそれらを示唆する記載もない（特許文献４参照）。
【０００７】
【特許文献１】再公表第２００１／０６０８１９号公報
【特許文献２】特表第２００４−５０６６０４号公報
【特許文献３】再公表第２００２／０６２３８９号公報
【特許文献４】国際公開第０３／０２０２８１号パンフレット
【非特許文献１】ツーリ ユー．リナ．（Ｔｕｕｌｉ Ｕ．Ｌｉｎｎａ）、他５名，イクスペリメンタル アイ リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９８年、６６巻、ｐ．７５５−７６３
【非特許文献２】ツーリ ユー．リナ（Ｔｕｕｌｉ Ｕ．Ｌｉｎｎａ）、他６名，インベスティゲイティブ オフサルモロジー アンド ビジュアル サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），２０００年，４１巻，ｐ．３９３−３９７
【非特許文献３】ロバート ティー．アング（Ｒｏｂｅｒｔ Ｔ． Ａｎｇ）、他２名，カレント オピニオン オブ オフサルモロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ），２００１年，１２巻，ｐ．３１８−３２２
【非特許文献４】マンディ エム．マーフ（Ｍａｎｄｉ Ｍ．Ｍｕｒｐｈ）、他３名、ジャーナル オブ セル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ），２００３年，１１６巻，ｐ．１９６９−１９８０
【非特許文献５】カロリー リリオム（ＫＡＲＯＬＹ ＬＩＬＩＯＭ）他５名、アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ）、１９９８年、２７４巻、ｐ．Ｃ１０６５−Ｃ１０７４
【非特許文献６】ピー．ハンデ オヅディンラー（Ｐ．Ｈａｎｄｅ Ｏｚｄｉｎｌｅｒ）、他１名，ザ ジャーナル オブ コンパラティブ ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ），２００１年，４３８巻，ｐ．３７７−３８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）や角膜移植などの角膜手術後の角膜知覚低下、あるいは角膜神経変性疾患に伴う角膜知覚機能低下、およびそれらに伴うドライアイ症状、また、ドライアイ患者における角膜知覚低下とドライアイ症状を改善する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、角膜手術後の角膜知覚低下やドライアイにおける角膜知覚低下症状を改善する新しいタイプの医薬を提供することを目的に検討を行ったところ、ＬＰＡ受容体拮抗剤が三叉神経（以後、角膜神経ということもある。）細胞の神経突起形成促進効果と角膜知覚改善効果を有することを初めて見出し、これらの知見に基づいてさらに研究をすすめ、ＬＰＡ受容体拮抗剤を角膜知覚改善およびドライアイ治療のための医薬として利用する本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤、
（２）ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤、
（３）ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有するドライアイ治療剤、
（４）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（１）の角膜神経突起形成促進剤、
（５）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（２）の角膜知覚改善剤、
（６）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（３）のドライアイ治療剤、
（７）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（１）記載の角膜神経突起形成促進剤、
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（８）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（１）記載の角膜神経突起形成促進剤、
【化２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化３】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（９）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（２）記載の角膜知覚改善剤、
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（１０）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（２）記載の角膜知覚改善剤。
【化５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化６】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（１１）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（３）記載のドライアイ治療剤
【化７】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（１２）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（３）記載のドライアイ治療剤
【化８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（１３）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（４）記載の角膜神経突起形成促進剤、
（１４）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（５）記載の角膜知覚改善剤、
（１５）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（６）記載のドライアイ治療剤、
に関する。
【００１１】
さらに本発明は、角膜神経突起形成促進、角膜知覚改善およびドライアイ治療のための医薬組成物とそれらを製造する方法、また、角膜知覚を改善するための方法やドライアイ治療のための方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する医薬(以下、「本発明の医薬」と称することがある。) は、三叉神経細胞の神経突起形成促進作用および角膜知覚改善作用を有することから、角膜神経の損傷などに伴う角膜知覚機能低下の改善および角膜知覚機能低下に伴うドライアイ症状の改善に有用である。具体的には白内障手術後やＬＡＳＩＫ手術後の角膜知覚低下、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病角膜症などの角膜神経変性に伴う角膜知覚低下やドライアイ症状の改善効果を期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明に使用されるＬＰＡ受容体拮抗剤は角膜神経の神経突起形成を促進する。ここで、「角膜神経」とは、知覚神経である三叉神経の支配をうけ角膜周囲に形成される輪状神経叢、角膜実質に網目上に分布する実質内神経叢、ボーマン膜直下で形成される上皮下神経叢、ボーマン膜を貫通したところで形成される基底細胞神経叢および神経線維をいう。本発明における「神経突起」とは、ニューロン（神経細胞）の細胞体から出る突起（樹状突起および軸索）をいい、「形成」とは、細胞体から前記神経突起が生成および／または伸展することをいう。どの程度の神経突起形成をもって促進されている状態というかは、当業者には明らかである。神経突起の形成状態は、例えば、神経細胞を蛍光標識し、蛍光顕微鏡を用いて細胞の形態を観察することにより確認することができる。また、蛍光顕微鏡での観察画像を画像解析ソフトを用いて解析してもよい。さらに、神経細胞体と神経突起を構成する、例えば、ニューロフィラメントを認識する抗体とこれを発色させる試薬を用いて、その吸光度をもってニューロフィラメント量を測定し、神経突起形成の指標とすることもできる。
【００１４】
本発明で使用されるＬＰＡ受容体拮抗剤は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に作用してその活性を阻害するすべての化合物を含む。ＬＰＡ受容体にはＬＰＡ１（またはＥＤＧ−２）、ＬＰＡ２(またはＥＤＧ−４)、ＬＰＡ３(またはＥＤＧ−７)などのサブタイプがあるが、とりわけＬＰＡ１もしくはＬＰＡ３に選択的な拮抗剤が好ましい。具体的には、ＬＰＡ受容体拮抗剤として、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−セリンリン酸エステル、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−チロシンリン酸エステル（Ｂｒｉｔｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３７：３９１−３９８、１９９６年）等の化合物の他、再公表第２００１／０６０８１９号および特表第２００４−５０６６０４号に開示される化合物などが挙げられる。とりわけ、再公表第２００１／０６０８１９号に下記一般式[１]として開示される化合物が好ましい。
【００１５】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【００１６】
上記の式〔１〕で表される化合物の別の態様としては、Ｒ１が、ハロゲン原子、または（Ｉ）アルキルオキシ基、（ＩＩ）アルキルチオ基、（ＩＩＩ）アルキルアミノ基、（ＩＶ）シアノ基、（Ｖ）ニトロ基、（ＶＩ）環状アミノ基、および（ＶＩＩ）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基であり；Ｒ２が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）チオール基、（３）アミノ基、（４）アルキルオキシ基、（５）アルキルチオ基、（６）アルキルスルフィニル基、（７）アルキルスルホニル基、（８）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（９）アシルオキシ基、（１０）アシルチオ基、（１１）アシルアミノ基、（１２）アリールオキシ基、（１３）アリールチオ基、（１４）アリールスルフィニル基、（１５）アリールスルホニル基、（１６）アリールアミノ基、（１７）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１８）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１９）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（２０）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（２１）カルボキシル基、（２２）ニトロ基、（２３）複素環式基、（２４）シアノ基、（２５）環状アミノ基、および（２６）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアリール基または芳香族複素環である。
【００１７】
さらに、上記の式〔１〕で表される化合物の別の態様としては、Ｒ１が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）チオール基、（３）アミノ基、（４）アルキルオキシ基、（５）アルキルチオ基、（６）アルキルスルフィニル基、（７）アルキルスルホニル基、（８）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（９）アシルオキシ基、（１０）アシルチオ基、（１１）アシルアミノ基、（１２）アリールオキシ基、（１３）アリールチオ基、（１４）アリールスルフィニル基、（１５）アリールスルホニル基、（１６）アリールアミノ基、（１７）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１８）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１９）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（２０）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（２１）カルボキシル基、（２２）ニトロ基、（２３）複素環式基、（２４）シアノ基、（２５）環状アミノ基、および（２６）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアリール基または芳香族複素環であり；Ｒ２が、ハロゲン原子、または（Ｉ）アルキルオキシ基、（ＩＩ）アルキルチオ基、（ＩＩＩ）アルキルアミノ基、（ＩＶ）シアノ基、（Ｖ）ニトロ基、（ＶＩ）環状アミノ基、および（ＶＩＩ）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基である。
【００１８】
さらにまた、上記一般式[１]で表される化合物は、下記の一般式〔２〕で表される化合物を包含する。
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記と同義であり；ＹおよびＺはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、（Ｉ）水素原子、（ＩＩ）ハロゲン原子、（ＩＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）アミノ基、（３）アルキルオキシ基、（４）アルキルチオ基、（５）アルキルスルフィニル基、（６）アルキルスルホニル基、（７）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（８）アシルオキシ基、（９）アシルアミノ基、（１０）アリールオキシ基、（１１）アリールチオ基、（１２）アリールスルフィニル基、（１３）アリールスルホニル基、（１４）アリールアミノ基、（１５）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１６）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１７）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（１８）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（１９）シアノ基、（２０）環状アミノ基、および（２１）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、但し、Ｙが窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない、また、Ｚが窒素原子である場合Ｒ７は存在しない）。
【００１９】
さらにまた、上記の式〔２〕において、Ｒ１が、メチル基あるいはエチル基であり；Ｒ３が、水素原子、メチル基あるいはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＶＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基であり；ＹおよびＺが炭素原子であり；Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、下記式〔３〕
【化１２】
（式中、ｎは０〜５であり；Ｑは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基である）で表される基、あるいは、下記式〔４〕
【化１３】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５であり；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を１〜３個含み５〜９員の複素環式基を形成してもよい。）で表される基である化合物も本願発明のＬＡＰ受容体阻害剤として使用できる。
【００２０】
さらにまた、本発明のＬＡＰ受容体阻害剤としては、下記の一般式〔５〕
【化１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同義であり；ＹおよびＺはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、（Ｉ）水素原子、（ＩＩ）ハロゲン原子、（ＩＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）アミノ基、（３）アルキルオキシ基、（４）アルキルチオ基、（５）アルキルスルフィニル基、（６）アルキルスルホニル基、（７）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（８）アシルオキシ基、（９）アシルアミノ基、（１０）アリールオキシ基、（１１）アリールチオ基、（１２）アリールスルフィニル基、（１３）アリールスルホニル基、（１４）アリールアミノ基、（１５）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１６）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１７）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（１８）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（１９）シアノ基、（２０）環状アミノ基、および（２１）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、但し、Ｙが窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない、また、Ｚが窒素原子である場合Ｒ７は存在しない）で表される化合物を包含する。
【００２１】
さらにまた、上記の式〔５〕において、Ｒ２が、メチル基あるいはエチル基であり；Ｒ３が、水素原子、メチル基あるいはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＶＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基であり；ＹおよびＺがそれぞれ独立に、炭素原子であり；Ｒ６あるいはＲ７の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、下記式〔３〕
【化１５】
（式中、ｎは０〜５であり；Ｑは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基である。］で表される基、あるいは、下記式〔４〕
【化１６】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５であり；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を１〜３個含み５〜９員の複素環式基を形成してもよい）で表される化合物も本発明のＬＡＰ受容体拮抗剤として使用できる。
【００２２】
さらにまた、本発明のＬＡＰ受容体拮抗剤は、上記の式〔２〕または式〔５〕において、Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基および（ＸＸＶ）環状アミノ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基である、化合物を包含することができる。
【００２３】
本願明細書中で使用する「置換基を有してもよい」とは、該当する基が置換基を有していてもよいし、あるいは置換基を有していなくてもよいことを意味する。また、「ハロゲン化されていてもよい」とは、該当する基が少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されていてもよいし、あるいは置換されていなくてもよいことを意味する。
本願明細書中で使用する本発明に関わるハロゲン原子等の種々の基および置換基は、以下のものを例示できるが、それらに限定されない。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示される。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルまたはエイコシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜２０のアルコキシ基が挙げられる。
アリール基としては、例えば、フェニル、トリルまたはナフチル基が挙げられる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ等のアリール−Ｏ−基が挙げられる。
【００２４】
複素環式基としては、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基が挙げられ、具体的には例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルまたはキヌクリジニルなどの、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４〜７員または縮合複素環式基が例示される。
【００２５】
アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチルまたはプロピオニルなどの炭素数２〜１２のアルカノイル基、ベンゾイルまたはナフトイルなどのアロイル基、およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基が挙げられる。
モノ−またはジ−アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が挙げられる。
環状アミノ基としては、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５〜９員の環状アミノ基、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、イソモルホリノ基などが挙げられる。
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。
さらにまた、上記の一般式〔１〕、〔２〕または〔５〕において、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成される５〜１０員環構造には、たとえば置換基を有してもよい飽和されたもしくは不飽和の単環式または縮合多環式炭化水素基、あるいは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環または縮合複素環式基、たとえばシクロヘキセニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基などが含まれる。
【００２６】
本発明でＬＰＡ受容体拮抗剤として使用される一般式［１］で表されるアゾール化合物の製造法を以下に説明する。
再公表第２００１／０６０８１９号に記載された製造法に従い、一般式〔１〕で表されるアゾール化合物は、以下の反応経路に示すＣｕｒｔｉｕｓ転移を利用して、製造することができる。
すなわち、原料である、アゾールカルボン酸を適当な溶媒（例えばトルエン）に溶解させ、アジド化合物（例えばジフェニルリン酸アジド）を作用させイソシアナートとした後、適当なアルコールを作用させカルバメートとする方法である。
【００２７】
反応経路
【化１７】
（上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する。）
【００２８】
一般式［１］で表される化合物の具体的化合物としては、下記の化合物が例示される。
化合物１： ３−フリルメチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２： ベンジル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７： ベンジル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９： （１Ｒ）−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０： （１Ｓ）−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１２： １−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１４： １−（２−メチルフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１７： （１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１８： （１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１９： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００２９】
化合物２１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２２： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２３： １−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２４： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２５： １−フェニルエチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２６： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２７： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２９： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３１： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３３： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３４： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３５： １−フェニルエチル Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３７： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４０： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３０】
化合物４１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４２： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４４： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４５： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４６： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４８： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４９： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５４： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５６： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５８： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３１】
化合物６１： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ピリジル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ピリジル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６４： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６６： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［３−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−エチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物７７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−エチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−フェニル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（フェノキシメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８０： ２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
【００３２】
化合物８１： １−フェニルアリル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（２−フリルメトキシ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（３−フリルメトキシ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８６： ２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（モルフォリノメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（２，６−ジメチルモルフオリノ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−［４−［（［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ）メチル］フェニル］−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−［［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−［［（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（２−フリルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９４： ２−シクロヘキシル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９５： ２−メチルフェネチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９６： フェネチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９７： ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９８： １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９９： ペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１００： イソペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
【００３３】
化合物１０１： １−メチルペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０２： ４−ペンテニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１０４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フリルメチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（エチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１１３：エチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝アミノ）プロパノエート
化合物１１４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［（５−メチル−２−ピラジル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１５：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１１６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（プロピルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１８：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１１９：エチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１２０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３４】
化合物１２１：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセティック アシッド
化合物１２２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−エチル−３−ブテニル］スルファニル｝メチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１２３：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（アリルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（フェネチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（ブチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２６：３−（４−［４−（［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイック
アシッド
化合物１２７：Ｎ−［２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイル］カルバミック アシッド
化合物１２８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１２９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１３０：メチル ２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１３１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３３：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルフォニル）アセテート
化合物１３４：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルフィニル）アセテート
化合物１３５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）スルファニル］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１３９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４０：エチル ２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
【００３５】
化合物１４１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛３−［（アリルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛３−［（フェネチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４３：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛３−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４４：４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル エタンチオエイト
化合物１４５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］スルファニル｝メチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１４６：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１４７：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１４８：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１４９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（｛２−［（１Ｈ−２−ピロリルカルボニル）アミノ］エチル｝スルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１５０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−クロロエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１５１：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−エタンスルフォニック アシッド
化合物１５２：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−プロパンスルフォニック アシッド
化合物１５３：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１５４：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセティック アシッド
化合物１５５：１−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１５６：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１５７：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１５８：２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−エタンスルフォニック アシッド
化合物１５９：３−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１６０：１−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−エチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
【００３６】
化合物１６１：２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１６２：メチル ３−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノエート
化合物１６３：３−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノイック
アシッド
化合物１６４：２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−エチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１６５：メチル ３−（｛４−［３−エチル−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１６６：メチル ３−｛［４−（３−エチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノエート
化合物１６７：３−（｛４−［３−エチル−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１６８：エチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝オキシ）アセテート
化合物１６９：エチル ２−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］オキシ｝アセテート。
【００３７】
上記式［１］で表される具体的化合物の中、好ましい化合物としては、メチル ３−（[４-[４−（（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル］アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル］スルファニル）プロパノエート（化合物番号１１５）および３−（[４-[４−（（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル］アミノ）−３−メチルー５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイックアシッド（化合物番号１２６）、等が挙げられ、なかでも３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッド（化合物番号１２６）が最も好ましい。
【００３８】
また、特表第２００４−５０６６０４号で開示されている下記一般式［６］で表わされる化合物も、ＬＰＡ受容体拮抗剤として、本願発明で使用することができる。
【化１８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−であり、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−であればそれぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合した−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（＝Ｏ）−または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、もしくは−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は独立して、Ｈ２、＝ＮＲ４、＝Ｏ、あるいはＨを表し、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のそれぞれに対するＲ１は、独立して水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基；環上に１、２もしくは３個の置換基を有するもしくは有しない芳香族環または複素環式芳香族環；Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基；
【化１９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基；環上に１、２もしくは３個の置換基を有するもしくは有しない芳香族環または複素環式芳香族環；Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基；または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。
【００３９】
上記一般式［６］で表される化合物は、特表第２００４−５０６６０４号に記載された方法に従って、製造することができる。
【００４０】
上記一般式［６］で表されるＬＡＰ受容体拮抗剤の具体的化合物としては、下記の化合物が例示される。
化合物１７０： Ｎ−１−テトラデシル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドトリフルオロ酢酸
化合物１７１：２−アミノ−３−オキソ−３−（テトラデシルアミノ）プロピル二水素リン酸
化合物１７２：２−アミノ−３−（オクタデシルアミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸
化合物１７３：１，２−（３−オクタデシルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７４：１，２−（３−オクタデカノイルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７５：１，２−（３−ドコサノイルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７６：リン酸モノオクチルエステル
化合物１７７：リン酸モノオクタデシルエステル
【００４１】
一般式［１］または［６］で示される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基、リン酸基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。本発明の化合物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、スルホン酸および酒石酸などの医薬上許容されうる塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の医薬は、哺乳動物（例えばヒト、サル、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）や鳥類(例えば、ニワトリ、ハト、七面鳥など)において、角膜神経が傷害、切断または欠損することによって低下した角膜知覚を改善し、また角膜知覚低下に伴うドライアイ症状を改善する治療薬として有用である。例えば、白内障手術やＰＲＫ、ＬＡＳＩＫ、または角膜移植手術などの角膜手術に際して、あるいは神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病角膜症などの角膜神経変性疾患に伴って、低下した角膜知覚機能を改善させる治療薬として、また、角膜知覚低下に伴うドライアイの治療薬として有用である。さらに、ドライアイ患者のドライアイ症状とドライアイに伴う角膜知覚低下を改善する治療薬として有用である。
【００４３】
本発明の医薬は、全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、眼に投与される。
【００４４】
本発明の医薬の、製剤形態としては、粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤などの液剤などが挙げられる。顆粒剤および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ、エチルセルロースなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
【００４５】
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなどを加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填する、または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティングする、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
【００４６】
坐剤として製造する場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
【００４７】
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
【００４８】
本発明の医薬を注射剤または点眼剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
【００４９】
上記シロップ剤、注射剤および点眼剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％を添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度になるように添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくはｐＨ約４〜約８になるようにする。
【００５０】
特に点眼剤として使用する場合、ＬＰＡ受容体拮抗剤の濃度は、通常下限は約０．００００１〜約０．０００１ｗ／ｖ％の範囲であり、例えば、約０．００００１ｗ／ｖ％、約０．００００５ｗ／ｖ％または約０．０００１ｗ／ｖ％濃度である。また、上限は約０．００５〜約１ｗ／ｖ％の範囲であり、例えば、約１ｗ／ｖ％、約０．１ｗ／ｖ％、約０．０５ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％、または約０．００５ｗ／ｖ％に調製される。
【００５１】
本発明における、ＬＰＡ受容体拮抗剤の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えばＰＲＫ手術後の角膜知覚改善剤として成人の眼に局所的に適用する場合には、例えばＬＰＡ受容体拮抗剤を約０．００１ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
【００５２】
本発明の医薬は、本発明の目的を損なわない限り、他の薬効成分と併用することもできる。
【実施例】
【００５３】
本発明を以下の実施例にしたがい、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００５４】
以下の試験で用いる、３−（４−［４−（［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニルアミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドを化合物１２６と称することがある。化合物１２６は再公表第２００１／０６０８１９号に開示されている化合物１２６に相当し、同明細書の実施例１０３にしたがって合成できる。
【００５５】
（試験例１） 培養ウサギ三叉神経細胞における神経突起形成促進作用
１．使用動物
北山ラベスより購入した日本白色種ウサギ（生後２〜３日）を使用した。
２．被験物質：化合物１２６
３．試験方法
１）細胞培養
ウサギ三叉神経細胞の単離はＣｈａｎらの報告を参考にして行った（Ｋｗａｎ Ｙ．Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｈ．Ｈａｓｃｈｋｅ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．４１：６８７−６９９，１９８５）。すなわち、エーテル麻酔下、生理食塩水で心臓灌流を施した後、三叉神経節を切り出し、神経分散液（住友ベークライト）を用いて三叉神経細胞節を分散させ、三叉神経細胞を調製した。細胞培養にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ 培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）にＢ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、 最終濃度 ２％ｖ／ｖ）およびＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、 最終濃度 １ｍＭ）を添加した培養液を用い、培養条件は、５％ ＣＯ２、 ９５％ 空気、 １００％ 湿度、３７℃とした。細胞は、２４ウェルプレート中に浸漬したポリリジン／ラミニンコーティング済みカバーグラス（住友ベークライト）上に約３×１０３細胞／ウェルとなるよう播種した。培養液中には、化合物１２６（最終濃度１μＭ）を添加し、無添加群を対照とした。
２）染色
４８時間培養終了後のウサギ三叉神経細胞は４％パラホルムアルデヒドを用いて室温で２時間固定した。神経細胞体および神経突起を構成するニューロフィラメントを特異的に認識する抗ニューロフィラメント２００抗体（Ｓｉｇｍａ）、および、ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）結合二次抗体（和光純薬）を用いて、固定した標本を染色し、ＴＳＡ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（第一化学薬品）を用いて蛍光標識した。蛍光標識した細胞を蛍光顕微鏡下で観察し、細胞像をコンピュータに画像として取り込んだ。
３）画像解析
培養ウサギ三叉神経細胞の神経突起形成の程度を評価するために、コンピュータに取り込んだ染色細胞の最長の神経突起長および細胞体長径を画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ｖｅｒ．４．０， Ｐｌａｎｅｔｒｏｎ．Ｉｎｃ．）を用いて計測した。化合物１添加群および対照群につき、それぞれ３ウェルの細胞を計測した。細胞体長径の２倍以上長さの神経突起を有する細胞を神経突起形成細胞として、その細胞数の全細胞数に占める比率（％）を算出した（Ｏｔｏｒｉ Ｙ， Ｗｅｉ ＪＹ， Ｂａｒｎｓｔａｂｌｅ ＣＪ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ （１９９８） ３９， ９７２−９８１）。
４）統計解析
三叉神経突起形成細胞の全細胞数中に占める比率について、無添加対照群と化合物１２６添加群との比較を２群のｔ‐検定法により行ない、危険率５％未満を有意であると判定した。
【００５６】
４．試験結果
図１は、ニューロフィラメントを蛍光免疫標識した培養ウサギ三叉神経細胞の蛍光顕微鏡画像であり、Ａは無添加対照群、Ｂは化合物１２６添加群の細胞を示す。無添加対照群では神経突起形成が少なかったのに対し、化合物１２６添加群では神経突起形成細胞が多く観察された。
全細胞数中に占める神経突起形成細胞の比率は、無添加対照群で３１．７１±２．４６％、化合物１２６添加群で６０．３６±７．６３％であった（平均値±標準偏差、ｎ＝３）。統計学的解析の結果、化合物１２６添加群は有意に高い神経突起形成細胞の比率を示し（ｐ＜０．００５）、化合物１２６が三叉神経の神経突起形成を促進することが明かにされた。
【００５７】
（試験例２）マイクロケラトームを用いたウサギ角膜知覚低下に対する改善効果
１．使用動物
北山ラベスより購入した体重１．５〜２．０ｋｇの日本白色種ウサギを使用した。動物は、入荷後から試験終了日まで、室温２３±３℃、湿度５５±１０％、１２時間照明（８：００点灯、２０：００消灯）に設定された飼育室内で１ケージあたり１匹収容して飼育した。動物には固型飼料（ラボＲストック、日本農産工業）を１日１００ｇ制限給餌し、水道水を自由に摂取させた。
２．被験物質
被験物質として化合物１２６を用い、以下に示す基剤溶液に溶解し、最終濃度が０．００５％となるように調製した。対照群には基剤溶液を用いた。
【表１】
【００５８】
３．試験方法
１）群分け
被験物質投与開始前日に動物の前眼部肉眼観察とフルオレセインによる角膜染色斑の観察を行ない、それらに異常が認められないウサギを選定し、被験物質投与開始前にＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ角膜知覚計（ＬＵＮＥＡＵ 社製）を用いて角膜知覚の初期値を測定した。角膜知覚の初期値が均一になるようにＳＡＳ 前臨床パッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４， ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ）を用いて多変数によるブロック化割付け手法により群分けした。
２）角膜フラップの作製
動物にセラクタール（２％キシラジン）：ケタラール（５％ケタミン）＝０．５：１混合液の筋肉内注射（０．９ｍｌ／ｋｇ）を行なって全身麻酔を施し、片眼眼球を十分に露出した。マイクロケラトーム（ＭＫ２０００、ニデック社）を用い（Ａｒｂｅｌａｅｚ ＭＣ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ． ２００２ Ｍａｙ−Ｊｕｎ； １８（３ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３５７−６０）、ウサギ眼用アダブターを吸引リング内側に装着した。ブレードは１３０μｍを使用し、直径８．５ ｍｍの角膜フラップを作製した。顕微鏡下で角膜フラップを確実に元の位置に戻し、ウサギが麻酔から覚醒することを確認してから元の飼育室に戻した。
３）投与
被験物質は、角膜フラップ作製当日から８週間点眼投与した。点眼投与は、手術眼に対して２時間間隔で１日４回、マイクロピペットを用いて１回あたり５０μＬずつとした。手術後一週間は１日４回の点眼の際に、感染防止のために同時に０．３％オフロキサシン点眼液（タリビッド点眼液、参天製薬）を投与した。
４）角膜知覚測定
手術後１週目から８週目まで毎週一回角膜知覚を測定した。なお、測定者には測定するウサギがいずれの投与群に属するか分からないように、測定はブラインドで実施した。
【００５９】
４．試験結果
図２に角膜知覚の経時変化を示した。角膜知覚は、直径０．１２ｍｍのナイロンフィラメントの先を角膜中央部に接触させた時に瞬目反応を示すフィラメントの最長の長さで示され、その長さが図２の縦軸に表示される。手術後１週目に、基剤点眼群および化合物１２６点眼群の角膜知覚の急激な低下が認められたが、その後は基剤点眼群および化合物１２６点眼群とも緩やかな角膜知覚の回復が認められた。３週以降の化合物１２６投与群の角膜知覚は基剤投与群よりも高値を示した。
レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）では、マイクロケラトームを用いて作製した角膜フラップ（角膜片）を折り返して角膜実質を表出し、エキシマレーザー照射により角膜実質を切削して屈折矯正を行った後、角膜フラップを元の位置に戻す。本試験はこのマイクロケラトームを用いたウサギ角膜知覚低下モデルにおける効果を検討したものであり、以上の試験結果より、化合物１２６が角膜知覚低下の回復を促進させる作用を有することが明らかにされた。
試験例１の結果と合せて、ＬＡＰ受容体拮抗剤は角膜神経〈三叉神経〉の神経突起形成を促進することにより、角膜知覚の低下を改善する作用を示すと考えられた。
【００６０】
以下に製剤実施例を示す。
【００６１】
（製剤実施例１）錠剤
化合物１２６ １０ ｍｇ
乳糖 ８０ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
タルク ３ ｍｇ
結晶セルロース １０ ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。錠剤には必要に応じて、通常用いられる糖衣、フィルム（例えばエチルセルロース）や腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を適用してもよい。
【００６２】
（製剤実施例２）カプセル剤
化合物１２６ ５０ ｍｇ
マンニトール ７５ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３ ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する前に必要に応じて顆粒には、通常用いられる糖衣、フィルム（例えばエチルセルロース）や腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を適用してもよい。
【００６３】
（製剤実施例３）注射剤
化合物１２６ ７５０ ｍｇ
塩化ナトリウム ５００ ｍｇ
注射用水 全量 １００ ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤を調製する。
【００６４】
（製剤実施例４）点眼剤
化合物１２６ ５ ｍｇ
ホウ酸 ７００ ｍｇ
ホウ砂 適量（ｐＨ７．０）
塩化ナトリウム ５００ ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ０．５ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ ｍｇ
グルコン酸クロルヘキシジン ０．００５ ｍｇ
滅菌精製水 全量 １００ ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬを約８０℃まで加温し、ヒドロキシメチルセルロースを加えて攪拌し、液温を室温まで戻す。この液に、化合物１２６、塩化ナトリウム、ホウ酸、エデト酸ナトリウムおよびグルコン酸クロルヘキシジンを加えて溶解する。ホウ砂を適量加えてｐＨ７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。
【００６５】
（製剤実施例５）点眼剤
化合物１２６ １０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール ４．５ ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１ ｇ
水酸化ナトリウム 適量 （ｐＨ ７．０）
滅菌精製水 全量 １００ ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬに化合物１２６、Ｄ−マンニトール、リン酸二水素ナトリウムを加えて溶解する。水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。調製した点眼剤をメンブランフィルターで滅菌ろ過後、ディスポーザブル（ユニットドース）容器に充填、密封する。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の医薬は、白内障手術やＬＡＳＩＫなどの角膜手術によってあるいはドライアイにともなって低下した角膜知覚を改善する治療薬として、また角膜知覚低下に伴うドライアイ症状を改善する医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】試験例１における、播種後４８時間培養したウサギ三叉神経細胞の蛍光顕微鏡像示す。Ａ：無添加対照群、Ｂ：化合物１２６添加群の細胞を示す。Ｂａｒ＝１００μｍ
【図２】試験例２における、ウサギ角膜知覚の経時変化を示す（平均値±標準偏差、化合物１点眼群：ｎ＝７、基剤点眼群：ｎ＝６）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤、および角膜神経突起形成促進作用による角膜知覚の改善剤、ならびにドライアイの治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）、角膜移植などの角膜手術後には、角膜神経が切断されるため、通常約３週間から１年間角膜知覚機能の低下症状が起きるといわれている。例えば、ＬＡＳＩＫ後には明らかに角膜神経が切断されていること（非特許文献１参照）、また、ＬＡＳＩＫ後に神経像が認められないか、あるいは神経線維束が短く連結していない角膜領域において、角膜の知覚が低下することが報告されている（非特許文献２参照）。
ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫ後の角膜知覚の低下が涙腺応答低下、涙液減少の原因であることが示唆されている（非特許文献３参照）。この角膜知覚機能低下のため、角膜手術後の患者では瞬目回数が減少しドライアイ症状が認められることが問題となっている。一方、ドライアイ患者では涙液機能の低下が角膜知覚の低下をもたらし、この角膜知覚の低下が涙液機能の低下をさらに悪化させ、角膜表面の症状を重篤化させることが問題となっている。
しかし、現在角膜手術後の低下した角膜知覚の回復は自然回復に委ねられ、またドライアイの治療においても角膜知覚を改善させるための積極的治療は施されていないのが現状である。また、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病性角膜症などの角膜神経変性を伴う疾患でも角膜知覚低下が引き起こされるが、適切な治療法はない。
【０００３】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、以下、ＬＰＡと略記することがある）は種々の細胞に対して成長因子様の性質を示す血清中の主要リゾリン脂質である。ＬＰＡ受容体はＧタンパク質とカップルした７回膜貫通型の受容体であり、現在、ＬＰＡ１（またはＥＤＧ−２）、ＬＰＡ２（またはＥＤＧ−４）、ＬＰＡ３（またはＥＤＧ−７）等の受容体サブタイプのあることが報告されているが、中でもＬＰＡ１は最も広い組織分布を示し、ヒトＬＰＡ１は脳、心、卵巣、精巣、結腸、前立腺、脾臓などに分布する（例えば、非特許文献４参照）。このようなＬＰＡ受容体に対する拮抗剤はさまざまな医薬用途が期待されており、例えば特許文献１には、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、腎疾患、末梢神経障害、動脈閉塞症および抗腫瘍剤などの予防治療剤として有用であると記載されている。また、特許文献２に開示されたＬＰＡ受容体拮抗薬または作用薬は、その医薬用途として、癌の治療法、癌の増殖もしくは転移を阻害する方法、細胞増殖を促進する方法あるいは創傷の治療法などが記載されている。また、特許文献３に開示されたＬＰＡ受容体調節剤は泌尿器疾患の予防治療に有用であるとされている。しかしながら、いずれの文献にもＬＰＡ受容体拮抗剤の角膜知覚障害やドライアイへの応用を示唆する記載は一切認められない。
【０００４】
ＬＰＡを含む増殖因子様リン脂質は角膜の創傷治癒に関与することが知られており、非損傷角膜由来のケラトサイトにおいてＬＰＡやその類似物質が細胞分裂活性を示すことが報告されているが（例えば、非特許文献５参照）、創傷治癒過程におけるＬＰＡと角膜知覚の関係を示唆する記載は認められない。
【０００５】
角膜知覚神経として角膜に分布する三叉神経に関して、ラットの三叉神経組織培養（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｍｏｕｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）系において、神経成長因子（ＮＧＦ）などによる神経栄養因子誘発神経軸索伸展がＲｈｏ活性化剤として働くＬＰＡで阻害され、ドミナントネガティブＲｈｏを細胞に導入することで促進されることが報告されている（非特許文献６参照）。しかしながら、同文献には神経栄養因子不存在下ではＲｈｏが三叉神経軸索伸展に有効かどうかについては分からないとの記載もあり、また、ＬＰＡ受容体に対する拮抗剤と三叉神経軸索伸展との関係を示唆する記載は見あたらない。
【０００６】
ＬＡＳＩＫなどの手術後の角膜神経傷害の治療に関して、神経再生または神経突起伸長を促進する化合物が使えるとする特許出願があり、それら化合物の例として神経栄養性因子刺激物質であるネオトロフィンなどの化合物が例示されているが、ＬＰＡ受容体拮抗剤についての記載はなく、またそれらを示唆する記載もない（特許文献４参照）。
【０００７】
【特許文献１】再公表第２００１／０６０８１９号公報
【特許文献２】特表第２００４−５０６６０４号公報
【特許文献３】再公表第２００２／０６２３８９号公報
【特許文献４】国際公開第０３／０２０２８１号パンフレット
【非特許文献１】ツーリ ユー．リナ．（Ｔｕｕｌｉ Ｕ．Ｌｉｎｎａ）、他５名，イクスペリメンタル アイ リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９８年、６６巻、ｐ．７５５−７６３
【非特許文献２】ツーリ ユー．リナ（Ｔｕｕｌｉ Ｕ．Ｌｉｎｎａ）、他６名，インベスティゲイティブ オフサルモロジー アンド ビジュアル サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），２０００年，４１巻，ｐ．３９３−３９７
【非特許文献３】ロバート ティー．アング（Ｒｏｂｅｒｔ Ｔ． Ａｎｇ）、他２名，カレント オピニオン オブ オフサルモロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ），２００１年，１２巻，ｐ．３１８−３２２
【非特許文献４】マンディ エム．マーフ（Ｍａｎｄｉ Ｍ．Ｍｕｒｐｈ）、他３名、ジャーナル オブ セル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ），２００３年，１１６巻，ｐ．１９６９−１９８０
【非特許文献５】カロリー リリオム（ＫＡＲＯＬＹ ＬＩＬＩＯＭ）他５名、アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ）、１９９８年、２７４巻、ｐ．Ｃ１０６５−Ｃ１０７４
【非特許文献６】ピー．ハンデ オヅディンラー（Ｐ．Ｈａｎｄｅ Ｏｚｄｉｎｌｅｒ）、他１名，ザ ジャーナル オブ コンパラティブ ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ），２００１年，４３８巻，ｐ．３７７−３８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）や角膜移植などの角膜手術後の角膜知覚低下、あるいは角膜神経変性疾患に伴う角膜知覚機能低下、およびそれらに伴うドライアイ症状、また、ドライアイ患者における角膜知覚低下とドライアイ症状を改善する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、角膜手術後の角膜知覚低下やドライアイにおける角膜知覚低下症状を改善する新しいタイプの医薬を提供することを目的に検討を行ったところ、ＬＰＡ受容体拮抗剤が三叉神経（以後、角膜神経ということもある。）細胞の神経突起形成促進効果と角膜知覚改善効果を有することを初めて見出し、これらの知見に基づいてさらに研究をすすめ、ＬＰＡ受容体拮抗剤を角膜知覚改善およびドライアイ治療のための医薬として利用する本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤、
（２）ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤、
（３）ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有するドライアイ治療剤、
（４）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（１）の角膜神経突起形成促進剤、
（５）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（２）の角膜知覚改善剤、
（６）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、（３）のドライアイ治療剤、
（７）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（１）記載の角膜神経突起形成促進剤、
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（８）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（１）記載の角膜神経突起形成促進剤、
【化２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化３】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（９）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（２）記載の角膜知覚改善剤、
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（１０）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（２）記載の角膜知覚改善剤。
【化５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化６】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（１１）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、（３）記載のドライアイ治療剤
【化７】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）、
（１２）ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、（３）記載のドライアイ治療剤
【化８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）、
（１３）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（４）記載の角膜神経突起形成促進剤、
（１４）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（５）記載の角膜知覚改善剤、
（１５）ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、（６）記載のドライアイ治療剤、
に関する。
【００１１】
さらに本発明は、角膜神経突起形成促進、角膜知覚改善およびドライアイ治療のための医薬組成物とそれらを製造する方法、また、角膜知覚を改善するための方法やドライアイ治療のための方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する医薬(以下、「本発明の医薬」と称することがある。) は、三叉神経細胞の神経突起形成促進作用および角膜知覚改善作用を有することから、角膜神経の損傷などに伴う角膜知覚機能低下の改善および角膜知覚機能低下に伴うドライアイ症状の改善に有用である。具体的には白内障手術後やＬＡＳＩＫ手術後の角膜知覚低下、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病角膜症などの角膜神経変性に伴う角膜知覚低下やドライアイ症状の改善効果を期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明に使用されるＬＰＡ受容体拮抗剤は角膜神経の神経突起形成を促進する。ここで、「角膜神経」とは、知覚神経である三叉神経の支配をうけ角膜周囲に形成される輪状神経叢、角膜実質に網目上に分布する実質内神経叢、ボーマン膜直下で形成される上皮下神経叢、ボーマン膜を貫通したところで形成される基底細胞神経叢および神経線維をいう。本発明における「神経突起」とは、ニューロン（神経細胞）の細胞体から出る突起（樹状突起および軸索）をいい、「形成」とは、細胞体から前記神経突起が生成および／または伸展することをいう。どの程度の神経突起形成をもって促進されている状態というかは、当業者には明らかである。神経突起の形成状態は、例えば、神経細胞を蛍光標識し、蛍光顕微鏡を用いて細胞の形態を観察することにより確認することができる。また、蛍光顕微鏡での観察画像を画像解析ソフトを用いて解析してもよい。さらに、神経細胞体と神経突起を構成する、例えば、ニューロフィラメントを認識する抗体とこれを発色させる試薬を用いて、その吸光度をもってニューロフィラメント量を測定し、神経突起形成の指標とすることもできる。
【００１４】
本発明で使用されるＬＰＡ受容体拮抗剤は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に作用してその活性を阻害するすべての化合物を含む。ＬＰＡ受容体にはＬＰＡ１（またはＥＤＧ−２）、ＬＰＡ２(またはＥＤＧ−４)、ＬＰＡ３(またはＥＤＧ−７)などのサブタイプがあるが、とりわけＬＰＡ１もしくはＬＰＡ３に選択的な拮抗剤が好ましい。具体的には、ＬＰＡ受容体拮抗剤として、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−セリンリン酸エステル、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−チロシンリン酸エステル（Ｂｒｉｔｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３７：３９１−３９８、１９９６年）等の化合物の他、再公表第２００１／０６０８１９号および特表第２００４−５０６６０４号に開示される化合物などが挙げられる。とりわけ、再公表第２００１／０６０８１９号に下記一般式[１]として開示される化合物が好ましい。
【００１５】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【００１６】
上記の式〔１〕で表される化合物の別の態様としては、Ｒ１が、ハロゲン原子、または（Ｉ）アルキルオキシ基、（ＩＩ）アルキルチオ基、（ＩＩＩ）アルキルアミノ基、（ＩＶ）シアノ基、（Ｖ）ニトロ基、（ＶＩ）環状アミノ基、および（ＶＩＩ）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基であり；Ｒ２が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）チオール基、（３）アミノ基、（４）アルキルオキシ基、（５）アルキルチオ基、（６）アルキルスルフィニル基、（７）アルキルスルホニル基、（８）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（９）アシルオキシ基、（１０）アシルチオ基、（１１）アシルアミノ基、（１２）アリールオキシ基、（１３）アリールチオ基、（１４）アリールスルフィニル基、（１５）アリールスルホニル基、（１６）アリールアミノ基、（１７）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１８）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１９）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（２０）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（２１）カルボキシル基、（２２）ニトロ基、（２３）複素環式基、（２４）シアノ基、（２５）環状アミノ基、および（２６）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアリール基または芳香族複素環である。
【００１７】
さらに、上記の式〔１〕で表される化合物の別の態様としては、Ｒ１が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）チオール基、（３）アミノ基、（４）アルキルオキシ基、（５）アルキルチオ基、（６）アルキルスルフィニル基、（７）アルキルスルホニル基、（８）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（９）アシルオキシ基、（１０）アシルチオ基、（１１）アシルアミノ基、（１２）アリールオキシ基、（１３）アリールチオ基、（１４）アリールスルフィニル基、（１５）アリールスルホニル基、（１６）アリールアミノ基、（１７）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１８）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１９）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（２０）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（２１）カルボキシル基、（２２）ニトロ基、（２３）複素環式基、（２４）シアノ基、（２５）環状アミノ基、および（２６）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアリール基または芳香族複素環であり；Ｒ２が、ハロゲン原子、または（Ｉ）アルキルオキシ基、（ＩＩ）アルキルチオ基、（ＩＩＩ）アルキルアミノ基、（ＩＶ）シアノ基、（Ｖ）ニトロ基、（ＶＩ）環状アミノ基、および（ＶＩＩ）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基である。
【００１８】
さらにまた、上記一般式[１]で表される化合物は、下記の一般式〔２〕で表される化合物を包含する。
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記と同義であり；ＹおよびＺはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、（Ｉ）水素原子、（ＩＩ）ハロゲン原子、（ＩＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）アミノ基、（３）アルキルオキシ基、（４）アルキルチオ基、（５）アルキルスルフィニル基、（６）アルキルスルホニル基、（７）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（８）アシルオキシ基、（９）アシルアミノ基、（１０）アリールオキシ基、（１１）アリールチオ基、（１２）アリールスルフィニル基、（１３）アリールスルホニル基、（１４）アリールアミノ基、（１５）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１６）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１７）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（１８）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（１９）シアノ基、（２０）環状アミノ基、および（２１）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、但し、Ｙが窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない、また、Ｚが窒素原子である場合Ｒ７は存在しない）。
【００１９】
さらにまた、上記の式〔２〕において、Ｒ１が、メチル基あるいはエチル基であり；Ｒ３が、水素原子、メチル基あるいはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＶＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基であり；ＹおよびＺが炭素原子であり；Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、下記式〔３〕
【化１２】
（式中、ｎは０〜５であり；Ｑは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基である）で表される基、あるいは、下記式〔４〕
【化１３】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５であり；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を１〜３個含み５〜９員の複素環式基を形成してもよい。）で表される基である化合物も本願発明のＬＡＰ受容体阻害剤として使用できる。
【００２０】
さらにまた、本発明のＬＡＰ受容体阻害剤としては、下記の一般式〔５〕
【化１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同義であり；ＹおよびＺはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、（Ｉ）水素原子、（ＩＩ）ハロゲン原子、（ＩＩＩ）（１）ヒドロキシ基、（２）アミノ基、（３）アルキルオキシ基、（４）アルキルチオ基、（５）アルキルスルフィニル基、（６）アルキルスルホニル基、（７）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（８）アシルオキシ基、（９）アシルアミノ基、（１０）アリールオキシ基、（１１）アリールチオ基、（１２）アリールスルフィニル基、（１３）アリールスルホニル基、（１４）アリールアミノ基、（１５）アルキル−又はアリール−スルホニルアミノ基、（１６）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（１７）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（１８）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（１９）シアノ基、（２０）環状アミノ基、および（２１）ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、但し、Ｙが窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない、また、Ｚが窒素原子である場合Ｒ７は存在しない）で表される化合物を包含する。
【００２１】
さらにまた、上記の式〔５〕において、Ｒ２が、メチル基あるいはエチル基であり；Ｒ３が、水素原子、メチル基あるいはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（Ｖ）シクロアルキル基、（ＶＩ）アリール基、（ＶＩＩ）アリールオキシ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（ＶＩＸ）アシルオキシ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＶ）アリールアミノ基、（ＸＶＩ）アルキル又はアリール−スルホニルアミノ基、（ＸＶＩＩ）アルキル−又はアリール−ウレイド基、（ＸＶＩＩＩ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニルアミノ基、（ＸＩＸ）アルキルアミノ−又はアリールアミノ−カルボニルオキシ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基、（ＸＸＩＩＩ）カルバモイル基、（ＸＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、（ＸＸＶ）環状アミノ基、および（ＸＸＶＩ）アルキル又はアリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基であり；ＹおよびＺがそれぞれ独立に、炭素原子であり；Ｒ６あるいはＲ７の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、下記式〔３〕
【化１５】
（式中、ｎは０〜５であり；Ｑは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基である。］で表される基、あるいは、下記式〔４〕
【化１６】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５であり；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アシル基、アリール基、環状アミノ基、およびヘテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を１〜３個含み５〜９員の複素環式基を形成してもよい）で表される化合物も本発明のＬＡＰ受容体拮抗剤として使用できる。
【００２２】
さらにまた、本発明のＬＡＰ受容体拮抗剤は、上記の式〔２〕または式〔５〕において、Ｒ４が、（Ｉ）ハロゲン原子、（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいアルキルオキシ基、（ＩＶ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（ＶＩＩＩ）アシルアミノ基、（Ｘ）ヒドロキシ基、（ＸＩ）ニトロ基、（ＸＩＩ）シアノ基、（ＸＩＩＩ）アミノ基、（ＸＩＶ）モノ−又はジ−アルキルアミノ基、（ＸＸ）アルキルオキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基、（ＸＸＩ）アシル基、（ＸＸＩＩ）カルボキシル基および（ＸＸＶ）環状アミノ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基である、化合物を包含することができる。
【００２３】
本願明細書中で使用する「置換基を有してもよい」とは、該当する基が置換基を有していてもよいし、あるいは置換基を有していなくてもよいことを意味する。また、「ハロゲン化されていてもよい」とは、該当する基が少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されていてもよいし、あるいは置換されていなくてもよいことを意味する。
本願明細書中で使用する本発明に関わるハロゲン原子等の種々の基および置換基は、以下のものを例示できるが、それらに限定されない。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示される。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルまたはエイコシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜２０のアルコキシ基が挙げられる。
アリール基としては、例えば、フェニル、トリルまたはナフチル基が挙げられる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ等のアリール−Ｏ−基が挙げられる。
【００２４】
複素環式基としては、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基が挙げられ、具体的には例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルまたはキヌクリジニルなどの、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４〜７員または縮合複素環式基が例示される。
【００２５】
アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチルまたはプロピオニルなどの炭素数２〜１２のアルカノイル基、ベンゾイルまたはナフトイルなどのアロイル基、およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基が挙げられる。
モノ−またはジ−アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が挙げられる。
環状アミノ基としては、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５〜９員の環状アミノ基、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、イソモルホリノ基などが挙げられる。
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。
さらにまた、上記の一般式〔１〕、〔２〕または〔５〕において、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成される５〜１０員環構造には、たとえば置換基を有してもよい飽和されたもしくは不飽和の単環式または縮合多環式炭化水素基、あるいは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環または縮合複素環式基、たとえばシクロヘキセニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基などが含まれる。
【００２６】
本発明でＬＰＡ受容体拮抗剤として使用される一般式［１］で表されるアゾール化合物の製造法を以下に説明する。
再公表第２００１／０６０８１９号に記載された製造法に従い、一般式〔１〕で表されるアゾール化合物は、以下の反応経路に示すＣｕｒｔｉｕｓ転移を利用して、製造することができる。
すなわち、原料である、アゾールカルボン酸を適当な溶媒（例えばトルエン）に溶解させ、アジド化合物（例えばジフェニルリン酸アジド）を作用させイソシアナートとした後、適当なアルコールを作用させカルバメートとする方法である。
【００２７】
反応経路
【化１７】
（上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する。）
【００２８】
一般式［１］で表される化合物の具体的化合物としては、下記の化合物が例示される。
化合物１： ３−フリルメチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２： ベンジル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７： ベンジル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９： （１Ｒ）−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０： （１Ｓ）−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１２： １−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１４： １−（２−メチルフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１７： （１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１８： （１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１９： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００２９】
化合物２１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２２： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２３： １−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物２４： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２５： １−フェニルエチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２６： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−４−イソチアゾリル］カルバメート
化合物２７： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物２９： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３１： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３３： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３４： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３５： １−フェニルエチル Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３７： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物３９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４０： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３０】
化合物４１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４２： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４４： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４５： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４６： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４８： （１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物４９： １−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５４： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５６： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５８： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物５９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３１】
化合物６１： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ピリジル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−ピリジル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６４： １−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６６： １−フェニルエチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物６９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［３−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−フリル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（３−チエニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７６： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−エチル−５−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物７７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−エチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−フェニル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物７９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（フェノキシメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８０： ２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
【００３２】
化合物８１： １−フェニルアリル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８４： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（２−フリルメトキシ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８５： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（３−フリルメトキシ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物８６： ２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８７： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８８： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−［４−（モルフォリノメチル）フェニル］−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物８９： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−［４−［（２，６−ジメチルモルフオリノ）メチル］フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９０： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−［４−［（［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ）メチル］フェニル］−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９１： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−［［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９２： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−［［（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−［［（２−フリルメチル）アミノ］メチル］フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物９４： ２−シクロヘキシル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９５： ２−メチルフェネチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９６： フェネチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９７： ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９８： １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物９９： ペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１００： イソペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
【００３３】
化合物１０１： １−メチルペンチル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０２： ４−ペンテニル Ｎ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０３： １−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１０４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フリルメチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１０８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（エチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１０９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１１３：エチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝アミノ）プロパノエート
化合物１１４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［（５−メチル−２−ピラジル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１１５：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１１６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（プロピルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１１８：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１１９：エチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１２０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
【００３４】
化合物１２１：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセティック アシッド
化合物１２２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−エチル−３−ブテニル］スルファニル｝メチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１２３：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（アリルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２４：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（フェネチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（ブチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１２６：３−（４−［４−（［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイック
アシッド
化合物１２７：Ｎ−［２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイル］カルバミック アシッド
化合物１２８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１２９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１３０：メチル ２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１３１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３３：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルフォニル）アセテート
化合物１３４：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルフィニル）アセテート
化合物１３５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３６：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１３７：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［３−メチル−５−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）スルファニル］メチル｝フェニル）−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１３８：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛３−メチル−５−［４−（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝メチル）フェニル］−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１３９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛４−［（｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４０：エチル ２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
【００３５】
化合物１４１：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（５−｛３−［（アリルスルファニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４２：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛３−［（フェネチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４３：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛３−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１４４：４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル エタンチオエイト
化合物１４５：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］スルファニル｝メチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１４６：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１４７：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１４８：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１４９：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−（３−メチル−５−｛４−［（｛２−［（１Ｈ−２−ピロリルカルボニル）アミノ］エチル｝スルファニル）メチル］フェニル｝−４−イソキサゾリル）カルバメート
化合物１５０：１−（２−クロロフェニル）エチル Ｎ−［５−（４−｛［（２−クロロエチル）スルファニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−４−イソキサゾリル］カルバメート
化合物１５１：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−エタンスルフォニック アシッド
化合物１５２：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−プロパンスルフォニック アシッド
化合物１５３：メチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセテート
化合物１５４：２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）アセティック アシッド
化合物１５５：１−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１５６：メチル ３−（｛４−［４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１５７：３−（｛４−［４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１５８：２−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）−１−エタンスルフォニック アシッド
化合物１５９：３−（｛３−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１６０：１−（２−フルオロフェニル）エチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−エチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
【００３６】
化合物１６１：２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−メチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１６２：メチル ３−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノエート
化合物１６３：３−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノイック
アシッド
化合物１６４：２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル Ｎ−｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−エチル−４−イソキサゾリル｝カルバメート
化合物１６５：メチル ３−（｛４−［３−エチル−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノエート
化合物１６６：メチル ３−｛［４−（３−エチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］スルファニル｝プロパノエート
化合物１６７：３−（｛４−［３−エチル−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−イソキサゾリル］ベンジル｝スルファニル）プロパノイック アシッド
化合物１６８：エチル ２−（｛４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル｝オキシ）アセテート
化合物１６９：エチル ２−｛［４−（３−メチル−４−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−イソキサゾリル）ベンジル］オキシ｝アセテート。
【００３７】
上記式［１］で表される具体的化合物の中、好ましい化合物としては、メチル ３−（[４-[４−（（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル］アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル］スルファニル）プロパノエート（化合物番号１１５）および３−（[４-[４−（（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル］アミノ）−３−メチルー５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイックアシッド（化合物番号１２６）、等が挙げられ、なかでも３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニル アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッド（化合物番号１２６）が最も好ましい。
【００３８】
また、特表第２００４−５０６６０４号で開示されている下記一般式［６］で表わされる化合物も、ＬＰＡ受容体拮抗剤として、本願発明で使用することができる。
【化１８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−であり、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−であればそれぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合した−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（＝Ｏ）−または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、もしくは−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は独立して、Ｈ２、＝ＮＲ４、＝Ｏ、あるいはＨを表し、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のそれぞれに対するＲ１は、独立して水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基；環上に１、２もしくは３個の置換基を有するもしくは有しない芳香族環または複素環式芳香族環；Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基；
【化１９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基；直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基；環上に１、２もしくは３個の置換基を有するもしくは有しない芳香族環または複素環式芳香族環；Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基；直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基；または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。
【００３９】
上記一般式［６］で表される化合物は、特表第２００４−５０６６０４号に記載された方法に従って、製造することができる。
【００４０】
上記一般式［６］で表されるＬＡＰ受容体拮抗剤の具体的化合物としては、下記の化合物が例示される。
化合物１７０： Ｎ−１−テトラデシル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドトリフルオロ酢酸
化合物１７１：２−アミノ−３−オキソ−３−（テトラデシルアミノ）プロピル二水素リン酸
化合物１７２：２−アミノ−３−（オクタデシルアミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸
化合物１７３：１，２−（３−オクタデシルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７４：１，２−（３−オクタデカノイルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７５：１，２−（３−ドコサノイルオキシプロパン）−ビス（二水素リン酸塩）
化合物１７６：リン酸モノオクチルエステル
化合物１７７：リン酸モノオクタデシルエステル
【００４１】
一般式［１］または［６］で示される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基、リン酸基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。本発明の化合物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、スルホン酸および酒石酸などの医薬上許容されうる塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の医薬は、哺乳動物（例えばヒト、サル、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）や鳥類(例えば、ニワトリ、ハト、七面鳥など)において、角膜神経が傷害、切断または欠損することによって低下した角膜知覚を改善し、また角膜知覚低下に伴うドライアイ症状を改善する治療薬として有用である。例えば、白内障手術やＰＲＫ、ＬＡＳＩＫ、または角膜移植手術などの角膜手術に際して、あるいは神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病角膜症などの角膜神経変性疾患に伴って、低下した角膜知覚機能を改善させる治療薬として、また、角膜知覚低下に伴うドライアイの治療薬として有用である。さらに、ドライアイ患者のドライアイ症状とドライアイに伴う角膜知覚低下を改善する治療薬として有用である。
【００４３】
本発明の医薬は、全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、眼に投与される。
【００４４】
本発明の医薬の、製剤形態としては、粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤などの液剤などが挙げられる。顆粒剤および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ、エチルセルロースなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
【００４５】
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなどを加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填する、または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティングする、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
【００４６】
坐剤として製造する場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
【００４７】
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
【００４８】
本発明の医薬を注射剤または点眼剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
【００４９】
上記シロップ剤、注射剤および点眼剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％を添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度になるように添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくはｐＨ約４〜約８になるようにする。
【００５０】
特に点眼剤として使用する場合、ＬＰＡ受容体拮抗剤の濃度は、通常下限は約０．００００１〜約０．０００１ｗ／ｖ％の範囲であり、例えば、約０．００００１ｗ／ｖ％、約０．００００５ｗ／ｖ％または約０．０００１ｗ／ｖ％濃度である。また、上限は約０．００５〜約１ｗ／ｖ％の範囲であり、例えば、約１ｗ／ｖ％、約０．１ｗ／ｖ％、約０．０５ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％、または約０．００５ｗ／ｖ％に調製される。
【００５１】
本発明における、ＬＰＡ受容体拮抗剤の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えばＰＲＫ手術後の角膜知覚改善剤として成人の眼に局所的に適用する場合には、例えばＬＰＡ受容体拮抗剤を約０．００１ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
【００５２】
本発明の医薬は、本発明の目的を損なわない限り、他の薬効成分と併用することもできる。
【実施例】
【００５３】
本発明を以下の実施例にしたがい、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００５４】
以下の試験で用いる、３−（４−［４−（［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニルアミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドを化合物１２６と称することがある。化合物１２６は再公表第２００１／０６０８１９号に開示されている化合物１２６に相当し、同明細書の実施例１０３にしたがって合成できる。
【００５５】
（試験例１） 培養ウサギ三叉神経細胞における神経突起形成促進作用
１．使用動物
北山ラベスより購入した日本白色種ウサギ（生後２〜３日）を使用した。
２．被験物質：化合物１２６
３．試験方法
１）細胞培養
ウサギ三叉神経細胞の単離はＣｈａｎらの報告を参考にして行った（Ｋｗａｎ Ｙ．Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｈ．Ｈａｓｃｈｋｅ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．４１：６８７−６９９，１９８５）。すなわち、エーテル麻酔下、生理食塩水で心臓灌流を施した後、三叉神経節を切り出し、神経分散液（住友ベークライト）を用いて三叉神経細胞節を分散させ、三叉神経細胞を調製した。細胞培養にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ 培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）にＢ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、 最終濃度 ２％ｖ／ｖ）およびＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、 最終濃度 １ｍＭ）を添加した培養液を用い、培養条件は、５％ ＣＯ２、 ９５％ 空気、 １００％ 湿度、３７℃とした。細胞は、２４ウェルプレート中に浸漬したポリリジン／ラミニンコーティング済みカバーグラス（住友ベークライト）上に約３×１０３細胞／ウェルとなるよう播種した。培養液中には、化合物１２６（最終濃度１μＭ）を添加し、無添加群を対照とした。
２）染色
４８時間培養終了後のウサギ三叉神経細胞は４％パラホルムアルデヒドを用いて室温で２時間固定した。神経細胞体および神経突起を構成するニューロフィラメントを特異的に認識する抗ニューロフィラメント２００抗体（Ｓｉｇｍａ）、および、ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）結合二次抗体（和光純薬）を用いて、固定した標本を染色し、ＴＳＡ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（第一化学薬品）を用いて蛍光標識した。蛍光標識した細胞を蛍光顕微鏡下で観察し、細胞像をコンピュータに画像として取り込んだ。
３）画像解析
培養ウサギ三叉神経細胞の神経突起形成の程度を評価するために、コンピュータに取り込んだ染色細胞の最長の神経突起長および細胞体長径を画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ｖｅｒ．４．０， Ｐｌａｎｅｔｒｏｎ．Ｉｎｃ．）を用いて計測した。化合物１添加群および対照群につき、それぞれ３ウェルの細胞を計測した。細胞体長径の２倍以上長さの神経突起を有する細胞を神経突起形成細胞として、その細胞数の全細胞数に占める比率（％）を算出した（Ｏｔｏｒｉ Ｙ， Ｗｅｉ ＪＹ， Ｂａｒｎｓｔａｂｌｅ ＣＪ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ （１９９８） ３９， ９７２−９８１）。
４）統計解析
三叉神経突起形成細胞の全細胞数中に占める比率について、無添加対照群と化合物１２６添加群との比較を２群のｔ‐検定法により行ない、危険率５％未満を有意であると判定した。
【００５６】
４．試験結果
図１は、ニューロフィラメントを蛍光免疫標識した培養ウサギ三叉神経細胞の蛍光顕微鏡画像であり、Ａは無添加対照群、Ｂは化合物１２６添加群の細胞を示す。無添加対照群では神経突起形成が少なかったのに対し、化合物１２６添加群では神経突起形成細胞が多く観察された。
全細胞数中に占める神経突起形成細胞の比率は、無添加対照群で３１．７１±２．４６％、化合物１２６添加群で６０．３６±７．６３％であった（平均値±標準偏差、ｎ＝３）。統計学的解析の結果、化合物１２６添加群は有意に高い神経突起形成細胞の比率を示し（ｐ＜０．００５）、化合物１２６が三叉神経の神経突起形成を促進することが明かにされた。
【００５７】
（試験例２）マイクロケラトームを用いたウサギ角膜知覚低下に対する改善効果
１．使用動物
北山ラベスより購入した体重１．５〜２．０ｋｇの日本白色種ウサギを使用した。動物は、入荷後から試験終了日まで、室温２３±３℃、湿度５５±１０％、１２時間照明（８：００点灯、２０：００消灯）に設定された飼育室内で１ケージあたり１匹収容して飼育した。動物には固型飼料（ラボＲストック、日本農産工業）を１日１００ｇ制限給餌し、水道水を自由に摂取させた。
２．被験物質
被験物質として化合物１２６を用い、以下に示す基剤溶液に溶解し、最終濃度が０．００５％となるように調製した。対照群には基剤溶液を用いた。
【表１】
【００５８】
３．試験方法
１）群分け
被験物質投与開始前日に動物の前眼部肉眼観察とフルオレセインによる角膜染色斑の観察を行ない、それらに異常が認められないウサギを選定し、被験物質投与開始前にＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ角膜知覚計（ＬＵＮＥＡＵ 社製）を用いて角膜知覚の初期値を測定した。角膜知覚の初期値が均一になるようにＳＡＳ 前臨床パッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４， ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ）を用いて多変数によるブロック化割付け手法により群分けした。
２）角膜フラップの作製
動物にセラクタール（２％キシラジン）：ケタラール（５％ケタミン）＝０．５：１混合液の筋肉内注射（０．９ｍｌ／ｋｇ）を行なって全身麻酔を施し、片眼眼球を十分に露出した。マイクロケラトーム（ＭＫ２０００、ニデック社）を用い（Ａｒｂｅｌａｅｚ ＭＣ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ． ２００２ Ｍａｙ−Ｊｕｎ； １８（３ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３５７−６０）、ウサギ眼用アダブターを吸引リング内側に装着した。ブレードは１３０μｍを使用し、直径８．５ ｍｍの角膜フラップを作製した。顕微鏡下で角膜フラップを確実に元の位置に戻し、ウサギが麻酔から覚醒することを確認してから元の飼育室に戻した。
３）投与
被験物質は、角膜フラップ作製当日から８週間点眼投与した。点眼投与は、手術眼に対して２時間間隔で１日４回、マイクロピペットを用いて１回あたり５０μＬずつとした。手術後一週間は１日４回の点眼の際に、感染防止のために同時に０．３％オフロキサシン点眼液（タリビッド点眼液、参天製薬）を投与した。
４）角膜知覚測定
手術後１週目から８週目まで毎週一回角膜知覚を測定した。なお、測定者には測定するウサギがいずれの投与群に属するか分からないように、測定はブラインドで実施した。
【００５９】
４．試験結果
図２に角膜知覚の経時変化を示した。角膜知覚は、直径０．１２ｍｍのナイロンフィラメントの先を角膜中央部に接触させた時に瞬目反応を示すフィラメントの最長の長さで示され、その長さが図２の縦軸に表示される。手術後１週目に、基剤点眼群および化合物１２６点眼群の角膜知覚の急激な低下が認められたが、その後は基剤点眼群および化合物１２６点眼群とも緩やかな角膜知覚の回復が認められた。３週以降の化合物１２６投与群の角膜知覚は基剤投与群よりも高値を示した。
レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）では、マイクロケラトームを用いて作製した角膜フラップ（角膜片）を折り返して角膜実質を表出し、エキシマレーザー照射により角膜実質を切削して屈折矯正を行った後、角膜フラップを元の位置に戻す。本試験はこのマイクロケラトームを用いたウサギ角膜知覚低下モデルにおける効果を検討したものであり、以上の試験結果より、化合物１２６が角膜知覚低下の回復を促進させる作用を有することが明らかにされた。
試験例１の結果と合せて、ＬＡＰ受容体拮抗剤は角膜神経〈三叉神経〉の神経突起形成を促進することにより、角膜知覚の低下を改善する作用を示すと考えられた。
【００６０】
以下に製剤実施例を示す。
【００６１】
（製剤実施例１）錠剤
化合物１２６ １０ ｍｇ
乳糖 ８０ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
タルク ３ ｍｇ
結晶セルロース １０ ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。錠剤には必要に応じて、通常用いられる糖衣、フィルム（例えばエチルセルロース）や腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を適用してもよい。
【００６２】
（製剤実施例２）カプセル剤
化合物１２６ ５０ ｍｇ
マンニトール ７５ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３ ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する前に必要に応じて顆粒には、通常用いられる糖衣、フィルム（例えばエチルセルロース）や腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を適用してもよい。
【００６３】
（製剤実施例３）注射剤
化合物１２６ ７５０ ｍｇ
塩化ナトリウム ５００ ｍｇ
注射用水 全量 １００ ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤を調製する。
【００６４】
（製剤実施例４）点眼剤
化合物１２６ ５ ｍｇ
ホウ酸 ７００ ｍｇ
ホウ砂 適量（ｐＨ７．０）
塩化ナトリウム ５００ ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ０．５ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ ｍｇ
グルコン酸クロルヘキシジン ０．００５ ｍｇ
滅菌精製水 全量 １００ ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬを約８０℃まで加温し、ヒドロキシメチルセルロースを加えて攪拌し、液温を室温まで戻す。この液に、化合物１２６、塩化ナトリウム、ホウ酸、エデト酸ナトリウムおよびグルコン酸クロルヘキシジンを加えて溶解する。ホウ砂を適量加えてｐＨ７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。
【００６５】
（製剤実施例５）点眼剤
化合物１２６ １０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール ４．５ ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１ ｇ
水酸化ナトリウム 適量 （ｐＨ ７．０）
滅菌精製水 全量 １００ ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬに化合物１２６、Ｄ−マンニトール、リン酸二水素ナトリウムを加えて溶解する。水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。調製した点眼剤をメンブランフィルターで滅菌ろ過後、ディスポーザブル（ユニットドース）容器に充填、密封する。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の医薬は、白内障手術やＬＡＳＩＫなどの角膜手術によってあるいはドライアイにともなって低下した角膜知覚を改善する治療薬として、また角膜知覚低下に伴うドライアイ症状を改善する医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】試験例１における、播種後４８時間培養したウサギ三叉神経細胞の蛍光顕微鏡像示す。Ａ：無添加対照群、Ｂ：化合物１２６添加群の細胞を示す。Ｂａｒ＝１００μｍ
【図２】試験例２における、ウサギ角膜知覚の経時変化を示す（平均値±標準偏差、化合物１点眼群：ｎ＝７、基剤点眼群：ｎ＝６）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤。
【請求項２】
ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤。
【請求項３】
ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有するドライアイ治療剤。
【請求項４】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【請求項５】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【請求項６】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【請求項７】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項８】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【化２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、 −Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化３】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項９】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項１０】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【化５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化６】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項１１】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【化７】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項１２】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【化８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項１３】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項４記載の角膜神経突起形成促進剤。
【請求項１４】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項５記載の角膜知覚改善剤。
【請求項１５】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項６記載のドライアイ治療剤。
【請求項１】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗剤を含有する角膜神経突起形成促進剤。
【請求項２】
ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤。
【請求項３】
ＬＰＡ受容体拮抗剤を含有するドライアイ治療剤。
【請求項４】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【請求項５】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【請求項６】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【請求項７】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項８】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項１記載の角膜神経突起形成促進剤。
【化２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、 −Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化３】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項９】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項１０】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項２記載の角膜知覚改善剤。
【化５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化６】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項１１】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［１］で示されるイソキサゾールもしくはチアゾール化合物または製薬学的に許容されるその塩である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【化７】
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ４は、（Ｉ）置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基または複素環式基、（ＩＩ）置換または無置換のアルキル基、および（ＩＩＩ）置換または無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；
Ｘは、酸素原子あるいは硫黄原子を表す。
但し、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜１０員環構造を形成してもよく、また、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はメチル基を除く基を表す。）
【請求項１２】
ＬＰＡ受容体拮抗剤が、一般式［６］で表される化合物または製薬上許容されるその塩である、請求項３記載のドライアイ治療剤。
【化８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ１−もしくは（ＨＯ）２ＰＯ−Ｚ２−Ｐ（ＯＨ）Ｏ−Ｚ１−を表し、Ｘ１およびＸ２が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し、またはＸ１およびＸ３が互いに結合して−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが、Ｒ１−Ｙ１−Ａ−を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つがＲ１−Ｙ１−Ａ−の場合には、それぞれが同一であっても異なってもよく、またはＸ２とＸ３が互いに結合して−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−を表し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは、任意にＨを表し；
Ａは、ｋが０〜３０の整数である直接的結合（ＣＨ２）ｋ、もしくはＯを表し；
Ｙ１は、ｌが１〜３０の整数である−（ＣＨ２）ｌ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）− または−ＮＲ２−を表し；
Ｚ１は、ｍが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ３）Ｈ−、―ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し；
Ｚ２は、ｎが１〜５０の整数である−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｏ−を表し；
Ｑ１およびＱ２は、独立してＨ２、＝ＮＲ４、あるいは＝Ｏを表すか、またはＨおよび−ＮＲ５Ｒ６の組み合わせを表し；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３に対するＲ１は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基、
【化９】
を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ３０のアルケニル基、環上に１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい芳香族環基または複素環式芳香族環基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基もしくは芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールアルキル基、または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基を含むアリールオキシアルキル基を表す。）
【請求項１３】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項４記載の角膜神経突起形成促進剤。
【請求項１４】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項５記載の角膜知覚改善剤。
【請求項１５】
ＬＰＡ１またはＬＰＡ３選択的拮抗剤が、３−（４−[４−（[１−（２−クロロフェニル）エトキシ]カルボニルアミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル]ベンジルスルファニル）プロパノイック アシッドまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項６記載のドライアイ治療剤。
【図２】
【図１】
【図１】
【公開番号】特開２００６−９６７１２（Ｐ２００６−９６７１２Ａ）
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２８６２４６（Ｐ２００４−２８６２４６）
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【出願人】（０００２５３５０３）麒麟麦酒株式会社 (247)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【出願人】（０００２５３５０３）麒麟麦酒株式会社 (247)
【Ｆターム（参考）】
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