ＭＥＫの阻害剤としての多形体を含む、Ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法
【解決課題】本発明は、特定の粉末Ｘ線回折プロファイルおよび／または特定の示差走査熱量測定プロファイルを呈する、結晶多形相を含むＭＥＫの阻害剤である、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物に関する。
【解決手段】本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、ならびに癌、過剰増殖性疾病、および炎症状態の治療および／または防止における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物および組成物の作製方法にも関する。
【解決手段】本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、ならびに癌、過剰増殖性疾病、および炎症状態の治療および／または防止における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物および組成物の作製方法にも関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＳ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＲ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
構造
【化２】
を有する約１〜１００ｍｇの化合物を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、前記化合物の調節放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、前記化合物の持続放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、前記化合物の遅延放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
構造
【化３】
を有する約１〜５０ｍｇの化合物を含み、前記組成物は薬の調節放出を可能にする、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
微結晶セルロースをさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
構造
【化４】
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
構造
【化５】
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
構造
【化６】
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
構造
【化７】
の約４０ｍｇの化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
構造
【化８】
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
構造
【化１０】
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
構造
【化１１】
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
構造
【化１２】
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
構造
【化１３】
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
構造
【化１４】
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
構造
【化１５】
の約４０ｍｇの化合物と、；
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
構造
【化１６】
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
構造
【化１７】
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
構造
【化１８】
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの許容可能な担体をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６０】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６１】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６２】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６３】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６４】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６５】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６６】
効果的な量の、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項６７】
図６に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６８】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項６７に記載の結晶多形。
【請求項６９】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形。
【請求項７０】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項７１】
効果的な量の、請求項６７〜７０のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項７２】
非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相。
【請求項７３】
前記結晶化するステップは、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物からの結晶化を含む、請求項７２に記載の多形相。
【請求項７４】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７５】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７６】
ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、前記ＭＥＫを、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物と接触させるステップを含み、前記化合物は、前記酵素を少なくとも２５％阻害するのに十分な量で存在する、方法。
【請求項７７】
前記ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記接触させるステップは、細胞内で行われる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、前記疾患の治療方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項８０】
付加療法と組み合わせた、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
個人における増殖性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項８８】
前記増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性動脈硬化である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記増殖性疾病は、癌である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
個人における炎症性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項９５】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法であって、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物に、前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項９７】
前記癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、または結腸直腸の癌細胞を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
個人における、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するための方法であって、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を、前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項９９】
腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための方法であって、前記腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、結腸、または直腸で発生する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記個人は哺乳類である、腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法であって、それを必要としている対象に、効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤塩を投与するステップを含み、
【化１９】
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、前記シクロプロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化２０】
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化２１】
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化２２】
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化２３】
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、方法。
【請求項１０２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２４】
から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２５】
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２６】
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０６】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０７】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、胃癌の治療法。
【請求項１０８】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法。
【請求項１０９】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、非小細胞肺癌の治療法。
【請求項１１０】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、結腸癌の治療法。
【請求項１１１】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、ＣＮＳ癌の治療法。
【請求項１１２】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、卵巣癌の治療法。
【請求項１１３】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、腎臓癌の治療法。
【請求項１１４】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、前立腺癌の治療法。
【請求項１１５】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乳癌の治療法。
【請求項１１６】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記付加癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物または組成物は、経口投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物または組成物は、１日に１回、または１日に２回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物または組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
治療上効果的な量の、局所剤形である、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乾癬の治療または防止方法。
【請求項１２３】
前記化合物のＴｍａｘは、絶食した対象への前記組成物の投与後、１時間から３時間の間で達成される、請求項７６〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２５】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２６】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２７】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２８】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２９】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３０】
前記化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１２４〜１２６のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３１】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３２】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３３】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１２７〜１２９のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３４】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３５】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３６】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１２４〜１２６および１３０〜１３２のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３７】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３８】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３９】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１２７〜１２９および１３３〜１３５のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４０】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４１】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４２】
前記化合物は、単回投与から５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４３】
前記化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４４】
前記化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４５】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４６】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４８】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４９】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５０】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５１】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５２】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５３】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５４】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約２０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５５】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約４０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５６】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約６０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５７】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約８０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５９】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、実質的に阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６０】
前記薬は、１日に２回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６１】
前記薬は、１日に１回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与を妨げない、請求項７６〜１５７のいずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
前記組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、またはビーズ状である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６４】
前記組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６５】
前記組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇから成る群から選択される総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６６】
前記組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤状である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６７】
前記組成物は、微結晶セルロース、珪化セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およびケイ酸カルシウムから選択される少なくとも１つの充填剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１６８】
前記組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１６９】
前記組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７０】
前記組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも１つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７１】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１７０のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７２】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７３】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７４】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７５】
それぞれ約１から約５０ｍｇの、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含み、約１５未満の、含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤。
【請求項１７６】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、肝癌の治療法。
【請求項１】
【化１】
から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＳ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＲ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
構造
【化２】
を有する約１〜１００ｍｇの化合物を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、前記化合物の調節放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、前記化合物の持続放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、前記化合物の遅延放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
構造
【化３】
を有する約１〜５０ｍｇの化合物を含み、前記組成物は薬の調節放出を可能にする、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
微結晶セルロースをさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
構造
【化４】
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
構造
【化５】
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
構造
【化６】
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
構造
【化７】
の約４０ｍｇの化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
構造
【化８】
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
構造
【化１０】
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
構造
【化１１】
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
構造
【化１２】
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
構造
【化１３】
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
構造
【化１４】
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
構造
【化１５】
の約４０ｍｇの化合物と、；
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
構造
【化１６】
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
構造
【化１７】
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
構造
【化１８】
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの許容可能な担体をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６０】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６１】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６２】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６３】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６４】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６５】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６６】
効果的な量の、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項６７】
図６に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６８】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項６７に記載の結晶多形。
【請求項６９】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形。
【請求項７０】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項７１】
効果的な量の、請求項６７〜７０のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項７２】
非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相。
【請求項７３】
前記結晶化するステップは、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物からの結晶化を含む、請求項７２に記載の多形相。
【請求項７４】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７５】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７６】
ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、前記ＭＥＫを、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物と接触させるステップを含み、前記化合物は、前記酵素を少なくとも２５％阻害するのに十分な量で存在する、方法。
【請求項７７】
前記ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記接触させるステップは、細胞内で行われる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、前記疾患の治療方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項８０】
付加療法と組み合わせた、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
個人における増殖性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項８８】
前記増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性動脈硬化である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記増殖性疾病は、癌である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
個人における炎症性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項９５】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法であって、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物に、前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項９７】
前記癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、または結腸直腸の癌細胞を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
個人における、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するための方法であって、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を、前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項９９】
腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための方法であって、前記腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、結腸、または直腸で発生する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記個人は哺乳類である、腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法であって、それを必要としている対象に、効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤塩を投与するステップを含み、
【化１９】
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、前記シクロプロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化２０】
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化２１】
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化２２】
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化２３】
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、方法。
【請求項１０２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２４】
から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２５】
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２６】
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０６】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０７】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、胃癌の治療法。
【請求項１０８】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法。
【請求項１０９】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、非小細胞肺癌の治療法。
【請求項１１０】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、結腸癌の治療法。
【請求項１１１】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、ＣＮＳ癌の治療法。
【請求項１１２】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、卵巣癌の治療法。
【請求項１１３】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、腎臓癌の治療法。
【請求項１１４】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、前立腺癌の治療法。
【請求項１１５】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乳癌の治療法。
【請求項１１６】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記付加癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物または組成物は、経口投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物または組成物は、１日に１回、または１日に２回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物または組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
治療上効果的な量の、局所剤形である、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乾癬の治療または防止方法。
【請求項１２３】
前記化合物のＴｍａｘは、絶食した対象への前記組成物の投与後、１時間から３時間の間で達成される、請求項７６〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２５】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２６】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２７】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２８】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１２９】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３０】
前記化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１２４〜１２６のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３１】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３２】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３３】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１２７〜１２９のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３４】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３５】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３６】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１２４〜１２６および１３０〜１３２のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３７】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３８】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３９】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１２７〜１２９および１３３〜１３５のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４０】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４１】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４２】
前記化合物は、単回投与から５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４３】
前記化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４４】
前記化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４５】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４６】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４８】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４９】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５０】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５１】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５２】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５３】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５４】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約２０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５５】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約４０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５６】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約６０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５７】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約８０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５９】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、実質的に阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６０】
前記薬は、１日に２回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６１】
前記薬は、１日に１回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与を妨げない、請求項７６〜１５７のいずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
前記組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、またはビーズ状である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６４】
前記組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６５】
前記組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇから成る群から選択される総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６６】
前記組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤状である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６７】
前記組成物は、微結晶セルロース、珪化セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およびケイ酸カルシウムから選択される少なくとも１つの充填剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１６８】
前記組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１６９】
前記組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７０】
前記組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも１つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７１】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１７０のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７２】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７３】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７４】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７５】
それぞれ約１から約５０ｍｇの、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含み、約１５未満の、含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤。
【請求項１７６】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、肝癌の治療法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２０Ｇ】
【図２０Ｈ】
【図２０Ｉ】
【図２１】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２０Ｇ】
【図２０Ｈ】
【図２０Ｉ】
【図２１】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４】
【公表番号】特表２０１０−５３５２３２（Ｐ２０１０−５３５２３２Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０１１８（Ｐ２０１０−５２０１１８）
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２３３
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２３３
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]