ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
【課題】プロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、増殖、分化、細胞自己死、遊走および化学浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関連した、キナーゼレセプター、特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３およびｆｌｔ−４のシグナル伝達経路を阻害、調整および／または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本発明はまた、上記の化合物を作製するための方法、およびこれらの化合物を含む組成物を作製するための方法を提供する。
【解決手段】本発明は、増殖、分化、細胞自己死、遊走および化学浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関連した、キナーゼレセプター、特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３およびｆｌｔ−４のシグナル伝達経路を阻害、調整および／または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本発明はまた、上記の化合物を作製するための方法、およびこれらの化合物を含む組成物を作製するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩ：
【化１０５】
に従う、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
それぞれのＲ１は独立して、ハロ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｄ−Ｒ５０、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１〜３個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して−ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５０はＲ３であり；そして
それぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
ここで、該必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式基のそれぞれについての任意の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロ、ヒドロキシ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミドから独立して選択され、但し、該化合物が、以下
【化４３０】
【化４３１】
【化４３２】
ではない、化合物。
【請求項２】
Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１の少なくとも１つは−Ｄ−Ｒ５０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが−Ｏ−であり、そして少なくとも１つの他のＲ１は−ＯＲ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
【化１０７】
の、請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
Ｒ２が、請求項４に規定される通りであり、
Ｒ３ａが、Ｃ１−６アルキルであり；
ここで、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４は、以下：
【化１０８】
から選択され、
ここで、Ｊは、０〜５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮合するかのいずれかであり；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、該上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りであり、
ここで、該必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式のそれぞれについての任意の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミドから独立して選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、ヘテロ脂環式で必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項７】
Ｚは−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｇは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０〜４個のＲ３０で必要に応じて置換される、化合物。
【請求項９】
Ｑは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
【化１０９】
の、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロ脂環式から選択される基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５０の前記ヘテロ脂環式の該ヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロから選択される、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロである、化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、ハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表２から選択される、化合物：
【化１１６】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
【化１２０】
【化１２１】
【化１２２】
【化１２３】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】
【化１２９】
【化１３０】
【化１３１】
【化１３２】
【化１３３】
【化１３４】
【化１３５】
【化１３６】
【化１３７】
【化１３８】
。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
【請求項２２】
キナーゼのインビボ活性を調節するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記キナーゼのインビボ活性を調節することは、該キナーゼの阻害を包含する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記キナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記キナーゼはｃ−Ｍｅｔである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２７】
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４から選択され、該方法は、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
細胞における増殖活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む組成物を含む、組成物。
【請求項２９】
前記疾患または障害が胃癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または障害が食道癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記疾患または障害が腎臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患または障害が肝臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患または障害が卵巣癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患または障害が頸部癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患または障害が大腸癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３６】
前記疾患または障害が脳癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疾患または障害が肺癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患または障害が前立腺癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患または障害が膵臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患または障害が皮膚癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疾患または障害が骨の癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患または障害がホジキン病である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記疾患または障害が非ホジキンリンパ腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４４】
以下の構造：
【化１３９】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
以下の構造：
【化１４０】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
以下の構造：
【化１４１】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
以下の構造：
【化１４３】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
以下の構造：
【化１４５】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
前記必要に応じて置換されたアミノがアルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式ＸＩ：
【化１０５】
に従う、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
それぞれのＲ１は独立して、ハロ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｄ−Ｒ５０、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１〜３個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して−ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５０はＲ３であり；そして
それぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
ここで、該必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式基のそれぞれについての任意の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロ、ヒドロキシ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミドから独立して選択され、但し、該化合物が、以下
【化４３０】
【化４３１】
【化４３２】
ではない、化合物。
【請求項２】
Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１の少なくとも１つは−Ｄ−Ｒ５０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが−Ｏ−であり、そして少なくとも１つの他のＲ１は−ＯＲ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
【化１０７】
の、請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
Ｒ２が、請求項４に規定される通りであり、
Ｒ３ａが、Ｃ１−６アルキルであり；
ここで、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４は、以下：
【化１０８】
から選択され、
ここで、Ｊは、０〜５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮合するかのいずれかであり；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、該上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りであり、
ここで、該必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式のそれぞれについての任意の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミドから独立して選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、ヘテロ脂環式で必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項７】
Ｚは−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｇは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０〜４個のＲ３０で必要に応じて置換される、化合物。
【請求項９】
Ｑは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
【化１０９】
の、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロ脂環式から選択される基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５０の前記ヘテロ脂環式の該ヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロから選択される、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロである、化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、ハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表２から選択される、化合物：
【化１１６】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
【化１２０】
【化１２１】
【化１２２】
【化１２３】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】
【化１２９】
【化１３０】
【化１３１】
【化１３２】
【化１３３】
【化１３４】
【化１３５】
【化１３６】
【化１３７】
【化１３８】
。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
【請求項２２】
キナーゼのインビボ活性を調節するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記キナーゼのインビボ活性を調節することは、該キナーゼの阻害を包含する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記キナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記キナーゼはｃ−Ｍｅｔである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２７】
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４から選択され、該方法は、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
細胞における増殖活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む組成物を含む、組成物。
【請求項２９】
前記疾患または障害が胃癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または障害が食道癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記疾患または障害が腎臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患または障害が肝臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患または障害が卵巣癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患または障害が頸部癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患または障害が大腸癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３６】
前記疾患または障害が脳癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疾患または障害が肺癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患または障害が前立腺癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患または障害が膵臓癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患または障害が皮膚癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疾患または障害が骨の癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患または障害がホジキン病である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記疾患または障害が非ホジキンリンパ腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４４】
以下の構造：
【化１３９】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
以下の構造：
【化１４０】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
以下の構造：
【化１４１】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
以下の構造：
【化１４３】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
以下の構造：
【化１４５】
によって表される請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
前記必要に応じて置換されたアミノがアルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【公開番号】特開２０１０−２６５３０２（Ｐ２０１０−２６５３０２Ａ）
【公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５８３３４（Ｐ２０１０−１５８３３４）
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【分割の表示】特願２００６−５２８２６５（Ｐ２００６−５２８２６５）の分割
【原出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（５０６０２４４８９）エグゼリクシス， インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【分割の表示】特願２００６−５２８２６５（Ｐ２００６−５２８２６５）の分割
【原出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（５０６０２４４８９）エグゼリクシス， インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
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