ＭＥＫの複素環式阻害剤及びその使用方法
哺乳動物における癌及び炎症などの過剰増殖疾患、並びに炎症性状態の治療に有用なＭＥＫ阻害剤を開示する。また、哺乳動物における過剰増殖疾患の治療に、そのような化合物を用いる方法及びそのような化合物を含有する医薬組成物を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式Ｉを有する化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【化２】
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項２】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＡを有する化合物
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化４】
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項３】
Ｒ７がシクロプロピル−ＣＨ２−又はＭｅである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＣＨ３、Ｆ又はＣｌである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化５】
［式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化６】
であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項６】
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項５に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
式ＩＩＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化７】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２、
【化８】
であり；
Ｒ８は、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである］。
【請求項８】
５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ，１，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項７に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１又は７に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＶを有する化合物
【化９】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【化１０】
であり；
Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、
ａ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ７がＭｅ又はＥｔである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得なく；
ｂ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＩであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＭｅＯである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｃ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＭｅであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｄ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がシクロプロピル−ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得ない、
という条件で、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｖを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化１１】
［式中、
Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＳＭｅであり、Ｒ９がＣｌであり、Ｒ７がＭｅである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得ないという条件で、
Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項１３】
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化１２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項１５】
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ９がメチルである、請求項１４に記載の化合物、又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；又は
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
実質的に形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化１３】
の化合物の結晶形態。
【請求項２０】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５及び１２．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２１】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５、１２．６、１４．７及び１９．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２２】
実質的に図１０に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２３】
実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化１４】
の化合物の結晶形態。
【請求項２４】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２及び１３．０に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２５】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２、１３．０、１８．３、２１．０及び２１．７に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２６】
実質的に図１１に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２７】
医薬品として使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品として使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品の製造における、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
そのような治療の必要なヒトなどの温血動物において、ＭＥＫ阻害効果を引き起こす方法であって、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
製薬的に許容できる担体と共に請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、式１００又は１０１：
【化１５】
の化合物を、請求項２に記載の前記化合物を提供するために（ｉ）Ｒ３が、請求項２に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、請求項２に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させることを含む方法。
【請求項３３】
請求項１０に記載の化合物を調製する方法であって、式１０８又は１０９：
【化１６】
の化合物を、（ｉ）カップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、請求項１０に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３が請求項１０に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させることを含む方法。
【請求項３４】
請求項１４に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化１７】
を有する化合物を臭素化して、化合物１０６
【化１８】
を得ること；
（ｂ）パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、化合物１０６をＺｎ（Ｍｅ）２と反応させて、化合物１０７
【化１９】
を得ること；
（ｃ）パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及びアミド塩基の存在下、化合物１０７を、式
【化２０】
を有するアニリンと反応させて、化合物１０８
【化２１】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して、化合物１０９
【化２２】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９を、（ｉ）Ｒ３が請求項１４に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項１４に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項１４に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３５】
化合物１０５が、
（ａ）化合物１０３
【化２３】
を、水性水酸化ナトリウムと反応させて化合物１０４
【化２４】
を得ること；及び
（ｂ）化合物１０４を、塩基の存在下、ＲがＭｅであり、Ｘがハロゲン化物であるＲＸと反応させて化合物１０５を得ること
を含む方法によって調製される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、請求項５に定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が請求項５に定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
【化２５】
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、次いで濃ＨＣｌで処理することにより、式９８
【化２６】
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
【化２７】
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、パラジウム触媒、リガンド、及びアミド塩基の存在下、式
【化２８】
を有するアニリンと反応させて化合物１００
【化２９】
を得ること；及び
（ｅ）式１００の化合物を、（ｉ）Ｒ３が請求項５に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項５に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項５に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３７】
Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである、請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
【化３０】
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、式９８
【化３１】
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
【化３２】
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、アミド塩基の存在下、式
【化３３】
を有するアニリンと反応させて化合物１０１
【化３４】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０１を、（ｉ）Ｒ３が請求項５に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項５に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項５に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３８】
Ｒ９がＭｅである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化３５】
を有する化合物を臭素化して化合物１０６
【化３６】
を得ること；
（ｂ）化合物１０６を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、Ｚｎ（Ｍｅ）２と反応させて化合物１０７
【化３７】
を得ること；
（ｃ）化合物１０７を、アミド塩基の存在下、式
【化３８】
を有するアニリンと反応させて化合物１０８
【化３９】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して化合物１０９
【化４０】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項１２に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３９】
Ｒ９がＣｌである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式１１２
【化４１】
の化合物を、アミド塩基の存在下、式
【化４２】
を有するアニリンと反応させて化合物１１７
【化４３】
を得ること；
（ｂ）化合物１１７を塩素化して化合物１１８
【化４４】
を得ること；及び
（ｃ）場合によっては、化合物１１８を加水分解して化合物１１８Ａ
【化４５】
を得ること；
（ｄ）化合物１１８又は１１８Ａのいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＨ２又はＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項４０】
Ｒ９がＨ又はＦである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒ９がＨ又はＦである式１４０
【化４６】
の化合物を、水性ＮａＯＨで処理して化合物１４１
【化４７】
を得ること；
（ｂ）化合物１４１を、塩基の存在下、Ｘがハロゲン化物であるＣＨ３Ｘと反応させて化合物１４２
【化４８】
を得ること；
（ｃ）化合物１４２を、アミド塩基の存在下、式
【化４９】
を有するアニリンと反応させて化合物１４３
【化５０】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、化合物１４３を加水分解して化合物１４４
【化５１】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１４３又は１４４のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項１２に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項４１】
前記カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸塩、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩である、請求項３１から４０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
実質的に形態１の請求項２３に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４３】
ステップａ）の酸性混合物が水性酸−酢酸エチル溶媒系である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップｂ）の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
実質的に形態１の請求項２３に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）有機溶媒中、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボサミドと、少量の形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを攪拌すること；及び
ｂ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４６】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップａ）が約５０℃から６０℃までの温度で実施される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
実質的に形態２の請求項１９に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４９】
ステップｂ）の有機溶媒が、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ステップｂ）の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項１】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式Ｉを有する化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【化２】
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項２】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＡを有する化合物
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化４】
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項３】
Ｒ７がシクロプロピル−ＣＨ２−又はＭｅである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＣＨ３、Ｆ又はＣｌである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化５】
［式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化６】
であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項６】
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項５に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
式ＩＩＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化７】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２、
【化８】
であり；
Ｒ８は、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである］。
【請求項８】
５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ，１，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項７に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１又は７に記載の化合物又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＶを有する化合物
【化９】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【化１０】
であり；
Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、
ａ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ７がＭｅ又はＥｔである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得なく；
ｂ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＩであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＭｅＯである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｃ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＭｅであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｄ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がシクロプロピル−ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得ない、
という条件で、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｖを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化１１】
［式中、
Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＳＭｅであり、Ｒ９がＣｌであり、Ｒ７がＭｅである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得ないという条件で、
Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項１３】
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化１２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項１５】
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ９がメチルである、請求項１４に記載の化合物、又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；又は
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
実質的に形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化１３】
の化合物の結晶形態。
【請求項２０】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５及び１２．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２１】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５、１２．６、１４．７及び１９．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２２】
実質的に図１０に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１９に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２３】
実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化１４】
の化合物の結晶形態。
【請求項２４】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２及び１３．０に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２５】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２、１３．０、１８．３、２１．０及び２１．７に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２６】
実質的に図１１に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２３に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項２７】
医薬品として使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品として使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品の製造における、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
そのような治療の必要なヒトなどの温血動物において、ＭＥＫ阻害効果を引き起こす方法であって、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
製薬的に許容できる担体と共に請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、式１００又は１０１：
【化１５】
の化合物を、請求項２に記載の前記化合物を提供するために（ｉ）Ｒ３が、請求項２に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、請求項２に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させることを含む方法。
【請求項３３】
請求項１０に記載の化合物を調製する方法であって、式１０８又は１０９：
【化１６】
の化合物を、（ｉ）カップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、請求項１０に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３が請求項１０に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させることを含む方法。
【請求項３４】
請求項１４に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化１７】
を有する化合物を臭素化して、化合物１０６
【化１８】
を得ること；
（ｂ）パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、化合物１０６をＺｎ（Ｍｅ）２と反応させて、化合物１０７
【化１９】
を得ること；
（ｃ）パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及びアミド塩基の存在下、化合物１０７を、式
【化２０】
を有するアニリンと反応させて、化合物１０８
【化２１】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して、化合物１０９
【化２２】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９を、（ｉ）Ｒ３が請求項１４に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項１４に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項１４に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３５】
化合物１０５が、
（ａ）化合物１０３
【化２３】
を、水性水酸化ナトリウムと反応させて化合物１０４
【化２４】
を得ること；及び
（ｂ）化合物１０４を、塩基の存在下、ＲがＭｅであり、Ｘがハロゲン化物であるＲＸと反応させて化合物１０５を得ること
を含む方法によって調製される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、請求項５に定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が請求項５に定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
【化２５】
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、次いで濃ＨＣｌで処理することにより、式９８
【化２６】
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
【化２７】
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、パラジウム触媒、リガンド、及びアミド塩基の存在下、式
【化２８】
を有するアニリンと反応させて化合物１００
【化２９】
を得ること；及び
（ｅ）式１００の化合物を、（ｉ）Ｒ３が請求項５に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項５に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項５に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３７】
Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである、請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
【化３０】
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、式９８
【化３１】
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
【化３２】
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、アミド塩基の存在下、式
【化３３】
を有するアニリンと反応させて化合物１０１
【化３４】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０１を、（ｉ）Ｒ３が請求項５に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項５に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項５に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３８】
Ｒ９がＭｅである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化３５】
を有する化合物を臭素化して化合物１０６
【化３６】
を得ること；
（ｂ）化合物１０６を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、Ｚｎ（Ｍｅ）２と反応させて化合物１０７
【化３７】
を得ること；
（ｃ）化合物１０７を、アミド塩基の存在下、式
【化３８】
を有するアニリンと反応させて化合物１０８
【化３９】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して化合物１０９
【化４０】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項１２に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３９】
Ｒ９がＣｌである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式１１２
【化４１】
の化合物を、アミド塩基の存在下、式
【化４２】
を有するアニリンと反応させて化合物１１７
【化４３】
を得ること；
（ｂ）化合物１１７を塩素化して化合物１１８
【化４４】
を得ること；及び
（ｃ）場合によっては、化合物１１８を加水分解して化合物１１８Ａ
【化４５】
を得ること；
（ｄ）化合物１１８又は１１８Ａのいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＨ２又はＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項４０】
Ｒ９がＨ又はＦである、請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒ９がＨ又はＦである式１４０
【化４６】
の化合物を、水性ＮａＯＨで処理して化合物１４１
【化４７】
を得ること；
（ｂ）化合物１４１を、塩基の存在下、Ｘがハロゲン化物であるＣＨ３Ｘと反応させて化合物１４２
【化４８】
を得ること；
（ｃ）化合物１４２を、アミド塩基の存在下、式
【化４９】
を有するアニリンと反応させて化合物１４３
【化５０】
を得ること；
（ｄ）場合によっては、化合物１４３を加水分解して化合物１４４
【化５１】
を得ること；及び
（ｅ）化合物１４３又は１４４のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項１２に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項１２に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項４１】
前記カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸塩、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩である、請求項３１から４０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
実質的に形態１の請求項２３に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４３】
ステップａ）の酸性混合物が水性酸−酢酸エチル溶媒系である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップｂ）の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
実質的に形態１の請求項２３に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）有機溶媒中、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボサミドと、少量の形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを攪拌すること；及び
ｂ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４６】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップａ）が約５０℃から６０℃までの温度で実施される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
実質的に形態２の請求項１９に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項４９】
ステップｂ）の有機溶媒が、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ステップｂ）の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００８−５４５６５４（Ｐ２００８−５４５６５４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２４７６（Ｐ２００８−５１２４７６）
【出願日】平成１８年５月１７日（２００６．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４０８４
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０７２０７７７５）アストラゼネカ エービー (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１７日（２００６．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４０８４
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０７２０７７７５）アストラゼネカ エービー (11)
【Ｆターム（参考）】
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