ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−２、およびＴＩＭ−４の機能を調節することによって免疫応答を調節する方法
本発明は、例えば、ｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２もしくはｔｉｍ−４の活性を調節する因子またはｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間もしくはｔｉｍ−２とｔｉｍ−２リガンドとの間の物理的相互作用を調節する因子を被験体に投与することにより、被験体における免疫応答を調節する方法に関する。免疫応答としては、自己免疫障害、移植寛容、ならびにＴｈ１媒介性の応答および障害およびＴｈ２媒介性の応答および障害が挙げられるがこれらに限定されない。本発明はまた、ｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間の物理的相互作用を調節する因子を同定するための新規アッセイに関する。さらに、本発明は、新規可溶性ｔｉｍ−４ポリペプチドおよびこれをコードする核酸に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔｈ１媒介性障害を処置する必要のある被験体においてＴｈ１媒介性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の発現または活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｔｈ１媒介性障害が自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、胃炎、自己免疫肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、糸球体腎炎、ギヤン−バレー症候群、乾癬および重症筋無力症からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔｈ１媒介性障害が、対移植片性宿主病（ｈｏｓｔ ｖｅｒｓｕｓ ｇｒａｆｔ ｄｉｓｅａｓｅ；ＨＶＧＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｔｈ１媒介性障害が、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体が、器官移植レシピエントである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が、同種異系細胞のレシピエントである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記因子が、ｔｉｍ−１ポリヌクレオチド、ｔｉｍ−２ポリヌクレオチドまたはｔｉｍ−４ポリヌクレオチドに特異的なＲＮＡｉアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記因子が、ｔｉｍ−１のｔｉｍ−４に対する結合を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記因子が、ｔｉｍ−１のｔｉｍ−４に対する結合を競合的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記因子が、
（ｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、抗体；または
（ｉｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、そのフラグメント
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記因子が、
（ｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、抗体；または
（ｉｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、そのフラグメント
のいずれも含まない、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記因子が、ｔｉｍ−２のセマホリン４Ａ（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ４Ａ）に対する結合を競合的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸２５〜１２７；または
（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸２５〜１２７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｔｈ２媒介性障害を処置する必要のある被験体においてＴｈ２媒介性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の発現または活性を増加させる因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記Ｔｈ２媒介性障害が、アトピー性障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｔｈ２媒介性障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、胃腸のアレルギー、食物アレルギー、好中球増加症、結膜炎または糸球体腎炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記因子が、ｔｉｍ−１の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ｔｈ１免疫応答を促進する必要のある被験体においてＴｈ１免疫応答を促進する方法であって、該方法は、ｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の活性を上昇させる因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記被験体が過形成性状態に罹患している、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記過形成性状態が、腎臓ガン、カポージ肉腫、慢性白血病、前立腺ガン、乳ガン、肉腫、膵臓ガン、白血病、卵巣癌腫、直腸ガン、咽喉ガン、黒色腫、結腸ガン、膀胱ガン、リンパ腫、肥満細胞腫、肺ガン、乳腺腺癌（ｍａｍｍａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、咽頭扁平上皮ガン、精巣ガン、胃腸ガン、もしくは胃ガン、またはそれらの組合せである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
被験体における移植寛容を増加させるための方法であって、ｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与し、それにより被験体における移植寛容を増加させる工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一である、アミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
ｔｉｍ−１ポリペプチドとｔｉｍ−４ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する方法であって：
（ａ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとを、試験因子の存在下で接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの間の結合を調節する因子が同定される、方法。
【請求項３２】
免疫応答を調節する因子を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）ｔｉｍ−１ポリペプチドとｔｉｍ−４ポリペプチドとを、試験因子の存在下で接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、免疫応答を調節する因子が同定される、方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）が、前記試験因子の存在下でのｔｉｍ−１／ｔｉｍ−４複合体の形成を、適切なコントロールと比較する工程を包含する、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記適切なコントロールが、前記試験因子の非存在下での第一のポリペプチドと第二のポリペプチドとの間での複合体の形成を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記因子が、ｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間での結合を増加させる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記因子が、ｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間での結合を減少させる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記因子が、低分子化合物、抗体またはポリペプチドである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、細胞において発現される、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記複合体の形成を検出する工程が、レポーター遺伝子の発現を検出することを包含し、ここで、該レポーター遺伝子の発現は、該複合体の形成に依存する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、蛍光分子で標識される、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記ｔｉｍ−４ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
を含む、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
ｔｉｍ−４のｔｉｍ−１に対する結合に寄与する、ｔｉｍ−４中のアミノ酸残基を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインを含むポリペプチドであって、ここで該ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号４の残基３１〜１３４に示すｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインに対して１と１０との間のアミノ酸残基置換を有する、ポリペプチドと
（ｉｉ）ｔｉｍ−４に結合し得る、ｔｉｍ−１ポリペプチドと
を接触させる工程
（ｂ）該ポリペプチドと該ｔｉｍ−１ポリペプチドとの間の複合体の形成を検出する工程；および
（ｃ）該複合体の形成を適切なコントロールに対して比較する工程
を包含し、ここで、該複合体の形成の程度が、該適切なコントロールと異なるならば、アミノ酸は、ｔｉｍ−１への結合に寄与すると同定される、方法。
【請求項４４】
前記適切なコントロールが、
（ｉ）前記ｔｉｍ−１ポリペプチドと、
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３または配列番号４のアミノ酸３１〜１３４を含む、コントロールポリペプチドと
の間での複合体の形成を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
試験ポリペプチドがｔｉｍ−１ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって、該試験ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸３１〜１３３に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、該方法が、
（ａ）該試験ポリペプチドをｔｉｍ−１ポリペプチドと接触させる工程；および
（ｂ）該試験ポリペプチドと該ｔｉｍ−１ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出する工程
を包含し、ここで、複合体が形成されるならば、該試験ポリペプチドは、該ｔｉｍ−１ポリペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項４７】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
試験ポリペプチドがｔｉｍ−４ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって、該試験ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１〜１２６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、該方法が、
（ａ）該試験ポリペプチドをｔｉｍ−４ポリペプチドと接触させる工程；および
（ｂ）該試験ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出する工程
を包含し、ここで、複合体が検出されるならば、該試験ポリペプチドは、該ｔｉｍ−４ポリペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項４９】
前記ｔｉｍ−４ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験体におけるアトピー性疾患を予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含し、該ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項５１】
Ａ型肝炎感染を処置または予防する必要のある被験体におけるＡ型肝感染を処置または予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含し、該ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項５２】
前記被験体が、Ａ型肝炎に罹患していない、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体が、Ａ型肝炎ウイルスに感染していない、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体が、抗Ａ型肝炎抗体についてセロネガティブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体が小児である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記アトピー性疾患が、喘息、鼻炎、湿疹および枯草熱からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメイン、ｔｉｍ−４細胞内ドメイン、および短縮型ｔｉｍ−４ムチンドメインを含む単離されたポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ｔｉｍ−４膜貫通ドメインを含まない、ポリペプチド。
【請求項５８】
前記ポリペプチドが、ヒトポリペプチドまたはマウスポリペプチドである、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項５９】
前記ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号３のアミノ酸３１〜１３３を含む、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項６０】
前記ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号４のアミノ酸３１〜１３４を含む、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項６１】
配列番号９に示すアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６２】
配列番号１１に示すアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６３】
免疫グロブリンのＦｃドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
組成物であって、請求項５７に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項６５】
請求項５７に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項６６】
ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインおよび短縮型ｔｉｍ−４ムチンドメインを含む単離されたポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ｔｉｍ−４膜貫通ドメインもｔｉｍ−４細胞内ドメインも含まない、ポリペプチド。
【請求項６７】
配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６８】
免疫グロブリンのＦｃドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項６６に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６９】
組成物であって、請求項６６に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項７０】
請求項６６に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項７１】
Ｔ細胞増幅の増強を必要とする被験体におけるＴ細胞増幅を増強する方法であって、該方法は、Ｔ細胞増幅を増強するに十分な量のｔｉｍ−４ポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７２】
前記被験体が病原体に罹患している、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｔ細胞増幅の抑制を必要とする被験体においてＴ細胞増幅を抑制する方法であって、該方法は、Ｔ細胞増幅を抑制するに十分な量のｔｉｍ−４ポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
前記被験体がＴｈ１媒介性障害またはＴｈ２媒介性障害に罹患している、請求項７３に記載の方法。
【請求項１】
Ｔｈ１媒介性障害を処置する必要のある被験体においてＴｈ１媒介性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の発現または活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｔｈ１媒介性障害が自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、胃炎、自己免疫肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、糸球体腎炎、ギヤン−バレー症候群、乾癬および重症筋無力症からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔｈ１媒介性障害が、対移植片性宿主病（ｈｏｓｔ ｖｅｒｓｕｓ ｇｒａｆｔ ｄｉｓｅａｓｅ；ＨＶＧＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｔｈ１媒介性障害が、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体が、器官移植レシピエントである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が、同種異系細胞のレシピエントである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記因子が、ｔｉｍ−１ポリヌクレオチド、ｔｉｍ−２ポリヌクレオチドまたはｔｉｍ−４ポリヌクレオチドに特異的なＲＮＡｉアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記因子が、ｔｉｍ−１のｔｉｍ−４に対する結合を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記因子が、ｔｉｍ−１のｔｉｍ−４に対する結合を競合的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記因子が、
（ｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、抗体；または
（ｉｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、そのフラグメント
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記因子が、
（ｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、抗体；または
（ｉｉ）ｔｉｍ−１もしくはｔｉｍ−４に特異的に結合し得る、そのフラグメント
のいずれも含まない、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記因子が、ｔｉｍ−２のセマホリン４Ａ（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ４Ａ）に対する結合を競合的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸２５〜１２７；または
（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸２５〜１２７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｔｈ２媒介性障害を処置する必要のある被験体においてＴｈ２媒介性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の発現または活性を増加させる因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記Ｔｈ２媒介性障害が、アトピー性障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｔｈ２媒介性障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、胃腸のアレルギー、食物アレルギー、好中球増加症、結膜炎または糸球体腎炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記因子が、ｔｉｍ−１の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ｔｈ１免疫応答を促進する必要のある被験体においてＴｈ１免疫応答を促進する方法であって、該方法は、ｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の活性を上昇させる因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記被験体が過形成性状態に罹患している、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記過形成性状態が、腎臓ガン、カポージ肉腫、慢性白血病、前立腺ガン、乳ガン、肉腫、膵臓ガン、白血病、卵巣癌腫、直腸ガン、咽喉ガン、黒色腫、結腸ガン、膀胱ガン、リンパ腫、肥満細胞腫、肺ガン、乳腺腺癌（ｍａｍｍａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、咽頭扁平上皮ガン、精巣ガン、胃腸ガン、もしくは胃ガン、またはそれらの組合せである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
被験体における移植寛容を増加させるための方法であって、ｔｉｍ−１、ｔｉｍ−２またはｔｉｍ−４の活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与し、それにより被験体における移植寛容を増加させる工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記因子が、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一である、アミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記因子が、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
ｔｉｍ−１ポリペプチドとｔｉｍ−４ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する方法であって：
（ａ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとを、試験因子の存在下で接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの間の結合を調節する因子が同定される、方法。
【請求項３２】
免疫応答を調節する因子を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）ｔｉｍ−１ポリペプチドとｔｉｍ−４ポリペプチドとを、試験因子の存在下で接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−１ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、免疫応答を調節する因子が同定される、方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）が、前記試験因子の存在下でのｔｉｍ−１／ｔｉｍ−４複合体の形成を、適切なコントロールと比較する工程を包含する、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記適切なコントロールが、前記試験因子の非存在下での第一のポリペプチドと第二のポリペプチドとの間での複合体の形成を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記因子が、ｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間での結合を増加させる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記因子が、ｔｉｍ−１とｔｉｍ−４との間での結合を減少させる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記因子が、低分子化合物、抗体またはポリペプチドである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、細胞において発現される、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記複合体の形成を検出する工程が、レポーター遺伝子の発現を検出することを包含し、ここで、該レポーター遺伝子の発現は、該複合体の形成に依存する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、蛍光分子で標識される、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記ｔｉｍ−４ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
を含む、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
ｔｉｍ−４のｔｉｍ−１に対する結合に寄与する、ｔｉｍ−４中のアミノ酸残基を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインを含むポリペプチドであって、ここで該ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号４の残基３１〜１３４に示すｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインに対して１と１０との間のアミノ酸残基置換を有する、ポリペプチドと
（ｉｉ）ｔｉｍ−４に結合し得る、ｔｉｍ−１ポリペプチドと
を接触させる工程
（ｂ）該ポリペプチドと該ｔｉｍ−１ポリペプチドとの間の複合体の形成を検出する工程；および
（ｃ）該複合体の形成を適切なコントロールに対して比較する工程
を包含し、ここで、該複合体の形成の程度が、該適切なコントロールと異なるならば、アミノ酸は、ｔｉｍ−１への結合に寄与すると同定される、方法。
【請求項４４】
前記適切なコントロールが、
（ｉ）前記ｔｉｍ−１ポリペプチドと、
（ｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３または配列番号４のアミノ酸３１〜１３４を含む、コントロールポリペプチドと
の間での複合体の形成を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
試験ポリペプチドがｔｉｍ−１ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって、該試験ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸３１〜１３３に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、該方法が、
（ａ）該試験ポリペプチドをｔｉｍ−１ポリペプチドと接触させる工程；および
（ｂ）該試験ポリペプチドと該ｔｉｍ−１ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出する工程
を包含し、ここで、複合体が形成されるならば、該試験ポリペプチドは、該ｔｉｍ−１ポリペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項４７】
前記ｔｉｍ−１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸２１〜１２６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２１〜１２９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
試験ポリペプチドがｔｉｍ−４ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって、該試験ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１〜１２６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、該方法が、
（ａ）該試験ポリペプチドをｔｉｍ−４ポリペプチドと接触させる工程；および
（ｂ）該試験ポリペプチドと該ｔｉｍ−４ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出する工程
を包含し、ここで、複合体が検出されるならば、該試験ポリペプチドは、該ｔｉｍ−４ポリペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項４９】
前記ｔｉｍ−４ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験体におけるアトピー性疾患を予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含し、該ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項５１】
Ａ型肝炎感染を処置または予防する必要のある被験体におけるＡ型肝感染を処置または予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含し、該ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３；
（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸３１〜１３３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸３１〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｖ）配列番号３、配列番号４、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むｔｉｍ−４ポリペプチドと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項５２】
前記被験体が、Ａ型肝炎に罹患していない、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体が、Ａ型肝炎ウイルスに感染していない、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体が、抗Ａ型肝炎抗体についてセロネガティブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体が小児である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記アトピー性疾患が、喘息、鼻炎、湿疹および枯草熱からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメイン、ｔｉｍ−４細胞内ドメイン、および短縮型ｔｉｍ−４ムチンドメインを含む単離されたポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ｔｉｍ−４膜貫通ドメインを含まない、ポリペプチド。
【請求項５８】
前記ポリペプチドが、ヒトポリペプチドまたはマウスポリペプチドである、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項５９】
前記ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号３のアミノ酸３１〜１３３を含む、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項６０】
前記ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインが、配列番号４のアミノ酸３１〜１３４を含む、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項６１】
配列番号９に示すアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６２】
配列番号１１に示すアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６３】
免疫グロブリンのＦｃドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
組成物であって、請求項５７に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項６５】
請求項５７に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項６６】
ｔｉｍ−４ ＩｇＶドメインおよび短縮型ｔｉｍ−４ムチンドメインを含む単離されたポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ｔｉｍ−４膜貫通ドメインもｔｉｍ−４細胞内ドメインも含まない、ポリペプチド。
【請求項６７】
配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６８】
免疫グロブリンのＦｃドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項６６に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６９】
組成物であって、請求項６６に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項７０】
請求項６６に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項７１】
Ｔ細胞増幅の増強を必要とする被験体におけるＴ細胞増幅を増強する方法であって、該方法は、Ｔ細胞増幅を増強するに十分な量のｔｉｍ−４ポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７２】
前記被験体が病原体に罹患している、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｔ細胞増幅の抑制を必要とする被験体においてＴ細胞増幅を抑制する方法であって、該方法は、Ｔ細胞増幅を抑制するに十分な量のｔｉｍ−４ポリペプチドを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
前記被験体がＴｈ１媒介性障害またはＴｈ２媒介性障害に罹患している、請求項７３に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【公表番号】特表２００７−５２９２０４（Ｐ２００７−５２９２０４Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３１０６（Ｐ２００７−５０３１０６）
【出願日】平成１７年３月１４日（２００５．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８４２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０５７３
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド (54)
【出願人】（３０５０４９５０６）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１４日（２００５．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８４２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０５７３
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド (54)
【出願人】（３０５０４９５０６）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (8)
【Ｆターム（参考）】
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