本発明は、式（１）の化合物及び医薬的に許容し得るその塩、それらの製法、並びに治療薬としてのそれらの使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリル−ベンズイミダゾール誘導体及び医薬的に許容し得るその塩、それらの製法、並びに治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＬＫ１は、ポロ様キナーゼ群（Polo-like kinase family）の一員である。ポロ様キナーゼは酵母からヒトまで高度に保存されており、細胞周期のＧ２／Ｍ期転移及び分裂期の過程において様々な役割を演じる。ヒトでは４種のポロ様キナーゼ、即ちＰＬＫ１、ＰＬＫ２（Ｓｎｋ）、ＰＬＫ３（Ｆｎｋ）及びＰＬＫ４が同定されている。これらのタンパク質は、Ｃ末端の「ポロ」ボックスにおけるキナーゼ・ドメイン全体に亘って、広範囲な相同性を共有している。中和抗体、アンチセンスオリゴ、及び優性阻害タンパク質の使用により、ＰＬＫ１は試験管内培養の有糸分裂に必須であることが示された。更に、腫瘍ではＰＬＫ１の切除が有糸分裂異常（mitotic catastrophe）、そして最終的には細胞死を引き起こすのに対し、「正常」細胞ではＧ２停止を招くという点で、ＰＬＫ１の下方制御により現われる効果は「正常」細胞とは異なる。考えられる説明として、腫瘍細胞はチェックポイント制御に欠陥を有し、停止することができないため、有糸分裂異常に至ってしまうという点が挙げられる。ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、及びＰＬＫ４の役割は未だによく分かっていない。
【０００３】
ＰＬＫ１の発現は増殖性組織に限局されている。種々の起源（乳房、肺、結腸、胃、卵巣、平滑筋、及び食道）の充実性腫瘍内、並びに非ホジキン・リンパ腫内で、ＰＬＫ１の過剰発現が検出された。更に、ＰＬＫ１は形質転換活性を有する。ＮＩＨ３Ｔ３におけるＰＬＫ１の構成的発現は、発癌性フォーカス形成を引き起こし、形質転換された細胞は軟寒天内で成長し、ヌードマウス内で腫瘍を形成する。
【０００４】
従って、小分子阻害剤によるＰＬＫ１キナーゼ活性の遮断は、有糸分裂を標的とする新たなアプローチであり、市場の他の有糸分裂標的剤（例えばチューブリン結合剤等）とは明確に区別される。
【０００５】
タキサン及びビンカ・アルカロイドを用いた微小管形成及び分解の攪乱を伴う他の治療が、成功率の高い癌治療法になってきている。癌性細胞の中には、タキサン及びビンカ・アルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を逃れ得るものもある。ＰＬＫ１阻害は、タキサン及びビンカ・アルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を逃れ得る細胞を標的とする手段を提供する。
【０００６】
米国特許第４，８１８，２７０号明細書には、構造的関連性のないベンズイミダゾール−チアゾール化合物が、除草剤用途として開示されている。
【０００７】
国際公開第２００２／１２２４２号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるビシクロ−ピラゾール化合物が開示されている。国際公開第２００２／６２８０４号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるオキサゾリル−ピラゾール誘導体が開示されている。国際公開第２００３／０７０２８３号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤である二本鎖ＲＮＡアンチセンス・オリゴヌクレオチドが開示されている。国際公開第２００３／０７２０６２号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤である（Ｅ）−２．６−ジアルコキシスチリル−４−置換型ベンジルスルホンが開示されている。国際公開第２００３／０９３２４９号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるチアゾリジノン化合物が開示されている。国際公開第２００４／０１１６１０号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるアンチセンス化合物が開示されている。国際公開第２００４／０１４８９９号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるチオフェン化合物が開示されている。国際公開第２００４／０４３９３６号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるピリミジン化合物が開示されている。国際公開第２００４／０４６３１７号パンフレットには、ＰＬＫ１の３−Ｄ構造を提供するための発明を含む、ペプチド−ペプチド結合ドメイン相互作用を調節するための生成物及び方法が開示されている。国際公開第２００４／０６７０００号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるベンゾチアゾール−３−オキシドが開示されている。国際公開第２００４／０７４２４４号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるピリミジン化合物が開示されている。国際公開第２００４／０８７６５２号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるイミダゾトリアジン化合物が開示されている。国際公開第２００５／０１９１９３号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるフェニル尿素化合物が開示されている。国際公開第２００５／０４２５０５号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるチアゾリジノンが開示されている。国際公開第２００５／０４２５２５号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるピリミジン−４−イル−３，４−チオン化合物が開示されている。国際公開第２００５／０７５４７０号パンフレットには、ＰＬＫ１の阻害剤であるチアゾール化合物が開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の観点によれば、式（１）
【化１】

｛上記式中：
ｎは整数０〜２であり；
各Ｑ₂は独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシル、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_mＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＮＲ８Ｒ９、及び−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルとからなる群より選択され、各ｍは独立して整数２〜４であり；
或いは、ｎは２であり、Ｑ₂基はベンズイミダゾール環上の５及び６位置又は６及び７位置にあり、これらが結合されている炭素原子と一緒に、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成し；
Ｒ１は、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ４−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びヘテロシクリルからなる群より選択される基であり、ここでＲ４は、ヒドロキシル及び−ＮＨ₂からなる群より選択され、Ｒ５は、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここでＲ６及びＲ７は独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、前記任意の置換基のうちの２つが、これらが結合されている原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成していてもよい｝
の化合物；及び医薬的に許容し得るその塩が提供される。
【０００９】
本発明の別の観点によれば、式（１）の化合物を有する医薬組成物に関する。一実施態様によれば、医薬組成物は更に、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる。
【００１０】
本発明の第３の観点によれば、ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は状態を患う患者を治療する方法であって、患者のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体、又は、患者のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体、及び１種又は２種以上の医薬的に許容し得る賦形剤又はアジュバントを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなり、前記調節が前記疾患又は状態を改善する方法が提供される。
【００１１】
本発明の第４の観点によれば、動物におけるＰＬＫ活性の阻害又は調節の影響を受けやすい新生物を治療する方法が提供される。
【００１２】
本発明の第５の観点によれば、不適切な細胞増殖を特徴とするＰＬＫ媒介状態を治療する方法が記述される。
【００１３】
本発明の第６の観点によれば、細胞の増殖を阻害する方法が記述される。この方法は、かかる治療対象細胞の増殖を阻害するのに十分な量の式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体と一緒に、細胞をインキュベートすることを含んでなり、かかる細胞処理によってＰＬＫが阻害される。本発明の別の観点によれば、十分な量の式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体で細胞を処理してＰＬＫを阻害し、これによって有糸分裂段階の細胞を阻害する手段が記述される。
【００１４】
別の観点によれば、式（１）の化合物を製造する方法であって：
式（２）
【化２】

の化合物を式（３）
【化３】

の化合物と反応させる
（上記式中：
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トリフレート、又は別の離脱基であり、Ｑは、Ｑ２と同様の定義であり、ベンズイミダゾール環の炭素環部分の０〜２箇所に存在し、Ｒ１及びＲ２は上述の通りである）
ことにより、式（１）の化合物を産出する工程；及び
任意により、式（１）の化合物を、医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体に変換する工程；或いは、任意により、式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体を、異なる式（１）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体に変換する工程
を含んでなる、方法が提供される。
【００１５】
別の観点によれば、本発明は、放射性標識された式（１）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。用語に不一致がある場合は、本明細書が優先する。
【００１７】
別途記載する場合を除き、以下に示す定義が、本明細書で本発明の説明に用いられる種々の用語の意味及び範囲の例示及び定義となる。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される１種又は２種以上の員、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、単独でも、他の基との組み合わせでも、炭素原子数１〜２０、好ましくは炭素原子数１〜１６、より好ましくは炭素原子数１〜１０の、分枝状又は直鎖状の一価飽和型脂肪族炭化水素基を意味する。
【００２０】
アルキル基は任意に、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ₂、ＮＨ（低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）₂で１又は２箇所以上置換されていてもよい。無置換型のアルキル基が好ましい。
【００２１】
「低級アルキル」という用語は、単独でも、他の基との組み合わせでも、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分枝状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル等の基をその例とする。低級アルキル基は任意に、用語「アルキル」との関連で前述した置換パターンを有してもよい。無置換型の低級アルキル基が好ましい。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、単独でも、他の基との組み合わせでも、炭素原子数１〜２０、又は炭素原子数１〜１６、又は炭素原子数１〜１０、又は炭素原子数１〜７、又は炭素原子数１〜４の分枝状又は直鎖状の二価飽和型炭化水素基を意味する。
【００２３】
アルキレン基は任意に、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ₂、ＮＨ（低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）₂で１又は２箇所以上置換されていてもよい。無置換型の低級アルキレン基が好ましい。
【００２４】
「低級アルキレン」という用語は、単独でも、他の基との組み合わせでも、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分枝状又は直鎖状の二価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレン等の基をその例とする。低級アルキレン基は任意に、用語「アルキル」との関連で前述した置換パターンを有してもよい。無置換型の低級アルキレン基が好ましい。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。ここでＲ’はアルキルである。「低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。ここでＲ’は低級アルキルである。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基及び低級アルコキシ基は、用語「アルキル」との関連で前述した置換パターンを有してもよい。無置換型のアルコキシ基及び低級アルコキシ基が好ましい。
【００２６】
「アルキレンオキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。ここでＲ’はアルキレンである。「低級アルキレンオキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。ここでＲ’は低級アルキレンである。
【００２７】
「アリール」は、芳香族炭素環又は複素環又は環系を意味する。アリール基の例は、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、チアゾリル、及びオキサゾリルを含み、これらは任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃，ヒドロキシ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨ（低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）₂によって１又は２箇所以上置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンである。アリールは、縮合二環式芳香族系、例えばナフタレン及びベンズイミダゾールを表すこともある。
【００２８】
「炭素環」は、５〜１０員、好ましくは５又は６員の置換型又は無置換型の単環式又は二環式炭化水素環系を意味する。好ましい基としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル等が挙げられる。
【００２９】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される、炭素原子数が通常１〜４の５又は６員環を意味する。例としてはテトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−、及び１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、又はイミダゾリルが挙げられる。複素環は任意に、アリール基で置換されていてもよく、用語「アリール」との関連で前述したように置換されてもよい。複素環式アリールは、本明細書ではヘテロアリールとも言う縮合二環式芳香族系で、例としてはキノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、及びベンズイミダゾールが挙げられる。
【００３０】
「低級アルケニル」という用語は、単独でも、他の基との組み合わせでも、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分枝状又は直鎖状の一価基を意味する。この用語は更に、ビニル、プロペニル、及びブテニル等の基をその例とする。
【００３１】
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、生体に対して非毒性である、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と、式（Ｉ）化合物との塩を包含する。
【００３２】
また、この用語は、無機カチオン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属カチオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）；アンモニウムカチオン；或いは有機カチオン、例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、及びフェニルエチルベンジルアンモニウム等も包含する。この用語に含まれる他のカチオンとしては、プロカイン、キニーネ、及びＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形、及び塩基性アミノ酸、例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン、及びアルギニンのプロトン化形が挙げられる。
【００３３】
「離脱基」という用語は、反応中に除去又は置換される化学基である。離脱基の例としては、ハロゲン、メシレート及びトシレートが挙げられる。
【００３４】
即ち、本発明は、式（１）
【化４】

｛上記式中：
ｎは整数０〜２であり；
各Ｑ₂は独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシル、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_mＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＮＲ８Ｒ９、及び−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルとからなる群より選択され、各ｍは独立して整数２〜４であり；
或いは、ｎは２であり、Ｑ₂基はベンズイミダゾール環上の５及び６位置又は６及び７位置にあり、これらが結合されている炭素原子と一緒に、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成し；
Ｒ１は、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ４−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びヘテロシクリルからなる群より選択される基であり、ここでＲ４は、ヒドロキシル及び−ＮＨ₂からなる群より選択され、Ｒ５は、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここでＲ６及びＲ７は独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、前記任意の置換基のうちの２つが、これらが結合されている原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成していてもよい｝
の化合物；及び医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【００３５】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリールである、式１の化合物を対象とする。
【００３６】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリールであり、且つＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、式１の化合物を対象とする。
【００３７】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、且つＲ５が−ＯＨである、式１の化合物を対象とする。
【００３８】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロアリールである、式１の化合物を対象とする。
【００３９】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が−ＯＨである、式１の化合物を対象とする。
【００４０】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が−ＯＨである、式１の化合物を対象とする。
【００４１】
別の実施態様は、Ｒ２が、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が−ＯＨであり、好ましくはＲ２は、ハロゲンで置換されたフェニルであり、好ましくはＲ２は、３箇所をハロゲンで置換されたフェニルである、式１の化合物を対象とする。
【００４２】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７であり、好ましくはＲ６及びＲ７は独立して、水素、低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、式１の化合物を対象とする。
【００４３】
別の実施態様は、ｎが１又は２であり、Ｑ₂が独立して、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレンオキシ、及び低級アルキルからなる群より選択される、式１の化合物を対象とする。
【００４４】
別の実施態様は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；ｎが２であり；Ｑ₂がメトキシである、式１の化合物を対象とする。
【００４５】
別の実施態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１がヘテロシクリル、好ましくは少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基である、式１の化合物を対象とする。
【００４６】
別の実施態様は、薬剤として、具体的には癌、好ましくは充実性腫瘍の治療用の薬剤として使用される式１の化合物を対象とする。
【００４７】
別の実施態様は、癌、具体的には上述の充実性腫瘍の治療用の薬剤を製造するための、式１の化合物の使用に関する。
【００４８】
本発明の一般式１の化合物の官能基を誘導体化することにより、in vivoで親化合物に逆変換され得る誘導体を提供してもよい。
【００４９】
また、本発明は上記化合物と、医薬的に許容し得る担体及び／又はアジュバントとを含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５０】
式１の化合物は、以下の記載に示す方法、実施例に示す方法、又は同様の方法によって製造することができる。本開示によれば、個々の反応工程に適した反応条件は当業者には明らかであろう。出発材料は市販されているか、或いは、以下の記載又は実施例に示す方法と同様の方法、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００５１】
式１の化合物及び／又はこれらの医薬的に許容し得る塩は、例えば腸内、非経口、又は局所投与のための医薬組成物の形態で、薬剤として使用することができる。これらは例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液等の形態で経口投与してもよく、座剤等の形態で直腸投与してもよく、注射溶液又は輸液溶液等の形態で非経口投与してもよく、或いは軟膏、クリーム又は油等の形態で局所投与してもよい。
【００５２】
医薬組成物の製造は、当業者であれば周知の手法で行うことができる。即ち、上記式（１）の化合物及び／又は医薬的に許容し得るこれらの塩を、任意により治療上有用な他の物質との組み合わせで、非毒性、不活性、且つ治療適合性の好適な固形又は液状担体の材料と、所望の場合には通常の医薬アジュバントと一緒に、医薬投与形態にする。
【００５３】
好適な担体材料としては、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもよい。即ち、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体としては、例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体としては、例えば植物油、ワックス、脂肪、及び半固形及び液状ポリオール等が挙げられる（但し、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性物質の性質によっては、担体は必要でない場合もある）。溶液及びシロップの製造に適した担体としては、例えば水、ポリオール、サッカロース、及び転化糖等が挙げられる。注射溶液に適した担体材料としては、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油等が挙げられる。座剤に適した担体材料としては、例えば天然油、又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液状又は液状ポリオール等が挙げられる。局所用製剤に適した担体材料としては、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液状ワックス、液状パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体等が挙げられる。
【００５４】
医薬アジュバントとしては、通常の安定剤、保存剤、湿潤・乳化剤、粘稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色剤、マスキング剤、及び抗酸化剤が考えられる。
【００５５】
式１の化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与様式に応じて、幅広い範囲内で調節することができ、もちろん、個別具体的な事例における個々の要件に合わせて調節されることになる。成人の患者の場合、一日投与量としては、約１〜１０００ｍｇ、特に約１〜７５０ｍｇ、又は１〜５００ｍｇ、又は１〜２５０ｍｇ、又は１〜２００ｍｇ、又は１〜１５０ｍｇ、又は１〜１００ｍｇ、又は１〜７５ｍｇ、又は１〜５０ｍｇ、又は１〜２５ｍｇ、又は１〜１０ｍｇを投与する。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、化合物は１回又は数回の一日投与単位、例えば１〜４投与単位で投与することができる。
【００５６】
医薬製剤は、約１〜５００ｍｇ、１〜２５０ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１５０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、又は１〜１０ｍｇの式１の化合物を含有するのが好適である。
【００５７】
式（１）の化合物は、下記のスキーム１に概要を示す方法によって好適に調製することができる。
【００５８】
【化５】

【００５９】
コア合成の説明
式３の化合物は、市販の出発材料２のハロゲン化により調製することができる。
【００６０】
【化６】

【００６１】
このハロゲン化反応は、例えば式２の化合物（２，４−チアゾリジンジオン）をＤＭＦの存在下、オキシ臭化リンで処理することにより達成できる。或いは、ハロゲン化反応は、式２の化合物をＤＭＦの存在下、オキシ塩化リンで処理して類似二塩化物を形成することによっても達成できる。
【００６２】
式５の化合物は、以下に示す２段階の化学工程によって形成することができる。式３の化合物のカルボン酸への酸化は、酸化剤（例えば、これに限定されるものではないが、水中過マンガン酸カリウム等）の存在下、行うことができる。当業者に公知のその他のアルデヒド酸化法も、式３の化合物の酸化による式４の化合物の生成に、首尾よく適用することができる。
【００６３】
【化７】

【００６４】
式５の化合物は、式４の化合物のエステル化によって作製することができる。この転換は例えば、これに限定されるものではないが、メタノール中の［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド］との反応等の反応条件を適用することにより達成できる。他の低級アルキルエステル形成方法も利用可能であり、また当業者には周知である。
【００６５】
ベンズイミダゾール導入のための化学反応の説明
式７の化合物は、式５の化合物を塩基性条件下、式６のベンズイミダゾールで処理することにより得ることができる。式５の化合物を加える前に、強塩基（例えば、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム等）を用いて、式６のベンズイミダゾール誘導体を処理してもよい。この反応は例えば、これに限定されるものではないが、Ｎ−メチルピロリジン等の溶媒中、０℃等の温度で実施することができる。他の反応温度が有用である場合もある。チアゾール５とベンズイミダゾール６とのカップリング反応は、Ｎ−メチルピロリジン中の炭酸カリウムとの反応によって、又はテトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応によって実施することもできる。
【００６６】
【化８】

【００６７】
ベンズイミダゾール形成のための化学反応の説明
MDL（登録商標）Available Chemicals Directoryによれば、下記の式６の化合物は市販されており、且つ本発明では場合により有用である。
【００６８】
【表１】

【００６９】
【表２】

【００７０】
【表３】

【００７１】
【表４】

【００７２】
式６の化合物は、従来の試薬及び既報の合成法によって、好適に調製することもできる。式６の化合物は、下記スキームに従って合成することができる。
【００７３】
【化９】

【００７４】
置換型ジニトロベンゼン（式８）のジアニリン（式９）への還元は、酢酸中亜鉛金属等の還元剤の存在下、行うことができる。或いは、適当な触媒、好ましくは５％炭素上パラジウム又は酸化白金の存在下、メタノール等の適当な溶媒中、水素ガスを用いて還元することによって、ジアニリンを得ることもできる。ジアニリンを環形成試薬、好ましくは蟻酸と反応させることにより、式６の化合物を調製することができる。この方法は、環形成試薬としてホルムアルデヒドを使用するもので、化学文献において報告されている（"Synthesis of 2-arylbenzothiazoles and imidazoles using scandium triflate as a catalyst for both a ring closing and an oxidation steps"; Itoh, Takashi; Nagata, Kazuhiro; Ishikawa, Hiroyuki; Ohsawa, Akio; School of Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan, Heterocycles (2004), 63(12), 2769-2783）。或いは、トリエチルホルメートの環形成試薬の使用が報告されている（"An efficient procedure forthe synthesis of benzimidazole derivatives using Yb(OTf)₃ as catalyst under solvent-free conditions"; Wang, Limin; Sheng, Jia; Tian, He; Qian, Changtao, Institute of Fine Chemicals, East China University of Science and Technology, Shanghai, Peop. Rep. China. Synthetic Communications (2004), 34(23), 4265-4272）。
【００７５】
適宜に置換された式６の化合物は、下記化学反応スキーム３に従って調製することもできる。
【００７６】
【化１０】

【００７７】
この方法において、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−アニリン（CAS 1678-53-2）を、保護基（好ましくは、これに限定されるものではないが、塩化tert−ブチルジメチルシリル）と反応させることにより、式１１の化合物が生じる。式１１の化合物を硝酸で処理してニトロ化し、続いて上述のように還元する。得られたジアニリン生成物を、上記のように環形成試薬（好ましくは蟻酸又は化学的に同等の試薬）と反応させる。
【００７８】
アリール・カップリング反応の説明
式７の化合物をパラジウム触媒条件下、置換型ボロン酸又はエステルと反応させることによって、式８の化合物を調製することができる。
【００７９】
【化１１】

【００８０】
この方法の条件は、A. Suzukiが"The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry"と題された論文（Modern Arene Chemicstry 2002, 53-106）で概説する通り、多くの刊行物に開示されている。本方法を実施するには、Suzuki反応における従来の条件を任意に使用することができる。
【００８１】
一般に、これらの反応は、従来の任意の有機溶媒及び弱無機塩基を用いて、パラジウム触媒等の金属触媒の存在下、行われる。好ましい有機溶媒の中には、極性非プロトン性溶媒がある。本発明の化合物を調製する際には、従来の任意の極性非プロトン性溶媒を利用することができる。好適な溶媒としては、慣例的な（特に高沸点の）溶媒、例えばジメトキシエタンが挙げられる。弱無機塩基としては、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【００８２】
本手順に使用される市販のボロン酸を以下に挙げる。MDL（登録商標） Available Chemicals Database （ＡＣＤ）は、７００種を超える市販のアリールボロン酸が利用可能であることを示している。本発明の化合物の調製に有用なボロン酸の一部を以下に挙げる。
【００８３】
【表５】

【００８４】
これらのボロン酸は、必ずしもＡＣＤに挙げられていない他の供給元からも入手可能である。
【００８５】
【表６】

【００８６】
式８の化合物の調製に有用なフェニルボロン酸及びボロン酸エステルは、上述のように市販されているか、或いは、有機合成分野において周知の反応、例えば以下に概説する反応によって形成することもできる。アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルは、下記スキーム５に示すように、ハロゲン化アリール（１３）をｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬で処理し、続いてホウ素トリイソプロポキシド又は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、続いて当業者に周知の酸性ワークアップを施すことにより、形成することができる。
【００８７】
【化１２】

【００８８】
エステル加水分解
スキーム６に示すように、加水分解条件下での処理によって、式８の化合物を加水分解することにより、式９の化合物（Ｘは水素を表す）を形成することができる。
【００８９】
【化１３】

【００９０】
反応は、混合溶媒中、塩基性条件下で実施することができる。好適な試薬の一例としては、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを、テトラヒドロフラン又はメタノール（何れもある程度の量の水を含有する）等の溶媒に溶解させたものが挙げられる。好ましい条件は、テトラヒドロフラン又はメタノールと水との溶媒混合物中、水酸化ナトリウムとの反応である。反応は種々の温度で行うことができるが、室温で反応させることが好ましい。
【００９１】
アミド形成
【化１４】

【００９２】
式１０の化合物は、スキーム７に従って、構造９のカルボン酸（Ｘはプロトンである）と、構造ＨＮＲ６Ｒ７のアミン又はアリール−ヒドラジドとをカップリングすることにより調製することができる。これは当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、この転換は、構造９のカルボン酸又は適切なこれらの誘導体（例えば活性化エステル）と、種々の構造のアミン又は対応するこれらの酸付加塩（例えば塩酸塩）又はアリール−ヒドラジドとを、必要な場合にはカップリング剤の存在下、反応させることにより実施できる。かかる反応については多数の例が、それ自体ペプチド化学で周知である。反応は、適切な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン等）、カップリング剤（例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等）の存在下、更に任意により、反応速度を促進する物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下、不活性溶媒中、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中、約０度から室温前後、好ましくは室温前後の温度下で、構造９のカルボン酸を、反応性アミン又はヒドラジドの塩酸塩で処理することにより、好適に実施することができる。或いは、この反応は、式９のカルボン酸を活性化エステル誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに変換し、続いてこれをアリール−ヒドラジド又はアミン又はその対応酸付加塩と反応させることにより行うこともできる。この反応シークエンスは、塩基、好ましくはジイソプロピリエチルアミンの存在下、式９のカルボン酸を試薬と反応させることにより実施し、同種ハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシルを形成することもできる。塩化アシルは、構造９のカルボン酸と、塩素化試薬、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリル、好ましくは塩化オキサリルと、乾燥ジクロロメタン中、約０度から室温前後の温度で反応させることにより、好適に形成することができる。
【００９３】
式１０の化合物は、市販の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸の２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルと、多量のアミン又はヒドラジドとをカップリングすることにより調製することができる。市販の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸１を、ＴＳＴＵ（エタナミニウム、Ｎ−［（ジメチルアミノ）［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］メチレン］−Ｎ−メチル−、テトラフルオロボレート）と反応させることにより、５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルが調製される。反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適に実施することができる。反応は、極性溶媒、例えばカルボン酸の溶解度に従って、ジメチルホルムアミドとジオキサンとの混合物中で行うことができる。反応は、約０℃から室温前後の温度で、好ましくは室温前後で行うことができる。この化学反応は、単一化合物の合成として実施してもよく、自動平行合成法を用いた化合物ライブラリの合成として実施してもよい。
【００９４】
式１０の化合物は、スキーム７に従って、構造９（Ｘは低級アルキル、例えばメチル又はエチルである）のカルボン酸エステルと、構造ＨＮＲ６Ｒ７のアミン又はヒドラジドとをカップリングすることにより調製することができ、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、この転換は、構造９のカルボン酸エステルと、種々の構造のアミン又はヒドラジド、又はこれらの対応酸付加塩（例えば塩酸塩）とを、高温、例えば６０℃の極性溶媒、例えば水又はメタノール又はアルキル中で、必要な場合には塩基性触媒の存在下、反応させることにより実施することができる。これらのうちの多くの例が、エステルからアミドへの転換に関して当業者に周知である。
【００９５】
【化１５】

【００９６】
本発明の化合物の別の合成がスキーム８に示されている。このプロセスによれば、式１４のアリール−メチル−ケトンを、式１５のブロモ−メチルケトンに変換することができる。この方法は従来の手段によって実施することができ、好適な方法は、有機合成分野の標準的な当業者にとって周知である。例えば、幾つかの例が、「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation」［R. C. Larock, VCH Publishers Inc., N.Y. 1989, 第370-371頁］や「Advanced Organic Chemistry」［J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985, 第529-531頁］に列挙されている。例えば、反応は、好適な不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば四塩化炭素）中で、反応を容易にする他の薬剤、例えばBronsted又はLewis酸触媒（例えば塩化アルミニウム又は酢酸）の任意の存在下、式１４のメチルケトンを臭素で処理することにより、好適に実施することができる。最適な反応温度は、触媒の使用の有無に応じて異なる。塩化アルミニウムを使用する場合、反応は約０℃で実施するのが好適である。酢酸を加える場合、又は触媒を使用しない場合、反応は室温前後から約８０℃の温度、好ましくは室温前後で実施するのが好適である。或いは、式１４のメチルケトンは、好適な非反応性溶媒、例えば酢酸エチル中で、好ましくは還流温度で、臭化銅（II）で処理することにより、式１５のブロモメチルケトンに変換することができる。好適な反応条件は文献に記載されている。例えば、R. A. Glennon他、J. Med. Chem. 2004, 47, 6034-6041；C. Ma他、J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1463-1472；B. A. Bakke他、J. Org. Chem. 2005, 70, 4338-4345；及びD. L. J. Clive他、J. Org. Chem. 2003, 68, 9247-9254が挙げられる。式１５のアリール−ブロモメチルケトンは、対応するアリールケトンから、ポリマーで支持された過臭化臭化ピリジニウムを使用して好適に調製することもできる。文献、例えばJ. Habermann他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1999, 2425-2427に、好適な反応条件が記載されている。標準的な当業者には明らかなように、式１５のブロモメチルケトンを調製するために利用可能な別の方法もある。例としては、これらに限定されるものではないが、アレーンと臭化ブロモアセチル又は塩化ブロモアセチルとのFriedel-Crafts反応；２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル−アレーンの酸化；ジアゾメチルメチルケトンとＨＢｒとの反応；酢酸から誘導されたWeinrebアミドによるアリール−リチウムの処理；及びジブロモメチルケトンの還元を有する方法もある。
【００９７】
式１５のアリール−ブロモメチルケトンは、チオ尿素と反応して、式１６の２−アミノ−チアゾールを生成する。反応は、還流温度の不活性溶媒、例えばアルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はテトラヒドロフラン中で、式１５のアリール−ブロモメチルケトンをチオ尿素で処理することにより、好適に実施することができる。この反応に適した反応条件は、文献に記載されている。例としては、J. B. Dickey他、J. Org. Chem. 1959, 24, 187-196；E. B. Knott J. Chem. Soc. 1947, 1656-1659；R. L. Mckee及びJ. D. Thayer J. Org. Chem. 1952, 17, 1494-1496；J. Breinholt他、J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 569-578；M. Ohkubo他、Chem. Pharm. Bull. 1995; 43, 1497-1504；Y. Katsura他、J. Med. Chem. 2000, 43, 3315-3321；及びF. Sanchez-Viesca他、Heterocycl. Commun. 2003, 9, 165-170が挙げられる。
【００９８】
式１６の２−アミノ−チアゾールは次いで、ハロゲン化剤、例えば臭素、又はＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、式１７の２−アミノ−５−ブロモ−チアゾールに変換することができる。例えば、式１６の化合物は、室温前後から溶媒の還流温度、好ましくは室温前後の温度下、不活性溶媒、例えばメタノール中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理することができる。ハロゲン化剤として臭素を使用する場合、好適な溶媒は、ジオキサン、酢酸、及びメタノールを含み、反応は約７０℃の温度で実施することができる。このハロゲン化反応のための反応条件は周知であり、詳細な条件は、例えばK. J. Hodgetts及びM. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365；H. Yamamoto他、Bioorg, Med. Chem. 2002, 10, 1535-1545；J. C. Quada他、Bioorg, Med. Chem. 2001, 9, 2303-2314；E. Ceulemans他、Tetrahedron 1999, 55, 1977-1988；C. Bew他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1982, 945-948；L. Forlani及びA. Medici J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1978, 1169-1171；H. Tripathy 及びG. N. Mahapatra J. Ind. Chem. Soc. 1975, 52, 766-767；及びM. Bosco他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1976, 398-402に記載されている。
【００９９】
式１７の２−アミノ−チアゾールは、Sandmeyer型反応を用いて、式１９の２，５−ジブロモ−チアゾールに変換することができる。この反応は、亜硝酸ナトリウムを使用して水溶液中、又は亜硝酸イソアミル又は亜硝酸tert−ブチルを使用して有機溶液中で行うことができる。例えば、反応を水溶液中で行う場合には、式１７の２−アミノ−チアゾールは、水性鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）の存在下、亜硝酸ナトリウムで処理することにより、単離されていない中間ジアゾニウム塩を提供することができる。ジアゾニウム塩は、約１０℃未満、好ましくは０℃未満の温度で調製することができる。次いで、中間ジアゾニウム塩を、アルカリ金属ハロゲン化物、又はより好適には、ハロゲン化銅で処理する。これは原位置で発生させてもよい。好適な試薬の例としては、臭化銅（Ｉ）；硫酸銅（II）／臭化ナトリウム；臭化カリウムが挙げられる。この転換のための具体的な反応条件の例は、文献、例えばP. Chen他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6061-6066；R. Houssin他、J. Med. Chem. 2002, 45, 533-536；A. Barton他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1982, 159-164；及びT. R. Kelly及びF. Lang J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633に記載されている。反応を有機溶媒中、行う場合には、式１７の２−アミノ−チアゾールは、亜硝酸アルキル（好ましくは亜硝酸イソアミル、又は特に亜硝酸tert−ブチル）及び臭化銅塩で処理することができる。反応は、アセトニトリルを溶媒として実施することができ、最初に室温で実施すると共に、反応を完了させるために必要であれば、温度を約６５℃まで上昇させることができる。この転換のための具体的な反応条件の例は、文献、例えばD. E. Podhorez他、米国特許第６，０９６，８９８号明細書；R. N. Misra他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2973-2977；K. J. Hodgetts及びM. T. Kershaw、Org.Lett. 2002, 4, 1363-1365；及びA. T. Ung及びS. G. Pyne、Tetrahedron: Asymm. 1998, 9, 1395-1407に記載されている。
【０１００】
式１９のジブロモ−チアゾールは、式７の化合物の調製に関して上述した反応と類似の反応を用いて、２位置の臭素を変位させることにより、ベンズイミダゾール誘導体２３に好適に変換することができる。
【０１０１】
【化１６】

【０１０２】
或いは、式２３のベンズイミダゾールは、式１７のアミノチアゾールから２段階の工程で調製することもできる。第１の工程において、式１７のアミノチアゾールは、式２０のニトロ−アニリン誘導体に変換することができる。この反応は、任意の従来の手段によって実施することができる。例えば、式１７のアミノチアゾールは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、約８０℃の温度の不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアセトニトリル中で、式４１のニトロベンゼン誘導体（Ｘは離脱基、例えばフッ素又は塩素を表す）で処理することができる。この反応に適した条件は、文献に記載されている。例としてはT. Obata他、JP 06056808 Chemical Abstracts CAN 121:76161；J. Das他、米国特許出願公開第２００４００５４１８６号明細書；及びB. S. Jensen他、米国特許第６，３８０，１８０号明細書が挙げられる。次いで、式２０のニトロベンゼン中間体を、有機合成の標準的な当業者には周知の多数の手順のうちの１つを用いて、式２３のベンズイミダゾールに変換することができる。例えば、この反応は、幾つかの可能な還元手順のうちの１つを用いて、ニトロ基をＮＨ₂基に還元することにより達成することができる（例えば、室温の不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の塩化錫（II）による処理、又は貴金属触媒、例えば炭素上パラジウムの存在における、アルコール溶媒、例えばエタノール中の水素化）。得られたフェニレンジアミン誘導体を、還流しているエタノール又はエタノール又は２−メトキシエタノール中で酢酸ホルムアミジン又は蟻酸で処理することにより、ベンズイミダゾールを提供することができる。正確な条件の例は、文献、例えばN. J. Tom他、国際公開第２００４／１１３３２２号パンフレット；B. M. O'Neill他、J. Org. Chem. 2002, 67, 5869-5875；H. A. Burch及びR. M. Herbst J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 198-201；及びB. D. Palmer他、J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382に記載されている。式２０のニトロベンゼン中間体の、式２３のベンズイミダゾールへの変換は、D. S. VanVliet他、Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6741-6743に記載された手順に従って、マイクロ波炉内で蟻酸及び塩化錫（II）二水和物で式２０の化合物を処理することにより、単一工程で達成することもできる。
【０１０３】
Suzuki、Stille、又はNegishiの周知の反応条件に従って、式Ｒ１−−Ｍ（Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチル錫、トリ−ｎ−ブチル−錫、又はＺｎＢｒを表す）の有機金属試薬とのパラジウム触媒カップリングを用いて、式２３のベンズイミダゾールを、本発明の式１の化合物に変換することができる。ここで、Ｒ２はアリール基を表し、Ｒ１は複素環を表す（すなわち式２４の化合物）。Suzuki反応に関する更なる情報は、Modern Arene Chemistry, D. Astruc編；Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2002, 第53-106頁におけるA. Suzukiによる論文に記載されている。Stille反応に関する更なる情報は、Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; E. -I. Negishi編；John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J., 2002, 第263-283頁における、M. Kosugi及びK. Fugamiによる論文に記載されている。例えば、反応は、好適な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えばジオキサン）又は水中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はその場で還元することによりパラジウム（０）を提供することができる化合物（例えば酢酸パラジウム（II）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））の存在下、触媒量のホスフィン配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィンの任意の付加的な存在において、又はホスフィン配位子との予め形成されたパラジウム（０）錯体、例えばビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウムの存在下、また、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、又はリン酸塩（例えばリン酸カリウム、又は炭酸ナトリウム）の存在下、室温前後〜約１００度、好ましくは室温〜約５０度の温度で、式２３の化合物を、式Ｒ１−−Ｍの化合物（ＭはＢ（ＯＨ）₂を表す）と反応させることにより、好適に実施することができる。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムをこの反応において塩基として使用することも可能である。或いは、反応は、好適な不活性溶媒、例えばジオキサン中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はその場で還元することによりパラジウム（０）を提供することができる化合物（例えば酢酸パラジウム（II）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））の存在下、触媒量のホスフィン配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、約１００度の温度で、式２３の化合物を、式Ｒ１−−Ｍの化合物（ＭはＳｎＭｅ₃又はＳｎＢｕ₃を表す）と反応させることにより、実施することもできる。別の代わりの手段は、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はＣｌ₂Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ₂Ｃｌ₂）の存在下、約６５度の温度で、式２３の化合物を、式Ｒ１−ＺｎＢｒの有機亜鉛試薬と反応させることにより反応を実施することである。好適な反応条件は、文献、例えばJ. A. Miller及びR. P Farrell Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441-6444；及びK. J. Hodgetts及びM. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365に記載されている。
【０１０４】
式２３の化合物は、リチウム−ハロゲン交換、これに続いてカルボキシル化を行うことにより、本発明の式１の化合物（Ｒ１はＣＯＯＨを表す）（すなわち式２７の化合物）に変換することができる。反応は、式２３の化合物の冷却溶液を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温、例えば約−７８℃で、ブチルリチウムで処理することにより好適に実施した。次いで、得られる溶液をドライアイス上に注ぎ、或いは溶液全体にわたって乾燥二酸化炭素ガスをバブリングすることにより、式１の化合物（Ｒ１はＣＯＯＨを表す）を提供することもできる。
【０１０５】
式３９の５−ホルミル−チアゾールを合成するための数多くの方法が、標準的な当業者には明らかである。例えば、式１６の化合物から３工程で、式３９の化合物を調製することができる。最初の反応は、式２０の化合物の調製に関して上述した反応と類似の反応を用いて、式１６の化合物をニトロ−アニリン誘導体１８に変換することであってよく、次いで、式１８の化合物は、式２０の化合物から式２３の化合物を調製することに関して上述した反応と類似の反応を用いて、式２１の化合物に変換することができる。最後に、式２１のチアゾールに、Vilesmeier-Haackホルミル化反応条件を施すことができる。例えば、式２１のチアゾールは、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には室温前後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンから発生させた試薬で処理することにより、５−ホルミル−チアゾールを提供することができる。Vilesmeier反応に適した反応条件は、文献、例えばH. Meier及びR. Petermann、Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1109-1118；D. W. Gillon他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 341-347；及びC. Hahnemann及びH. Hartmann、Helv. Chim. Acta 2003, 86, 1949-1965に記載されている。他の式３９の化合物調製アプローチは、（１）式２３のブロモ−チアゾールのパラジウム触媒カルボニル化；（２）強塩基による処理で２１から誘導された、又はリチウム−ハロゲン交換によって２３から誘導された５−リチオ−チアゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はカルボニル基を有機リチウム試薬に転移することが知られている類似の試薬で処理すること；（３）式３０のニトリルのRaneyニッケル還元；及び（４）式２７のカルボン酸を式５４のWeinrebアミドに変換し、次いでこれを水素化アルミニウムリチウムで処理することを含む。パラジウム触媒カルボニル化反応は、パラジウム（０）又はパラジウム（II）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下、還元剤、例えば水素化トリ−ブチル錫又は蟻酸の存在下、約５０〜６０度の温度の不活性溶媒、例えばトルエン又はジメチルホルムアミド中で、式２３のブロモ−チアゾールを一酸化炭素ガスで処理することにより、実施することができる。好適な条件は、文献、例えばV. P. Baillargeon及びJ. K. Stille、J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7175-7176；I. Carelli他、Eur. J. Org. Chem. 1999, 1471-1473；A. Scoenberg及びR. F. Heck、J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7761-7764；及びI. Pri-Bar及びO. Buchman J. Org. Chem. 1984, 49, 4009-4011に記載されている。代わりの手段は、リチウム−ハロゲン交換を達成するために、低温（例えば−７８℃）の不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、式２３の化合物をｎ−ブチルリチウムで処理することである。得られたアニオンを、次いで、Ｎ−ホルミル−モルホリン、Ｎ−ホルミル−ピペラジン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することにより、５−ホルミルチアゾールを提供することができる。この反応のための条件は、文献、例えばP. Stanetty他、J. Org. Chem. 2005, 70, 567-574；P. J. Gilligan他、Heterocycles 2003, 60, 1329-1337；L. N. Lucas他、Eur. J. Org. Chem. 2003, 155-166；及びI. C. Choo他、J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022に記載されている。式３０のニトリルは、Raneyニッケルの存在下、水素化することにより還元することができる。反応は、約１００℃の温度の水性蟻酸中で、ニトリルをRaneyニッケルで処理することにより、好適に実施することができる。条件に関しては、C. D. Selassie他、J. Med. Chem. 1998, 41, 4261-4272；Y.-A. Kim、Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2557-2560；及びB. Cao他、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 520-521を参照されたい。還元反応は、水素／Raneyニッケルの代わりに水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して実施することができる。この反応は、約０℃の温度のハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン又はクロロベンゼン）中で、ニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することにより、好適に行うことができる。詳細に関して、C. A. Dvorak他、J. Med. Chem. 2005, 48, 2229-2238；X.-Z. Wang他、Synlett 2004, 469-472；又はT. Kline他、Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 73-94を参照されたい。最終的な、一例としての選択肢として、式２７のカルボン酸は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾチリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、反応速度を高める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の付加的な存在において、約０度から室温前後の温度、好ましくは室温前後の不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中で、酸をＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシアミン塩酸塩で処理することにより、式５４のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（いわゆるWeirebアミド）に変換することができる。得られるアミドは次いで、約０℃の不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、アルデヒドに変換することができる。適切な条件に関しては、S. Nahm及びS. M. Weireb、Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818、及びJ. J. Hale他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3495-3500を参照されたい。
【０１０６】
【化１７】

【０１０７】
式３２の化合物（Ｒ_aは水素を表す）は、Arndt-Eistert反応（F. Arndt及びB. Eister Ber. dtsch. Chem. Ges. 1935, 68, 200-208参照）で式２７のカルボン酸から誘導された酸塩化物から１工程で調製することができる。このプロセスによれば、カルボン酸は、ニート状態の又は不活性溶媒、例えばベンゼン中の塩素化剤、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することにより酸塩化物に変換することができ、反応は室温前後で好適に実施することができる。Arndt-Eistert合成の第２の工程において、酸塩化物をジアゾメタンで処理することにより、ジアゾ−ケトンを提供することができる。ジアゾ−ケトンを次いで酸化水銀（Ｉ）及び酸化銀（Ｉ）で処理することにより、式３２の所望のカルボン酸（Ｒ_aは水素を表す）を提供することができる。式３２の酸（Ｒ_aは水素を表す）は、酸のエーテル溶液をジアゾメタンで処理することにより、式３２のメチルエステル（Ｒ_aはメチルを表す）に好適に変換することができる。Arndt-Eistert反応に適した条件は、例えば、A. Gaucher他、Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 857-864；T. Aoyama他、Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255；及びM. N. Samimi他、Heterocycles 1976, 5, 73-75に記載されている。
【０１０８】
任意の従来の手段によって、式４３の化合物を調製することができる。例えば式２７のカルボン酸から、酸を硫酸アミノグアニジンで処理し、次いで混合物を約２１０℃で加熱することによりこの化合物を調製することによって、式４３のトリアゾールを提供することができる。この反応のための条件は、C. A. Lipinski、J. Med. Chem. 1983, 26, 1-6に記載されている。
【０１０９】
式３１のアミドは、式１０の化合物の調製に関して上述した一般反応の具体的な事例として、式２７のカルボン酸から好適に調製することができる。この場合、ここでＲ６及びＲ７は両方とも水素を表す。
【０１１０】
式３０のニトリルは、式３１のアミドから脱水反応によって、又は式２３の化合物からシアン化反応によって調製されてよい。脱水反応は、当業者に周知の種々の条件下で達成することができる。例えば、アミドを、低温（−７８℃）のジクロロメタン中の塩化オキサリルとジメチルスルホキシドとの混合物で処理し、続いてこれにトリエチルアミンを加えればよい。他の脱水反応条件としては：室温のジクロロメタン中の塩化ピバロイル及びピリジンによる処理；約５℃のピリジン中のオキシ塩化リンによる処理；及び約４０℃のジクロロメタン中のベンゾチリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及びジイソプロピルエチルアミンによる処理が挙げられる。反応条件は、C. M. Pedersen及びM. Bols、Tetrahedron 2005, 61, 115-122；N. Nakajima他、Tetrahedron 2002, 58, 3561-3578；A. Narsaiah他、Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1271-1274；R. Delaby他、Bull. Soc. Chim. France 1958, 409-414；D. S. Bose他、Synthesis 2001, 373-375；及びR. Kusurkar他 Indian J. Chem. Sect. B. 2003, 42, 3148-3151に記載されている。更なる例として、シアン化反応は、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、マイクロ波を照射しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式２３の化合物をシアン化亜鉛で処理することにより達成することができる。この反応のための条件に関しては、M. Alterman他、J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989を参照されたい。マイクロ波照射を用いることなしに、同様のパラジウム触媒シアン化反応を行ってもよい。条件例に関しては、R. Chidambaram、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444；P. E. Maligres他、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8196；D. M. Tschaen他、J. Org. Chem. 1995, 60, 4324-4330；及びM. -J. Wu他、Tetrahedron 1999, 55, 13193-13200を参照されたい。
【０１１１】
式３０のニトリルは、有機合成分野において周知のPinner反応と呼ばれる反応を利用して、式３４のイミド酸塩（Ｒ_aは低級アルキルを表す）に好適に変換することができる。反応は、式３０のニトリルと式Ｒ_aＯＨの低級アルコールとの混合物を室温前後で、乾燥塩化水素を用いて処理することにより実施することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばJ. B. Chaires他、J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742；J. D. Williams他、J. Med. Chem. 2004, 47, 5766-5772；及びM. Acemoglyu他、Tetrahedron 2004, 60, 11571-11586に記載されている。
【０１１２】
式３４のイミド酸塩は、アンモニアによる処理によって、式３８のアミジンに好適に変換することができる。反応は、アルコール溶媒（例えばエタノール）中で、また室温前後で実施することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばJ. B. Chaires他、J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742；S. Komoriya他、Tetrahedron 2004, 12, 2099-2114；及びA. Nicolaides他、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2628-2636に記載されている。
【０１１３】
【化１８】

【０１１４】
式３４のイミド酸塩は、メタノール中、還流酢酸ヒドラジドで処理することにより、式４４の５−メチル−１，２，４−トリアゾールを提供することができる。この反応のための条件は文献に、C. A. Lipinski他、J. Med. Chem. 1985, 28, 1628-1636に記載されている。同じ式４４の化合物は、式２７の酸から出発して調製されてもよい。この手順に従うと、酸は、還流しているテトラヒドロフラン中でカルボニルジイミダゾールを反応させることにより活性化することができ、その結果生じるアシルイミダゾリド中間体は、再び、還流しているテトラヒドロフラン中で、酢酸アミドラゾンで処理することができる。この反応のための条件は例えばP. H. Olesen他、J. Med. Chem. 2003, 46, 3333-3341等の文献に記載されている。
【０１１５】
式３０のニトリルは、約５０℃のエタノール又はメタノール中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、式３５のヒドロキシアミジンに変換することができる。或いは、カリウムtert-ブトキシドを塩基として使用することもでき、またこの状況では、無水ＤＭＳＯが好適な溶媒であり、反応は室温で行うことができる。この反応に適した条件は、例えばP. S. Anderlu他、J. Med. Chem. 2005, 48, 3110-3113；J. H. Ansede他、J. Med. Chem. 2004, 47, 4335-4338；及びM. Z. Ismail他、J. Med. Chem. 2003, 46, 4761-4769等の文献に記載されている。
【０１１６】
【化１９】

【０１１７】
本発明の式１の化合物（Ｒ１は置換されていてもよいオキサジアゾール環を表す）は、有機化学分野で周知の反応によって調製することができる、かかる反応の幾つかは、B. S. Orlek他の刊行物J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735によって概説されている。例えば、本発明の式１の化合物（Ｒ１は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルを表す）の調製のために、式３１の化合物を約１２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールで処理することができ、得られるアシルアミジンは、約９０℃のジオキサンと酢酸との混合物中でヒドロキシルアミンと反応することにより、所望の生成物を提供する。本発明の式１の化合物（Ｒ１は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルを表す）の場合、式３５のヒドロキシアミジンを、約１２０℃の無水酢酸で処理することにより、所望のオキサジアゾールを提供することができる。本発明の式１の化合物（Ｒ１は５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イルを表す）の場合、式４８のヒドラジドを、約１２０℃のオルト酢酸トリエチルで処理することにより、所望のオキサジアゾールを提供することができる。式４８のヒドラジドは、エーテル中の式２７の酸の溶液を、ジアゾメタンで処理することによりメチルエステルを提供し、次いでこのエステルを、還流しているエタノール中のヒドラジン水和物で処理することにより、調製することができる。
【０１１８】
本発明の式４９の化合物を調製するために、式３５のヒドロキシアミジンをホスゲン同等物と反応させることにより、所望の４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オンを提供することができる。好適なホスゲン同等物のいくつかの例は、炭酸ジエチル（ここでは反応は、還流しているエタノール中の水酸化ナトリウムの存在下、ヒドロキシアミジンを試薬で処理することにより行うことができる）；１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ここでは反応は、還流しているジオキサン中で、塩基１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンの存在下、ヒドロキシアミジンを試薬で処理することにより行うことができる）；クロロ蟻酸メチル又はクロロ蟻酸エチル（ここでは反応は、ピリジン中で、又はアセトン中で炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシアミジンを試薬で処理し、約１２５℃で加熱することにより行うことができる）を含め、当業者に周知である。好適な条件の例は、文献、S. Kitamura他、J. Med. Chem. 2001, 44, 2438-2450；M. H. Gezginci他、J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563；及びG. D. Diana他、J. Med. Chem. 1994, 37, 2421-2436に記載されている。
【０１１９】
本発明の式５０の化合物は、式２３の化合物から２工程で調製することができる。最初の工程は、Sonogashira反応として知られているパラジウム触媒カップリング反応を伴うことにより、式２８のアセチレン（Ｒ_aはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃）を表す）を提供する。このプロセスによれば、式２３の化合物は、パラジウム（０）触媒（又はパラジウム（０）の前駆体）、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（II）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下、触媒量のホスフィン配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、又は無機塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム）の存在下、また、触媒量のヨウ化銅の存在下、室温〜約５０度の温度の溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でプロパギル酸メチルエステルで処理することができる。好適な条件の例は、文献、例えばR. P. Hsung他、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4525-4528；K. -L. Yu他、Bioorg. Med. Chem Lett. 1996, 6, 2859-2864；T. Eckert 及びJ. Ipaktschi、Synth. Commun. 1998, 28, 327-336；及びM. de Kort他、Eur. J. Org. Chem. 2000, 3085-3092に記載されている。式２８の得られる中間体（Ｒ_aはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃を表す）を次いで、室温前後の溶媒、例えばエタノール／テトラヒドロフラン中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、本発明の式５０の化合物を提供することができる。好適な条件の例は、C. Liljebris他、J. Med. Chem 2002, 45, 1785-1798；I. Iwai及びN. Nakamura Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1277-1286；及びR. G. Micetich及びC. G. Chin Can. J. Chem. 1970, 48, 1371-1376に記載されている。
【０１２０】
本発明の式５１の化合物は、式２３のハロチアゾールから２工程で調製することができる。最初の工程は、上記反応と同様に、Sonogashira反応として知られているパラジウム触媒カップリング反応を伴う。このプロセスによれば、式２３の化合物は、パラジウム（０）触媒（又はパラジウム（０）の前駆体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（II）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））の存在下、触媒量のホスフィン配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、又は無機塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム）の存在下、また、触媒量のヨウ化銅の存在下、室温〜約５０度の温度の溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルアミン中で、１つの保護基（好ましくは２−ヒドロキシ−プロピル又はトリメチルシリル基、最も好ましくはトリメチルシリル基）を含有するアセチレン誘導体で処理することができる。好適な条件の例は、文献、例えばS. Takahashi他、Synthesis 1980, 627-630；T. Nussbaumer及びR. Neidlein Heterocycles 2000、52, 349-364；M. S. Khan他、J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2002, 2441-2448；及びT. H. M. Jonckers他、J. Med. Chem. 2002, 45, 3497-3508に記載されている。次いでアセチレン保護基を除去することにより、式２８の中間体（Ｒ_aは水素を表す）を提供することができる。保護基がトリメチルシリルである場合、これは、保護されたアセチレンを、室温のメタノール中の炭酸カリウムで処理することにより好適に達成することができる。保護基が２−ヒドロキシ−プロピルである場合、脱保護は、還流しているトルエン中の水素化ナトリウムで中間体を処理することにより、達成することができる。その結果生じる式２８の中間体（Ｒ_aは水素を表す）を次いで、銅触媒を伴って又は伴わずに、トリメチルシリル−アジドで処理することができる。非触媒法の場合、反応は溶媒の不存在において、約１７０℃の温度で実施することができる。触媒バージョンの場合には、反応は、銅触媒（例えば臭化銅（II）、銅粉末、又は好ましくはヨウ化銅（Ｉ））の存在下、約１００℃の温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物中で実施することができる。好適な条件の例は、文献、例えばT. Jin他、Eur. J. Org. Chem 2004, 3789-3791；及びT. Balle他、J. Med. Chem. 2003, 46, 265-285に記載されている。
【０１２１】
【化２０】

【０１２２】
本発明の式５２の化合物は、A. M. van Leusen他（J. Org. Chem. 1981, 46, 2069-2072)の方法に従って、式３９のアルデヒドから調製することができる。式３９の５−ホルミル−チアゾールを次いで、相転移触媒臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下、室温の水とジクロロメタンとの２相混合物中で、van Luesenの条件を用いて、Ｎ−（トシルメチル）−Ｎ’−（トリフェニルメチル）−カルボジイミドで処理することにより、トリチルで保護されたオキサゾールを提供することができる。保護基を、約５０℃のメタノール中で濃塩酸で処理することにより好適に除去することによって、本発明の式５２の化合物を提供することができる。
【０１２３】
式２７のカルボン酸から２工程で、式５３の化合物を調製することができる。最初の工程において、カルボン酸はプロパルギルアミドに転換することができる。数多くの反応条件が当業者に周知であり、これらの多くは現在の状況で利用することができる。例えば、転換は、カップリング剤の存在下、式２７のカルボン酸をプロパルギルアミンと反応させることにより実施することができる。かかる反応の多数の例が、それ自体ペプチド化学で周知である。反応は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、反応速度を高める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の付加的な存在において、約０度から室温前後の温度、好ましくは室温前後の不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中で、式２７のカルボン酸を、プロパルギルアミンで処理することにより好適に実施することができる。得られるアミドは次いで、A. S. K. Hashmi他（Org. Lett. 2004, 6.4391-4394)の手順を用いてオキサゾールに変換することができる。反応は、室温前後のジクロロメタン中でプロパルギルアミドを塩化金（ＩＩＩ）で処理することによって好適に実施することにより、式５３の本発明の化合物を提供することができる。同じ化合物への別のアプローチは、式３１のカルボキサミドで始まる。この材料は、トルエン中でクロロアセトンと合体させ、その混合物を約１１０℃で加熱することにより、同じ生成物を提供することができる。この反応のための条件は、A. Hassner及びB. Fischer Tetrahedron 1989, 45, 6249-6262に記載されている。
【０１２４】
【化２１】

【０１２５】
式２６のケトンは、約０℃の不活性溶媒、例えばエーテル又はテトラヒドロフラン中で臭化メチル−リチウム又は臭化メチル−マグネシウムで処理することにより、式５４のWeinrebアミドから好適に調製することができる。この反応のための条件は、文献、例えばE. Verner他、J. Med. Chem. 2001, 44, 2753-2771；L. B. Schenkel及びJ. A. Ellman Org. Lett. 2003, 5, 545-548；及びS. Nahm及びS. M. Weinreb Tetrahedron Lett 1981, 22, 3815-3818に記載されている。
【０１２６】
式５５の発明の化合物は、式２６のケトンから３工程で調製することができる。ケトンを、Dean-Starkトラップ中の水を除去しながら、還流している好適な溶媒、例えば炭化水素（例えばヘプタン）中で、シクロヘキシルアミンで処理することにより、イミンを提供することができる。次いでイミンを、低温（例えば−１０℃〜約０℃）のリチウムジイソプロピルアミドを使用して脱プロトン化することができ、その結果生じるアニオンを酢酸エチルで処理することにより、粗ケト−エネミンを提供することができる。ケト−エナミンは、溶媒、例えば水又はメタノール中でヒドロキシルアミンと反応することにより、所望のイソキサゾールを提供する。かかる反応のための条件は、例えばW. H. Bunnelle他、Synthesis 1997, 439-442等の文献に記載されている。
【０１２７】
【化２２】

【０１２８】
本発明の式５６の化合物は、式２７のカルボン酸から３工程で調製することができる。第１の工程において、酸は、上記のように、ジアゾメタンによる処理によってメチルエステルに変換することができる。第２の工程において、エステルは、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、還流している不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、アセトニトリルで処理することにより、アシルアセトニトリルを提供することができる。最後に、この中間体を、塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、還流している溶媒、例えばアルコール（例えばエタノール）中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、５−アミノ−イソキサゾールを提供することができる。かかる反応の条件は、文献、例えばK. W. Burow、米国特許第４，３２２，４２９号明細書に記載されている。
【０１２９】
本発明の式５７の化合物は、式３８のアミジンから２工程で調製することができる。アミジンを先ず０〜５℃の水中で次亜臭素酸ナトリウムで処理することにより、Ｎ−ブロモ−アミジンを提供することができ、これを続いて、還流しているエタノール中でチオシアン酸カリウムで処理することにより、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾールを提供することができる。この反応のための反応条件は、J. Goerdeler他、Chemische Ber. 1960, 93, 397-405に記載されている。
【０１３０】
本発明の式５８の化合物は、式３２のメチルエステル（Ｒ_aはメチルを表す）から２工程で調製することができる。このプロセスによれば、式３２の化合物（Ｒ_aはメチルを表す）は、蟻酸エチル中で溶解し、次いで水素化ナトリウムで処理することができる。得られるジカルボニル化合物をメタノール／水中で溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、還流させながら加熱することにより、５（２Ｈ）−イソキサゾロンを提供することができる。
【０１３１】
本発明の式５９の化合物は、式３０のニトリルから１工程で調製することができる。このプロセスによれば、式３０の化合物を、約１００℃の芳香族溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、又はニトロベンゼンなど）中で、アジ化ナトリウム、及びアミン塩（例えばトリエチルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、又はイソプロピルアミン塩酸塩など）で処理することにより、テトラゾール生成物を提供することができる。この反応に適した条件は、文献、例えば、K. Koguro、Synthesis 1998, 910-914、M. B. Young他、J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008；A. Zhang他、J. Med. Chem. 2004, 47, 165-174に記載されている。反応は、マイクロ波照射しながら行うこともできる（M. Alterman他、J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989）。或いは、反応は、アジ化ナトリウムの代わりにアジ化トリメチルシリルを使用して行うこともできる。この場合、反応は溶媒の不存在において、しかし触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、実施することができる。反応は、ほぼ８５℃の温度で好適に実施することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばD. Amantini他、J. Org. Chem 2004, 69, 2896-2898；A. B. Pikerton他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5329-5332；及びM. J. Schultz他、Org. Lett. 2004, 6, 3265-3268に記載されている。
【０１３２】
【化２３】

【０１３３】
式２４の化合物の合成への別のアプローチがスキーム１２に示されている。このアプローチによれば、式６０のメチル置換型複素環をアシル化することにより、式６１のケトンを提供することができる。この反応は、任意の従来の手段を用いて実施することができる。例えば、式６０の化合物は塩基、例えばナトリウムアミド又はカリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドで好適に処理することができる。ナトリウムアミド又はカリウムアミドを使用する場合、塩基はアンモニア中で従来の手順を用いて調製することができ、次いでアンモニアは、エーテルによって溶媒として置換されてよい。リチウムジイソプロピルアミドが塩基として使用される場合、好適な溶媒はテトラヒドロフランである。一旦形成されたら、単離することなしに、メチル置換型複素環から形成された塩基を、アシル化剤、例えば式ＡｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁のエステル（Ｒ₁は低級アルキル基、好ましくはメチルである）で処理するか、或いは、式ＡｒＣ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒの酸無水物で処理することができる。反応は、室温前後から約４０℃の温度で実施される。この反応に適した条件は、文献、例えばD. R. Howton及びD. R. V. Golding J.Org. Chem. 1950, 15, 1-7；Ohsawa他、Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 3633-3640；Jahangir他、Can. J. Chem. 1990, 68, 587-591；及びF. Gellibert他、J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506に記載されている。或いは、式６０化合物は、還流しているエタノール中で安息香酸エチル及びカリウムエトキシドで処理することにより、式６１の化合物を提供することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばA. Dornow及びK. Bruncken Chem. Ber. 1950, 83, 189-193に記載されている。別の代わりの手段としては、式６０の化合物を、還流しているエタノール中で安息香酸エチル及びカリウムエトキシドで処理することにより、式６１の化合物を提供することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばA. Dornow及びK. Bruncken Chem. Ber. 1950, 83, 189-193に記載されている。別の代わりの手段として、式６０の化合物を、還流しているジメトキシエタン中で安息香酸エチル及び水素化ナトリウムで処理することにより、式６１の化合物を提供することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばJ. F. Wolfe他、J. Org. Che. 1974, 39, 2006-2010に記載されている。
【０１３４】
式６１のケトンは、当業者に周知の数多くの臭化反応のうちの１つを用いて、式６２のブロモ−ケトンに好適に変換することができる。例えば、式５１の化合物を、室温の不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、過臭化臭化ピリジニウムで処理することができる。好適な条件の例は、例えばF. Gellibert他、J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506に記載されている。或いは、反応は、任意により触媒、例えば臭化水素酸又は塩化アルミニウムの付加的な存在において、不活性溶媒中、臭素で処理することによって行うことができる。塩化アルミニウムが存在する場合、エーテルが好適な溶媒として挙げられる。或いは、酢酸が好適な溶媒として挙げられる。反応は室温で好適に行うことができる。好適な条件の例は、例えばK. C. Rupert他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 347-350；B. Eister及びE. Endres Liebigs Ann. Chem. 1970, 734, 56-69；J. M. Smith, Jr.他、J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3997-4000に記載されている。
【０１３５】
式６２のブロモ−ケトンは、上記反応と類似する反応を用いて、式２４の本発明の化合物に変換することができる。例えば、式６２のブロモ−ケトンは、式１６の化合物の調製に関して記載したものと類似する類似する反応を用いて、式６３のチアゾールに変換することができる。式６３のチアゾールは、式１９の化合物の調製に関して記載したものと類似する反応を用いて、式６４のブロモ−チアゾールに変換することができ、得られた式６４のブロモ−チアゾールは、式１９のブロモ−チアゾールから式２３の化合物を調製することに関して記載したものと類似する反応を用いて、式２４の所望のチアゾールに変換することができる。或いは、式６３のチアゾールは、式２０の化合物の調製に関して記載した反応と類似の反応を用いて、式６５のアニリン誘導体に変換することができ、次いで式６５の化合物を、式２０のアニリン誘導体から式２３の化合物を調製することに関して記載したものと類似する反応を用いて、式２４のチアゾールに変換することができる。
【０１３６】
【化２４】

【０１３７】
式７１のカルボン酸は、加水分解によって式３２のエステルから好適に調製することができる。この反応は当業者に周知であり、これを実施するために、種々の条件から選択をなすことができる。例えば、式３２のエステルは、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムで、水溶液中、又は好ましくは水とテトラヒドロフランとの混合物中で処理することができる。反応は、約０℃と還流温度との間で、好適には室温前後で実施することができる。
【０１３８】
式７２のアミドは、カップリング剤の存在下、アンモニア又はアンモニアの酸付加塩、例えば塩化アンモニウムで処理することにより、式７１のカルボン酸から好適に調製することができる。カップリング剤のうちの多くの例が化学分野、特にペプチド化学において周知である。例えば、式７１のカルボン酸は、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、反応速度を高める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の付加的な存在において、約０度から室温前後の温度、好ましくは室温前後の不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中で、アンモニア又は塩化アンモニウムで処理することができる。
【０１３９】
式７３のヒドロキサム酸誘導体（Ｒ_aは水素又は低級アルキルを表す）は、式２７のカルボン酸から好適に調製することができる。カルボン酸は、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、反応速度を高める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の付加的な存在において、約０度から室温前後の温度、好ましくは室温前後の不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（これにより式７３の化合物（Ｒ_aは水素を表す）を調製する）、又は低級アルコキシ−アミン塩酸塩（これにより式７３の化合物（Ｒ_aは低級アルキルを表す）を調製する）で処理することができる。
【０１４０】
【化２５】

【０１４１】
式７４のシアノ−アミド誘導体は、式２７のカルボン酸から２工程で好適に調製することができる。最初の工程において、式２７のカルボン酸は、活性化誘導体、酸塩化物、又は無水物、又は酸フッ化物に変換することができる。このことは、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼン）又はジクロロメタンの存在又は不存在において、カルボン酸から酸塩化物、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルに変換するために一般に使用される試薬と、式２７の化合物を反応させることにより行うことができる。塩化チオニルを使用する場合、反応は約８０度の温度で行うことができる。塩化オキサリルを使用する場合には、反応は、室温前後の温度で好適で行うことができる。酸塩化物（又は他の活性化酸誘導体）は次いで、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、水溶液中でシアナミドで処理することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばC. T. Supuran他、J. Enz. Inhib. 1999, 14, 289-306；及びJ. Dannheim他、欧州特許第６０１４１６号明細書に記載されている。
【０１４２】
式７６のトリフルオロエチルアルコールは、式２３のブロモ−チアゾールから好適に調製することができる。このプロセスによれば、式２３のブロモ−チアゾールは、室温のテトラヒドロフラン中でブチル−リチウムと反応させることにより、対応有機リチウム試薬に転換させ、続いて、これをトリフルオロ酢酸エチルで処理することにより、トリフルオロメチルケトンを提供することができる。このケトンを次いで、室温のメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって還元することにより、式７６のトリフルオロエチルアルコールを提供することができる。当業者には明らかなように、例えば水素化アルミニウムリチウム及びＲｅｄ−Ａｌを含む、ケトンの還元を生じさせるのに使用することができる別の試薬もある。この転換に適する条件は、文献、例えばA. Gossauer他、J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1772-1780に記載されている。或いは、式７６のトリフルオロエチルアルコールは、室温前後の不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、トリフルオロメチル化剤、例えばトリメチル（トリフルオロメチル）シランによる処理によって、式３９のトリアゾール−カルボキシアルデヒドから好適に調製することもできる。この反応に適した条件は、G. K. Surya Prakash他、J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393に記載されている。
【０１４３】
ベンズイミダゾール類似体の一置換型異性体の調製
この方法において、一般構造８８及び８９のエステル化合物をスキーム１４に従って合成することができる。この方法の場合、２−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−Ｒ２−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル又は他のエステルと、２（６−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−Ｒ２−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル又は他のエステルとの異性体混合物を、再結晶化によって、又は超臨界流体クロマトグラフィの適用を伴うようなクロマトグラフィ手段によって分離することができる。その結果生じる別個の異性体を、脱メチル化剤、例えば三臭化ホウ素で処理し、続いてアルキル化剤Ｒａ−Ｘ（Ｘは離脱基である）で処理する。次いでエステル誘導体を鹸化することにより、更に例えば上記等のアミドに誘導体化することもできる酸を得ることが可能である。
【０１４４】
【化２６】

【０１４５】
ベンズイミダゾール類似体の５−、６−二置換型異性体の調製の説明
この方法において、一般構造９５のエステル化合物をスキーム１５に従って合成することができる。この方法の場合、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル又はその他のエステルを脱メチル化剤、例えば三臭化ホウ素で処理し、続いて塩化ピバロイル又は同様のピバロイル試薬で処理することにより、ピバロエートエステル９２の形成をもたらすことができる。化合物２９を、続いてアルキル化剤Ｒａ−Ｘ（Ｘは離脱基である）で処理し、化合物９３を発生させることができる。次いで、化合物９３をエステル開裂条件で、例えばナトリウムエトキシドで、エタノール中で処理することにより、化合物９４を発生させることができる。次いで化合物９４をアルキル化条件下で処理することにより、Ｒｂを導入し、化合物９５を提供することができる。次いで、エステル誘導体を鹸化することにより、酸を得ることができる。これを更に、例えば上記アミド等に誘導体化してもよい。
【０１４６】
【化２７】

【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものである。但し、これらは如何なる形にせよ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１４８】
試験のプロトコル及び例：
生化学的特徴付けアッセイ：材料及び方法
Ｓｆ９昆虫細胞から完全長の活性ＧＳＴ−Ｐｌｋ１を精製し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいてＧＳＴ−ｐ５３を精製した。抗ホスホｐ５３抗体をCell Signaling Technologyから購入した。ユーロビウム複合抗ウサギ抗体を、Perkin Elmer Life and Analytical Sciencesから購入した。ＡＰＣ複合抗ＧＳＴ抗体をProzymeから購入した。
【０１４９】
ＤＭＳＯ中の２マイクロリットルの化合物（０．６ｎＭ〜４ｍＭ）に、又は対照ウェルのためのプレーンなＤＭＳＯに、３８マイクロリットルの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．１ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、及び０．０５％ Triton X-100（キナーゼアッセイ緩衝剤）を加えた。８マイクロリットルの化合物溶液を、３８４ウェルの黒色マイクロタイター・プレートに加え、続いて、キナーゼアッセイ緩衝剤中の６マイクロリットルのＧＳＴ−ｐ５３（１７μｇ／ｍｌ）及びＡＴＰ（３３３μＭ）を加えた。キナーゼアッセイ緩衝剤中の６マイクロリットルのＧＳＴ−Ｐｌｋ１（３μｇ／ｍｌ）を次いで加え、溶液を３５分間にわたって３７℃でインキュベートした。反応を停止するための４３ｍＭ ＥＤＴＡを含有する溶液６マイクロリットル、及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（抗体結合緩衝剤）中の抗ホスホｐ５３抗体の１：６００希釈液を加え、溶液を３０分間にわたって３７℃でインキュベートした。９ｎＭ ユーロビウム複合抗ウサギ抗体と１２０ｎＭ ＡＰＣ複合抗ＧＳＴ抗体とを含有する６マイクロリットルの抗体結合緩衝剤溶液を次いで加え、混合物を１．５時間にわたって室温でインキュベートした。ＨＴＲＦ信号をEnvision読み取り機（Perkin Elmer Life and Analytical Sciences）で読み取った。
【０１５０】
生化学アッセイの結果：
【表７】

【０１５１】
【表８】

【０１５２】
【表９】

【０１５３】
【表１０】

【０１５４】
【表１１】

【０１５５】
【表１２】

【０１５６】
【表１３】

【０１５７】
【表１４】

【０１５８】
【表１５】

【０１５９】
【表１６】

【０１６０】
【表１７】

【０１６１】
【表１８】

【０１６２】
【表１９】

【０１６３】
化学合成プロトコル：
以下の実施例は、本発明の化合物及び製剤を合成する好ましい方法を示すものである。加えて、これらの分子を合成する他の方法が存在することもある。
【０１６４】
試薬はAldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及びLancaster、又は下記の他の供給元から購入し、更なる精製なしに使用した。
【０１６５】
実施例示の化合物の純度は、分析ＨＰＬＣによって測定した。２１４ｎｍにおけるＵＶ吸収率によって判断して、化合物の純度が８５パーセントを超えない場合には、その化合物を調製ＨＰＬＣによって精製した。分析及び調製ＨＰＬＣのための条件を下に示す。
【０１６６】
分析ＨＰＬＣ
Waters 600 LCポンプ及びSupelco Discovery C18カラム（５μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いて、分析ＨＰＬＣを実施した。移動相Ａ（水中０．１％の蟻酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％蟻酸）を、５％Ｂから５分後に９８％Ｂまで上昇する勾配で使用し、２ｍＬ／分の流量で４分間にわたって保持した。フォトダイオード・アレイ（ＰＤＡ）検出をWaters 996フォトダイオード・アレイ検出器によって、２１０〜４００ｎｍのＵＶの範囲で行い、ＥＬＳ検出をPolymer Laboratories PL-ELS 1000（窒素流量１．３Ｌ／分、ネブライザー８０℃、蒸発温度１１０℃）で行った。質量分析計は、エレクトロスプレイ・イオン化モードで動作するMicromass ZQであった。
【０１６７】
調製ＨＰＬＣ
別途記載する場合を除き、化合物はＨＰＬＣ法Ａによって精製した。
【０１６８】
方法Ａ：
Waters 600 LCポンプ、Waters Xterra C18カラム（５μｍ、１９ｍｍ×５０ｍｍ）、及び正イオン・エレクトロスプレイ・イオン化モードで動作するMicromass ZQ質量分析計を利用したWaters質量標的型精製システムを用いて、精製を必要とする試料を精製した。移動相Ａ（水中０．１％の蟻酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％蟻酸）を、５％Ｂから７分間で３０％Ｂになる勾配で使用し、２０ｍＬ／分の流量で１分間にわたって保持した。蟻酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した勾配も可能であり、酸改質剤の使用のない勾配も可能である。
【０１６９】
方法Ｂ：
精製はまた、Gilson 215液体取り扱い器、Gilson 819注入モジュール、Gilson 322ポンプ、及びYMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75x30 I.D. S-10 μm、12 mmカラムを有するGilson UV/VIS-155検出器システムを使用しても行った。
【０１７０】
中間体の調製
実施例１，２及び後続の実施例のために調製された中間体
２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２８】

【０１７１】
２０分間にわたって還流させながら攪拌した８０ｍＬのアセトニトリル中で、１．１当量のＣｕＣｌ₂及び１．１当量の亜硝酸tert−ブチルと反応させることにより、２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１５．２１ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ）（Lancaster）から、２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１２．７１ｇ、収率７８％）を調製した。この時点で、アセトニトリルを除去し、残留物を、ほぼ１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３０ｍＬの３Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、続いて水洗した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５から３０％のＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯシリカゲル・フラッシュカラム上で精製することにより、７８％収率で生成物を産出した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）７．７７（Ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；４．２６（ｑ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例１，２及び後続の実施例のために調製された中間体
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２９】

【０１７３】
＜５℃のＮＭＰ（５ｍｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５，６−ジメトキシベンズイミダゾール（４７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間にわたって撹拌し、次いで、ＮＭＰ（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を２〜３分間にわたって加えた。混合物をＲＴで２．５時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加え、２０分間にわたって攪拌した。固形物を濾過によって捕集することにより、生成物２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７３５ｍｇ、収率８４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．７２（２，１Ｈ）；７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；４．３２（ｑ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例２のために調製された中間体：
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３０】

【０１７５】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンズイミダゾール（Aldrich）（７３．８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（１Ｎテトラヒドロフラン溶液、０．６３ｍｌ）を、３０分間にわたって１２０℃でマイクロ波炉内で加熱した。水（３ｍｌ）を加え、混合物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、空気流中で乾燥させることにより、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１０８ｍｇ、６１％）を提供した。水溶液を濃縮することによりテトラヒドロフランを除去し、次いで酢酸エチルで抽出することにより、付加的な量の生成物を回収した（１００ｍｇ、７５％純度）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．３９−７．５８（ｍ，５Ｈ）；４．３７（ｑ，２Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋１）。
【０１７６】
本発明の化合物を合成するのに有用な置換型ベンズイミダゾールを調製する一般的な方法は、J Med. Cehm. 2000, 43, 4084-4097；Synthetic Comm. 1998, 28, 4137-4142；J. Med. Chem. 1987, 30, 2216-2221；及びJ. Org. Chem. 1985, 50, 2205-2210に記載されている。
【０１７７】
ベンズイミダゾールのための一般手順：
ジアミノベンゼンは、商業的に入手可能であり、或いは、室温で、水素ガスの大気圧下にあるメタノール又は酢酸エチル中の５％炭素上パラジウムを用いた触媒的水素化によってｏ−ジニトロベンゼン又はｏ−ニトロ−アニリンから調製した。この反応の、通常数時間から一晩の反応を必要とする完了をモニタリングした。完了したら、反応混合物を濾過し、Celiteを通して洗浄する。濾液を真空で濃縮することにより、ｏ−ジアミノベンゼンを提供する。次いでオルト−ジアミノベンゼンを１〜２時間にわたって蟻酸中で還流させながら攪拌した。真空で蟻酸を除去した後、残留物を水で希釈し、１５％ＮａＯＨでほぼｐＨ＝８まで中和した。固形物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。
【０１７８】
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３１】

【０１７９】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、４，５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼン（５．６８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）から、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(２．５７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率６０％）を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１０．４１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋１）。
【０１８０】
５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３２】

【０１８１】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン（５．７３ｇ、０．３２４ｍｏｌ）から、５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(６．０６ｇ、０．３２４ｍｏｌ、収率１００％）を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３３】

【０１８３】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼンジヒドロクロリド（１１．２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）から、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(７．５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、収率９５％）を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ１４９（Ｍ＋１）。
【０１８４】
３Ｈ−ジイミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
【化３４】

【０１８５】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、キノリン−５，６−ジアミンから、３Ｈ−ジイミダゾ［４，５−ｆ］キノリンを調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８７−９．３０（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｑ，１Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）。
【０１８６】
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３５】

【０１８７】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、２，３−ジニトロフェノールから、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ１３５（Ｍ＋１）。
【０１８８】
６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３６】

【０１８９】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、５−クロロ−４−メチル−２−ニトロアニリンから、６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ１６７（Ｍ＋１）。
【０１９０】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化３７】

【０１９１】
上記ベンズイミダゾールのための一般手順に従って、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルから、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを調製した。Ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋１）。
【０１９２】
１，８−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【化３８】

【０１９３】
市販の４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンをニトロ化し、これに続いて上記ベンズイミダゾールのための一般手順において記載された反応条件で処理することにより、１，８−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンを調製した。
【０１９４】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エステルからアミドを形成するために用いられる一般手順
アルコール又はアミンの水溶液中の、２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、２〜５時間にわたって密閉管内で８５〜１３０℃で加熱した。混合物に水を添加することにより、生成物を沈殿させ、空気中で乾燥させ、又は反応物が多数の副生成物を含有する場合には、調製ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９５】
実施例２６のための中間体及び関連類似体２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドの調製
【化３９】

【０１９６】
２，４−チアゾリジンジオン（工業用等級、９０％；１９．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）とＰＯＢｒ₃（２１０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）との０℃の混合物に、ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ、１６１．５ｍｍｏｌ）を液滴状に加えた。得られた固形物を８時間にわたって１０５℃まで加熱した。暗色の油を冷却時に凝固させた。多量の氷を添加することにより、過剰のＰＯＢｒ₃を急冷した。沈殿物を濾過し、濾液を３ｘ２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合体させた有機物を５０ｍｌの飽和型ＮａＨＣＯ₃及び１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空で濃縮することにより茶色の固形物を提供した。粗生成物を、０から５％までの酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィによって精製することにより、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（１４．８ｇ、３７％）を黄色の固形物として提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸
【化４０】

【０１９８】
固形過マンガン酸カリウム（２．１９ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（２．５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の高温懸濁液に、数回に分けて加えた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。アルデヒドの全てが消費されるまで、より多くの過マンガン酸カリウムを加えた。暗色の懸濁液を高温のまま濾過した。濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ＝２〜３まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過することにより、所望の生成物として白色固形物を提供した。濾液を凍結乾燥し、メタノールを添加することにより、残りの酸生成物を溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。２種の群を合体することにより、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸１．８ｇ（６８％）を提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化４１】

【０２００】
２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（１．７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９２０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩にわたって周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（３０ｍｌ）を加えた。混合物を次いで３ｘ３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合体させた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィ（０から５％までの酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、７８％）を白色の固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化４２】

【０２０２】
０℃の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％分散体；３３９ｍｇ、８．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が止まった後、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間にわたって攪拌した。５０ｍｌの水を加えた。懸濁液を１０分間にわたって攪拌し、濾過することにより、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、７３％）を明るい茶色の固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例
実施例１
２−（５，６−ジメトキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化４３】

【０２０４】
ＴＨＦ（４ｍｌ）、ＮａＯＨ（１５％、１．５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に、２−（５，６−ジメトキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を懸濁し、混合物を３時間にわたって４０〜５０℃で攪拌した。ＴＨＦが除去された後、残留物を酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。水性化合物を次いで３Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＝３まで中和した。固形物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、空気流中で乾燥させることにより、２−（５，６−ジメトキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８８％）を提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．７４（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例２
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化４４】

【０２０６】
実施例１と同様に、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を生成した。ＭＳ Ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例３
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化４５】

【０２０８】
一般的なアミド形成手順において上述したように、２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウムとから、２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミドを調製した。トリフルオロ酢酸を用いた調製ＨＰＬＣ、９．１ｍｇ、１３％収率。ＭＳ Ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例４
２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化４６】

【０２１０】
５−メチルベンゾイミダゾール（Aldrich)と２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１／２Ｈ）；８．００（ｓ，１／２Ｈ）；７．６９（ｄ，１／２Ｈ）；７．６０（ｓ，１／２Ｈ）；７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）；２，４６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例５
２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化４７】

【０２１２】
５，６−ジメチルベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例６
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化４８】

【０２１４】
一般的なアミド形成手順において上述したように、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びエタノール（２９モル）中のアンモニアから、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミドを調製した。生成物を調製ＨＰＣＬによって単離した：７．７ｍｇ、３６％収率。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．９０（ｍ，４Ｈ）；７．７８９（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例７
２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化４９】

【０２１６】
４−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例８
１−（５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び３−（５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
【化５０】

【０２１８】
５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、１−（５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び３−（５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１／２Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１−１／２Ｈ）；８．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例９
２−（８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化５１】

【０２２０】
８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例１０
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
【化５２】

【０２２２】
一般的なアミド形成手順において上述したように、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びメタノール（２モル）中のジメチルアミンから、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミドを調製した。生成物を調製ＨＰＣＬによって単離した：１５ｍｇ、３０％。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例１１
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化５３】

【０２２４】
一般的なアミド形成手順において上述したように、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びメタノール（２モル）中のエチルアミンから、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミドを調製した。生成物を調製ＨＰＣＬによって単離した：１６ｍｇ、５６％。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，１Ｈ）；７．８８−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｑ，２Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例１２
２−クロロ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニトリル
【化５４】

【０２２６】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１５％、４．８ｍｌ）との混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフランの除去後、水性化合物を塩酸水溶液（３Ｎ）でほぼｐＨ＝３まで中和した。固形物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させることにより２−クロロ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（０．８３ｇ）を提供した。次いで酸をアセトニトリル中に溶解し、ＥＤＣ（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アンモニア・バルーン下で２時間にわたって攪拌した。アセトニトリルを除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。ＭｇＳＯ₄及び溶媒の除去後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈し、続いてトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を氷中で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．８５ｍｌ）を液滴状に加えた。添加後、反応混合物をＲＴで一晩にわたって攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和型重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。硫酸マグネシウム及び溶媒の除去後、残留物をＩｓｃｏ（０−２０％勾配のヘキサン中酢酸エチル）上で精製することにより、生成物（２８７．９ｍｇ、全収率３５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０７−８．１３（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ）；４．１１（ｑ，１Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニトリル
【化５５】

【０２２８】
実施例１に記載したように、５，６−ジメトキシベンゾイミダゾール（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニトリル（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニトリル（４８．８ｍｇ、収率４７％）を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）。
【０２２９】
５，６−ジメトキシ−１−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−チアゾル−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５６】

【０２３０】
Ｎ−メチルピロリドン（２．５ｍｌ）中の２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニトリル（２６１ｍｇ、０７２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２２０ｍｇ）及び塩化アンモニウム（２５０ｍｇ）の混合物を１時間にわたって１１０℃で攪拌した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣによって精製することにより、生成物を産出した（１３８．１ｍｇ、収率４７％）を産出した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．２１−８．２９（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１３
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化５７】

【０２３２】
一般的なアミド形成手順において上述したように、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びメタノール（４モル）中のシクロプロピルアミドから、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミドを調製した。生成物を調製ＨＰＣＬによって単離した：１０ｍｇ、４０％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．８（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｔ，１Ｈ）；７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｑ，２Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例１４
２−（５−クロロベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化５８】

【０２３４】
５−クロロベンゾイミダゾール（Aldrich)と２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−クロロベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例１５
２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化５９】

【０２３６】
５−メトキシベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１／２Ｈ）；７．８０（ｓ，１／２Ｈ）；７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．００−７．１３（ｍ，１Ｈ）；３．８２（s，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例１６
２−（５−クロロ−６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化６０】

【０２３８】
５−クロロ−６−メチルベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−クロロ−６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例１７
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６１】

【０２４０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−メトキシフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１７．６ｍｇ、４３％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例１８
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６２】

【０２４２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２７．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２６．４ｍｇ、６０％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例１９
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６３】

【０２４４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（８．２ｍｇ、１９％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例２０
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６４】

【０２４６】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（７．８ｍｇ、２０％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４００ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例２１
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６５】

【０２４８】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルボロン酸（２３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（１９．２ｍｇ、４６％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例２２
４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６６】

【０２５０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（１０．５ｍｇ、２５％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例２３
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６７】

【０２５２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（１５．９ｍｇ、３５％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例２４
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化６８】

【０２５４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−イソプロピルフェニルボロン酸（２４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１８．６ｍｇ、４４％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；７．７４（ｄｔ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄｔ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例２５
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−チオフェン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸
【化６９】

【０２５６】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とチオフェン−３−ボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−チオフェン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸（３０．１ｍｇ、７８％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８９１（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例２６
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【化７０】

【０２５８】
エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍｌ）中の４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（２０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（２Ｍ、１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）。混合物を３時間にわたって１００℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、２ｍｌの水を加えた。次いでこれを２ｘ３ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合体させた有機物を真空で濃縮した。この粗生成物に、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）及びＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間にわたって６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、組成物を調製ＨＰＬＣによって精製することにより、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸（２１．１ｍｇ、５３％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例２７
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸
【化７１】

【０２６０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルボロン酸（２０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸（２２．５ｍｇ、５７％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｔｄ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２８
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化７２】

【０２６２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２０．３ｍｇ、４９％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例２９
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化７３】

【０２６４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（１６．２ｍｇ、３９％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例３０
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化７４】

【０２６６】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（３．５ｍｇ、９％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例３１
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化７５】

【０２６８】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−クロロ−フェニルボロン酸（２３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（８．６ｍｇ、２１％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例３２
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸
【化７６】

【０２７０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と１−ナフタレンボロン酸（２５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸（１５．９ｍｇ、３７％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０１−８．０９（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例３３
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸
【化７７】

【０２７２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とピリジン−３−ボロン酸（１８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸（２．６ｍｇ、７％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．０７（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｄｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄｔ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例３４
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化７８】

【０２７４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２．４ｍｇ、６％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例３５
２−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化７９】

【０２７６】
５−クロロ−６−フルオロベンゾイミダゾルと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例３６
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化８０】

【０２７８】
乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、６３８ｍｇ、１５．９３ｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した（氷浴）。５，６−ジメトキシベンズイミダゾール（１．４２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を一度で加え、混合物を１５分間にわたって０℃で攪拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．６９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で液滴状に加え、攪拌を１５分間にわたって続けた。反応物を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）で０℃で急冷した。その得られた沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、真空炉内で乾燥させることにより、所望の生成物をベージュ色の固形物（２．６４ｇ、９４％収率）として提供した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ３４０．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２７９】
【化８１】

【０２８０】
ＤＭＥ（１５ｍｌ）／２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（４．９４ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロフェニルボロン酸（６６０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ［ＰＰｈ₃］₄（３２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）で、マイクロ波合成装置内で２０分間にわたって１２０℃で処理した。反応物をｒｔで水で急冷し、沈殿物を、吸引濾過によって捕集し、水で洗浄し、真空炉内で乾燥させた。粗生成物をシリカ上で吸収し、３０−１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を有するシリカゲルカラム上で、３０分間にわたって精製することにより、生成物をベージュ色の固形物（８５０ｍｇ、７０％収率）として提供した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ４３０．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２８１】
【化８２】

【０２８２】
ＴＨＦ／水（５０ｍｌ／２５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２．２５時間にわたってｒｔでＬｉＯＨ．Ｈ₂Ｏで処理した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で急冷し、氷浴内で冷却した。沈殿物を、吸引濾過によって捕集し、水及びエーテルで洗浄し、次いでｒｔの真空下で乾燥させることにより、所望の生成物をベージュ色の固形物（７１８ｍｇ、８７％収率）として提供した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ４１６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２８３】
【化８３】

【０２８４】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、重炭酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）を９０分間にわたって、２部分に分けてｒｔで加えた。反応物をｒｔで水で急冷し、吸引濾過によって捕集した。この粗生成物をシリカ上で吸収し、１００％酢酸エチルを有するシリカゲルカラム上で精製することにより、生成物を白色の固形物（２５ｍｇ、８４％収率）として提供した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ４１５．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２８５】
実施例３７
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド
【化８４】

【０２８６】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルイソプロピルアミン（１５．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間にわたって周囲温度のもとで攪拌した。アニリン（６．８μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。混合物を水（２ｘ３ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグ婦負済むで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（０から２％までのメタノールジクロロメタン）で精製することにより、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド（３０ｍｇ、８６．４％）を黄色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例３８
２−（５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化８５】

【０２８８】
ＲＴの塩化メチレン中の２−（５，６−ジメトキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル硫化三フッ化ホウ素（４．１ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を複数部分に分けて５時間にわたって加えた。混合物を更に４０分にわたって攪拌した。氷水を加えた。塩化メチレンを除去し、残留物を濾過し、固形物を水、及び少量のメタノールで洗浄し、次いで空気中で乾燥させることにより、生成物を提供した（１．７２ｇ、収率９０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．７８−８．８８（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例３９
２−（５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化８６】

【０２９０】
５，６−ヒドロキシベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、室温のＬｉＯＨを有する塩基性の水性条件下で加水分解を行うことにより、実施例１と同様に、２−（５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）９．４７（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例４０
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化８７】

【０２９２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−ビニルフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２６ｍｇ、６４％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄｔ，１Ｈ）；７．５９（ｄｔ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；５．９２（ｄｄ，１Ｈ）；５．３３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４０８ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例４１
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化８８】

【０２９４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（２３ｍｇ、５１％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４５０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例４２
４−（３−ブロモ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化８９】

【０２９６】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３−ブロモ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４．０ｍｇ、９％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４６０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例４３
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９０】

【０２９８】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２６．１ｍｇ、５８％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．９０（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．３７−８．４７（ｍ，２Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４５０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例４５
４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９１】

【０３００】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７．７ｍｇ、１６％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．９１（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４８４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例４６
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９２】

【０３０２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（５．１ｍｇ、１２％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４３５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例４７
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９３】

【０３０４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（８．７ｍｇ、２１％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．２２−８．３２（ｍ，１Ｈ）；７．８８−８．００（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４１８ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例４８
２−［５，６−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化９４】

【０３０６】
Ｎ−メチルピロリドン（２ｍｌ）中の２−（５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１１８．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例３９の中間体）、ブロモエチルメチルエーテル（０．１ｍｌ）（０．１ｍｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ）の混合物を、一晩にわたってＲＴで、４時間にわたって８０℃で撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、残留物をメタノール（３ｍｌ）で希釈し、水素化ナトリウム溶液（１Ｎ、１．５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０５分間にわたって攪拌した。メタノールを除去し、水性化合物をｐＨ３まで中和した。沈殿物を捕集し、調製ＨＰＬＣによって精製することにより、所望の生成物（２４．６ｍｇ、収率１７％）を提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．２０−８．２７（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ）；４．１７−４．２２（ｍ，４Ｈ）；３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ Ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例４９
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９５】

【０３０８】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２２．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（０．８ｍｇ、２．０％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４１２ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例５０
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９６】

【０３１０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（９．５ｍｇ、２２％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４４０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例５１
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９７】

【０３１２】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−ビニルボロン酸（２２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１５．２ｍｇ、３７％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７，３９（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ）；５．９７（ｄｄ，１Ｈ）；５．３７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４０８ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例５２
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９８】

【０３１４】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−ジメチルカルバモイルフェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とが、２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１．８ｍｇ、４％）を白色固形物として提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ４５３ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例５３
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
【化９９】

【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Aldrich)の溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩にわたって周囲温度のもとで攪拌した。溶媒を真空中で低減し、水（３ｍｌ）を加えた。超音波処理後、粗生成物を濾過し、調製ＨＰＬＣによる精製のために直接的に送ることにより、チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド（３７．９ｍｇ、７０．２％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例５４
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
【化１００】

【０３１８】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−アミノピリミジン（９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Aldrich)とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド（３４．３ｍｇ、６９．７％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例５５
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【化１０１】

【０３２０】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−アニシジン（１２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Aldrich)とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド（４５．１ｍｇ、８６．６％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例５６
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸チアゾル−２−イルアミド
【化１０２】

【０３２２】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−アミノチアゾール（１０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Aldrich)とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸チアゾル−２−イルアミド（３９．６ｍｇ、７９．５％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例５７
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸［１，２，４］トリアゾル−４−イルアミド
【化１０３】

【０３２４】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１，２，４−トリアゾール（８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ardrich）とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸［１，２，４］トリアゾル−４−イルアミド（２．４ｍｇ、５．０％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例５８
３−メチル−安息香酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
【化１０４】

【０３２６】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とｍ−トルイル酸ヒドラジド（１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Lancaster）とが、３−メチル−安息香酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド（２．１ｍｇ、３．８％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例５９
５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１０５】

【０３２８】
上記ベンズイミダゾールのための一般的な手順に従って、５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロフェノールから、５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製した。ＭＳ ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋１）。
【０３２９】
２−（５−メトキシ−６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メトキシ−５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１０６】

【０３３０】
５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルとの反応から開始して、実施例１と同様に、２−（５−メトキシ−６−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メトキシ−５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例６０
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド
【化１０７】

【０３３２】
実施例５３に関して記載するのと同様に、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とシトシン（１１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Aldrich）とが、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド（５．６ｍｇ、１１．０％）を白色固形物を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例６１
２−（７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１０８】

【０３３４】
水及びアセトニトリルで溶離するＨＰＬＣ上で実施例７の混合生成物を分離することによって、２−（７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例６２
２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【化１０９】

【０３３６】
下記条件：１００ｂａｒ、３０℃、２．０ｍＬ／分の溶離、超臨界流体ＣＯ₂中４０％ＭｅＯＨを有する１２ｍｍ ＡＤカラムの条件を有する、超臨界流体クロマトグラフィ上で、実施例１５の混合生成物を分離することによって、２−（５−メチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例６３
２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；及び２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１１０】

【０３３８】
２−（５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例４８に関して記載された手順を用いて、２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；及び２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（１３．６ｍｇ）を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）。
【０３３９】
実施例６４
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化１１１】

【０３４０】
実施例２６に関して記載するのと同様に、４−ブロモ−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２−クロロピリジン−２−ボロン酸（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とが、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（５８ｍｇ、４６．４％）を白色固形物として提供した。ＭＳ ４１７Ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例６５
２−（５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１１２】

【０３４２】
２−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び２−（６−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．５３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びジメチル硫化三フッ化ホウ素（１．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）から、実施例３８と同じ手順で、２−（５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．９１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、７０％純度）を調製した。ＭＳ Ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】

｛上記式中：
ｎは整数０〜２であり；
各Ｑ₂は独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシル、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_mＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_mＮＲ８Ｒ９、及び−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルとからなる群より選択され、各ｍは独立して整数２〜４であり；
或いは、ｎは２であり、Ｑ₂基はベンズイミダゾール環上の５及び６位置又は６及び７位置にあり、これらが結合されている炭素原子と一緒に、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成し；
Ｒ１は、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ４−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びヘテロシクリルからなる群より選択される基であり、ここでＲ４は、ヒドロキシル及び−ＮＨ₂からなる群より選択され、Ｒ５は、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここでＲ６及びＲ７は独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、前記任意の置換基のうちの２つが、これらが結合されている原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選択される少なくとも１つの原子を含有する４〜６員複素環を形成していてもよい｝
の化合物；及び医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＯＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は−ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲンで置換されたフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、３箇所をハロゲンで置換されたフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が独立して、水素、低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１又は２であり、Ｑ₂が独立して、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレンオキシ、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がヘテロシクリルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロシクリル基が、窒素原子を含んでなる、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；ｎが２であり；Ｑ₂がメトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
１−（５−カルボキシ−４−フェニル−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸；
２−（８Ｈ−５，７−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−６−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３−ブロモ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［５，６−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（４−ビニル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−メトキシ−６−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−メトキシ−５−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−チオフェン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸；及び
２−（５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸及び２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸チアゾル−２−イルアミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸［１，２，４］トリアゾル−４−イルアミド；
３−メチル−安息香酸Ｎ’−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド；及び
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
５，６−ジメトキシ−１−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−チアゾル−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体及びアジュバントからなる群より選択される１種又は２種以上の要素とを含んでなる、組成物。
【請求項２１】
ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は状態を患う患者を治療する方法であって、
前記患者のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含んでなり、
前記調節によって前記疾患又は状態が改善される、方法。
【請求項２２】
ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は状態を患う患者を治療する方法であって、
前記患者の前記ＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の請求項１５記載の化合物を投与することを含んでなり、
前記調節によって前記疾患又は状態が改善される、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって：
式（２）
【化２】

の化合物を式（３）
【化３】

の化合物と反応させる工程を含んでなり、
上記式中、
Ｘは離脱基であり、残りの置換基は、請求項１に記載された意味を有する、方法。
【請求項２４】
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及び−Ｏ−トリフレートからなる群より選択される員である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
薬剤として、特に癌、好ましくは充実性腫瘍の治療用の薬剤として使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物の使用であって、癌、特に充実性腫瘍の治療用の薬剤の製造における使用。
【請求項２７】
本明細書に実質的に記載されている新規な化合物、方法、使用、及び中間体。

【公表番号】特表２００９−５２８２８４（Ｐ２００９−５２８２８４Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５７６３（Ｐ２００８−５５５７６３）
【出願日】平成１９年２月１９日（２００７．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６３１５
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】