ＬＸＲモジュレーターとしての化合物および組成物
本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物および肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)の活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためにそのような化合物を使用する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年１１月１４日出願の米国仮特許出願６０／７３７,３４０に対する優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)の活性が関与する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)であるＬＸＲαおよびＬＸＲβは、コレステロールおよび胆汁酸を含むいくつかの重要な脂質の代謝を制御する核受容体である。ＬＸＲβは体内で偏在性に発現されるが、ＬＸＲαは肝臓におよび少ない程度で腎臓、小腸、脂肪組織、脾臓および副腎に発現される。
【０００４】
ＬＸＲは、ＡＴＰ結合カセット輸送体−１(ＡＢＣＡ１)プロモーターに結合し、該遺伝子の発現を増加させてＡＢＣＡ１タンパク質を産生する。ＡＢＣＡ１は、肝臓外細胞から発生期高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)粒子へのコレステロール流出の制御に関与する膜結合輸送タンパク質である。ＡＢＣＡ１遺伝子の変異は低レベルのＨＤＬならびに付随するアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性卒中のような心血管疾患の増加した危険をもたらす。ＬＸＲαおよびβアゴニストは、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させ、それによりＨＤＬコレステロールを増加させ、その結果、コレステロールの正味の吸収および心血管疾患の危険性の両方を低下させることが示されている。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポタンパク質Ｅ(ａｐｏＥ)およびＡＢＣＧ１のマクロファージ発現を上方制御し、この両方とも細胞性コレステロールの流出に関与する。ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１および／またはａｐｏＥ発現の上方制御を介してマクロファージコレステロール流出を刺激することにより、ならびにコレステロールエステル転送タンパク質およびリポタンパク質リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現を増加させることにより、ＬＸＲアゴニストは血漿リポタンパク質に作用する。
【０００５】
本発明の新規化合物はＬＸＲ活性を調節し、故に、心血管疾患、炎症ならびにインスリン抵抗性および肥満のようなグルコース代謝の障害のようなＬＸＲ関連疾患の処置に有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
一つの局面において、本発明は式Ｉ：
【化１】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキル；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではなくから選択され；ここで、Ｒ１またはＲ２の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−アルキル、ハロ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよびＮＲ６ａＲ６ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、６ａおよび６ｂは、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ５の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７ａ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＮＲ７ａＳ(Ｏ)０−２Ｒ７ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、７ａは独立してＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合して、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、該動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、コンジュゲート、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な記載
定義
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１２】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環状体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて定義の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソｌｅ、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、指定された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環状体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義の通りのシクロアルキルを意味するが、但し、１個以上の示す環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基)から選択される部分で置換されている。例えば、本発明の化合物を述べるために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１４】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１５】
ＬＸＲ受容体と関連した用語“調節”は、ＬＸＲ受容体およびＬＸＲ経路と関連するその生物学的活性の制御(例えば、標的遺伝子の転写制御)を意味する。ＬＸＲ受容体の調節は上方制御(すなわち、アゴナイズ、活性化または刺激)または下方制御(すなわちアンタゴナイズ、阻害または抑制)であり得る。ＬＸＲモジュレーターの作用機序は、直接的に、例えば、リガンドとしてＬＸＲ受容体への結合を介するものであり得る。本調節は、また間接的に、例えば、他の方法でＬＸＲ受容体に結合し、活性化する他の分子に結合し、／または該分子を修飾するか、または内在性ＬＸＲリガンドの産生の刺激によるものであり得る。故に、ＬＸＲの調節は、ＬＸＲアゴニストリガンドの生理活性の変化(すなわち、ＬＸＲ受容体に結合し、／または活性化するその活性)またはリガンドの細胞性レベルの変化を含む。
【００１６】
“処置する”、“処置し”および“処置”は、疾患および／またはその付随する症状を軽減または減ずる方法を意味する。
【００１７】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物およびＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【００１８】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関連して、式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ７ａはＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物である。
【００１９】
他の態様において、Ｒ７ａが水素、メチル、フェネチル、ベンジル、フェニル、フェニル−プロピル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、シアノ−エチル、シアノ−メチル、ピロリジニル、メトキシ−エチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択され；ここで、Ｒ７ａの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており、そして、任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。
【００２０】
他の態様において、Ｒ７ｂが水素、メチル、シアノ−エチル、エチル、プロピル、プロペニルおよびヒドロキシ−エチルから選択される。
【００２１】
他の態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキソ−ピペリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イルおよび[１,４]ジアゼパン−１−イルから選択される基を形成し；ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、メチル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、イソプロピル−アミノ−カルボニル−メチル、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、フェニル、１−フェネチル、ベンジル、ジエチル−アミノ−カルボニル、フラニル−カルボニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されており；そしてＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のフェニルまたはベンジル置換基は、所望により、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されている。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、以下の実施例および表に詳述する。
【００２３】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＬＸＲの活性を調節し、それ自体、ＬＸＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に結友である。本発明は、さらに、ＬＸＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物をさらに提供する。ＬＸＲは、炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症を含む心血管疾患ならびにインスリン抵抗性、II型糖尿病、および肥満を含むグルコースホメオスタシスの障害を含む、疾患または状態を仲介する。
【００２４】
リポタンパク質代謝は、超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)としての肝臓からのトリグリセライドおよびコレステロールに富む粒子の産生、これらのリポタンパク質粒子の血漿内での(ＶＬＤＬから中密度(ＩＤＬ)ないし低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)への)修飾および血漿からの該粒子の、また肝臓によるクリアランスから成る動的過程である。この過程は、トリグリセライドおよび遊離コレステロールの体内の細胞への輸送を提供する。逆コレステロール輸送は、過剰のコレステロールが、肝臓外組織から肝臓に戻る提案されている機構である。
【００２５】
本工程は高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)コレステロールにより行われる。肝臓からのリポタンパク質産生(ＶＬＤＬ、ＨＤＬ)、血漿内での粒子(全て)の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスのための戻りは、血漿中の定常コレステロール濃度を担う。本発明の化合物は、動脈からのコレステロール流出を増加させることにより、逆コレステロール輸送を増加させる。本発明は、逆コレステロール輸送を増加させるための薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用を含む。加えて、本発明は、コレステロール吸収阻害のための化合物および正味のコレステロール吸収を阻止するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、炎症および神経変性疾患または神経学的障害の予防または処置にも有用であり得る。従って、本発明はまた炎症の予防または処置方法、および神経変性疾患または神経学的障害、特にニューロン変性、ニューロン傷害またはＣＮＳにおける障害された可塑性もしくは炎症により特徴付けられる神経変性疾患または障害の予防または処置方法も提供する。脳におけるニューロン変性、炎症、コレステロールおよび脂質異常により特徴付けられる、故に、ニューロンの増殖および／または修復により利益を受ける特定の疾患または状態は、卒中、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(タウオパチー)、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レビ小体認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症およびニーマン・ピック病を含む。ニューロン変性および／または障害された可塑性により特注付けられる疾患または状態は、統合失調症および鬱病のような精神障害を含む。ニューロン障害により特徴付けられる特定の疾患または状態は、外傷を含む、脳および／または脊髄傷害と関連する状態を含む。加えて、本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬、喘息などのような炎症性要素を伴う種々の疾患の処置または予防に使用できる。
【００２７】
ＬＸＲアゴニストは糖耐性を改善し、ｇｌｕｔ４発現を増強する(２００２年１２月２３日出願の米国仮特許出願６０／４３６,１１２；２００３年１２月２２日出願の米国特許出願１０／７４５,３３４)。肝臓および脂肪組織におけるグルコース代謝に関与する遺伝子の協調した制御が存在する。肝臓において、ＬＸＲアゴニストは、肝糖新生に重要ないくつかの遺伝子の発現、例えば、ＰＧＣ−１α、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)、およびグルコース−６−ホスファターゼ発現を阻害する。これらの糖新生遺伝子の阻害は、肝グルコース利用を促進するグルコキナーゼ発現の誘導を伴う。ｇｌｕｔ４ ｍＲＮＡレベルが、ＬＸＲアゴニストにより脂肪組織において上方制御されること、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込みがインビトロで増強されることも判明した。
【００２８】
これらの発見に基づいて、本発明は、対象における細胞内のｇｌｕｔ４発現を増強する方法であって、本発明の化合物を該対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、真性糖尿病および関連障害、例えば肥満または高血糖の処置方法であって、対象に該疾患の症状を軽減するために有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法も提供する。例えば、II型糖尿病は、本発明の方法での処置に感受性である。細胞によるインスリンおよびグルコース取り込みを増強することにより、本発明の化合物の投与はまた、インスリン機能異常(例えば、抵抗性、不活性または欠損)および／または細胞への不十分なグルコース輸送により特徴付けられる他の疾患も処置できる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、肝臓糖新生において重要な役割を有する多くの遺伝子の発現レベルも制御する。従って、本発明はさらに、このような遺伝子(例えば、ＰＧＣ−１およびＰＥＰＣＫ)の発現を調節することにより、対象の糖新生を減少させる方法を提供する。
【００３０】
膵臓において、ＬＸＲ活性化は膵臓β細胞におけるグルコースおよび脂質代謝の調節を介してインスリン分泌を刺激し、ＬＸＲの抗糖尿病効果の他の機構を示唆する。故に、ＬＸＲモジュレーターは、膵臓からのインスリン分泌の促進により、糖耐性も制御できる。
【００３１】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記の疾患または障害の処置方法であって、該対象に式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)を投与することを含む、方法を提供する。上記使用の全てについて、必要な投与量は投与形式、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。
【００３２】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常の許容される方式のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与する。治療的有効量は、疾患、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効果および他の因子に依存して、広範に変化し得る。一般に、満足いく結果が、約０.０３から２.５mg／kg体重の１日量で全身的に得られることが指示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物として任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態、または吸入形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩の形の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の手段で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値ある物質を含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３４】
本発明の化合物は、１種以上の治療剤と組み合わせて治療的有効量で投与できる(医薬組合せ)。例えば、心血管、炎症性および／または神経変性疾患の処置に使用される他の物質と共に相乗効果が起こり得る。このような化合物の例は、フィブラート、ＴＺＤ、メトホルミンなどを含む。本発明の化合物を他の治療剤と共に投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。
【００３５】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに開示の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む医薬組合せ、例えばキットも提供する。本キットは投与のための指示書を含み得る。
【００３６】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、これらの医薬を必ずしも同じ経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００３７】
ここで使用する用語“医薬組合せ”は、１種を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも、一つの物または投与量の形で患者に同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカルテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００３８】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００３９】
式Ｉの化合物を、以下の反応スキームＩの通りに進行して製造できる：
反応スキームＩ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は発明の要約において定義の通りである。〕。式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えばＡＣＮなど)および適当な塩基(例えばＣｓＣＯ３など)の存在下、反応させることにより、製造する。反応は、約５から約３０℃の範囲の温度で行い、完了まで２０時間かかる。
【００４０】
Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式Ｉの化合物は、以下の反応スキームIIの通りに進行して製造できる：
反応スキームII
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は発明の要約において定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式４の化合物を、適当な溶媒(例えばＣＨ２Ｃｌ２など)および適当な還元剤(例えばＮＡＢＨ(ＯＡｃ)３など)の存在下、反応させることにより製造する。反応は、約５から約３０℃の範囲の温度で行い、完了まで２０時間かかる。
【００４１】
本発明の化合物の製造のための付加的方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００４２】
遊離酸または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００４３】
酸化されていない形の本発明の化合物を、Ｎ−オキシドの本発明の化合物から、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラストリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), BioorganicおよびMedicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００４５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John WileyおよびSons, Inc., 1999に見ることができる。
【００４６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して製造できる。
【００４７】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体で行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。ラセミ混合物の分割は、キラルＨＰＬＣを使用して行い得る。化合物のラセミ混合物からの立体異性体の分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００４８】
要約すると、式Ｉの化合物は以下を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキームＩまたはIIのもの；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
(ｄ)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物の、その誘導体化されていない形への変換。
【００４９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例の通りに製造できる。
【００５０】
上記の変換は本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法を同様に使用できることを当業者は認識しよう。
【実施例】
【００５１】
本発明を、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する以下の実施例によりさらに例示するが、限定しない。
【００５２】
実施例１
{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化５】
マグネシウム(３２５mmol)のＴＨＦ(１２０mL)懸濁液に、２５℃で窒素雰囲気下４−ブロモアニソール(２９６mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液を１０分にわたり添加する。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、２５℃に冷却させる。この混合物に、Ｎ−ベンジル−３−ピペリドン(１５９mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加する。反応を２５℃で１０時間撹拌する。反応混合物をゆっくり氷水(１００mL)に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１)を使用して精製して、１−ベンジル−３−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−３−オールを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.21(m, 5H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93(br s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58(d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.91(d, J = 10 Hz, 1H), 2.73(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09-1.82(m, 2H), 1.81-1.61(m, 3H). LCMS:(ES+)298.2(M+1)。
【００５３】
１−ベンジル−３−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−３−オール(６.６６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液をアニソール(１５.９mmol)で処理し、その後ＡｌＣｌ３(１５.９mmol)を少しずつ添加する(非常に発熱性)。反応混合物を還流下で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、破砕氷(１０mL)と３０％水性ＮＨ４ＯＨ(４０mL)の混合物にゆっくり注ぐ。混合物を２０分激しく撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。セライトケーキをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)を使用して精製して、１−ベンジル−３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23(m, 5H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.79(s, 6H), 2.84(br s, 2H), 2.49(br s, 2H), 2.24(m, 2H), 1.56(m, 2H). LCMS:(ES+)388.2(M+1)。
【００５４】
Parr加圧ビン中の１−ベンジル−３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(２.８mmol)の３：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(４０mL)溶液をＰｄ／Ｃで処理する。反応混合物を４０psiのＨ２と１２時間振盪する。反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮して、３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, J = 8 Hz, 4H), 7.04(d, J = 8 Hz, 4H), 3.96(s, 6H), 3.89(br s, 2H), 3.43(br s, 2H), 2.61(br s, 2H), 2.03(br s, 2H). LCMS:(ES+)298.4(M+1)。
【００５５】
３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(５.３８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液を３−ホルミル安息香酸メチル(６.４６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８.１mmol)で処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(１５mL)で希釈する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用して精製して、３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95(br s, 1H), 7.88(d, J = 4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8 Hz, 4H), 6.7(d, J = 8 Hz, 4H), 3.86(s, 3H), 3.69(s, 6H), 3.47(s, 2H), 2.72(br s, 2H), 2.40(br s, 2H), 2.15(br m, 2H), 1.55-1.42(m, 2H). LCMS:(ES+)446.2(M+1)。
【００５６】
２０mLの３：２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(５.３６mmol)の溶液を３Ｎ ＬｉＯＨ(１６.１mmol)で処理する。反応混合物を５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を濃縮して、３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウムを得る。LCMS:(ES+)432.2(M+1)。
【００５７】
３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウム(０.１７４mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液をピロリジン(０.１７４mmol)、ＤＩＥＡ(０.１７４mmol)、およびＨＡＴＵ(０.１７４mmol)で連続的に処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−ピロリジン−１−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.62-7.45(m, 3H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8 Hz, 4H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01(d, J = 12.8, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.65-3.49(m, 3H), 3.42(br m, 2H), 3.32(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02(br m, 1H), 2.65(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.21-1.84(m, 7H). LCMS:(ES+)485.2(M+1)。
【００５８】
実施例２
(１−{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６】
３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(２２.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液を４−ホルミル安息香酸メチル(２７.５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３４.３mmol)で処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(５０mL)を希釈する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用して精製して、４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J = 8 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8 Hz, 4H), 6.71(d, J = 8 Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 6H), 3.48(s, 2H), 2.74(br s, 2H), 2.39(br s, 2H), 2.19-2.11(m, 2H), 1.55-1.47(m, 2H). LCMS:(ES+)446.2(M+1)。
【００５９】
５０mLの３：２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジニル−メチル]−安息香酸メチルエステル(２２.９mmol)の溶液を３Ｎ ＬｉＯＨ(２２９mmol)で処理する。反応混合物５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を濃縮して、４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウムを得る。ＬＣＭＳ：(ＥＳ＋)４３２.２(Ｍ＋１)。
【００６０】
４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウム(０.６９６mmol)のＤＭＳＯ(７mL)溶液を３−(ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ)ピロリジン(０.７６６mmol)、ＤＩＥＡ(０.８３５mmol)、およびＨＡＴＵ(０.７６６mmol)で連続的に処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳ(ＭｅＣＮ勾配２０−１００％)で精製して、(１−{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る：(400 Hz, DMSO, 330K) δ 7.54-7.44(m, 2H), 7.38(d, J =7.6Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.1-3.9(m, 1H), 3.74(s, 6H), 3,63(bs, 1H), 3.58(bs, 2H), 3.53(bs, 1H), 3.32(bs, 1H), 2.88(bs, 2H), 2.42(bs 2H), 2.21(bs, 2H), 2.08(bs, 1H), 2.0(s, 1H), 1.85(bs, 1H), 1.38(bs, 2H), 1.28(bs, 9H). LCMS:(ES+)600.7(M+1)。
【００６１】
実施例３
{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−[４−(１−フェニル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン
【化７】
表題化合物を実施例２に記載のように合成する：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.62(d, J = 8Hz, 2H), 7.58-7.56(m, 3H), 7.53(d, J = 8Hz 2H), 7.5-7.48(m, 2H), 7.14-6.9(br m, 8H), 4.5-4.4(br m, 3H), 4.3-4.1(bs, 2H), 3.8-3.7(br m, 10H), 3.27 - 3.25(bs, 2H), 3.0-2.77(bs, 4H), 2.5-2.0(bs, 3H), 1.9(d, J = 7.2 Hz, 4H). LCMS:(ES+)604.3(M+1)。
【００６２】
実施例４
１−{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
【化８】
表題化合物を実施例１に記載のように合成する。1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ 7.59-7.41(m, 4H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.86(s, 6H), 3.83-3.65(m, 2H), 3.64-3.35(m, 4H), 3.25-2.94(m, 4H), 2.85-2.51(m, 4H), 2.39-2.22(m, 2H), 2.05-1.91(m, 4H), 1.79-1.62(m, 2H), 1.39-1.29(m, 2H), 1.28-1.15(m, 2H), 1.12-0.99(m, 2H).LCMS:(ES+)598.3(M+1)。
【００６３】
実施例５
{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン
【化９】
表題化合物を実施例２に記載のように合成した：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.46(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 4H), 7.15-6.85(br m, 8H), 4.4(bs, 1H), 4.39(s, 2H), 3.76(br m, 8H), 3.4- 2.9(br m, 4H), 2.9-2.5(br m, 2H), 2.3-1.7(br m, 3H). LCMS:(ES+)624.2(M+1)。
【００６４】
上記実施例に記載の方法を、適当な出発物質を使用して繰り返し、表１に同定する以下の式Ｉの化合物を得る。
【００６５】
表１
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【００８０】
【表１６】
【００８１】
【表１７】
【００８２】
【表１８】
【００８３】
【表１９】
【００８４】
【表２０】
【００８５】
アッセイ１ − 転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを使用して、本発明の化合物がＬＸＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質のための発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと共に、一過性トランスフェクションを介して哺乳動物細胞に挿入する。ＬＸＲモジュレーターに暴露されると、ＬＸＲ転写活性が変わり、これがルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＬＸＲアゴニストに暴露されると、ＬＸＲ依存性転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
【００８６】
２９３Ｔヒト胚腎臓細胞(８ｘ１０６)を、実験開始２日前に１７５cm２フラスコの、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン(Fungizome)、ＤＭＥＭ培地中に播種する。キメラタンパク質のためのトランスフェクション混合物を、ＧＡＬ４−ＬＸＲ ＬＢＤ発現プラスミド(４μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(５μg)、Fugene(３：１比；２７μL)および無血清培地(２１０μL)を使用して調製する。トランスフェクション混合物を２０分、室温でインキュベートする。細胞をＰＢＳ(３０mL)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して解離させる。トリプシンをアッセイ培地(ＤＭＥＭ、リポタンパク質欠損胎児ウシ血清(５％)、スタチン(例えばロバスタチン７.５μM)、およびメバロン酸(１００μM))(１０mL)の添加により不活化する。細胞を１：１０希釈を使用して計測し、細胞濃度を１６０,０００細胞／mLに調節する。細胞をトランスフェクション混合物(１０mLの細胞／２５０μlのトランスフェクション混合物)と混合し、さらに３０分、室温で定期的に倒置により撹拌しながらインキュベートする。次いで細胞(５０μl／ウェル)を３８４白色、固体底、ＴＣ処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。１２点シリーズの希釈(ハーフログ連続希釈)を、１μMの化合物の出発濃度で、各試験化合物についてＤＭＳＯ中に調製する。試験化合物(５００nl)をアッセイプレートの各ウェルの細胞に添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【００８７】
生蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯコントロールの値で割ることにより標準化する。標準化データをＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、４パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド位置部位用量応答等式(ＸＬｆｉｔ３.０５の等式２０５)を使用して、用量応答曲線を適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を既知ＬＸＲモジュレーター、(３−{３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸について得られた最大値と化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【００８８】
アッセイ２ − ＬＸＲモジュレーターにより誘発される内在性遺伝子発現の評価法
ＡＢＣＡ１遺伝子発現
ヒトＴＨＰ１細胞を増殖培地(ＲＰＭＩ １６４０中１０％定義したＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１０mM ＨＥＰＥＳ、１.０mM ピルビン酸ナトリウム、４.５ｇ／Ｌ グルコース、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.０５mM ２−メルカプトエタノール)で増殖させる。１日目、増殖培地＋４０ng／mL ＰＭＡ中２５０,０００細胞／mLの濃度の細胞０.５mLを、４８ウェル皿に播種する。プレートを２４時間、３７℃でインキュベートする。２日目、培地を０.５mL新鮮アッセイ培地(増殖培地と同一であるが、血清サプリメントとして２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む)に変え、化合物を６時間後に添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。次いでプレートを３７℃で２４時間インキュベートする。３日目、細胞を回収し、ＲＮＡをRNeasyキット(Qiagen)をDNaseIオプションと共に使用して単離する。ＲＮＡを１００ulの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸収)、−８０℃で使用するまで貯蔵する。
【００８９】
ＡＢＣＡ１遺伝子発現を、TaqMan定量的ＰＣＲを使用して、ヒトＡＢＣＡ１についてフォワード5'TGTCCAGTCCAGTAATGGTTCTGT3'、リバース5'AAGCGAGATATGGTCCGGATT3'、プローブ5'FAM ACACCTGGAGAGAAGCTTTCAACGAGACTAACCTAMRA3'、およびヒト３６Ｂ４について、フォワード5'CCACGCTGCTGAACATGC3'、リバース5'TCGAACACCTGCTGGATGAC3'、プローブ５'VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCT TAMRA3'のプライマー／プローブセットを使用して測定する。逆転写およびＰＣＲ反応を、連続的に同じサンプル混合物でSuperscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して行う。反応混合物(Superscript RT／Platinum Taq − ０.４μl、２ｘ反応混合物 − １０μl、３６Ｂ４プライマー − ０.４μlの１０μMストック、ＡＢＣＡ１プライマー − １.８μlの１０μMストック、ＡＢＣＡ１プローブ−ＦＡＭ − ０.０４μlの１００μMストック、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ − ０.０４μlの５０μMストック、ＲＮＡ(５０ng／μl)− ２μl、５０×ＲＯＸ色素 − ０.４μl、ＭｇＳＯ４ − ０.４μlの５０mMストック、水 − ４.５２μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ABI HT7900機器を、標準条件を使用して流す。ＡＢＣＡ１遺伝子発現を希釈ＲＮＡの曲線を参照にして評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘導される誘導倍率をＤＭＳＯを参照にして計算する。相対的効果(またはパーセント効果)を、既知ＬＸＲモジュレーター、(３−{３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸でえられ得る最大値と化合物により誘発される応答の比較により計算する。
【００９０】
Ｆａｓ遺伝子発現
ヒトＨｅｐＧ２細胞を増殖培地(ＤＭＥＭ中１０％ＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.１mM 非必須アミノ酸、１.０mM ピルビン酸ナトリウム)で増殖させる。１日目、４８ウェルプレートのプレートあたり、増殖培地中１５０,０００細胞／mLの濃度の０.５mLの細胞を播種する。次いで、プレートを３７℃で２４時間インキュベートする。２日目、培地を０.５mLのアッセイ培地(増殖培地と同一であるが、血清サプリメントとして２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む)に変え、化合物を６時間後に添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。次いで、プレートを３７℃で３６−４８時間インキュベートする。細胞を回収し、ＲＮＡをRNeasyキット(Qiagen)をDNaseIオプションと共に使用して単離する。ＲＮＡを１００ulの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸収)、−８０℃で使用するまで貯蔵する。Ｆａｓ遺伝子発現、TaqMan定量的ＰＣＲを使用して、ヒトＦａｓについて、フォワード5'GCAAATTCGACCTTTCTCAGAAC3'、リバース5'GGACCCCGTGGAATGTCA3'、プローブ5'FAM ACCCGCTCGGCATGGCTATCTTC TAMRA3'およびヒト３６Ｂ４について、フォワード5'CCACGCTGCTGAACATGC3'、リバース5'TCGAACACCTGCTGGATGAC3'、プローブ5'VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCTTAMRA3'のプライマー／プローブセットを使用して測定する。逆転写およびＰＣＲ反応を、連続的に同じサンプル混合物でSuperscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して行う。混合物(Superscript RT／Platinum Taq − ０.４μl、２×反応混合物 − １０μl、３６Ｂ４プライマー − １.２μlの１０μMストック、Ｆａｓプライマー − １.２μlの１０μMストック、Ｆａｓプローブ−ＦＡＭ − ０.０４５μlの１００μMストック、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ − ０.０８μlの５０μMストック、ＲＮＡ(５０ng／μl)− ２μl、５０×ＲＯＸ色素 − ０.４μl、ＭｇＳＯ４ − １μlの５０mMストック、水 − ３.６８μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ABI HT7900機器を、標準条件を使用して流す。Ｆａｓ遺伝子発現を希釈ＲＮＡの曲線を参照にして評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘導される誘導倍率をＤＭＳＯを参照にして計算する。
【００９１】
アッセイ３ − ＦＲＥＴコアクティベーター動員アッセイ
ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物が直接ＬＸＲリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に結合し、ＬＸＲの転写活性を増強するタンパク質(例えばコアクティベーター)の動員を増強する能力を評価する。この無細胞アッセイは、ＬＸＲ ＬＢＤおよびその精製を簡単にするタグ(例えばＧＳＴ、Ｈｉｓ、ＦＬＡＧ)、ステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ−１)のような転写コアクティベータータンパク質の核受容体相互作用ドメイン由来の合成ビオチニル化ペプチドから成る組み換え融合タンパク質を使用する。一つの方法では、タグ付きＬＢＤ融合タンパク質をユーロピウムに結合したＬＢＤタグに対する抗体(例えばＥＵ標識抗ＧＳＴ抗体)、およびストレプトアビジンに結合したアロフィコシアニン(ＡＰＣ)で標識できるコアクティベーターペプチドを使用して標識できる。ＬＸＲのアゴニスト存在下で、コアクティベーターペプチドをＬＸＲ ＬＢＤに集め、ＥＵおよびＡＰＣ部分を近接させる。３４０nMの光で該複合体を励起させると、ＥＵはエネルギーを吸収し、ＡＰＣ部分に伝達し、６６５nmの発光をもたらす。エネルギー伝達がなければ(ＥＵ−ＡＰＣ近接の不存在を示す)、ＥＵは６１５nmで発光する。故に、発光される６６５対６１５nm光の比率が、コアクティベーターペプチド動員の、および故にＬＸＲ ＬＢＤに結合するアゴニストの強度の指標となる。
【００９２】
融合タンパク質、ＬＸＲα(ＮＲ１Ｈ３)についてのアミノ酸２０５−４４７(Genbank NM_005693)およびＬＸＲβ(ＮＲ１Ｈ３)についてのアミノ酸２０３−４６１(NM_007121for β)を、ｐＧＥＸ４Ｔ−３(27-4583-03 Amersham Pharmacia Biotech)のＳａｌ１およびＮｏｔ１部位にフレーム内でクローン化した。ビオチニル化ペプチド配列は、ＳＲＣ−１に由来した(アミノ酸６７６から７００)：ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH。
【００９３】
ＦＲＥＴ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、５０mM ＫＣｌ １mM ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡ)中にマスター混合物(５nM ＧＳＴ−ＬＸＲ−ＬＢＤ、５nM ビオチニル化ＳＲＣ−１ ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Prozyme Phycolink ストレプトアビジンＡＰＣ、ＰＪ２５Ｓ)、および５nM ＥＵ抗ＧＳＴ抗体)を調製する。３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０μLのこのマスター混合物を添加する。最終ＦＲＥＴ反応：５nM融合タンパク質、５nM ＳＲＣ−１ ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン、５nm ＥＵ抗ＧＳＴ抗体(PerkinElmer AD0064)。試験化合物をＤＭＳＯ、ハーフログで、１２点連続希釈で希釈し、１mMで開始し、１００nLの化合物を、アッセイウェル中５μM−２８pMの最終濃度となるようにマスター混合物に移す。プレートを室温で３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読む。結果を、ＡＰＣ蛍光対ＥＵ蛍光×１０００で示す。
【００９４】
６６５nm対６１５nmの比率を１０００倍してデータ分析を簡単にする。バックグラウンドのためのＤＭＳＯ値を比率から引く。データをＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、４パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド位置部位用量応答等式(ＸＬｆｉｔ３.０５の等式２０５)を使用して、用量応答曲線を適合させる。ＥＣ５０、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を参照ＬＸＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【００９５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、ここに記載のインビトロ試験により示される通り、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、１０％から１３０％の範囲の内在性ＡＢＣＡ１の発現についての％効果を有する。ここに記載の実施例および態様は説明の目的のみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲に含まれることは理解すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年１１月１４日出願の米国仮特許出願６０／７３７,３４０に対する優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)の活性が関与する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)であるＬＸＲαおよびＬＸＲβは、コレステロールおよび胆汁酸を含むいくつかの重要な脂質の代謝を制御する核受容体である。ＬＸＲβは体内で偏在性に発現されるが、ＬＸＲαは肝臓におよび少ない程度で腎臓、小腸、脂肪組織、脾臓および副腎に発現される。
【０００４】
ＬＸＲは、ＡＴＰ結合カセット輸送体−１(ＡＢＣＡ１)プロモーターに結合し、該遺伝子の発現を増加させてＡＢＣＡ１タンパク質を産生する。ＡＢＣＡ１は、肝臓外細胞から発生期高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)粒子へのコレステロール流出の制御に関与する膜結合輸送タンパク質である。ＡＢＣＡ１遺伝子の変異は低レベルのＨＤＬならびに付随するアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性卒中のような心血管疾患の増加した危険をもたらす。ＬＸＲαおよびβアゴニストは、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させ、それによりＨＤＬコレステロールを増加させ、その結果、コレステロールの正味の吸収および心血管疾患の危険性の両方を低下させることが示されている。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポタンパク質Ｅ(ａｐｏＥ)およびＡＢＣＧ１のマクロファージ発現を上方制御し、この両方とも細胞性コレステロールの流出に関与する。ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１および／またはａｐｏＥ発現の上方制御を介してマクロファージコレステロール流出を刺激することにより、ならびにコレステロールエステル転送タンパク質およびリポタンパク質リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現を増加させることにより、ＬＸＲアゴニストは血漿リポタンパク質に作用する。
【０００５】
本発明の新規化合物はＬＸＲ活性を調節し、故に、心血管疾患、炎症ならびにインスリン抵抗性および肥満のようなグルコース代謝の障害のようなＬＸＲ関連疾患の処置に有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
一つの局面において、本発明は式Ｉ：
【化１】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキル；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではなくから選択され；ここで、Ｒ１またはＲ２の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−アルキル、ハロ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよびＮＲ６ａＲ６ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、６ａおよび６ｂは、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ５の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７ａ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＮＲ７ａＳ(Ｏ)０−２Ｒ７ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、７ａは独立してＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合して、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、該動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、コンジュゲート、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な記載
定義
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１２】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環状体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて定義の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソｌｅ、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、指定された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環状体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義の通りのシクロアルキルを意味するが、但し、１個以上の示す環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基)から選択される部分で置換されている。例えば、本発明の化合物を述べるために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１４】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１５】
ＬＸＲ受容体と関連した用語“調節”は、ＬＸＲ受容体およびＬＸＲ経路と関連するその生物学的活性の制御(例えば、標的遺伝子の転写制御)を意味する。ＬＸＲ受容体の調節は上方制御(すなわち、アゴナイズ、活性化または刺激)または下方制御(すなわちアンタゴナイズ、阻害または抑制)であり得る。ＬＸＲモジュレーターの作用機序は、直接的に、例えば、リガンドとしてＬＸＲ受容体への結合を介するものであり得る。本調節は、また間接的に、例えば、他の方法でＬＸＲ受容体に結合し、活性化する他の分子に結合し、／または該分子を修飾するか、または内在性ＬＸＲリガンドの産生の刺激によるものであり得る。故に、ＬＸＲの調節は、ＬＸＲアゴニストリガンドの生理活性の変化(すなわち、ＬＸＲ受容体に結合し、／または活性化するその活性)またはリガンドの細胞性レベルの変化を含む。
【００１６】
“処置する”、“処置し”および“処置”は、疾患および／またはその付随する症状を軽減または減ずる方法を意味する。
【００１７】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物およびＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【００１８】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関連して、式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ７ａはＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物である。
【００１９】
他の態様において、Ｒ７ａが水素、メチル、フェネチル、ベンジル、フェニル、フェニル−プロピル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、シアノ−エチル、シアノ−メチル、ピロリジニル、メトキシ−エチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択され；ここで、Ｒ７ａの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており、そして、任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。
【００２０】
他の態様において、Ｒ７ｂが水素、メチル、シアノ−エチル、エチル、プロピル、プロペニルおよびヒドロキシ−エチルから選択される。
【００２１】
他の態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキソ−ピペリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イルおよび[１,４]ジアゼパン−１−イルから選択される基を形成し；ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、メチル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、イソプロピル−アミノ−カルボニル−メチル、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、フェニル、１−フェネチル、ベンジル、ジエチル−アミノ−カルボニル、フラニル−カルボニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されており；そしてＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のフェニルまたはベンジル置換基は、所望により、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されている。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、以下の実施例および表に詳述する。
【００２３】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＬＸＲの活性を調節し、それ自体、ＬＸＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に結友である。本発明は、さらに、ＬＸＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物をさらに提供する。ＬＸＲは、炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症を含む心血管疾患ならびにインスリン抵抗性、II型糖尿病、および肥満を含むグルコースホメオスタシスの障害を含む、疾患または状態を仲介する。
【００２４】
リポタンパク質代謝は、超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)としての肝臓からのトリグリセライドおよびコレステロールに富む粒子の産生、これらのリポタンパク質粒子の血漿内での(ＶＬＤＬから中密度(ＩＤＬ)ないし低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)への)修飾および血漿からの該粒子の、また肝臓によるクリアランスから成る動的過程である。この過程は、トリグリセライドおよび遊離コレステロールの体内の細胞への輸送を提供する。逆コレステロール輸送は、過剰のコレステロールが、肝臓外組織から肝臓に戻る提案されている機構である。
【００２５】
本工程は高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)コレステロールにより行われる。肝臓からのリポタンパク質産生(ＶＬＤＬ、ＨＤＬ)、血漿内での粒子(全て)の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスのための戻りは、血漿中の定常コレステロール濃度を担う。本発明の化合物は、動脈からのコレステロール流出を増加させることにより、逆コレステロール輸送を増加させる。本発明は、逆コレステロール輸送を増加させるための薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用を含む。加えて、本発明は、コレステロール吸収阻害のための化合物および正味のコレステロール吸収を阻止するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、炎症および神経変性疾患または神経学的障害の予防または処置にも有用であり得る。従って、本発明はまた炎症の予防または処置方法、および神経変性疾患または神経学的障害、特にニューロン変性、ニューロン傷害またはＣＮＳにおける障害された可塑性もしくは炎症により特徴付けられる神経変性疾患または障害の予防または処置方法も提供する。脳におけるニューロン変性、炎症、コレステロールおよび脂質異常により特徴付けられる、故に、ニューロンの増殖および／または修復により利益を受ける特定の疾患または状態は、卒中、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(タウオパチー)、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レビ小体認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症およびニーマン・ピック病を含む。ニューロン変性および／または障害された可塑性により特注付けられる疾患または状態は、統合失調症および鬱病のような精神障害を含む。ニューロン障害により特徴付けられる特定の疾患または状態は、外傷を含む、脳および／または脊髄傷害と関連する状態を含む。加えて、本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬、喘息などのような炎症性要素を伴う種々の疾患の処置または予防に使用できる。
【００２７】
ＬＸＲアゴニストは糖耐性を改善し、ｇｌｕｔ４発現を増強する(２００２年１２月２３日出願の米国仮特許出願６０／４３６,１１２；２００３年１２月２２日出願の米国特許出願１０／７４５,３３４)。肝臓および脂肪組織におけるグルコース代謝に関与する遺伝子の協調した制御が存在する。肝臓において、ＬＸＲアゴニストは、肝糖新生に重要ないくつかの遺伝子の発現、例えば、ＰＧＣ−１α、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)、およびグルコース−６−ホスファターゼ発現を阻害する。これらの糖新生遺伝子の阻害は、肝グルコース利用を促進するグルコキナーゼ発現の誘導を伴う。ｇｌｕｔ４ ｍＲＮＡレベルが、ＬＸＲアゴニストにより脂肪組織において上方制御されること、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込みがインビトロで増強されることも判明した。
【００２８】
これらの発見に基づいて、本発明は、対象における細胞内のｇｌｕｔ４発現を増強する方法であって、本発明の化合物を該対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、真性糖尿病および関連障害、例えば肥満または高血糖の処置方法であって、対象に該疾患の症状を軽減するために有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法も提供する。例えば、II型糖尿病は、本発明の方法での処置に感受性である。細胞によるインスリンおよびグルコース取り込みを増強することにより、本発明の化合物の投与はまた、インスリン機能異常(例えば、抵抗性、不活性または欠損)および／または細胞への不十分なグルコース輸送により特徴付けられる他の疾患も処置できる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、肝臓糖新生において重要な役割を有する多くの遺伝子の発現レベルも制御する。従って、本発明はさらに、このような遺伝子(例えば、ＰＧＣ−１およびＰＥＰＣＫ)の発現を調節することにより、対象の糖新生を減少させる方法を提供する。
【００３０】
膵臓において、ＬＸＲ活性化は膵臓β細胞におけるグルコースおよび脂質代謝の調節を介してインスリン分泌を刺激し、ＬＸＲの抗糖尿病効果の他の機構を示唆する。故に、ＬＸＲモジュレーターは、膵臓からのインスリン分泌の促進により、糖耐性も制御できる。
【００３１】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記の疾患または障害の処置方法であって、該対象に式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)を投与することを含む、方法を提供する。上記使用の全てについて、必要な投与量は投与形式、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。
【００３２】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常の許容される方式のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与する。治療的有効量は、疾患、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効果および他の因子に依存して、広範に変化し得る。一般に、満足いく結果が、約０.０３から２.５mg／kg体重の１日量で全身的に得られることが指示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物として任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態、または吸入形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩の形の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の手段で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値ある物質を含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３４】
本発明の化合物は、１種以上の治療剤と組み合わせて治療的有効量で投与できる(医薬組合せ)。例えば、心血管、炎症性および／または神経変性疾患の処置に使用される他の物質と共に相乗効果が起こり得る。このような化合物の例は、フィブラート、ＴＺＤ、メトホルミンなどを含む。本発明の化合物を他の治療剤と共に投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。
【００３５】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに開示の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む医薬組合せ、例えばキットも提供する。本キットは投与のための指示書を含み得る。
【００３６】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、これらの医薬を必ずしも同じ経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００３７】
ここで使用する用語“医薬組合せ”は、１種を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも、一つの物または投与量の形で患者に同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカルテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００３８】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００３９】
式Ｉの化合物を、以下の反応スキームＩの通りに進行して製造できる：
反応スキームＩ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は発明の要約において定義の通りである。〕。式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えばＡＣＮなど)および適当な塩基(例えばＣｓＣＯ３など)の存在下、反応させることにより、製造する。反応は、約５から約３０℃の範囲の温度で行い、完了まで２０時間かかる。
【００４０】
Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式Ｉの化合物は、以下の反応スキームIIの通りに進行して製造できる：
反応スキームII
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は発明の要約において定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式４の化合物を、適当な溶媒(例えばＣＨ２Ｃｌ２など)および適当な還元剤(例えばＮＡＢＨ(ＯＡｃ)３など)の存在下、反応させることにより製造する。反応は、約５から約３０℃の範囲の温度で行い、完了まで２０時間かかる。
【００４１】
本発明の化合物の製造のための付加的方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００４２】
遊離酸または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００４３】
酸化されていない形の本発明の化合物を、Ｎ−オキシドの本発明の化合物から、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラストリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), BioorganicおよびMedicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００４５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John WileyおよびSons, Inc., 1999に見ることができる。
【００４６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して製造できる。
【００４７】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体で行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。ラセミ混合物の分割は、キラルＨＰＬＣを使用して行い得る。化合物のラセミ混合物からの立体異性体の分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００４８】
要約すると、式Ｉの化合物は以下を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキームＩまたはIIのもの；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
(ｄ)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物の、その誘導体化されていない形への変換。
【００４９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例の通りに製造できる。
【００５０】
上記の変換は本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法を同様に使用できることを当業者は認識しよう。
【実施例】
【００５１】
本発明を、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する以下の実施例によりさらに例示するが、限定しない。
【００５２】
実施例１
{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化５】
マグネシウム(３２５mmol)のＴＨＦ(１２０mL)懸濁液に、２５℃で窒素雰囲気下４−ブロモアニソール(２９６mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液を１０分にわたり添加する。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、２５℃に冷却させる。この混合物に、Ｎ−ベンジル−３−ピペリドン(１５９mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加する。反応を２５℃で１０時間撹拌する。反応混合物をゆっくり氷水(１００mL)に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１)を使用して精製して、１−ベンジル−３−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−３−オールを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.21(m, 5H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93(br s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58(d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.91(d, J = 10 Hz, 1H), 2.73(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09-1.82(m, 2H), 1.81-1.61(m, 3H). LCMS:(ES+)298.2(M+1)。
【００５３】
１−ベンジル−３−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−３−オール(６.６６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液をアニソール(１５.９mmol)で処理し、その後ＡｌＣｌ３(１５.９mmol)を少しずつ添加する(非常に発熱性)。反応混合物を還流下で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、破砕氷(１０mL)と３０％水性ＮＨ４ＯＨ(４０mL)の混合物にゆっくり注ぐ。混合物を２０分激しく撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。セライトケーキをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)を使用して精製して、１−ベンジル−３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23(m, 5H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.79(s, 6H), 2.84(br s, 2H), 2.49(br s, 2H), 2.24(m, 2H), 1.56(m, 2H). LCMS:(ES+)388.2(M+1)。
【００５４】
Parr加圧ビン中の１−ベンジル−３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(２.８mmol)の３：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(４０mL)溶液をＰｄ／Ｃで処理する。反応混合物を４０psiのＨ２と１２時間振盪する。反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮して、３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, J = 8 Hz, 4H), 7.04(d, J = 8 Hz, 4H), 3.96(s, 6H), 3.89(br s, 2H), 3.43(br s, 2H), 2.61(br s, 2H), 2.03(br s, 2H). LCMS:(ES+)298.4(M+1)。
【００５５】
３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(５.３８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液を３−ホルミル安息香酸メチル(６.４６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８.１mmol)で処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(１５mL)で希釈する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用して精製して、３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95(br s, 1H), 7.88(d, J = 4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8 Hz, 4H), 6.7(d, J = 8 Hz, 4H), 3.86(s, 3H), 3.69(s, 6H), 3.47(s, 2H), 2.72(br s, 2H), 2.40(br s, 2H), 2.15(br m, 2H), 1.55-1.42(m, 2H). LCMS:(ES+)446.2(M+1)。
【００５６】
２０mLの３：２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(５.３６mmol)の溶液を３Ｎ ＬｉＯＨ(１６.１mmol)で処理する。反応混合物を５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を濃縮して、３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウムを得る。LCMS:(ES+)432.2(M+1)。
【００５７】
３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウム(０.１７４mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液をピロリジン(０.１７４mmol)、ＤＩＥＡ(０.１７４mmol)、およびＨＡＴＵ(０.１７４mmol)で連続的に処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−ピロリジン−１−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.62-7.45(m, 3H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8 Hz, 4H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01(d, J = 12.8, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.65-3.49(m, 3H), 3.42(br m, 2H), 3.32(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02(br m, 1H), 2.65(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.21-1.84(m, 7H). LCMS:(ES+)485.2(M+1)。
【００５８】
実施例２
(１−{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６】
３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(２２.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液を４−ホルミル安息香酸メチル(２７.５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３４.３mmol)で処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(５０mL)を希釈する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーでＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用して精製して、４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J = 8 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8 Hz, 4H), 6.71(d, J = 8 Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 6H), 3.48(s, 2H), 2.74(br s, 2H), 2.39(br s, 2H), 2.19-2.11(m, 2H), 1.55-1.47(m, 2H). LCMS:(ES+)446.2(M+1)。
【００５９】
５０mLの３：２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジニル−メチル]−安息香酸メチルエステル(２２.９mmol)の溶液を３Ｎ ＬｉＯＨ(２２９mmol)で処理する。反応混合物５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を濃縮して、４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウムを得る。ＬＣＭＳ：(ＥＳ＋)４３２.２(Ｍ＋１)。
【００６０】
４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−安息香酸リチウム(０.６９６mmol)のＤＭＳＯ(７mL)溶液を３−(ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ)ピロリジン(０.７６６mmol)、ＤＩＥＡ(０.８３５mmol)、およびＨＡＴＵ(０.７６６mmol)で連続的に処理する。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳ(ＭｅＣＮ勾配２０−１００％)で精製して、(１−{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る：(400 Hz, DMSO, 330K) δ 7.54-7.44(m, 2H), 7.38(d, J =7.6Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.1-3.9(m, 1H), 3.74(s, 6H), 3,63(bs, 1H), 3.58(bs, 2H), 3.53(bs, 1H), 3.32(bs, 1H), 2.88(bs, 2H), 2.42(bs 2H), 2.21(bs, 2H), 2.08(bs, 1H), 2.0(s, 1H), 1.85(bs, 1H), 1.38(bs, 2H), 1.28(bs, 9H). LCMS:(ES+)600.7(M+1)。
【００６１】
実施例３
{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−[４−(１−フェニル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン
【化７】
表題化合物を実施例２に記載のように合成する：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.62(d, J = 8Hz, 2H), 7.58-7.56(m, 3H), 7.53(d, J = 8Hz 2H), 7.5-7.48(m, 2H), 7.14-6.9(br m, 8H), 4.5-4.4(br m, 3H), 4.3-4.1(bs, 2H), 3.8-3.7(br m, 10H), 3.27 - 3.25(bs, 2H), 3.0-2.77(bs, 4H), 2.5-2.0(bs, 3H), 1.9(d, J = 7.2 Hz, 4H). LCMS:(ES+)604.3(M+1)。
【００６２】
実施例４
１−{３−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾイル}−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
【化８】
表題化合物を実施例１に記載のように合成する。1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ 7.59-7.41(m, 4H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.86(s, 6H), 3.83-3.65(m, 2H), 3.64-3.35(m, 4H), 3.25-2.94(m, 4H), 2.85-2.51(m, 4H), 2.39-2.22(m, 2H), 2.05-1.91(m, 4H), 1.79-1.62(m, 2H), 1.39-1.29(m, 2H), 1.28-1.15(m, 2H), 1.12-0.99(m, 2H).LCMS:(ES+)598.3(M+1)。
【００６３】
実施例５
{４−[３,３−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェニル}−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン
【化９】
表題化合物を実施例２に記載のように合成した：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.46(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 4H), 7.15-6.85(br m, 8H), 4.4(bs, 1H), 4.39(s, 2H), 3.76(br m, 8H), 3.4- 2.9(br m, 4H), 2.9-2.5(br m, 2H), 2.3-1.7(br m, 3H). LCMS:(ES+)624.2(M+1)。
【００６４】
上記実施例に記載の方法を、適当な出発物質を使用して繰り返し、表１に同定する以下の式Ｉの化合物を得る。
【００６５】
表１
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【００８０】
【表１６】
【００８１】
【表１７】
【００８２】
【表１８】
【００８３】
【表１９】
【００８４】
【表２０】
【００８５】
アッセイ１ − 転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを使用して、本発明の化合物がＬＸＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質のための発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと共に、一過性トランスフェクションを介して哺乳動物細胞に挿入する。ＬＸＲモジュレーターに暴露されると、ＬＸＲ転写活性が変わり、これがルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＬＸＲアゴニストに暴露されると、ＬＸＲ依存性転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
【００８６】
２９３Ｔヒト胚腎臓細胞(８ｘ１０６)を、実験開始２日前に１７５cm２フラスコの、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン(Fungizome)、ＤＭＥＭ培地中に播種する。キメラタンパク質のためのトランスフェクション混合物を、ＧＡＬ４−ＬＸＲ ＬＢＤ発現プラスミド(４μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(５μg)、Fugene(３：１比；２７μL)および無血清培地(２１０μL)を使用して調製する。トランスフェクション混合物を２０分、室温でインキュベートする。細胞をＰＢＳ(３０mL)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して解離させる。トリプシンをアッセイ培地(ＤＭＥＭ、リポタンパク質欠損胎児ウシ血清(５％)、スタチン(例えばロバスタチン７.５μM)、およびメバロン酸(１００μM))(１０mL)の添加により不活化する。細胞を１：１０希釈を使用して計測し、細胞濃度を１６０,０００細胞／mLに調節する。細胞をトランスフェクション混合物(１０mLの細胞／２５０μlのトランスフェクション混合物)と混合し、さらに３０分、室温で定期的に倒置により撹拌しながらインキュベートする。次いで細胞(５０μl／ウェル)を３８４白色、固体底、ＴＣ処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。１２点シリーズの希釈(ハーフログ連続希釈)を、１μMの化合物の出発濃度で、各試験化合物についてＤＭＳＯ中に調製する。試験化合物(５００nl)をアッセイプレートの各ウェルの細胞に添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【００８７】
生蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯコントロールの値で割ることにより標準化する。標準化データをＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、４パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド位置部位用量応答等式(ＸＬｆｉｔ３.０５の等式２０５)を使用して、用量応答曲線を適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を既知ＬＸＲモジュレーター、(３−{３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸について得られた最大値と化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【００８８】
アッセイ２ − ＬＸＲモジュレーターにより誘発される内在性遺伝子発現の評価法
ＡＢＣＡ１遺伝子発現
ヒトＴＨＰ１細胞を増殖培地(ＲＰＭＩ １６４０中１０％定義したＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１０mM ＨＥＰＥＳ、１.０mM ピルビン酸ナトリウム、４.５ｇ／Ｌ グルコース、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.０５mM ２−メルカプトエタノール)で増殖させる。１日目、増殖培地＋４０ng／mL ＰＭＡ中２５０,０００細胞／mLの濃度の細胞０.５mLを、４８ウェル皿に播種する。プレートを２４時間、３７℃でインキュベートする。２日目、培地を０.５mL新鮮アッセイ培地(増殖培地と同一であるが、血清サプリメントとして２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む)に変え、化合物を６時間後に添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。次いでプレートを３７℃で２４時間インキュベートする。３日目、細胞を回収し、ＲＮＡをRNeasyキット(Qiagen)をDNaseIオプションと共に使用して単離する。ＲＮＡを１００ulの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸収)、−８０℃で使用するまで貯蔵する。
【００８９】
ＡＢＣＡ１遺伝子発現を、TaqMan定量的ＰＣＲを使用して、ヒトＡＢＣＡ１についてフォワード5'TGTCCAGTCCAGTAATGGTTCTGT3'、リバース5'AAGCGAGATATGGTCCGGATT3'、プローブ5'FAM ACACCTGGAGAGAAGCTTTCAACGAGACTAACCTAMRA3'、およびヒト３６Ｂ４について、フォワード5'CCACGCTGCTGAACATGC3'、リバース5'TCGAACACCTGCTGGATGAC3'、プローブ５'VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCT TAMRA3'のプライマー／プローブセットを使用して測定する。逆転写およびＰＣＲ反応を、連続的に同じサンプル混合物でSuperscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して行う。反応混合物(Superscript RT／Platinum Taq − ０.４μl、２ｘ反応混合物 − １０μl、３６Ｂ４プライマー − ０.４μlの１０μMストック、ＡＢＣＡ１プライマー − １.８μlの１０μMストック、ＡＢＣＡ１プローブ−ＦＡＭ − ０.０４μlの１００μMストック、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ − ０.０４μlの５０μMストック、ＲＮＡ(５０ng／μl)− ２μl、５０×ＲＯＸ色素 − ０.４μl、ＭｇＳＯ４ − ０.４μlの５０mMストック、水 − ４.５２μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ABI HT7900機器を、標準条件を使用して流す。ＡＢＣＡ１遺伝子発現を希釈ＲＮＡの曲線を参照にして評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘導される誘導倍率をＤＭＳＯを参照にして計算する。相対的効果(またはパーセント効果)を、既知ＬＸＲモジュレーター、(３−{３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸でえられ得る最大値と化合物により誘発される応答の比較により計算する。
【００９０】
Ｆａｓ遺伝子発現
ヒトＨｅｐＧ２細胞を増殖培地(ＤＭＥＭ中１０％ＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.１mM 非必須アミノ酸、１.０mM ピルビン酸ナトリウム)で増殖させる。１日目、４８ウェルプレートのプレートあたり、増殖培地中１５０,０００細胞／mLの濃度の０.５mLの細胞を播種する。次いで、プレートを３７℃で２４時間インキュベートする。２日目、培地を０.５mLのアッセイ培地(増殖培地と同一であるが、血清サプリメントとして２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む)に変え、化合物を６時間後に添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。次いで、プレートを３７℃で３６−４８時間インキュベートする。細胞を回収し、ＲＮＡをRNeasyキット(Qiagen)をDNaseIオプションと共に使用して単離する。ＲＮＡを１００ulの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸収)、−８０℃で使用するまで貯蔵する。Ｆａｓ遺伝子発現、TaqMan定量的ＰＣＲを使用して、ヒトＦａｓについて、フォワード5'GCAAATTCGACCTTTCTCAGAAC3'、リバース5'GGACCCCGTGGAATGTCA3'、プローブ5'FAM ACCCGCTCGGCATGGCTATCTTC TAMRA3'およびヒト３６Ｂ４について、フォワード5'CCACGCTGCTGAACATGC3'、リバース5'TCGAACACCTGCTGGATGAC3'、プローブ5'VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCTTAMRA3'のプライマー／プローブセットを使用して測定する。逆転写およびＰＣＲ反応を、連続的に同じサンプル混合物でSuperscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して行う。混合物(Superscript RT／Platinum Taq − ０.４μl、２×反応混合物 − １０μl、３６Ｂ４プライマー − １.２μlの１０μMストック、Ｆａｓプライマー − １.２μlの１０μMストック、Ｆａｓプローブ−ＦＡＭ − ０.０４５μlの１００μMストック、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ − ０.０８μlの５０μMストック、ＲＮＡ(５０ng／μl)− ２μl、５０×ＲＯＸ色素 − ０.４μl、ＭｇＳＯ４ − １μlの５０mMストック、水 − ３.６８μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ABI HT7900機器を、標準条件を使用して流す。Ｆａｓ遺伝子発現を希釈ＲＮＡの曲線を参照にして評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘導される誘導倍率をＤＭＳＯを参照にして計算する。
【００９１】
アッセイ３ − ＦＲＥＴコアクティベーター動員アッセイ
ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物が直接ＬＸＲリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に結合し、ＬＸＲの転写活性を増強するタンパク質(例えばコアクティベーター)の動員を増強する能力を評価する。この無細胞アッセイは、ＬＸＲ ＬＢＤおよびその精製を簡単にするタグ(例えばＧＳＴ、Ｈｉｓ、ＦＬＡＧ)、ステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ−１)のような転写コアクティベータータンパク質の核受容体相互作用ドメイン由来の合成ビオチニル化ペプチドから成る組み換え融合タンパク質を使用する。一つの方法では、タグ付きＬＢＤ融合タンパク質をユーロピウムに結合したＬＢＤタグに対する抗体(例えばＥＵ標識抗ＧＳＴ抗体)、およびストレプトアビジンに結合したアロフィコシアニン(ＡＰＣ)で標識できるコアクティベーターペプチドを使用して標識できる。ＬＸＲのアゴニスト存在下で、コアクティベーターペプチドをＬＸＲ ＬＢＤに集め、ＥＵおよびＡＰＣ部分を近接させる。３４０nMの光で該複合体を励起させると、ＥＵはエネルギーを吸収し、ＡＰＣ部分に伝達し、６６５nmの発光をもたらす。エネルギー伝達がなければ(ＥＵ−ＡＰＣ近接の不存在を示す)、ＥＵは６１５nmで発光する。故に、発光される６６５対６１５nm光の比率が、コアクティベーターペプチド動員の、および故にＬＸＲ ＬＢＤに結合するアゴニストの強度の指標となる。
【００９２】
融合タンパク質、ＬＸＲα(ＮＲ１Ｈ３)についてのアミノ酸２０５−４４７(Genbank NM_005693)およびＬＸＲβ(ＮＲ１Ｈ３)についてのアミノ酸２０３−４６１(NM_007121for β)を、ｐＧＥＸ４Ｔ−３(27-4583-03 Amersham Pharmacia Biotech)のＳａｌ１およびＮｏｔ１部位にフレーム内でクローン化した。ビオチニル化ペプチド配列は、ＳＲＣ−１に由来した(アミノ酸６７６から７００)：ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH。
【００９３】
ＦＲＥＴ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、５０mM ＫＣｌ １mM ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡ)中にマスター混合物(５nM ＧＳＴ−ＬＸＲ−ＬＢＤ、５nM ビオチニル化ＳＲＣ−１ ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Prozyme Phycolink ストレプトアビジンＡＰＣ、ＰＪ２５Ｓ)、および５nM ＥＵ抗ＧＳＴ抗体)を調製する。３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０μLのこのマスター混合物を添加する。最終ＦＲＥＴ反応：５nM融合タンパク質、５nM ＳＲＣ−１ ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン、５nm ＥＵ抗ＧＳＴ抗体(PerkinElmer AD0064)。試験化合物をＤＭＳＯ、ハーフログで、１２点連続希釈で希釈し、１mMで開始し、１００nLの化合物を、アッセイウェル中５μM−２８pMの最終濃度となるようにマスター混合物に移す。プレートを室温で３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読む。結果を、ＡＰＣ蛍光対ＥＵ蛍光×１０００で示す。
【００９４】
６６５nm対６１５nmの比率を１０００倍してデータ分析を簡単にする。バックグラウンドのためのＤＭＳＯ値を比率から引く。データをＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、４パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド位置部位用量応答等式(ＸＬｆｉｔ３.０５の等式２０５)を使用して、用量応答曲線を適合させる。ＥＣ５０、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を参照ＬＸＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【００９５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、ここに記載のインビトロ試験により示される通り、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、１０％から１３０％の範囲の内在性ＡＢＣＡ１の発現についての％効果を有する。ここに記載の実施例および態様は説明の目的のみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲に含まれることは理解すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではなく；ここで、Ｒ１またはＲ２の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−アルキル、ハロ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよびＮＲ６ａＲ６ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ５の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７ａ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＮＲ７ａＳ(Ｏ)０−２Ｒ７ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、７ａはＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから独立して選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中：
Ｒ７ａは、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そして、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物。
【請求項３】
Ｒ７ａが水素、メチル、フェネチル、ベンジル、フェニル、フェニル−プロピル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、シアノ−エチル、シアノ−メチル、ピロリジニル、メトキシ−エチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択され；ここで、Ｒ７ａの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており、そして任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７ｂが水素、メチル、シアノ−エチル、エチル、プロピル、プロペニルおよびヒドロキシ−エチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキソ−ピペリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イルおよび[１,４]ジアゼパン−１−イルから成る群から選択され；ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、メチル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、イソプロピル−アミノ−カルボニル−メチル、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、フェニル、１−フェネチル、ベンジル、ジエチル−アミノ−カルボニル、フラニル−カルボニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されており；そしてＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のフェニルまたはベンジル置換基は、所望により、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または障害を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患または障害が心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される、動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または障害を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
さらに治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、他の治療上関連する薬剤を組み合わせて投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではなく；ここで、Ｒ１またはＲ２の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−アルキル、ハロ−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂＣ(Ｏ)Ｒ６ａおよびＮＲ６ａＲ６ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロ(hetyero)シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ５の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７ａ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＮＲ７ａＳ(Ｏ)０−２Ｒ７ｂから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、７ａはＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから独立して選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そしてＲ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中：
Ｒ７ａは、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＲ１１、−ＸＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１２および−ＸＲ１２から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１０水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；
ここで、Ｒ１２の任意のアリールもしくはヘテロアリールまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロアリールもしくはアリール置換基は、所望によりかつ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
そして、Ｒ７ａまたはＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物。
【請求項３】
Ｒ７ａが水素、メチル、フェネチル、ベンジル、フェニル、フェニル−プロピル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、シアノ−エチル、シアノ−メチル、ピロリジニル、メトキシ−エチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択され；ここで、Ｒ７ａの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されており、そして任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７ｂが水素、メチル、シアノ−エチル、エチル、プロピル、プロペニルおよびヒドロキシ−エチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキソ−ピペリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イルおよび[１,４]ジアゼパン−１−イルから成る群から選択され；ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、メチル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、イソプロピル−アミノ−カルボニル−メチル、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、フェニル、１−フェネチル、ベンジル、ジエチル−アミノ−カルボニル、フラニル−カルボニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されており；そしてＲ７ａとＲ７ｂの組合せの任意のフェニルまたはベンジル置換基は、所望により、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または障害を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患または障害が心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される、動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
動物におけるＬＸＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または障害を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
さらに治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、他の治療上関連する薬剤を組み合わせて投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１５９０４（Ｐ２００９−５１５９０４Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０２９０（Ｐ２００８−５４０２９０）
【出願日】平成１８年１１月１４日（２００６．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４４３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２０６５
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１４日（２００６．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４４３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２０６５
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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