ｉＮＯＳ阻害剤としてのクマリン類
本発明は、一酸化窒素合成酵素の阻害剤として有用な式（Ｉ）のクマリン類に関する。これらの化合物を一酸化窒素合成酵素の阻害剤として用いる医薬組成物と方法が本願で開示される。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の特定の新規なクマリン類の製造、及び誘導型ＮＯ（一酸化窒素）合成酵素（ｉＮＯＳ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存性弛緩反応に加え、ＮＯは、食細胞の細胞傷害性や中枢神経系における細胞間の連絡などの多くの生物作用に関係する。
【０００３】
３つのＮＯＳアイソフォームが知られており、そのうち２つは構成型で１つは誘導型である。
（１）神経細胞ＮＯＳ（ＮＯＳ−１又はｎＮＯＳ）は、当初は、構成酵素である神経組織から単離され、クローン化された。ＮＯＳ−１は、カルシウムやカルモジュリンに依存したメカニズムにより、膜受容体の活性化のような種々の生理的刺激に応答し、ＮＯを生成する。
（２）誘導型ＮＯＳ（ＮＯＳ−２又はｉＮＯＳ）は、例えば、マクロファージ、内皮細胞、肝細胞、グリア細胞、及び多くのこの他の種類の細胞のような種々の細胞における、例えば、サイトカインや細菌性抗原のような免疫学的刺激に応えて誘導されることができる。このアイソフォームの活性は、カルシウムによっては規制されない。その結果、いったん誘導されると、長期間にわたって多量のＮＯを生成する。
（３）内皮ＮＯＳ（ＮＯＳ−３又はｅＮＯＳ）は、構成型で、カルシウム／カルモジュリン依存性である。これは、当初は、血管内皮細胞で同定され、膜受容体の活性化のような生理的刺激に応じてＮＯを発生する。
【０００４】
神経細胞と内皮の構成型アイソフォーム（ＮＯＳ−１とＮＯＳ−３）によって生成するＮＯは、一般に、細胞間の信号伝達機能と関係する。例えば、血管の内壁を覆う内皮細胞は、ＮＯの生成を介して下にある滑らかな筋肉細胞の弛緩を誘導する。このため、これは、動脈圧の調節に寄与する。
誘導型アイソフォームＮＯＳ−２によって多量に生成したＮＯは、とりわけ、各種の組織や臓器における急性と慢性の炎症性プロセスに係わる病的現象と関連する。
【０００５】
したがって、ＮＯＳ−２の誘導によるＮＯの過剰生成は、例えば、多発性硬化症、脳虚血、局所虚血、全脳虚血、脳外傷、脊髄外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、片頭痛、鬱病、統合失調症、不安症、及び癲癇のような神経系の変性疾患においてある役割を果たす。同様に、中枢神経系に加え、ＮＯＳ−２の誘導は、炎症性成分を伴う多数の病変、例えば、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、及び乾癬と関係する。また、ＮＯＳ−２は、例えば、エピテリオーマ、腺癌、又は肉腫のような特定の形態の腫瘍の成長に、及びグラム陽性又はグラム陰性の細胞内又は細胞外バクテリアによる感染症に関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このため、ＮＯの過剰生成が有害な全ての状況において、ＮＯＳ−２を阻害できる物質を投与することによりＮＯ生成を減らすことが望ましいと思われる。しかしながら、構成型アイソフォームＮＯＳ−３によって果たされる、とりわけ動脈圧を調節するといった重要な生理的役割を考えると、アイソフォームＮＯＳ−２の阻害は、アイソフォームＮＯＳ−３に与え得る効果が最少限であるべきことが基本的に重要である。この理由として、ＮＯＳアイソフォームの無差別な阻害剤の投与が、血管収縮と動脈圧の上昇をもたらすことが知られている（Moncada, S., Biochem., Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715）。心臓血管系に及ぼすこれらの作用は、組織への栄養供給を減少させるため有害である。したがって、本発明は、ＮＯ−２に対するそれらの阻害活性がＮＯ−３に対するそれらの阻害活性よりも著しく高い化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）の化合物であり、
【化１】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
【０００８】
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【０００９】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、及び（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１０】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
【００１１】
ただし、次のことを条件とし、
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものであり、
又は、これらの医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である。
また、本発明は、式（Ｉ）の医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用方法、及び一酸化窒素合成酵素の構成型アイソフォームよりも一酸化窒素合成酵素の誘導型アイソフォームの方を優先的に阻害又は調節する化合物を投与することにより、こうした阻害又は調節を必要とする対象において一酸化窒素合成を阻害又は調節する組成物に関する。
【化２】
【００１３】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１４】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１５】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００１６】
また、本発明のもう１つの目的は、一酸化窒素レベルの低下を必要とする対象において、その一酸化窒素レベルを低下させることである。本発明の化合物は、有用な一酸化窒素合成酵素阻害活性を有し、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を患者に投与することにより、一酸化窒素の合成又は過剰合成が一因となる疾病又は状態の治療又は予防に有用であることが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本願における用語は次のような意味を有する。
本願における用語「Ｃ1-6アルキル」には、メチル基、エチル基、直鎖又は分枝のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルである。「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルボニル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6ジアルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル」、「アミノＣ1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-6アルキル」、「アリールＣ1-6アルキル」、「アリールカルボニルＣ1-6アルキル」、及び「アリールオキシＣ1-6アルキル」のような派生的表現は、それ相応に解釈されるべきである。
【００１８】
本願における用語「Ｃ2-6アルケニル」には、エテニル基、直鎖又は分枝のプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基が含まれる。同様に、用語「Ｃ2-6アルキニル」には、エチニル基、プロピニル基、直鎖又は分枝のブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が含まれる。
本願における用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどのような炭素環式芳香環系を指称する。また、アリールは、上記に掲げた炭素環式芳香環系の部分水素化誘導体を含むものとする。こうした部分水素化誘導体の非限定的例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチルなどである。
【００１９】
本願における用語「アリールオキシ」は、基「−Ｏ−アリール」を指称し、ここに、アリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「ヘテロアリール」（そのままで、又は「ヘテロアリールオキシ」や「ヘテロアリールアルキル」のような何らかの組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香環系を指称し、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、又はベンゾイミダゾールなどが挙げられる。
【００２０】
本願における用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」（そのままで、又は「ヘテロシクリルアルキル」のような何らかの組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和の４〜１０員環系を指称し、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、又はイミダゾリジンが挙げられる。
【００２１】
本願における用語「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」は、そのアルキル基の中の全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったものを意味する。説明に役立つ実例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、直鎖又は分枝のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生的表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は、それ相応に解釈されるべきである。
【００２２】
本願における用語「Ｃ3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを意味する。
本願における用語「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル」は、本願で規定するＣ3-8シクロアルキルが、さらに本願で規定するＣ1-6アルキルに結合したものを意味する。代表的な例には、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘプチルエチル、及び２−シクロオクチルブチルなどが挙げられる。
【００２３】
本願における用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を意味する。
本明細書における用語「Ｃ1-6アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ1-6アルキルを指称し、ここに、Ｃ1-6アルキルは上記に規定した通りである。代表的な例には、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
本願における用語「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2アリールを表し、ここに、アリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2ヘテロアリールを表し、ここに、ヘテロアリールは上記に規定した通りである。
【００２４】
本願における用語「患者」は、温血動物を意味し、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類などが挙げられる。
本願における用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる剤形の製剤を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、助剤、又はその他の物質を意味する。こうした担体の一例は、非経口投与のために典型的に使用される医薬的に許容されるオイルである。
【００２５】
本願における用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤に使用可能であることを意味する。ここで、ほかの塩が、本発明による化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の製造に有用なことがある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸、又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって製造することができる。オルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた製造することができる。また、このような製造された塩は、一酸塩又は二酸塩として存在することができ、また、水和物として存在することもでき又は実質的に無水物であることもできる。さらに、本発明の化合物が酸性の部分構造を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機配位子で形成した塩、例えば、第４級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００２６】
用語「立体異性体」は、原子の空間配置のみが相違する個々の分子の全異性体について用いられる一般的述語である。典型的に、これには、少なくとも１つの不斉中心によって通常生成する鏡像異性体が含まれる（光学異性体）。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在することができ、また、特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在することもできる。こうした異性体及びこれらの任意の割合の混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれると理解すべきである。
【００２７】
「置換された」は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択された１〜２の置換基によって置換されたことを意味する。
「治療的に有効な量」は、指称の疾患又は状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００２８】
実施例とそれに伴う製造において用いた用語は、次のような意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラム、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「μｇ」はマイクログラム、「ｐｇ」はピコグラム、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｎｍｏｌ」はナノモル、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「℃」は摂氏度、「Ｒf」は保持因子、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点、「ｄｅｃ」は分解、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力、「ｃｍ」はセンチメートル、「ｎｍ」はナノメートル、「［α］20D」は、１０ｃｍのセルにおいて得られた２０℃におけるナトリウムのＤ線の特定の回転、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノン、「ブライン」は塩化ナトリウム飽和水溶液、「Ｍ」はモル、「ｍＭ」はミリモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｎＭ」はナノモル、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマログラフィ、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトル、ＣＩＭＳは化学イオン化質量分析、「ｔR」は保持時間、「ｌｂ」はポンド、「ｇａｌ」はガロン、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥減量、「μＣｉ」はマイクロキューリ、「ｉ．ｐ．」は腹腔内、「ｉ．ｖ．」は静脈内をそれぞれ指称する。
【００２９】
本発明の１つの局面において、式（Ｉ）の化合物が開示され：
【化３】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
【００３０】
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００３１】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００３２】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
【００３３】
ただし、次のことを条件とし、
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものであり、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００３４】
この実施態様の一部である特定の化合物は、限定されるものではないが、
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジン、
【００３５】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３６】
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３７】
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素、
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素）、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３８】
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミド、
【００３９】
６−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−メチル−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００４０】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル、
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチルアミド、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、及び
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン、が挙げられる。
【００４１】
この実施態様のもう１つの局面は、ＡがＯであり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又はヘテロアリールスルホニルであり、Ｘ2が水素であり、Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物に関する。
本発明のもう１つの実施態様において、ＡがＯであり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2であり、Ｘ2が水素であり、Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物が開示される。
本発明のこの実施態様のもう１つの局面において、Ｒ1とＲ2が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣＮＨＮＨ2からなる群より選択された化合物が記載される。
この実施態様のもう１つの局面において、Ｘ3が、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択されたハロゲンであり、Ｘ4が水素である化合物が開示される。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｘ3が塩素である化合物が開示される。
本発明のもう１つの実施態様において、Ａが結合であり、Ｒが、（ＣＨ2）ＮＨＲ1又はアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物が開示される。
この実施態様のもう１つの局面において、Ｒ1は水素である。
本発明のさらなる実施態様において、Ｘ3がハロゲンであり、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6が水素である化合物が開示される。
本発明のもう１つの実施態様において、Ｘ3が塩素である化合物が開示される。
【００４３】
本発明のもう１つの局面において、誘導型一酸化窒素合成酵素によって一酸化窒素が生成し、選択された化合物が、その一酸化窒素の生成を阻害することを特徴とし、その疾病を有する哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、疾病の治療方法が開示され：
【化４】
【００４４】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００４５】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００４６】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００４７】
この実施態様において、本発明の化合物を用いて治療することができる特定の病気又は障害には、限定されるものではないが、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆、パーキンソン病、髄膜炎、拡張型心筋症、鬱血心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、グラフト狭窄、敗血性ショック、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煙草又は粒子仲介肺損傷、病原体仲介肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性神経障害又は腎症、急性・慢性移植臓器拒絶、移植脈管障害、移植片対宿主病、乾癬、及び癌が挙げられる。
【００４８】
本願に開示の化合物は、下記のスキームＡ〜Ｆの手順にしたがって合成することができ、ここに、ＸとＲ置換基は、別に明記がない限り、式（Ｉ）について特定した通りである。必要により、下記の合成スキームにおいて、本発明で記載する化合物に存在する反応性官能基は、適切な保護基によって保護することができる。その保護基は、合成の後期に除去することができる。反応性官能基を保護し、その後に除去する仕方は、「T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991」に見出すことができる。
【００４９】
適切な出発物質、４−ヒドロキシクマリン類、及びＡがＯである式（Ｉ）の化合物の中間体の合成は、当該分野でよく知られた方法によって遂行することができる（１９９９年９月２８日発行の米国特許第５９５９１０９号参照、本願に参照として取り入れられる）。例えば、スキームＡに、４−ヒドロキシクマリンの一般的合成を示している。
【００５０】
【化５】
【００５１】
スキームＡの工程Ａ１において、適切に置換されたオルト−ヒドロキシアルキルフェノン１が、炭酸ジエチル２と反応し、所望の４−ヒドロキシクマリン３を生成する。反応は、一般に、例えばトルエンのような不活性溶媒中で、カルボニル官能基に対してα位において、アルキル鎖の水素を引き抜くことができる塩基の存在下で行い、アニオンを生成させる。適切な塩基には、水素化ナトリウム、水素化リチウム、及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が挙げられる。リチウムジイソプロピルアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのようなこの他の強塩基もまた使用することができる。反応は、一般に、周囲温度から不活性溶媒の沸点までの温度で行われる。
【００５２】
【化６】
【００５３】
スキームＢに、４位に酸素部分構造を保持し（ＡがＯ）、アミノアルキル部分構造（（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2）を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法を示す。即ち、工程Ｂ１に示すように、適切に置換された４−ヒドロキシクマリン３を、ミツノブ条件下で（「Suzuki E., et al., J, Chem. Res. (S), 1979, 110, also Ito, K., et al., Heterocycles, 1997, 46, 567-580」参照）、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中の適切な脱水剤の存在下で、適切なアミノアルコール４と反応させ、４−アミノアルコキシクマリン５を生成させる。適切な脱水剤には、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、及びアンバーリスト１５が挙げられる。反応は、一般に、周囲温度より低い約−７８〜０℃で行われる。
【００５４】
工程Ｂ２において、アミノアルコキシクマリンへの別のアプローチが示される。化合物３は、上記の条件下で、Ｂｏｃ保護のアミノアルキル化合物６と反応し、化合物７を与える。
工程Ｂ３において、Ｂｏｃ基は、当該分野で公知の方法を用いて除去される。例えば、化合物７と無希釈又は不活性溶媒の存在下の強酸との反応は、Ｂｏｃ基の除去をもたらすことができ、第一級アミン５ａ又は第二級アミン５ｂを生成させる。適切な強酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸であり、トリフルオロ酢酸又は塩酸が好ましい。反応は、典型的に、周囲温度未満から周囲温度で行われ、例えば、０〜２５℃である。
【００５５】
【化７】
【００５６】
スキームＣは、化合物５ａ／５ｂのアミノ基をさらに詳しく説明する方法を例示する。このスキームにおいて、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノもしくはジ−アルキル−アミノアルキル、アルキルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、又はフェノキシアルキルであることができる。化合物１２と１３において、Ｒ’は、アルキルアミノの付加的な意味を有することができる。
【００５７】
工程Ｃ１において、化合物５ａ／ｂは、適切な塩基とジクロロメタン、クロロホルムなどのような不活性溶媒の存在中で、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物８と反応し、グアニジニル化合物９を生成する。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミンが挙げられる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる（「Drake, B. et al., Synthesis, 1994, 579-82」参照）。
【００５８】
工程Ｃ２において、当該分野でよく知られた方法を用い、化合物５ａ／ｂを、カルボン酸クロリド１０又はカルボン酸無水物（Ｒ’ＣＯ）2Ｏと反応させ、アミド化合物１１を生成させることができる。この反応は、典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で、酸捕捉剤として作用する適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい塩基である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００５９】
工程Ｃ３に、スルホンアミド１３の生成が示されている。即ち、化合物５ａ／ｂは、上記の工程Ｃ２で記載した反応条件下で、適切な塩化スルホニル１２と反応する。
工程Ｃ４において、化合物５ａ／ｂは、構造１４のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、化合物１５の尿素又はチオ尿素を生成する。この反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００６０】
【化８】
【００６１】
クマリンの４−アルコキシ置換基が末端アミノ官能で置換されていない本発明の化合物は、スキームＤに記載の方法によって合成することができる。このスキームにおいて、「Ｌｇ」は、脱離基であり、例えば、臭素、塩素、もしくはヨウ素であり、又は、ベシラート、メシラート、又はトシラートのようなスルホネートエステルである。Ｒ”基は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルアミノチオカルボニルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、フェノキシアルキル、カルボキシ、又はＣＮＨＮＨ2の任意の１つであることができる。一方で、Ｒ'''は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ペルフルオロアルキル、ジフェニルアルキル、又はアリールアルキルであることができる。
【００６２】
工程Ｄ１において、４−ヒドロキシクマリン３は、塩基性条件下のＤＭＦ又はアセトンのような不活性有機溶媒中で、適切に置換されたＯ−アルキル化剤１６と反応する。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムのようなアルカリ炭酸塩であり、炭酸セシウムが好ましい。この反応は、一般に、例えば、５０〜１００℃のような周囲温度より高い温度で行われる。
【００６３】
スルホネートエステル１９の合成は、工程Ｄ２に示すように、化合物３と塩化スルホニル１８との反応によって遂行される。この反応は典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中の塩基性条件下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような第三級有機アミン、あるいは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００６４】
【化９】
【００６５】
スキームＥは、４位の末端置換アルキル鎖を有するクマリン、Ａが結合である式１の化合物の合成を説明する。
【００６６】
工程Ｅ１において、４−トシル化クマリン（スキームＤの工程Ｄ２に示すように３から合成される）は、トリトシルホスフィンパラジウムクロリドなどのような適切なパラジウム触媒の存在下でシアノアルキル臭化亜鉛２１と反応し、クロスカップリング反応を生じて４−シアノアルキルクマリン２２となる。この反応は、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下の不活性有機溶媒中で行われる。適切な溶媒はアセトニトリル又はＴＨＦであり、ＴＨＦが好ましい。この反応は、典型的に、例えば、２５〜６０℃のような周囲温度から周囲温度を上回る温度で行われる。この反応は「Wu, J. et al., J. Org. Chem., 2001,66, 3642-3645」に記載されている。
【００６７】
スキームＥにさらに説明されているように、化合物２２は、シアノ基においてさらに反応を受ける。
【００６８】
工程Ｅ２において、ニトリル２２の加水分解は、カルボン酸２３を生成する。酸又は塩基の加水分解のような、当該分野でよく知られた方法を用いることができる（「Larock, R.C.A Guide to Functional Group Transformations, page 993, VCH Publishers, 1989」参照）。
【００６９】
工程Ｅ３において、酸又は塩基の加水分解によって、ニトリル２２からアミド２４を得ることができる。この反応は、典型的に、強い酸性又は塩基性の条件下で行われる。適切な酸は、硫酸、塩酸、又はポリリン酸である。適切な塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ性水酸化物である。この反応は、水性溶媒又は酸そのものを用いて行うことができる。硫酸そのものは周囲温度において特に好ましい。
【００７０】
工程Ｅ４において、ニトリル２２が、アミン誘導体２５まで還元される。この還元は、不活性溶媒中で適切な触媒を用い、水素によって実現することができる。適切な触媒は、炭素上のパラジウム、ニッケルアルミニウム酸化物、及びラネーニッケルである。ラネーニッケルは特に好ましい。適切な溶媒は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのようなアルコールである。この反応は、例えば、２５〜７０℃のような周囲温度から周囲温度を上回る温度で行うことができる。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
スキームＦは、４−アミノアルキルクマリン２５にもたらすことができるさらなる変化を説明する。このスキームにおいて、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、又はフェノキシアルキルであることができる。化合物１２と２８において、Ｒ’は、アルキルアミノの付加的な意味を有することができる。工程Ｆ１において、化合物２５は、適切な塩基が存在するジクロロメタンやクロロホルムなどのような不活性溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物８と反応し、グアニジニル化合物２６を生成する。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような第三級有機アミンが挙げられる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７３】
工程Ｆ２において、化合物２５は、当該分野でよく知られた方法を用い、カルボン酸クロリド１０又はカルボン酸無水物（Ｒ’ＣＯ）2Ｏと反応させ、アミド化合物２７を生成させることができる。この反応は、典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で、酸捕捉剤として作用する適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい塩基である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７４】
工程Ｆ３に、スルホンアミド２８の生成が示されている。即ち、化合物２５は、上記の工程Ｆ２の反応条件下で適切な塩化スルホニル１２と反応する。
【００７５】
工程Ｆ４において、化合物２５は、構造１４のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、化合物２９の尿素又はチオ尿素を生成する。この反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７６】
生物学的実施例
インビトロＮＯＳアッセイに関する方法
酵素製剤
ラットＮＯＳ−１（ｎＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えラットＮＯＳ−１（ニューロン）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８７０）。この製剤は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えラットＮＯＳ−１に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７７】
マウスＮＯＳ−２（ｉＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えマウスＮＯＳ−２（誘導型）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８６４）。この製剤は、Ｅ．Ｃｏｌｉで表されるマウスＮＯＳ−２に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７８】
ウシＮＯＳ−３（ｅＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えウシＮＯＳ−３（内皮）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８８０）。この製剤は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えウシＮＯＳ−３に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７９】
酵素アッセイ
スクリーニングアッセイにおいてＮＯＳ活性（３７℃）を測定するために必要な実験条件（タンパク質濃度、培養時間）を、製造した又は市販の酵素の各バッチについてコントロールした。ＮＯＳ酵素アッセイは、ＢｒｅｄｔとＳｎｙｄｅｒによって最初に記載された［3Ｈ］−アルギニンの［3Ｈ］シトルリンへの転化に基づく（「1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87,682-685」参照）。
【００８０】
ラットＮＯＳ−１アッセイ
０.０１２ユニットの組換えラットｎＮＯＳを、０.１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１.２５ｍＭのＣａＣｌ2（最終容積９０μｌ）を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）中に調合した２μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニン、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、１５μＭの６Ｒ−テトラヒドロビオプテリン、１μＭのＦＡＤ、及び１０μｇ／ｍｌのカルモジュリンを用い、３７℃で２０分間にわたってＣｏｓｔａｒポリスチレン９６ウエルマイクロプレート中でインキュベートした。
【００８１】
０.０６μＣｉ／ウエルのＬ−［3Ｈ］アルギニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、約５５.０Ｃｉ／ミリモル、１ｍＣｉ／ｍｌ）を用いた。バックグラウンドのレベルは０.５ｍＭのＬ−ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ、ラットＮＯＳ−１活性についてのＩＣ50は約０.１μＭ）の存在下で求める。
【００８２】
インキュベートは、８０μｌ／ウエルの５００ｍｇのＡＧ（登録商標）５０Ｗ−Ｘ８（対イオンＮａ+）陽イオン交換樹脂を充填して、１０ｍＭのＥＧＴＡを含むＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５.５）の１００μｌで予め洗浄したミリポアＭＡＨＶＮ４５プレートの中に、ベックマンＭｕｌｔｉｍｅｋを用いて６０μｌのアッセイ溶液を移すことによって終了させた。減圧下で不透明シンチレーションプレートの中に濾過した後、Ｔｉｔｅｒｔｅｋマルチドロプを用い、各ウエルに約２２０μｌのパッカードＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０を添加した。液体シンチレーション計数により、プレートをパッカードトップカウントで計数し、Ｌ−［3Ｈ］シトルリンを定量した。
【００８３】
外部標準（４.０５ｎＣｉ／０.０９ｍｌ）としてＬ−［ウレイド−14Ｃ］−シトルリンを用い（ＮＥＮ、５８.８ｍＣｉ／ミリモル）、Ｌ−［3Ｈ］シトルリンの回復を推測することができる。特定のＮＯＳ−１のような活性は、１分間あたりタンパク質１ｍｇあたりのＬ−シトルリンのＬ−ＮＮＡ感受性生成に対応する（ｐｍｏｌ／分／タンパク質ユニット）。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１.６（±０.２）μＭと推定されている。
【００８４】
マウスＮＯＳ−２アッセイ
この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、ＣａＣｌ2、カルモジュリン、及びＥＤＴＡを含まない（ＮＯＳ−２酵素はＣａ2+活性化ではない）。ｉＮＯＳの０.０２４ユニットを、通常、１０μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニンの存在下で（０.０６μＣｉ／ウエル）、３７℃で２０分間にわたってインキュベートする。バックグラウンドのレベルは１ｍＭのＬ−ＮG−メチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＡ、マウスＮＯＳ−２活性についてのＩＣ50は約２μＭ）の存在下で求めた。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１３.６（±２.８）μＭと推定されている。
【００８５】
ヒトＮＯＳ−２アッセイ
ヒトＮＯＳ−２を、Ｐｈｉｌｌｉｐｅ Ｂｅｒｔｒａｎｄ（Ｖｉｔｒｙ、バッチＤＢＯ１１３１、１ｍｌあたり４.８５ｍｇの合計タンパク質）から入手した。この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、ＣａＣｌ2、カルモジュリン、及びＥＤＴＡを含まない（ＮＯＳ−２酵素はＣａ2+活性化ではない）。ヒトｉＮＯＳを１：３０希釈調合液として使用し、通常、２.５μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニンの存在下で（０.０６μＣｉトレーサー／ウエル）、３７℃で６０分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは１ｍＭのＬ−ＮG−メチル−アルギニンの存在下で求めた。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均２.３８（±１.５）μＭと推定されている。
【００８６】
ウシＮＯＳ−３アッセイ
このアッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液はＥＤＴＡを含まない。市販の酵素画分のアリコート（量は１つのバッチから別のバッチへと変えて用いたが、普通は、０.０１２ユニット／９０μｌ反応容積）を、通常、１０μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニン（０.１５μＣｉ／ウエル）の存在下で１２０分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは０.５ｍＭのＬ−ＮＮＡの存在下で求めた（ウシＮＯＳ−３活性についてのＩＣ50は約０.５μＭ）。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１２.２μＭと推定されている。
インビトロの全てのＮＯＳアッセイについて、スクリーニングされた化合物の阻害活性は（通常１０-9〜１０-4Ｍでテスト）、活性ベースソフトウエアを用いた非線形回帰分析（ＩＤＢＳ社からのデータ管理システム）によって求められるＩＣ50値で表される。
【００８７】
表１は、ＮＯＳアッセイにおける化合物の効果を例証する。
【表１】
【００８８】
合成実施例
概要
市販の試薬と溶媒をそのまま使用した。1ＨＮＭＲスペクトルを、バリアンマーキュリプラス−３００（３００ＭＨｚ）又はバリアンユニティイノバ（４００ＭＨｚ）スペクトロメータに指示の通りに記録した。プロトン化学シフトを、内部テトラメチルシラン（０.０ｐｐｍ）に対するδｐｐｍとしてレポートした。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）データを、エレクトロスプレーイオン化と１００〜１０００のｍ／ｚに対して５分間のデータ収集時間によるマイクロマスＬＣＴ飛行時間型質量分析計を用いて取得した。ハイパーシルＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ、３.５μ）を用い、Ｈ2Ｏ（Ａ）中の０.１％ＴＦＡとＡＣＮ（Ｂ）中の０.１％ＴＦＡの移動相、３分間にわたる５％〜１００％Ｂの勾配の後の１００％Ｂで２分間としてＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）を行った。あるいは、２.０ｍｌ／分、２００μＬ／分で運転し、インラインＨＰ１１００ＤＡＤ検出とＳＥＤＥＸ ＥＬＳ検出を備えたＥＳＩ源に分割されたＨＰ１１００ＬＣシステムとともに、エレクトロスプレー源を備えたプラットフォームＬＣ−ＭＳを使用することもできる。Ｈ2Ｏ中の０.１％ギ酸とＡＣＮ（Ｂ）中の０.１％ギ酸の移動相を用い、４.５分間にわたる５％〜９５％Ｂの勾配として、ＬｕｎａＣ１８（２）カラム（３０×４.６ｍｍ、３μ）を使用した。０.１％トリフルオロ酢酸を含む線形勾配のＡＣＮ／Ｈ2Ｏを備えた逆相Ｃ１８カラムを用い、バリアンプロスターシステムでＨＰＬＣ精製を行った。置換された４−ヒドロキシクマリン誘導体を購入し、又は文献に記載の方法によって合成した（米国特許第５９５９１０９号参照）。５−クロロ−４−ヒドロキシクマリンをＳｎｉｅｃｋｕｓらの方法を用いて合成した（Tetrahedron Letters, 1998,39, 4995-4998）。市販されていないＢｏｃ保護アルコールは、市販のアミノアルコールとジ−ｔ−ブチルジカルボキシレートの反応による標準的な方法を用いて製造した（「Critch, D. et al., J. Org. Chem., 1997, 62 (17) 5982-5988」参照）。トランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを、ＷＯ０２／６６４４６に記載のようにして製造した。トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステルとトルエン−４−スルホン酸２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステルを文献的方法の改良によって製造した（「Schio, L. et al. Tetrahedron Letters, 2000,41 (10), 1543-1547」、「Wu, J. et al., J. Org. Chem, 2001,66, 3642-3645」参照）。
【００８９】
略語は次のように用いた：ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ＮＭＲの略語として１重線（ｓ）、二重線（ｄ）、２つの二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、４重線（ｑ）、ブロード（ｂｄ）。「Ｃａｌｃｄ」は「計算による」を意味する。
【００９０】
本発明の４−置換ヒドロキシクマリン誘導体は、方法Ａ、Ｂ、又はＣによって製造することができる。
方法Ａ
実施例１
【化１１】
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（２５.４ミリモル、５.０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２６.６７ミリモル、６.９９ｇ）、及び（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２６.６７ミリモル、４.６ｍＬ）をＴＨＦ１２５ｍＬの中に懸濁させた。反応物を−７８℃に冷却し（５ミリモル未満の小規模反応は０℃で行うことがある）、ＴＨＦ４０ｍＬ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２７.９４ミリモル、５.４８ｍＬ）の溶液を添加漏斗を通して−７８℃にて滴加した。反応物をゆっくりと周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏを添加して固形物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥した。この固形物を周囲温度で３０分間にわたって無希釈ＴＦＡで処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、Ｅｔ2Ｏを添加して白色固形物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５.１４ｇ）。濾液を一晩冷蔵庫内で保管することにより、第２生成物（３.１ｇ）を得ることができ、全体の合計収率は８８％であった。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４.１は実測で２５４.１であった。
【００９１】
方法Ｂ
実施例２
【化１２】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリン（３.０ミリモル、０.４８７ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬの中に溶かした。トリフェニルホスフィン（３.１５ミリモル、０.８２５ｇ）と３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール（３.１５ミリモル、０.３７２ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷やした。ＤＩＡＤ（３.３０ミリモル、０.６４７ｇ）を０℃にて滴加した。反応物を０℃にて３０分間にわたって撹拌した後、周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ無水物の溶液（ＭｅＯＨ１００ｍＬに塩化アセチル約５ｍＬを滴加して製造）を残留物に添加した。あるいは、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを使用することもできる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏで処理した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、塩酸塩として表題の化合物を得た（０.４８５ｇ、５７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２５，７.７５Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２７（２Ｈ，ｍ）、２.８０（６Ｈ，ｓ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.１であった。
【００９２】
方法Ｃ
実施例３
【化１３】
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.７４７ミリモル、０.１４７ｇ）、ＰＰｈ3（０.７８５ミリモル、０.２０６ｇ）、及び（３−ヒドロキシプロピル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.７８５ミリモル、０.１４８ｇ）をＴＨＦ５ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０.８２２ミリモル、０.１６１ｍＬ）を０℃にて滴加した後、その混合物を周囲温度まで暖め、６時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。無希釈ＴＦＡを添加し、その溶液を周囲温度で３０分間〜１時間にわたって撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、Ｅｔ2Ｏを添加し、得られた沈殿を濾過した（あるいは、Ｅｔ2Ｏ粉砕工程を省略してもよい）。粗生成物をＨＰＬＣによってさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５４.５ｍｇ、１９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、２.６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、２.１４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.２であった。
【００９３】
実施例４
【化１４】
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ、５９.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、８.０９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６９（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.３６（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）；Ｃ11Ｈ11ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６.１は実測で２０６.１であった。
【００９４】
実施例５
【化１５】
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３５.８ｍｇ、９.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、８.０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.３３（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）；Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０.０は実測で２４０.１であった。
【００９５】
実施例６
【化１６】
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリン（１.３３ミリモル、０.２１６ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かした。トリフェニルホスフィン（１.４ミリモル、０.３６７ｇ）と（２−ヒドロキエチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.４４ミリモル、０.２５０ｇ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１.４６ミリモル、０.２８７ｍＬ）を０℃にて滴加し、その溶液を０℃で１５分間にわたって撹拌した。その反応物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を無希釈ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、Ｅｔ2Ｏで沈殿させ、表題の化合物を塩酸塩として生成させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた（７５ｍｇ、２２.１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０３（２Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）；Ｃ12Ｈ13ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０.１は実測で２２０.１であった。
【００９６】
実施例７
【化１７】
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オントリフルオロアセテート（１０）（０.１５７ミリモル、０.０５０ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに溶かした。ピリジン（０.３１４ミリモル、２５.４μＬ）を次いで無水酢酸（０.３１４ミリモル、２９.６μＬ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３１.４ｍｇ、８１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.１９（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.５２（２Ｈ，ｍ）、１.８４（３Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ13ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.０であった。
【００９７】
実施例８
【化１８】
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オントリフルオロアセテート（０.３１３ミリモル、１００ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬとともに小さなバイアルに入れた。ｐＨ試験紙でその溶液のｐＨが約９となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０.２４ミリモル、７４.５ｍｇ）を添加し、反応物を周囲温度で５時間にわたって混合した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、無希釈ＴＦＡに再度溶かし、周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３５.０ｍｇ、３１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.２８（３Ｈ，ｂｒｓ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３.６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）；Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.１であった。
【００９８】
実施例９
【化１９】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，７−ジメチル−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５７.０ｍｇ、１１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、５.８１（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.２９（３Ｈ，ｓ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.２であった。
【００９９】
実施例１０
【化２０】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
７−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１６７.９ｍｇ、３２％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、５.７５（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.０２（２Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０.１は実測で２５０.１であった。
【０１００】
実施例１１
【化２１】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、方法Ｃによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６４.６ｍｇ、２５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＢｒＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８.０は実測で見出せなかった（親化合物が観察されない）。
【０１０１】
実施例１２
【化２２】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２６４ｍｇ、９０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ７.７９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，８.７５Ｈｚ）、７.５２（２Ｈ，ｍ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＦＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８.１は実測で２３８.２であった。
【０１０２】
実施例１３
【化２３】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１９５ｍｇ、６５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.３２（３Ｈ，ｍ）、５.９０（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０.１は実測で２５０.２であった。
【０１０３】
実施例１４
【化２４】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２９８ｍｇ、９４％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８.５Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.８７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４.１は実測で２３４.２であった。
【０１０４】
実施例１５
【化２５】
６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン−２−オン
トルエン１５０ｍＬ中の炭酸ジエチル（６２.５ミリモル、７.６ｍＬ）の溶液を製造し、これにＮａＨ（３７.５ミリモル、鉱油中の６０％ディスパージョンを１.５ｇ）を分割して添加した。この溶液に、トルエン５０ｍＬ中の３’，５’−ジブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１２.５ミリモル、３.６７ｇ）を滴加した。反応物を１０５℃に終夜にわたって加熱し、周囲温度まで冷却し、１ＮのＮａＯＨを１００ｍＬ添加し、反応物を周囲温度で５時間にわたって強く撹拌した。層が分離し、水性相を２倍のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を１倍のＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水性層を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、沈殿を生成させ、これを濾過してＨ2Ｏで洗浄した。固形物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに溶かし、急速減圧して乾燥させ、淡褐色の固体として表題の化合物を得た（０.７３７ｇ、１８％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２.９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、５.６４（１Ｈ，ｓ）；Ｃ9Ｈ4Ｂｒ2Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８.９は実測で３１８.９であった。
【０１０５】
実施例１６
【化２６】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造した。Ｂｏｃ保護の中間体は、ＴＦＡで処理する前にＨＰＬＣで精製した。逆相ＨＰＬＣ精製により、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３８.２ｍｇ、１６.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.７５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ11Ｂｒ2ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３７８.０は実測で３７８.０であった。
【０１０６】
実施例１７
【化２７】
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ１０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン（０.４３８ｇ、１.６７ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０.４３０ｇ）を１回で加えた。ＴＨＦ１ｍＬ中の（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、１.３当量）を添加し、その溶液を１時間以上かけて室温まで暖めた。その黄色溶液を５−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.３００ｇ、１.５ミリモル）で処理し、周囲温度で３.５時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、エーテル／ヘプタン勾配により溶出させるＩＳＣＯの４ｇのＳｉＯ2カラムを用いて粗生成物を精製し、表題の化合物を得た（０.１０６ｇ、２０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.２７（３Ｈ，ｍ）、５.７１（１Ｈ，ｓ）、４.７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.１３（２Ｈ，ｍ）１.４３（９Ｈ，ｓ）；Ｃ17Ｈ20ＣｌＮＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＝３７６.１は実測で３７６.１であった。
【０１０７】
実施例１８
【化２８】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２４ａ）（０.０７９ｇ、０.２２ミリモル）を数分間にわたって４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理し、その間に沈殿が生成した。減圧下で溶媒／ＨＣｌを除去した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させ、次いでＥｔＯＨから２回目の再結晶をさせ、塩酸塩として表題の化合物を得た（２２.８ｍｇ、４１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９４（３Ｈ，ｂｒｓ）、７.６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.１４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４.０は実測で２５４.１であった。
【０１０８】
実施例１９
【化２９】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（０.２１０ｇ、５０.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０２（２Ｈ，ｍ）、２.１５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ13ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０.１は実測で２２０.１であった。
【０１０９】
実施例２０
【化３０】
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（０.３８０ｇ、７３.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、２.１５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４.１は実測で２３４.１であった。
【０１１０】
実施例２１
【化３１】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
７−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを用いて方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（２９２ｍｇ、６５.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.２１（１Ｈ，ｓ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、５.７６（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.２６（２Ｈ，ｍ）、２.８（６Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ19ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８.１は実測で２７８.２であった。
【０１１１】
実施例２２
【化３２】
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを用いて方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（３３２ｍｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.２３（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.０（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２８（２Ｈ，ｍ）、２.８０（３Ｈ，ｓ）、２.８０（３Ｈ，ｓ）、２.２４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２.１は実測で２８２.１であった。
【０１１２】
実施例２３
【化３３】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、０℃における方法Ａによって製造した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１５１ｍｇ、２８.１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７５，８.５Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９０（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、２.８６（３Ｈ，ｓ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.４（３Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ19ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２.１は実測で２６２.２であった。
【０１１３】
実施例２４
【化３４】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，７−ジメチル−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、０℃における方法Ａによって製造した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６３.６ｍｇ、１５.６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.５２（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.８５（３Ｈ，ｓ）、２.３１（６Ｈ，２）、２.２０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ16Ｈ21ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６.２は実測で２７６.２であった。
【０１１４】
実施例２５
【化３５】
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩からＮ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジンについての手順にしたがって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４０.０ｍｇ、３５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.１５（３Ｈ，ｂｒｓ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.３２（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.０３（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２.１は実測で２６２.１であった。
【０１１５】
実施例２６
【化３６】
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、１００ｍｇ）をＤＭＦ：ＤＣＭが１：１の５
ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡをｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまで滴加した。メチルイソチオシアネート（０.２９９ミリモル、０.０２２ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（６６.１ｍｇ、７８.７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｂｒｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.５９（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.７９（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.０７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３２７.０は実測で３２７.０であった。
【０１１６】
実施例２７
【化３７】
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン（トリフルオロ酢酸塩）から１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素についての手順にしたがって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、表題の化合物を得た（７１ｍｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.３９（３Ｈ，ｍ）、５.８８（１Ｈ，ｓ）、４.２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.５９（２Ｈ，ｓ）、２.７９（３Ｈ，ｓ）、２.０７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２.１は実測で２９２.４であった。
【０１１７】
実施例２８
【化３８】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０.５４３ミリモル）をＤＣＭ７ｍＬに懸濁させた。ｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１６９ｍｇ、０.５４３ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｅｔ2Ｏを添加して白色沈殿を形成し、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。粗生成物を周囲温度にて無希釈ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去した。Ｅｔ2Ｏを添加して生成物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１０８ｍｇ、４８.６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１２（３Ｈ，ｂｒｓ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.３６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.０４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６.１は実測で２９６.０であった。
【０１１８】
実施例２９
【化３９】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、１００ｍｇ）をＤＣＭ３ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（０.５４４ミリモル、９５μＬ）を続いて無水酢酸（０.８１６ミリモル、７７.１μＬ）を添加した。周囲温度で１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（３９.０ｍｇ、４９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９５（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.９５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、１.８０（３Ｈ，ｓ）；Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６.１は実測で２９６.２であった。
【０１１９】
実施例３０
【化４０】
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンについての手順を用いて製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８６（３Ｈ，ｂｒｓ）、７.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.５，８.７５Ｈｚ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.１であった。
【０１２０】
実施例３１
【化４１】
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１８５ｍｇ、５９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７４（４Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、１.８７（２Ｈ，ｍ）、１.７４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.２であった。
【０１２１】
実施例３２
【化４２】
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（５−ヒドロキシ−ペンチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（７２.０ｍｇ、３６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.８３（２Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｍ）、１.５２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２.１は実測で２８２.１であった。
【０１２２】
実施例３３
【化４３】
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６８.１ｍｇ、２３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.６２（１Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.２７（１Ｈ，ｍ）、１.８６（２Ｈ，ｍ）、１.６７（１Ｈ，ｍ）、１.４４（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４.１は実測で２９４.２であった。
【０１２３】
実施例３４
【化４４】
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ｃによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４３.７ｍｇ、２０.７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｍ）、３.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.７５Ｈｚ）、２.９１（１Ｈ，ｍ）、２.１０（４Ｈ，ｍ）、１.７６（２Ｈ，ｂｒｄ）、１.４８（２Ｈ，ｍ）；Ｃ16Ｈ18ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８.１は実測で３０８.２であった。
【０１２４】
実施例３５
【化４５】
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリンと４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩を得た（４７.３ｍｇ、２５.３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４６（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１４（１Ｈ，ｓ）、４.９７（１Ｈ，ｍ）、３.３２（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ14ＢｒＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４.０は実測で３２４.０であった。
【０１２５】
実施例３６
【化４６】
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−２−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３６.０ｍｇ、１６.８％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.６３（１Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）、６.１３（１Ｈ，ｓ）、５.４５（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８７.９であった。
【０１２６】
実施例３７
【化４７】
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−３−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４５.０ｍｇ、２１.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.８６（１Ｈ，ｓ）、８.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１７（１Ｈ，ｓ）、５.４６（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８７.９であった。
【０１２７】
実施例３８
【化４８】
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−４−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（７２.６ｍｇ、３３.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，８.７５Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１０（１Ｈ，ｓ）、５.５６（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８８.１であった。
【０１２８】
実施例３９
【化４９】
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン
炭酸ジエチル（２７.２ミリモル、３.３ｍＬ）をトルエン３０ｍＬに溶かし、ＮａＨ（１６.３ミリモル、６０％ディスパージョンを０.６５ｇ）を分割して添加した。トルエン１０ｍＬに５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−プロピオフェノン（５.４ミリモル、１.０ｇ）を溶かし、上記の溶液に添加漏斗を通して滴加した。曇った黄緑色の混合物を２０時間にわたって還流付近に加熱した後、周囲温度まで冷やした。１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で６０時間にわたって撹拌した。層が分離し、有機層をＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水性層をＥｔ2Ｏで洗浄し、次いで水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。得られた灰色がかった白色沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（０.４１７ｇ、３７％）。濾液を冷却することにより、第２生成物を得た（０.４４２ｇ、３９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６２，８.８７Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、２.００（３Ｈ，ｓ）；Ｃ10Ｈ7ＣｌＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２１１.０は実測で２１０.９であった。
【０１２９】
実施例４０
【化５０】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン（１.０ミリモル、０.２１０ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、トリフェニルホスフィン（１.０５ミリモル、０.２７５ｇ）と（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.０５ミリモル、０.１８４ｇ）を添加した。この反応物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１.１ミリモル、０.２２２ｇ）を０℃にて滴加した。反応物を周囲温度に暖め、終夜にわたって撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、Ｂｏｃ保護中間体を得た。このＢｏｃ保護中間体を逆相ＨＰＬＣで精製した後、無希釈ＴＦＡで５分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、Ｅｔ2Ｏを添加して生成物を沈殿させ、これを逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１１６ｍｇ、３０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.８，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.０９（３Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.１であった。
【０１３０】
実施例４１
【化５１】
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.９３９ミリモル、０.１８５ｇ）、ＰＰｈ3（０.９８６ミリモル、０.２５８ｇ）、及び（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.９８６ミリモル、０.２１９ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、この混合物を０℃に冷やした。ＤＩＡＤ（１.０３ミリモル、０.２０３ｍＬ）を０℃にて滴加した後、反応混合物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。Ｂｏｃ保護中間体をＨＰＬＣで精製し、次いで無希釈ＴＦＡを用いて周囲温度にて３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２６.８ｍｇ、６.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｔ）、６.９４（２Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｂｒｄ）、６.０８（１Ｈ，ｓ）、５.２９（２Ｈ，ｓ）；Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２.１は実測で３０２.１であった。
【０１３１】
実施例４２
【化５２】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、０.１０ｇ）をＤＣＭ３ｍＬに溶かし、ウェットｐＨ試験紙で測定してｐＨを約９とするのに十分なＤＩＥＡを添加した。イソニコチノイルクロライド塩酸塩を添加し（０.５０ミリモル、０.０８９ｇ）、反応物を周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３９ｍｇ、３０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.９３（１Ｈ，ｂｒｔ）、８.７３（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９.１は実測で３５９.１であった。
【０１３２】
実施例４３
【化５３】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンとニコチノイルクロライド塩酸塩から、Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミドについて用いた方法により製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４３.８ｍｇ、３４％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０１（１Ｈ，ｂｒｄ）、８.８１（１Ｈ，ｂｒｔ）、８.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.７５Ｈｚ）、８.２３（１Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９.１は実測で３５９.１であった。
【０１３３】
実施例４４
【化５４】
６−メチル−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリン（０.８５１ミリモル、０.１５０ｇ）、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノール（０.９３６ミリモル、０.１８７ｇ）、及びＰＰｈ3
（０.９３６ミリモル、０.２４５ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬの中に懸濁させた。０℃に冷却した。ＤＩＡＤを０℃にて滴加した後、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を周囲温度にて無希釈ＴＦＡで３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１３.０ｍｇ、５.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０１（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８.５Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１１.２５Ｈｚ）、４.３０（１Ｈ，ｍ）、４.０４（１Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.４０（３Ｈ，ｓ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.７４（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０.１は実測で２６０.１であった。
【０１３４】
実施例４５
【化５５】
６−メチル−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノールより、６−メチル−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンについて用いた方法によって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６０.１ｍｇ、２７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.８３（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７５，８.２５Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１１.２５Ｈｚ）、４.３０（１Ｈ，ｍ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.４０（３Ｈ，ｓ）、２.１７（１Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０.１は実測で２６０.１であった。
【０１３５】
実施例４６
【化５６】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド
４−（３−アミノプロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、０.１０ｇ）をＤＣＭ２ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（１.３６ミリモル、０.２３６ｍＬ）と続いて塩化メタンスルホニル（０.５４３ミリモル、０.０６２ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を再度溶解させ、ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（２１ｍｇ、２３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｂｒｔ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.１６（２Ｈ，ｍ）、２.９１（３Ｈ，ｓ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２.０は実測で３３１.９であった。
【０１３６】
実施例４７
【化５７】
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.４５５ミリモル、０.０９０ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（１.３７ミリモル、０.２３７ｍＬ）を添加し、この反応物を０℃に冷却した。１−ブタンスルホニルクロライド（０.５ミリモル、６４.８μＬ）をＤＣＭに溶かして添加し、この反応物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏに再度溶かした後、ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（３６.２ｍｇ、２５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８１（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、０.９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）；Ｃ13Ｈ13ＣｌＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７.０は実測で３１７.１であった。
【０１３７】
実施例４８
【化５８】
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.５ミリモル、０.０９９ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに懸濁させ、ｐＨ試験紙で測定してｐＨを９とするのに十分なＤＩＥＡを添加した。この溶液を０℃に冷却し、５−ブロモ−チオフェン−スルホニルクロライド（０.５ミリモル、０.１３ｇ）を添加した。この溶液を周囲温度まで暖め、２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏで粉砕した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（４５ｍｇ、２１％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２５Ｈｚ）、７.５６（２Ｈ，ｍ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２５Ｈｚ）、６.４８（１Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ6ＢｒＣｌＯ5Ｓ2についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０.９は実測で４２０.９であった。
【０１３８】
実施例４９
【化５９】
トルエン−４−スルホン酸２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシクマリン（３０.７ミリモル、４.９８ｇ）とトリエチルアミン（３７.３ミリモル、５.２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３３.５ミリモル、６.４５ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で１.５時間にわたって撹拌し、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏを添加した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（７.５７ｇ、７９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.９１（２Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.３４（４Ｈ，ｍ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、１.５５（３Ｈ，ｓ）；Ｃ16Ｈ12Ｏ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７.０は実測で３１７.０であった。
【０１３９】
実施例５０
【化６０】
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリン（１.１９ミリモル、０.２８７ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（３.５７ミリモル、０.４９３ｇ）、及び２−３−（ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.１９ミリモル、０.２６４ｇ）をアセトン１０ｍＬ中に懸濁させ、５５℃で２４時間にわたって加熱し、その時点では反応は完結していなかった。Ｃｓ2ＣＯ3（１.５４ミリモル、０.５ｇ）とＤＭＦ５ｍＬを添加し、この反応物をさらに２時間にわたって加熱した。２５％の粗ＴＨＰ保護物質をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（７０.８ｍｇ、６２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９８（１Ｈ，ｓ）、４.５９（１Ｈ，ｍ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８３（１Ｈ，ｍ）、３.７２（１Ｈ，ｍ）、３.５５（２Ｈ，ｍ）、２.０９（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.４５（４Ｈ，ｍ）；Ｃ17Ｈ19ＢｒＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３.０は実測で３８３.１であった。
【０１４０】
実施例５１
【化６１】
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−ベンゾピラン−２−オン
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン（０.８９３ミリモル、０.３４２ｇ）を４：２：１のＨＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏの５ｍＬで処理し、１時間にわたって４５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（１０５.８ｍｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、３.６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.９７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ11ＢｒＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９.０は実測で２９９.１であった。
【０１４１】
実施例５２
【化６２】
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン
４−ヒドロキシクマリン（１０.９３ミリモル、１.７７ｇ）、４−ブロモ−１−ブテン（１０.９３ミリモル、１.４８ｇ）、及びＫ2ＣＯ3（３３ミリモル、４.５５ｇ）をアセトン５０ｍＬに懸濁させ、この反応物を２.５日間にわたって５５℃に加熱し、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。少量の得られた固形物を、カラムクロマトグラフィで精製し、分析的に純粋な表題の化合物のサンプルを得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、５.９３（１Ｈ，ｍ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、５.２０（２Ｈ，ｍ）、２.５９（２Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ12Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２１７.１は実測で２１７.１であった。
【０１４２】
実施例５３
【化６３】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（５.０９ミリモル、１.０ｇ）をＤＭＦ８０ｍＬに溶かし、Ｃｓ2ＣＯ3（７.６３ミリモル、２.４９ｇ）とトランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６.１４ミリモル、１.２８ｇ）を添加した。この反応物を５時間にわたって１００℃に加熱し、さらに０.２当量のメシレートを添加し、さらに２時間にわたって加熱を継続した。周囲温度まで冷やした後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下でＥｔＯＡｃを除去して黄色固体を生成させ、これを、ＤＣＭを溶出剤として用いるＳｉＯ2（３５ｇ）上のクロマトグラフィにかけ、白色固体として表題の化合物を得た（０.９８ｇ、６２％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.２２（２Ｈ，ｍ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、１.９０（２Ｈ，ｍ）、１.１９（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ13ＣｌＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９.０は実測で３０９.０であった。
【０１４３】
実施例５４
【化６４】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３.１９ミリモル、０.９８ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。Ｈ2Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（５.５８ミリモル、０.１３４ｇ）の溶液を反応混合物に添加し、これを周囲温度で終夜にわたって撹拌した。追加の０.５当量のＬｉＯＨを添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。この溶液を濃縮し、この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏで抽出して、全ての未反応の出発物質を除去した。水性相を３ＮのＨＣｌを用いて酸性にし、得られた沈殿をＤＣＭに抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、白色固体として表題の化合物を得た（０.３６７ｇ、４０％）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）１２.２５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.７４（１Ｈ，ｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.７（１Ｈ，ｍ）、１.１８（１Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ11ＣｌＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５.０は実測で２９５.１であった。
【０１４４】
実施例５５
【化６５】
トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（２５.４ミリモル、５.０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（６３.３ミリモル、５.１ｍＬ）を添加した。この混合物を氷浴中で冷やし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２６.８ミリモル、５.１ｇ）を添加した。氷浴を除去し、化合物をゆっくりと溶かし、固形物を堆積させた（ピリジンＨＣｌ）。１時間後、この混合物を分液漏斗に移し、ＨＣｌ（２Ｍ）を添加し、固形物を生成させた。有機層を除去し、固形物を含む水性層を濾過し、沈殿を除去した。濾液をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄した。次いで、抽出物をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た（８.０ｇ、９０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７.９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.３８（１Ｈ，ｓ）、２.４９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４５】
実施例５６
【化６６】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル
トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル（１.０５ｇ、３ミリモル）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、［Ｐ（ｏ−トリル）3］2ＰｄＣｌ2（１２０ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加し、さらに３−シアノプロピル臭化亜鉛（ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液を９ｍＬ、４.５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を６０℃で２時間にわたって撹拌した。シリカゲルを暗赤色の反応混合物に添加し、これを減圧下で濃縮し、さらに、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、１％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2まで徐々に極性を高めるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して残留物を生成させ、これをＥｔ2Ｏで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た（０.５４ｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｄ７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４７（１Ｈ，ｓ）、２.９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３ｍＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ13Ｈ10ＣｌＮＯ2についての（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４６】
実施例５７
【化６７】
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの酢酸塩
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル（２００ｍｇ、０.８ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、スパチュラ一杯分のラネーニッケルを加えた。この混合物を水素雰囲気下に置き、６０℃で１時間にわたって強く撹拌した。得られたサスペンジョンをＨｙｆｌｏを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ）で処理した。得られた個体（１２８ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ（２４０：６０：６：４）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（８５ｍｇ、２７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２.５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４４（１Ｈ，ｓ）、５.５〜４.０（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、１.７８（３Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ2についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４７】
実施例５８
【化６８】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル
３−シアノプロピル臭化亜鉛に代えて４−シアノブチル臭化亜鉛を用いたことを除き、４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリルについて用いた方法によって製造した。
【０１４８】
実施例５９
【化６９】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチルアミド
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル（１００ｍｇ、０.４ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）に溶かし、４時間にわたって撹拌した。氷と次いでＨ2Ｏ（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、得られた沈殿を濾過し、Ｈ2ＯとＥｔ2Ｏで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た（１００ｍｇ、９３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ブロードｓ）、６.８３（１Ｈ，ブロードｓ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、２.７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ）；Ｃ13Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのｍ／ｚ（ＥＳ，Ｐｏｓ）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６、実測値は２６６であった。
【０１４９】
実施例６０
【化７０】
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン
５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル（０.７６ミリモル、０.２００ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ラネーニッケル（スパチュラ一杯）を添加し、この混合物をＨ2下に置いた。この混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌し、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。得られた混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、蒸発させ、黄色のゴム状物が残存した。このゴム状物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。固形物は全く沈着しなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶出剤として２４０：３０：３：２のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体として表題の化合物を３９％の収率で得た（８０ｍｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、２.４Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、２.７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.６７〜１.５７（４Ｈ，ｍ）、１.４７〜１.４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのｍ／ｚ（ＥＳ，Ｐｏｓ）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６.１、実測値は２６６.１であった。
【０１５０】
実施例６１
【化７１】
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−ヒドロキシクマリン（６.１７ミリモル、１.０ｇ）、ＰＰｈ3（６.４８ミリモル、１.７０ｇ）、及び２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（６.４８ミリモル、１.３３ｇ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（６.７９ミリモル、１.３３ｍＬ）を０℃にて滴加した。沈殿が直ちに生成し、反応混合物が増粘した。沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た（１.６２ｇ、７５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８２（４Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.１９（２Ｈ，ｍ）；Ｃ20Ｈ15ＮＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０.１、実測値は３５０.１であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の特定の新規なクマリン類の製造、及び誘導型ＮＯ（一酸化窒素）合成酵素（ｉＮＯＳ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存性弛緩反応に加え、ＮＯは、食細胞の細胞傷害性や中枢神経系における細胞間の連絡などの多くの生物作用に関係する。
【０００３】
３つのＮＯＳアイソフォームが知られており、そのうち２つは構成型で１つは誘導型である。
（１）神経細胞ＮＯＳ（ＮＯＳ−１又はｎＮＯＳ）は、当初は、構成酵素である神経組織から単離され、クローン化された。ＮＯＳ−１は、カルシウムやカルモジュリンに依存したメカニズムにより、膜受容体の活性化のような種々の生理的刺激に応答し、ＮＯを生成する。
（２）誘導型ＮＯＳ（ＮＯＳ−２又はｉＮＯＳ）は、例えば、マクロファージ、内皮細胞、肝細胞、グリア細胞、及び多くのこの他の種類の細胞のような種々の細胞における、例えば、サイトカインや細菌性抗原のような免疫学的刺激に応えて誘導されることができる。このアイソフォームの活性は、カルシウムによっては規制されない。その結果、いったん誘導されると、長期間にわたって多量のＮＯを生成する。
（３）内皮ＮＯＳ（ＮＯＳ−３又はｅＮＯＳ）は、構成型で、カルシウム／カルモジュリン依存性である。これは、当初は、血管内皮細胞で同定され、膜受容体の活性化のような生理的刺激に応じてＮＯを発生する。
【０００４】
神経細胞と内皮の構成型アイソフォーム（ＮＯＳ−１とＮＯＳ−３）によって生成するＮＯは、一般に、細胞間の信号伝達機能と関係する。例えば、血管の内壁を覆う内皮細胞は、ＮＯの生成を介して下にある滑らかな筋肉細胞の弛緩を誘導する。このため、これは、動脈圧の調節に寄与する。
誘導型アイソフォームＮＯＳ−２によって多量に生成したＮＯは、とりわけ、各種の組織や臓器における急性と慢性の炎症性プロセスに係わる病的現象と関連する。
【０００５】
したがって、ＮＯＳ−２の誘導によるＮＯの過剰生成は、例えば、多発性硬化症、脳虚血、局所虚血、全脳虚血、脳外傷、脊髄外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、片頭痛、鬱病、統合失調症、不安症、及び癲癇のような神経系の変性疾患においてある役割を果たす。同様に、中枢神経系に加え、ＮＯＳ−２の誘導は、炎症性成分を伴う多数の病変、例えば、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、及び乾癬と関係する。また、ＮＯＳ−２は、例えば、エピテリオーマ、腺癌、又は肉腫のような特定の形態の腫瘍の成長に、及びグラム陽性又はグラム陰性の細胞内又は細胞外バクテリアによる感染症に関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このため、ＮＯの過剰生成が有害な全ての状況において、ＮＯＳ−２を阻害できる物質を投与することによりＮＯ生成を減らすことが望ましいと思われる。しかしながら、構成型アイソフォームＮＯＳ−３によって果たされる、とりわけ動脈圧を調節するといった重要な生理的役割を考えると、アイソフォームＮＯＳ−２の阻害は、アイソフォームＮＯＳ−３に与え得る効果が最少限であるべきことが基本的に重要である。この理由として、ＮＯＳアイソフォームの無差別な阻害剤の投与が、血管収縮と動脈圧の上昇をもたらすことが知られている（Moncada, S., Biochem., Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715）。心臓血管系に及ぼすこれらの作用は、組織への栄養供給を減少させるため有害である。したがって、本発明は、ＮＯ−２に対するそれらの阻害活性がＮＯ−３に対するそれらの阻害活性よりも著しく高い化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）の化合物であり、
【化１】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
【０００８】
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【０００９】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、及び（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１０】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
【００１１】
ただし、次のことを条件とし、
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものであり、
又は、これらの医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である。
また、本発明は、式（Ｉ）の医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用方法、及び一酸化窒素合成酵素の構成型アイソフォームよりも一酸化窒素合成酵素の誘導型アイソフォームの方を優先的に阻害又は調節する化合物を投与することにより、こうした阻害又は調節を必要とする対象において一酸化窒素合成を阻害又は調節する組成物に関する。
【化２】
【００１３】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１４】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００１５】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００１６】
また、本発明のもう１つの目的は、一酸化窒素レベルの低下を必要とする対象において、その一酸化窒素レベルを低下させることである。本発明の化合物は、有用な一酸化窒素合成酵素阻害活性を有し、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を患者に投与することにより、一酸化窒素の合成又は過剰合成が一因となる疾病又は状態の治療又は予防に有用であることが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本願における用語は次のような意味を有する。
本願における用語「Ｃ1-6アルキル」には、メチル基、エチル基、直鎖又は分枝のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルである。「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルボニル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6ジアルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル」、「アミノＣ1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-6アルキル」、「アリールＣ1-6アルキル」、「アリールカルボニルＣ1-6アルキル」、及び「アリールオキシＣ1-6アルキル」のような派生的表現は、それ相応に解釈されるべきである。
【００１８】
本願における用語「Ｃ2-6アルケニル」には、エテニル基、直鎖又は分枝のプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基が含まれる。同様に、用語「Ｃ2-6アルキニル」には、エチニル基、プロピニル基、直鎖又は分枝のブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が含まれる。
本願における用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどのような炭素環式芳香環系を指称する。また、アリールは、上記に掲げた炭素環式芳香環系の部分水素化誘導体を含むものとする。こうした部分水素化誘導体の非限定的例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチルなどである。
【００１９】
本願における用語「アリールオキシ」は、基「−Ｏ−アリール」を指称し、ここに、アリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「ヘテロアリール」（そのままで、又は「ヘテロアリールオキシ」や「ヘテロアリールアルキル」のような何らかの組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香環系を指称し、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、又はベンゾイミダゾールなどが挙げられる。
【００２０】
本願における用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」（そのままで、又は「ヘテロシクリルアルキル」のような何らかの組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和の４〜１０員環系を指称し、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、又はイミダゾリジンが挙げられる。
【００２１】
本願における用語「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」は、そのアルキル基の中の全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったものを意味する。説明に役立つ実例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、直鎖又は分枝のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生的表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は、それ相応に解釈されるべきである。
【００２２】
本願における用語「Ｃ3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを意味する。
本願における用語「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル」は、本願で規定するＣ3-8シクロアルキルが、さらに本願で規定するＣ1-6アルキルに結合したものを意味する。代表的な例には、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘプチルエチル、及び２−シクロオクチルブチルなどが挙げられる。
【００２３】
本願における用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を意味する。
本明細書における用語「Ｃ1-6アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ1-6アルキルを指称し、ここに、Ｃ1-6アルキルは上記に規定した通りである。代表的な例には、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
本願における用語「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2アリールを表し、ここに、アリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2ヘテロアリールを表し、ここに、ヘテロアリールは上記に規定した通りである。
【００２４】
本願における用語「患者」は、温血動物を意味し、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類などが挙げられる。
本願における用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる剤形の製剤を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、助剤、又はその他の物質を意味する。こうした担体の一例は、非経口投与のために典型的に使用される医薬的に許容されるオイルである。
【００２５】
本願における用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤に使用可能であることを意味する。ここで、ほかの塩が、本発明による化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の製造に有用なことがある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸、又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって製造することができる。オルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた製造することができる。また、このような製造された塩は、一酸塩又は二酸塩として存在することができ、また、水和物として存在することもでき又は実質的に無水物であることもできる。さらに、本発明の化合物が酸性の部分構造を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機配位子で形成した塩、例えば、第４級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００２６】
用語「立体異性体」は、原子の空間配置のみが相違する個々の分子の全異性体について用いられる一般的述語である。典型的に、これには、少なくとも１つの不斉中心によって通常生成する鏡像異性体が含まれる（光学異性体）。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在することができ、また、特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在することもできる。こうした異性体及びこれらの任意の割合の混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれると理解すべきである。
【００２７】
「置換された」は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択された１〜２の置換基によって置換されたことを意味する。
「治療的に有効な量」は、指称の疾患又は状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００２８】
実施例とそれに伴う製造において用いた用語は、次のような意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラム、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「μｇ」はマイクログラム、「ｐｇ」はピコグラム、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｎｍｏｌ」はナノモル、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「℃」は摂氏度、「Ｒf」は保持因子、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点、「ｄｅｃ」は分解、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力、「ｃｍ」はセンチメートル、「ｎｍ」はナノメートル、「［α］20D」は、１０ｃｍのセルにおいて得られた２０℃におけるナトリウムのＤ線の特定の回転、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノン、「ブライン」は塩化ナトリウム飽和水溶液、「Ｍ」はモル、「ｍＭ」はミリモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｎＭ」はナノモル、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマログラフィ、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトル、ＣＩＭＳは化学イオン化質量分析、「ｔR」は保持時間、「ｌｂ」はポンド、「ｇａｌ」はガロン、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥減量、「μＣｉ」はマイクロキューリ、「ｉ．ｐ．」は腹腔内、「ｉ．ｖ．」は静脈内をそれぞれ指称する。
【００２９】
本発明の１つの局面において、式（Ｉ）の化合物が開示され：
【化３】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
【００３０】
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００３１】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００３２】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
【００３３】
ただし、次のことを条件とし、
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものであり、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００３４】
この実施態様の一部である特定の化合物は、限定されるものではないが、
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジン、
【００３５】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３６】
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３７】
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素、
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素）、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００３８】
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミド、
【００３９】
６−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−メチル−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
【００４０】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル、
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチルアミド、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、及び
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン、が挙げられる。
【００４１】
この実施態様のもう１つの局面は、ＡがＯであり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又はヘテロアリールスルホニルであり、Ｘ2が水素であり、Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物に関する。
本発明のもう１つの実施態様において、ＡがＯであり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2であり、Ｘ2が水素であり、Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物が開示される。
本発明のこの実施態様のもう１つの局面において、Ｒ1とＲ2が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣＮＨＮＨ2からなる群より選択された化合物が記載される。
この実施態様のもう１つの局面において、Ｘ3が、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択されたハロゲンであり、Ｘ4が水素である化合物が開示される。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｘ3が塩素である化合物が開示される。
本発明のもう１つの実施態様において、Ａが結合であり、Ｒが、（ＣＨ2）ＮＨＲ1又はアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物が開示される。
この実施態様のもう１つの局面において、Ｒ1は水素である。
本発明のさらなる実施態様において、Ｘ3がハロゲンであり、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6が水素である化合物が開示される。
本発明のもう１つの実施態様において、Ｘ3が塩素である化合物が開示される。
【００４３】
本発明のもう１つの局面において、誘導型一酸化窒素合成酵素によって一酸化窒素が生成し、選択された化合物が、その一酸化窒素の生成を阻害することを特徴とし、その疾病を有する哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、疾病の治療方法が開示され：
【化４】
【００４４】
ここに、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここに、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００４５】
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここに、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここに、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
【００４６】
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
【００４７】
この実施態様において、本発明の化合物を用いて治療することができる特定の病気又は障害には、限定されるものではないが、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆、パーキンソン病、髄膜炎、拡張型心筋症、鬱血心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、グラフト狭窄、敗血性ショック、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煙草又は粒子仲介肺損傷、病原体仲介肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性神経障害又は腎症、急性・慢性移植臓器拒絶、移植脈管障害、移植片対宿主病、乾癬、及び癌が挙げられる。
【００４８】
本願に開示の化合物は、下記のスキームＡ〜Ｆの手順にしたがって合成することができ、ここに、ＸとＲ置換基は、別に明記がない限り、式（Ｉ）について特定した通りである。必要により、下記の合成スキームにおいて、本発明で記載する化合物に存在する反応性官能基は、適切な保護基によって保護することができる。その保護基は、合成の後期に除去することができる。反応性官能基を保護し、その後に除去する仕方は、「T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991」に見出すことができる。
【００４９】
適切な出発物質、４−ヒドロキシクマリン類、及びＡがＯである式（Ｉ）の化合物の中間体の合成は、当該分野でよく知られた方法によって遂行することができる（１９９９年９月２８日発行の米国特許第５９５９１０９号参照、本願に参照として取り入れられる）。例えば、スキームＡに、４−ヒドロキシクマリンの一般的合成を示している。
【００５０】
【化５】
【００５１】
スキームＡの工程Ａ１において、適切に置換されたオルト−ヒドロキシアルキルフェノン１が、炭酸ジエチル２と反応し、所望の４−ヒドロキシクマリン３を生成する。反応は、一般に、例えばトルエンのような不活性溶媒中で、カルボニル官能基に対してα位において、アルキル鎖の水素を引き抜くことができる塩基の存在下で行い、アニオンを生成させる。適切な塩基には、水素化ナトリウム、水素化リチウム、及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が挙げられる。リチウムジイソプロピルアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのようなこの他の強塩基もまた使用することができる。反応は、一般に、周囲温度から不活性溶媒の沸点までの温度で行われる。
【００５２】
【化６】
【００５３】
スキームＢに、４位に酸素部分構造を保持し（ＡがＯ）、アミノアルキル部分構造（（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2）を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法を示す。即ち、工程Ｂ１に示すように、適切に置換された４−ヒドロキシクマリン３を、ミツノブ条件下で（「Suzuki E., et al., J, Chem. Res. (S), 1979, 110, also Ito, K., et al., Heterocycles, 1997, 46, 567-580」参照）、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中の適切な脱水剤の存在下で、適切なアミノアルコール４と反応させ、４−アミノアルコキシクマリン５を生成させる。適切な脱水剤には、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、及びアンバーリスト１５が挙げられる。反応は、一般に、周囲温度より低い約−７８〜０℃で行われる。
【００５４】
工程Ｂ２において、アミノアルコキシクマリンへの別のアプローチが示される。化合物３は、上記の条件下で、Ｂｏｃ保護のアミノアルキル化合物６と反応し、化合物７を与える。
工程Ｂ３において、Ｂｏｃ基は、当該分野で公知の方法を用いて除去される。例えば、化合物７と無希釈又は不活性溶媒の存在下の強酸との反応は、Ｂｏｃ基の除去をもたらすことができ、第一級アミン５ａ又は第二級アミン５ｂを生成させる。適切な強酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸であり、トリフルオロ酢酸又は塩酸が好ましい。反応は、典型的に、周囲温度未満から周囲温度で行われ、例えば、０〜２５℃である。
【００５５】
【化７】
【００５６】
スキームＣは、化合物５ａ／５ｂのアミノ基をさらに詳しく説明する方法を例示する。このスキームにおいて、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノもしくはジ−アルキル−アミノアルキル、アルキルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、又はフェノキシアルキルであることができる。化合物１２と１３において、Ｒ’は、アルキルアミノの付加的な意味を有することができる。
【００５７】
工程Ｃ１において、化合物５ａ／ｂは、適切な塩基とジクロロメタン、クロロホルムなどのような不活性溶媒の存在中で、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物８と反応し、グアニジニル化合物９を生成する。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミンが挙げられる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる（「Drake, B. et al., Synthesis, 1994, 579-82」参照）。
【００５８】
工程Ｃ２において、当該分野でよく知られた方法を用い、化合物５ａ／ｂを、カルボン酸クロリド１０又はカルボン酸無水物（Ｒ’ＣＯ）2Ｏと反応させ、アミド化合物１１を生成させることができる。この反応は、典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で、酸捕捉剤として作用する適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい塩基である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００５９】
工程Ｃ３に、スルホンアミド１３の生成が示されている。即ち、化合物５ａ／ｂは、上記の工程Ｃ２で記載した反応条件下で、適切な塩化スルホニル１２と反応する。
工程Ｃ４において、化合物５ａ／ｂは、構造１４のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、化合物１５の尿素又はチオ尿素を生成する。この反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００６０】
【化８】
【００６１】
クマリンの４−アルコキシ置換基が末端アミノ官能で置換されていない本発明の化合物は、スキームＤに記載の方法によって合成することができる。このスキームにおいて、「Ｌｇ」は、脱離基であり、例えば、臭素、塩素、もしくはヨウ素であり、又は、ベシラート、メシラート、又はトシラートのようなスルホネートエステルである。Ｒ”基は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルアミノチオカルボニルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、フェノキシアルキル、カルボキシ、又はＣＮＨＮＨ2の任意の１つであることができる。一方で、Ｒ'''は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ペルフルオロアルキル、ジフェニルアルキル、又はアリールアルキルであることができる。
【００６２】
工程Ｄ１において、４−ヒドロキシクマリン３は、塩基性条件下のＤＭＦ又はアセトンのような不活性有機溶媒中で、適切に置換されたＯ−アルキル化剤１６と反応する。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムのようなアルカリ炭酸塩であり、炭酸セシウムが好ましい。この反応は、一般に、例えば、５０〜１００℃のような周囲温度より高い温度で行われる。
【００６３】
スルホネートエステル１９の合成は、工程Ｄ２に示すように、化合物３と塩化スルホニル１８との反応によって遂行される。この反応は典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中の塩基性条件下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような第三級有機アミン、あるいは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００６４】
【化９】
【００６５】
スキームＥは、４位の末端置換アルキル鎖を有するクマリン、Ａが結合である式１の化合物の合成を説明する。
【００６６】
工程Ｅ１において、４−トシル化クマリン（スキームＤの工程Ｄ２に示すように３から合成される）は、トリトシルホスフィンパラジウムクロリドなどのような適切なパラジウム触媒の存在下でシアノアルキル臭化亜鉛２１と反応し、クロスカップリング反応を生じて４−シアノアルキルクマリン２２となる。この反応は、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下の不活性有機溶媒中で行われる。適切な溶媒はアセトニトリル又はＴＨＦであり、ＴＨＦが好ましい。この反応は、典型的に、例えば、２５〜６０℃のような周囲温度から周囲温度を上回る温度で行われる。この反応は「Wu, J. et al., J. Org. Chem., 2001,66, 3642-3645」に記載されている。
【００６７】
スキームＥにさらに説明されているように、化合物２２は、シアノ基においてさらに反応を受ける。
【００６８】
工程Ｅ２において、ニトリル２２の加水分解は、カルボン酸２３を生成する。酸又は塩基の加水分解のような、当該分野でよく知られた方法を用いることができる（「Larock, R.C.A Guide to Functional Group Transformations, page 993, VCH Publishers, 1989」参照）。
【００６９】
工程Ｅ３において、酸又は塩基の加水分解によって、ニトリル２２からアミド２４を得ることができる。この反応は、典型的に、強い酸性又は塩基性の条件下で行われる。適切な酸は、硫酸、塩酸、又はポリリン酸である。適切な塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ性水酸化物である。この反応は、水性溶媒又は酸そのものを用いて行うことができる。硫酸そのものは周囲温度において特に好ましい。
【００７０】
工程Ｅ４において、ニトリル２２が、アミン誘導体２５まで還元される。この還元は、不活性溶媒中で適切な触媒を用い、水素によって実現することができる。適切な触媒は、炭素上のパラジウム、ニッケルアルミニウム酸化物、及びラネーニッケルである。ラネーニッケルは特に好ましい。適切な溶媒は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのようなアルコールである。この反応は、例えば、２５〜７０℃のような周囲温度から周囲温度を上回る温度で行うことができる。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
スキームＦは、４−アミノアルキルクマリン２５にもたらすことができるさらなる変化を説明する。このスキームにおいて、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルアリール、ジフェニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、又はフェノキシアルキルであることができる。化合物１２と２８において、Ｒ’は、アルキルアミノの付加的な意味を有することができる。工程Ｆ１において、化合物２５は、適切な塩基が存在するジクロロメタンやクロロホルムなどのような不活性溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物８と反応し、グアニジニル化合物２６を生成する。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような第三級有機アミンが挙げられる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７３】
工程Ｆ２において、化合物２５は、当該分野でよく知られた方法を用い、カルボン酸クロリド１０又はカルボン酸無水物（Ｒ’ＣＯ）2Ｏと反応させ、アミド化合物２７を生成させることができる。この反応は、典型的に、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で、酸捕捉剤として作用する適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい塩基である。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７４】
工程Ｆ３に、スルホンアミド２８の生成が示されている。即ち、化合物２５は、上記の工程Ｆ２の反応条件下で適切な塩化スルホニル１２と反応する。
【００７５】
工程Ｆ４において、化合物２５は、構造１４のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、化合物２９の尿素又はチオ尿素を生成する。この反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＤＭＦ／ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この反応は、典型的に、例えば、０〜２５℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
【００７６】
生物学的実施例
インビトロＮＯＳアッセイに関する方法
酵素製剤
ラットＮＯＳ−１（ｎＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えラットＮＯＳ−１（ニューロン）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８７０）。この製剤は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えラットＮＯＳ−１に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７７】
マウスＮＯＳ−２（ｉＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えマウスＮＯＳ−２（誘導型）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８６４）。この製剤は、Ｅ．Ｃｏｌｉで表されるマウスＮＯＳ−２に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７８】
ウシＮＯＳ−３（ｅＮＯＳ）アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えウシＮＯＳ−３（内皮）製剤を購入した（カタログＮｏ．６０８８０）。この製剤は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えウシＮＯＳ−３に対応し、１０００００倍上清を表す。解凍／冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し（２５〜１００μｌ）、使用まで−８０℃に保管した。
【００７９】
酵素アッセイ
スクリーニングアッセイにおいてＮＯＳ活性（３７℃）を測定するために必要な実験条件（タンパク質濃度、培養時間）を、製造した又は市販の酵素の各バッチについてコントロールした。ＮＯＳ酵素アッセイは、ＢｒｅｄｔとＳｎｙｄｅｒによって最初に記載された［3Ｈ］−アルギニンの［3Ｈ］シトルリンへの転化に基づく（「1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87,682-685」参照）。
【００８０】
ラットＮＯＳ−１アッセイ
０.０１２ユニットの組換えラットｎＮＯＳを、０.１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１.２５ｍＭのＣａＣｌ2（最終容積９０μｌ）を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）中に調合した２μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニン、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、１５μＭの６Ｒ−テトラヒドロビオプテリン、１μＭのＦＡＤ、及び１０μｇ／ｍｌのカルモジュリンを用い、３７℃で２０分間にわたってＣｏｓｔａｒポリスチレン９６ウエルマイクロプレート中でインキュベートした。
【００８１】
０.０６μＣｉ／ウエルのＬ−［3Ｈ］アルギニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、約５５.０Ｃｉ／ミリモル、１ｍＣｉ／ｍｌ）を用いた。バックグラウンドのレベルは０.５ｍＭのＬ−ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ、ラットＮＯＳ−１活性についてのＩＣ50は約０.１μＭ）の存在下で求める。
【００８２】
インキュベートは、８０μｌ／ウエルの５００ｍｇのＡＧ（登録商標）５０Ｗ−Ｘ８（対イオンＮａ+）陽イオン交換樹脂を充填して、１０ｍＭのＥＧＴＡを含むＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５.５）の１００μｌで予め洗浄したミリポアＭＡＨＶＮ４５プレートの中に、ベックマンＭｕｌｔｉｍｅｋを用いて６０μｌのアッセイ溶液を移すことによって終了させた。減圧下で不透明シンチレーションプレートの中に濾過した後、Ｔｉｔｅｒｔｅｋマルチドロプを用い、各ウエルに約２２０μｌのパッカードＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０を添加した。液体シンチレーション計数により、プレートをパッカードトップカウントで計数し、Ｌ−［3Ｈ］シトルリンを定量した。
【００８３】
外部標準（４.０５ｎＣｉ／０.０９ｍｌ）としてＬ−［ウレイド−14Ｃ］−シトルリンを用い（ＮＥＮ、５８.８ｍＣｉ／ミリモル）、Ｌ−［3Ｈ］シトルリンの回復を推測することができる。特定のＮＯＳ−１のような活性は、１分間あたりタンパク質１ｍｇあたりのＬ−シトルリンのＬ−ＮＮＡ感受性生成に対応する（ｐｍｏｌ／分／タンパク質ユニット）。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１.６（±０.２）μＭと推定されている。
【００８４】
マウスＮＯＳ−２アッセイ
この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、ＣａＣｌ2、カルモジュリン、及びＥＤＴＡを含まない（ＮＯＳ−２酵素はＣａ2+活性化ではない）。ｉＮＯＳの０.０２４ユニットを、通常、１０μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニンの存在下で（０.０６μＣｉ／ウエル）、３７℃で２０分間にわたってインキュベートする。バックグラウンドのレベルは１ｍＭのＬ−ＮG−メチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＡ、マウスＮＯＳ−２活性についてのＩＣ50は約２μＭ）の存在下で求めた。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１３.６（±２.８）μＭと推定されている。
【００８５】
ヒトＮＯＳ−２アッセイ
ヒトＮＯＳ−２を、Ｐｈｉｌｌｉｐｅ Ｂｅｒｔｒａｎｄ（Ｖｉｔｒｙ、バッチＤＢＯ１１３１、１ｍｌあたり４.８５ｍｇの合計タンパク質）から入手した。この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、ＣａＣｌ2、カルモジュリン、及びＥＤＴＡを含まない（ＮＯＳ−２酵素はＣａ2+活性化ではない）。ヒトｉＮＯＳを１：３０希釈調合液として使用し、通常、２.５μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニンの存在下で（０.０６μＣｉトレーサー／ウエル）、３７℃で６０分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは１ｍＭのＬ−ＮG−メチル−アルギニンの存在下で求めた。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均２.３８（±１.５）μＭと推定されている。
【００８６】
ウシＮＯＳ−３アッセイ
このアッセイは、いくつかの変更を加えたラットＮＯＳ−１アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液はＥＤＴＡを含まない。市販の酵素画分のアリコート（量は１つのバッチから別のバッチへと変えて用いたが、普通は、０.０１２ユニット／９０μｌ反応容積）を、通常、１０μＭのＬ−［3Ｈ］アルギニン（０.１５μＣｉ／ウエル）の存在下で１２０分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは０.５ｍＭのＬ−ＮＮＡの存在下で求めた（ウシＮＯＳ−３活性についてのＩＣ50は約０.５μＭ）。
Ｌ−アルギニンのＫｍは平均１２.２μＭと推定されている。
インビトロの全てのＮＯＳアッセイについて、スクリーニングされた化合物の阻害活性は（通常１０-9〜１０-4Ｍでテスト）、活性ベースソフトウエアを用いた非線形回帰分析（ＩＤＢＳ社からのデータ管理システム）によって求められるＩＣ50値で表される。
【００８７】
表１は、ＮＯＳアッセイにおける化合物の効果を例証する。
【表１】
【００８８】
合成実施例
概要
市販の試薬と溶媒をそのまま使用した。1ＨＮＭＲスペクトルを、バリアンマーキュリプラス−３００（３００ＭＨｚ）又はバリアンユニティイノバ（４００ＭＨｚ）スペクトロメータに指示の通りに記録した。プロトン化学シフトを、内部テトラメチルシラン（０.０ｐｐｍ）に対するδｐｐｍとしてレポートした。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）データを、エレクトロスプレーイオン化と１００〜１０００のｍ／ｚに対して５分間のデータ収集時間によるマイクロマスＬＣＴ飛行時間型質量分析計を用いて取得した。ハイパーシルＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ、３.５μ）を用い、Ｈ2Ｏ（Ａ）中の０.１％ＴＦＡとＡＣＮ（Ｂ）中の０.１％ＴＦＡの移動相、３分間にわたる５％〜１００％Ｂの勾配の後の１００％Ｂで２分間としてＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）を行った。あるいは、２.０ｍｌ／分、２００μＬ／分で運転し、インラインＨＰ１１００ＤＡＤ検出とＳＥＤＥＸ ＥＬＳ検出を備えたＥＳＩ源に分割されたＨＰ１１００ＬＣシステムとともに、エレクトロスプレー源を備えたプラットフォームＬＣ−ＭＳを使用することもできる。Ｈ2Ｏ中の０.１％ギ酸とＡＣＮ（Ｂ）中の０.１％ギ酸の移動相を用い、４.５分間にわたる５％〜９５％Ｂの勾配として、ＬｕｎａＣ１８（２）カラム（３０×４.６ｍｍ、３μ）を使用した。０.１％トリフルオロ酢酸を含む線形勾配のＡＣＮ／Ｈ2Ｏを備えた逆相Ｃ１８カラムを用い、バリアンプロスターシステムでＨＰＬＣ精製を行った。置換された４−ヒドロキシクマリン誘導体を購入し、又は文献に記載の方法によって合成した（米国特許第５９５９１０９号参照）。５−クロロ−４−ヒドロキシクマリンをＳｎｉｅｃｋｕｓらの方法を用いて合成した（Tetrahedron Letters, 1998,39, 4995-4998）。市販されていないＢｏｃ保護アルコールは、市販のアミノアルコールとジ−ｔ−ブチルジカルボキシレートの反応による標準的な方法を用いて製造した（「Critch, D. et al., J. Org. Chem., 1997, 62 (17) 5982-5988」参照）。トランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを、ＷＯ０２／６６４４６に記載のようにして製造した。トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステルとトルエン−４−スルホン酸２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステルを文献的方法の改良によって製造した（「Schio, L. et al. Tetrahedron Letters, 2000,41 (10), 1543-1547」、「Wu, J. et al., J. Org. Chem, 2001,66, 3642-3645」参照）。
【００８９】
略語は次のように用いた：ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ＮＭＲの略語として１重線（ｓ）、二重線（ｄ）、２つの二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、４重線（ｑ）、ブロード（ｂｄ）。「Ｃａｌｃｄ」は「計算による」を意味する。
【００９０】
本発明の４−置換ヒドロキシクマリン誘導体は、方法Ａ、Ｂ、又はＣによって製造することができる。
方法Ａ
実施例１
【化１１】
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（２５.４ミリモル、５.０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２６.６７ミリモル、６.９９ｇ）、及び（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２６.６７ミリモル、４.６ｍＬ）をＴＨＦ１２５ｍＬの中に懸濁させた。反応物を−７８℃に冷却し（５ミリモル未満の小規模反応は０℃で行うことがある）、ＴＨＦ４０ｍＬ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２７.９４ミリモル、５.４８ｍＬ）の溶液を添加漏斗を通して−７８℃にて滴加した。反応物をゆっくりと周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏを添加して固形物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥した。この固形物を周囲温度で３０分間にわたって無希釈ＴＦＡで処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、Ｅｔ2Ｏを添加して白色固形物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５.１４ｇ）。濾液を一晩冷蔵庫内で保管することにより、第２生成物（３.１ｇ）を得ることができ、全体の合計収率は８８％であった。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４.１は実測で２５４.１であった。
【００９１】
方法Ｂ
実施例２
【化１２】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリン（３.０ミリモル、０.４８７ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬの中に溶かした。トリフェニルホスフィン（３.１５ミリモル、０.８２５ｇ）と３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール（３.１５ミリモル、０.３７２ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷やした。ＤＩＡＤ（３.３０ミリモル、０.６４７ｇ）を０℃にて滴加した。反応物を０℃にて３０分間にわたって撹拌した後、周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ無水物の溶液（ＭｅＯＨ１００ｍＬに塩化アセチル約５ｍＬを滴加して製造）を残留物に添加した。あるいは、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを使用することもできる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏで処理した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、塩酸塩として表題の化合物を得た（０.４８５ｇ、５７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２５，７.７５Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２７（２Ｈ，ｍ）、２.８０（６Ｈ，ｓ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.１であった。
【００９２】
方法Ｃ
実施例３
【化１３】
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.７４７ミリモル、０.１４７ｇ）、ＰＰｈ3（０.７８５ミリモル、０.２０６ｇ）、及び（３−ヒドロキシプロピル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.７８５ミリモル、０.１４８ｇ）をＴＨＦ５ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０.８２２ミリモル、０.１６１ｍＬ）を０℃にて滴加した後、その混合物を周囲温度まで暖め、６時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。無希釈ＴＦＡを添加し、その溶液を周囲温度で３０分間〜１時間にわたって撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、Ｅｔ2Ｏを添加し、得られた沈殿を濾過した（あるいは、Ｅｔ2Ｏ粉砕工程を省略してもよい）。粗生成物をＨＰＬＣによってさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５４.５ｍｇ、１９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、２.６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、２.１４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.２であった。
【００９３】
実施例４
【化１４】
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ、５９.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、８.０９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６９（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.３６（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）；Ｃ11Ｈ11ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６.１は実測で２０６.１であった。
【００９４】
実施例５
【化１５】
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３５.８ｍｇ、９.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、８.０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.３３（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）；Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０.０は実測で２４０.１であった。
【００９５】
実施例６
【化１６】
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリン（１.３３ミリモル、０.２１６ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かした。トリフェニルホスフィン（１.４ミリモル、０.３６７ｇ）と（２−ヒドロキエチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.４４ミリモル、０.２５０ｇ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１.４６ミリモル、０.２８７ｍＬ）を０℃にて滴加し、その溶液を０℃で１５分間にわたって撹拌した。その反応物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を無希釈ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、Ｅｔ2Ｏで沈殿させ、表題の化合物を塩酸塩として生成させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた（７５ｍｇ、２２.１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０３（２Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.７５Ｈｚ）、３.４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）；Ｃ12Ｈ13ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０.１は実測で２２０.１であった。
【００９６】
実施例７
【化１７】
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オントリフルオロアセテート（１０）（０.１５７ミリモル、０.０５０ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに溶かした。ピリジン（０.３１４ミリモル、２５.４μＬ）を次いで無水酢酸（０.３１４ミリモル、２９.６μＬ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３１.４ｍｇ、８１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.１９（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.５２（２Ｈ，ｍ）、１.８４（３Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ13ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.０であった。
【００９７】
実施例８
【化１８】
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オントリフルオロアセテート（０.３１３ミリモル、１００ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬとともに小さなバイアルに入れた。ｐＨ試験紙でその溶液のｐＨが約９となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０.２４ミリモル、７４.５ｍｇ）を添加し、反応物を周囲温度で５時間にわたって混合した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、無希釈ＴＦＡに再度溶かし、周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３５.０ｍｇ、３１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.２８（３Ｈ，ｂｒｓ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３.６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）；Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.１であった。
【００９８】
実施例９
【化１９】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，７−ジメチル−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（５７.０ｍｇ、１１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、５.８１（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.２９（３Ｈ，ｓ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８.１は実測で２４８.２であった。
【００９９】
実施例１０
【化２０】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
７−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１６７.９ｍｇ、３２％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、５.７５（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.０２（２Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０.１は実測で２５０.１であった。
【０１００】
実施例１１
【化２１】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、方法Ｃによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６４.６ｍｇ、２５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＢｒＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８.０は実測で見出せなかった（親化合物が観察されない）。
【０１０１】
実施例１２
【化２２】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２６４ｍｇ、９０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ７.７９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，８.７５Ｈｚ）、７.５２（２Ｈ，ｍ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＦＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８.１は実測で２３８.２であった。
【０１０２】
実施例１３
【化２３】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１９５ｍｇ、６５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.３２（３Ｈ，ｍ）、５.９０（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０.１は実測で２５０.２であった。
【０１０３】
実施例１４
【化２４】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２９８ｍｇ、９４％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.６５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８.５Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.８７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４.１は実測で２３４.２であった。
【０１０４】
実施例１５
【化２５】
６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン−２−オン
トルエン１５０ｍＬ中の炭酸ジエチル（６２.５ミリモル、７.６ｍＬ）の溶液を製造し、これにＮａＨ（３７.５ミリモル、鉱油中の６０％ディスパージョンを１.５ｇ）を分割して添加した。この溶液に、トルエン５０ｍＬ中の３’，５’−ジブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１２.５ミリモル、３.６７ｇ）を滴加した。反応物を１０５℃に終夜にわたって加熱し、周囲温度まで冷却し、１ＮのＮａＯＨを１００ｍＬ添加し、反応物を周囲温度で５時間にわたって強く撹拌した。層が分離し、水性相を２倍のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を１倍のＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水性層を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、沈殿を生成させ、これを濾過してＨ2Ｏで洗浄した。固形物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに溶かし、急速減圧して乾燥させ、淡褐色の固体として表題の化合物を得た（０.７３７ｇ、１８％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２.９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、５.６４（１Ｈ，ｓ）；Ｃ9Ｈ4Ｂｒ2Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８.９は実測で３１８.９であった。
【０１０５】
実施例１６
【化２６】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造した。Ｂｏｃ保護の中間体は、ＴＦＡで処理する前にＨＰＬＣで精製した。逆相ＨＰＬＣ精製により、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３８.２ｍｇ、１６.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.７５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ11Ｂｒ2ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３７８.０は実測で３７８.０であった。
【０１０６】
実施例１７
【化２７】
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ１０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン（０.４３８ｇ、１.６７ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０.４３０ｇ）を１回で加えた。ＴＨＦ１ｍＬ中の（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、１.３当量）を添加し、その溶液を１時間以上かけて室温まで暖めた。その黄色溶液を５−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.３００ｇ、１.５ミリモル）で処理し、周囲温度で３.５時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、エーテル／ヘプタン勾配により溶出させるＩＳＣＯの４ｇのＳｉＯ2カラムを用いて粗生成物を精製し、表題の化合物を得た（０.１０６ｇ、２０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.２７（３Ｈ，ｍ）、５.７１（１Ｈ，ｓ）、４.７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.１３（２Ｈ，ｍ）１.４３（９Ｈ，ｓ）；Ｃ17Ｈ20ＣｌＮＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＝３７６.１は実測で３７６.１であった。
【０１０７】
実施例１８
【化２８】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２４ａ）（０.０７９ｇ、０.２２ミリモル）を数分間にわたって４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理し、その間に沈殿が生成した。減圧下で溶媒／ＨＣｌを除去した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させ、次いでＥｔＯＨから２回目の再結晶をさせ、塩酸塩として表題の化合物を得た（２２.８ｍｇ、４１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９４（３Ｈ，ｂｒｓ）、７.６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.１４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４.０は実測で２５４.１であった。
【０１０８】
実施例１９
【化２９】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（０.２１０ｇ、５０.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.０２（２Ｈ，ｍ）、２.１５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ13ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０.１は実測で２２０.１であった。
【０１０９】
実施例２０
【化３０】
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシプロピル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルより、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（０.３８０ｇ、７３.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、２.１５（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４.１は実測で２３４.１であった。
【０１１０】
実施例２１
【化３１】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
７−メトキシ−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを用いて方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（２９２ｍｇ、６５.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.２１（１Ｈ，ｓ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、５.７６（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.２６（２Ｈ，ｍ）、２.８（６Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ19ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８.１は実測で２７８.２であった。
【０１１１】
実施例２２
【化３２】
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを用いて方法Ｂによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た（３３２ｍｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０.２３（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.０（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２８（２Ｈ，ｍ）、２.８０（３Ｈ，ｓ）、２.８０（３Ｈ，ｓ）、２.２４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２.１は実測で２８２.１であった。
【０１１２】
実施例２３
【化３３】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、０℃における方法Ａによって製造した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１５１ｍｇ、２８.１％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７５，８.５Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９０（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、２.８６（３Ｈ，ｓ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.４（３Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ19ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２.１は実測で２６２.２であった。
【０１１３】
実施例２４
【化３４】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６，７−ジメチル−４−ヒドロキシクマリンと３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールより、０℃における方法Ａによって製造した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６３.６ｍｇ、１５.６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.５２（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.８５（３Ｈ，ｓ）、２.３１（６Ｈ，２）、２.２０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ16Ｈ21ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６.２は実測で２７６.２であった。
【０１１４】
実施例２５
【化３５】
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩からＮ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジンについての手順にしたがって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４０.０ｍｇ、３５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.１５（３Ｈ，ｂｒｓ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.３２（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.０３（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２.１は実測で２６２.１であった。
【０１１５】
実施例２６
【化３６】
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、１００ｍｇ）をＤＭＦ：ＤＣＭが１：１の５
ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡをｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまで滴加した。メチルイソチオシアネート（０.２９９ミリモル、０.０２２ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（６６.１ｍｇ、７８.７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，９Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｂｒｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.５９（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.７９（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.０７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３２７.０は実測で３２７.０であった。
【０１１６】
実施例２７
【化３７】
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン（トリフルオロ酢酸塩）から１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素についての手順にしたがって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、表題の化合物を得た（７１ｍｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.３９（３Ｈ，ｍ）、５.８８（１Ｈ，ｓ）、４.２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.５９（２Ｈ，ｓ）、２.７９（３Ｈ，ｓ）、２.０７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２.１は実測で２９２.４であった。
【０１１７】
実施例２８
【化３８】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０.５４３ミリモル）をＤＣＭ７ｍＬに懸濁させた。ｐＨ試験紙でｐＨ＝９となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１６９ｍｇ、０.５４３ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｅｔ2Ｏを添加して白色沈殿を形成し、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。粗生成物を周囲温度にて無希釈ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去した。Ｅｔ2Ｏを添加して生成物を沈殿させ、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１０８ｍｇ、４８.６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１２（３Ｈ，ｂｒｓ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.３６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.０４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６.１は実測で２９６.０であった。
【０１１８】
実施例２９
【化３９】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、１００ｍｇ）をＤＣＭ３ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（０.５４４ミリモル、９５μＬ）を続いて無水酢酸（０.８１６ミリモル、７７.１μＬ）を添加した。周囲温度で１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（３９.０ｍｇ、４９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９５（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.９５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、１.８０（３Ｈ，ｓ）；Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６.１は実測で２９６.２であった。
【０１１９】
実施例３０
【化４０】
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩酸塩
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンについての手順を用いて製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８６（３Ｈ，ｂｒｓ）、７.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.５，８.７５Ｈｚ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.１であった。
【０１２０】
実施例３１
【化４１】
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１８５ｍｇ、５９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７４（４Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、１.８７（２Ｈ，ｍ）、１.７４（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.２であった。
【０１２１】
実施例３２
【化４２】
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（５−ヒドロキシ−ペンチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（７２.０ｍｇ、３６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.８３（２Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｍ）、１.５２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２.１は実測で２８２.１であった。
【０１２２】
実施例３３
【化４３】
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６８.１ｍｇ、２３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.６２（１Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.００（１Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.２７（１Ｈ，ｍ）、１.８６（２Ｈ，ｍ）、１.６７（１Ｈ，ｍ）、１.４４（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４.１は実測で２９４.２であった。
【０１２３】
実施例３４
【化４４】
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンと２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ｃによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４３.７ｍｇ、２０.７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｍ）、３.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.７５Ｈｚ）、２.９１（１Ｈ，ｍ）、２.１０（４Ｈ，ｍ）、１.７６（２Ｈ，ｂｒｄ）、１.４８（２Ｈ，ｍ）；Ｃ16Ｈ18ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８.１は実測で３０８.２であった。
【０１２４】
実施例３５
【化４５】
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリンと４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、０℃における方法Ａによって製造し、トリフルオロ酢酸塩を得た（４７.３ｍｇ、２５.３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.４６（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１４（１Ｈ，ｓ）、４.９７（１Ｈ，ｍ）、３.３２（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ14ＢｒＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４.０は実測で３２４.０であった。
【０１２５】
実施例３６
【化４６】
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−２−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３６.０ｍｇ、１６.８％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.６３（１Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）、６.１３（１Ｈ，ｓ）、５.４５（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８７.９であった。
【０１２６】
実施例３７
【化４７】
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−３−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４５.０ｍｇ、２１.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.８６（１Ｈ，ｓ）、８.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１７（１Ｈ，ｓ）、５.４６（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８７.９であった。
【０１２７】
実施例３８
【化４８】
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリンとピリジン−４−イル−メタノールから、方法Ｂによって製造し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（７２.６ｍｇ、３３.０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.７５，８.７５Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.１０（１Ｈ，ｓ）、５.５６（２Ｈ，ｓ）；Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８.０は実測で２８８.１であった。
【０１２８】
実施例３９
【化４９】
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン
炭酸ジエチル（２７.２ミリモル、３.３ｍＬ）をトルエン３０ｍＬに溶かし、ＮａＨ（１６.３ミリモル、６０％ディスパージョンを０.６５ｇ）を分割して添加した。トルエン１０ｍＬに５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−プロピオフェノン（５.４ミリモル、１.０ｇ）を溶かし、上記の溶液に添加漏斗を通して滴加した。曇った黄緑色の混合物を２０時間にわたって還流付近に加熱した後、周囲温度まで冷やした。１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で６０時間にわたって撹拌した。層が分離し、有機層をＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水性層をＥｔ2Ｏで洗浄し、次いで水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。得られた灰色がかった白色沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（０.４１７ｇ、３７％）。濾液を冷却することにより、第２生成物を得た（０.４４２ｇ、３９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６２，８.８７Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、２.００（３Ｈ，ｓ）；Ｃ10Ｈ7ＣｌＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２１１.０は実測で２１０.９であった。
【０１２９】
実施例４０
【化５０】
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン（１.０ミリモル、０.２１０ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、トリフェニルホスフィン（１.０５ミリモル、０.２７５ｇ）と（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.０５ミリモル、０.１８４ｇ）を添加した。この反応物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１.１ミリモル、０.２２２ｇ）を０℃にて滴加した。反応物を周囲温度に暖め、終夜にわたって撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、Ｂｏｃ保護中間体を得た。このＢｏｃ保護中間体を逆相ＨＰＬＣで精製した後、無希釈ＴＦＡで５分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、Ｅｔ2Ｏを添加して生成物を沈殿させ、これを逆相ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１１６ｍｇ、３０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.８，９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.０９（３Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８.１は実測で２６８.１であった。
【０１３０】
実施例４１
【化５１】
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.９３９ミリモル、０.１８５ｇ）、ＰＰｈ3（０.９８６ミリモル、０.２５８ｇ）、及び（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.９８６ミリモル、０.２１９ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、この混合物を０℃に冷やした。ＤＩＡＤ（１.０３ミリモル、０.２０３ｍＬ）を０℃にて滴加した後、反応混合物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。Ｂｏｃ保護中間体をＨＰＬＣで精製し、次いで無希釈ＴＦＡを用いて周囲温度にて３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（２６.８ｍｇ、６.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｔ）、６.９４（２Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｂｒｄ）、６.０８（１Ｈ，ｓ）、５.２９（２Ｈ，ｓ）；Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２.１は実測で３０２.１であった。
【０１３１】
実施例４２
【化５２】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、０.１０ｇ）をＤＣＭ３ｍＬに溶かし、ウェットｐＨ試験紙で測定してｐＨを約９とするのに十分なＤＩＥＡを添加した。イソニコチノイルクロライド塩酸塩を添加し（０.５０ミリモル、０.０８９ｇ）、反応物を周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（３９ｍｇ、３０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８.９３（１Ｈ，ｂｒｔ）、８.７３（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.１１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９.１は実測で３５９.１であった。
【０１３２】
実施例４３
【化５３】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンとニコチノイルクロライド塩酸塩から、Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミドについて用いた方法により製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（４３.８ｍｇ、３４％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０１（１Ｈ，ｂｒｄ）、８.８１（１Ｈ，ｂｒｔ）、８.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.７５Ｈｚ）、８.２３（１Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）；Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９.１は実測で３５９.１であった。
【０１３３】
実施例４４
【化５４】
６−メチル−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリン（０.８５１ミリモル、０.１５０ｇ）、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノール（０.９３６ミリモル、０.１８７ｇ）、及びＰＰｈ3
（０.９３６ミリモル、０.２４５ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬの中に懸濁させた。０℃に冷却した。ＤＩＡＤを０℃にて滴加した後、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を周囲温度にて無希釈ＴＦＡで３０分間にわたって処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（１３.０ｍｇ、５.９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.０１（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８.５Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１１.２５Ｈｚ）、４.３０（１Ｈ，ｍ）、４.０４（１Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.４０（３Ｈ，ｓ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.７４（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０.１は実測で２６０.１であった。
【０１３４】
実施例４５
【化５５】
６−メチル−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
６−メチル−４−ヒドロキシクマリンと（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノールより、６−メチル−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンについて用いた方法によって製造し、ＨＰＬＣ精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た（６０.１ｍｇ、２７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.８３（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７５，８.２５Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１１.２５Ｈｚ）、４.３０（１Ｈ，ｍ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，溶媒ピーク下に埋没）、２.４０（３Ｈ，ｓ）、２.１７（１Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.７５（１Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０.１は実測で２６０.１であった。
【０１３５】
実施例４６
【化５６】
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド
４−（３−アミノプロポキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（０.２７２ミリモル、０.１０ｇ）をＤＣＭ２ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（１.３６ミリモル、０.２３６ｍＬ）と続いて塩化メタンスルホニル（０.５４３ミリモル、０.０６２ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を再度溶解させ、ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（２１ｍｇ、２３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７５Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８７Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｂｒｔ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.１６（２Ｈ，ｍ）、２.９１（３Ｈ，ｓ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２.０は実測で３３１.９であった。
【０１３６】
実施例４７
【化５７】
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.４５５ミリモル、０.０９０ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに懸濁させた。ＤＩＥＡ（１.３７ミリモル、０.２３７ｍＬ）を添加し、この反応物を０℃に冷却した。１−ブタンスルホニルクロライド（０.５ミリモル、６４.８μＬ）をＤＣＭに溶かして添加し、この反応物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏに再度溶かした後、ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（３６.２ｍｇ、２５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８１（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、０.９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ）；Ｃ13Ｈ13ＣｌＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７.０は実測で３１７.１であった。
【０１３７】
実施例４８
【化５８】
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０.５ミリモル、０.０９９ｇ）をＤＣＭ５ｍＬに懸濁させ、ｐＨ試験紙で測定してｐＨを９とするのに十分なＤＩＥＡを添加した。この溶液を０℃に冷却し、５−ブロモ−チオフェン−スルホニルクロライド（０.５ミリモル、０.１３ｇ）を添加した。この溶液を周囲温度まで暖め、２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏで粉砕した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（４５ｍｇ、２１％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２５Ｈｚ）、７.５６（２Ｈ，ｍ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２５Ｈｚ）、６.４８（１Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ6ＢｒＣｌＯ5Ｓ2についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０.９は実測で４２０.９であった。
【０１３８】
実施例４９
【化５９】
トルエン−４−スルホン酸２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシクマリン（３０.７ミリモル、４.９８ｇ）とトリエチルアミン（３７.３ミリモル、５.２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３３.５ミリモル、６.４５ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で１.５時間にわたって撹拌し、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏを添加した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（７.５７ｇ、７９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.９１（２Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.３４（４Ｈ，ｍ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、１.５５（３Ｈ，ｓ）；Ｃ16Ｈ12Ｏ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７.０は実測で３１７.０であった。
【０１３９】
実施例５０
【化６０】
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリン（１.１９ミリモル、０.２８７ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（３.５７ミリモル、０.４９３ｇ）、及び２−３−（ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.１９ミリモル、０.２６４ｇ）をアセトン１０ｍＬ中に懸濁させ、５５℃で２４時間にわたって加熱し、その時点では反応は完結していなかった。Ｃｓ2ＣＯ3（１.５４ミリモル、０.５ｇ）とＤＭＦ５ｍＬを添加し、この反応物をさらに２時間にわたって加熱した。２５％の粗ＴＨＰ保護物質をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（７０.８ｍｇ、６２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，９Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９８（１Ｈ，ｓ）、４.５９（１Ｈ，ｍ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.８３（１Ｈ，ｍ）、３.７２（１Ｈ，ｍ）、３.５５（２Ｈ，ｍ）、２.０９（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.４５（４Ｈ，ｍ）；Ｃ17Ｈ19ＢｒＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３.０は実測で３８３.１であった。
【０１４０】
実施例５１
【化６１】
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−ベンゾピラン−２−オン
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン（０.８９３ミリモル、０.３４２ｇ）を４：２：１のＨＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏの５ｍＬで処理し、１時間にわたって４５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（１０５.８ｍｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２５，８.７５Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、３.６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.９７（２Ｈ，ｍ）；Ｃ12Ｈ11ＢｒＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９.０は実測で２９９.１であった。
【０１４１】
実施例５２
【化６２】
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン
４−ヒドロキシクマリン（１０.９３ミリモル、１.７７ｇ）、４−ブロモ−１−ブテン（１０.９３ミリモル、１.４８ｇ）、及びＫ2ＣＯ3（３３ミリモル、４.５５ｇ）をアセトン５０ｍＬに懸濁させ、この反応物を２.５日間にわたって５５℃に加熱し、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。少量の得られた固形物を、カラムクロマトグラフィで精製し、分析的に純粋な表題の化合物のサンプルを得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.７５Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、５.９３（１Ｈ，ｍ）、５.９２（１Ｈ，ｓ）、５.２０（２Ｈ，ｍ）、２.５９（２Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ13Ｈ12Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２１７.１は実測で２１７.１であった。
【０１４２】
実施例５３
【化６３】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（５.０９ミリモル、１.０ｇ）をＤＭＦ８０ｍＬに溶かし、Ｃｓ2ＣＯ3（７.６３ミリモル、２.４９ｇ）とトランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６.１４ミリモル、１.２８ｇ）を添加した。この反応物を５時間にわたって１００℃に加熱し、さらに０.２当量のメシレートを添加し、さらに２時間にわたって加熱を継続した。周囲温度まで冷やした後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下でＥｔＯＡｃを除去して黄色固体を生成させ、これを、ＤＣＭを溶出剤として用いるＳｉＯ2（３５ｇ）上のクロマトグラフィにかけ、白色固体として表題の化合物を得た（０.９８ｇ、６２％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、５.９７（１Ｈ，ｓ）、４.２２（２Ｈ，ｍ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、１.９０（２Ｈ，ｍ）、１.１９（２Ｈ，ｍ）；Ｃ15Ｈ13ＣｌＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９.０は実測で３０９.０であった。
【０１４３】
実施例５４
【化６４】
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３.１９ミリモル、０.９８ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。Ｈ2Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（５.５８ミリモル、０.１３４ｇ）の溶液を反応混合物に添加し、これを周囲温度で終夜にわたって撹拌した。追加の０.５当量のＬｉＯＨを添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。この溶液を濃縮し、この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏで抽出して、全ての未反応の出発物質を除去した。水性相を３ＮのＨＣｌを用いて酸性にし、得られた沈殿をＤＣＭに抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、白色固体として表題の化合物を得た（０.３６７ｇ、４０％）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）１２.２５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.７４（１Ｈ，ｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.７（１Ｈ，ｍ）、１.１８（１Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）；Ｃ14Ｈ11ＣｌＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５.０は実測で２９５.１であった。
【０１４４】
実施例５５
【化６５】
トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（２５.４ミリモル、５.０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（６３.３ミリモル、５.１ｍＬ）を添加した。この混合物を氷浴中で冷やし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２６.８ミリモル、５.１ｇ）を添加した。氷浴を除去し、化合物をゆっくりと溶かし、固形物を堆積させた（ピリジンＨＣｌ）。１時間後、この混合物を分液漏斗に移し、ＨＣｌ（２Ｍ）を添加し、固形物を生成させた。有機層を除去し、固形物を含む水性層を濾過し、沈殿を除去した。濾液をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄した。次いで、抽出物をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た（８.０ｇ、９０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７.９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.３８（１Ｈ，ｓ）、２.４９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ5ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４５】
実施例５６
【化６６】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル
トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル（１.０５ｇ、３ミリモル）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、［Ｐ（ｏ−トリル）3］2ＰｄＣｌ2（１２０ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加し、さらに３−シアノプロピル臭化亜鉛（ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液を９ｍＬ、４.５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を６０℃で２時間にわたって撹拌した。シリカゲルを暗赤色の反応混合物に添加し、これを減圧下で濃縮し、さらに、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、１％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2まで徐々に極性を高めるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して残留物を生成させ、これをＥｔ2Ｏで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た（０.５４ｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｄ７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４７（１Ｈ，ｓ）、２.９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３ｍＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ13Ｈ10ＣｌＮＯ2についての（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４６】
実施例５７
【化６７】
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オンの酢酸塩
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル（２００ｍｇ、０.８ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、スパチュラ一杯分のラネーニッケルを加えた。この混合物を水素雰囲気下に置き、６０℃で１時間にわたって強く撹拌した。得られたサスペンジョンをＨｙｆｌｏを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ）で処理した。得られた個体（１２８ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ（２４０：６０：６：４）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（８５ｍｇ、２７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２.５Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４４（１Ｈ，ｓ）、５.５〜４.０（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、１.７８（３Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ；Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ2についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２は、［質量イオン検出されず］であった。
【０１４７】
実施例５８
【化６８】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル
３−シアノプロピル臭化亜鉛に代えて４−シアノブチル臭化亜鉛を用いたことを除き、４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリルについて用いた方法によって製造した。
【０１４８】
実施例５９
【化６９】
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチルアミド
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル（１００ｍｇ、０.４ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）に溶かし、４時間にわたって撹拌した。氷と次いでＨ2Ｏ（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、得られた沈殿を濾過し、Ｈ2ＯとＥｔ2Ｏで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た（１００ｍｇ、９３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ブロードｓ）、６.８３（１Ｈ，ブロードｓ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、２.７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ）；Ｃ13Ｈ12ＣｌＮＯ3についてのｍ／ｚ（ＥＳ，Ｐｏｓ）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６、実測値は２６６であった。
【０１４９】
実施例６０
【化７０】
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン
５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル（０.７６ミリモル、０.２００ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ラネーニッケル（スパチュラ一杯）を添加し、この混合物をＨ2下に置いた。この混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌し、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。得られた混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、蒸発させ、黄色のゴム状物が残存した。このゴム状物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。固形物は全く沈着しなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶出剤として２４０：３０：３：２のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体として表題の化合物を３９％の収率で得た（８０ｍｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、２.４Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、２.７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.６７〜１.５７（４Ｈ，ｍ）、１.４７〜１.４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ，Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）３０×４.６ｍｍ）；Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのｍ／ｚ（ＥＳ，Ｐｏｓ）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６.１、実測値は２６６.１であった。
【０１５０】
実施例６１
【化７１】
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−ヒドロキシクマリン（６.１７ミリモル、１.０ｇ）、ＰＰｈ3（６.４８ミリモル、１.７０ｇ）、及び２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（６.４８ミリモル、１.３３ｇ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（６.７９ミリモル、１.３３ｍＬ）を０℃にて滴加した。沈殿が直ちに生成し、反応混合物が増粘した。沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た（１.６２ｇ、７５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７.８２（４Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ）、３.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ）、２.１９（２Ｈ，ｍ）；Ｃ20Ｈ15ＮＯ5についてのＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０.１、実測値は３５０.１であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここで、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
ただし、次のことを条件とする：
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものである］
で表される化合物、その医薬的に許容される塩、又は光学異性体。
【請求項２】
ＡがＯであり、
Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又はへテロアリールスルホニルであり、
Ｘ2が水素であり、
Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯであり、
Ｒが（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2であり、
Ｘ2が水素であり、
Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1とＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びＣＮＨＮＨ2からなる群より選択された請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ3が、ハロゲンであって、臭素、塩素、及びフッ素からなる群から選択され、Ｘ4が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンが塩素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが結合であり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＨＲ1又はアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3がハロゲンであり、そしてＸ4、Ｘ5、及びＸ6が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ハロゲンが塩素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素、
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素）、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミド、
６−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−メチル−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル、
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチルアミド、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、及び
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン、
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
疾病が誘導型一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の生成によることを特徴とする哺乳類の疾病の治療方法であって、一酸化窒素の生成を阻害する化合物を選択し、該疾病を有する該哺乳類に治療的に有効な量の該化合物を投与することを含み、該化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物、それらの医薬的に許容される塩、又は光学異性体である、該疾病の治療方法。
式（Ｉ）：
【化２】
式中、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここで、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここで、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換される。
【請求項１４】
疾病が、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆、パーキンソン病、髄膜炎、拡張型心筋症、鬱血心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄若しくはグラフト狭窄、敗血性ショック、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煙草又は粒子仲介肺損傷、病原体仲介肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性神経障害又は腎症、急性若しくは慢性移植臓器拒絶、移植脈管障害、移植片対宿主病、乾癬、及び癌からなる群より選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここで、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
Ｘ3とＸ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
Ｘ5は、水素であり、
ただし、次のことを条件とする：
（ａ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
（ｂ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｃ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3はメチル以外のものであり、
（ｄ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ5が水素のとき、Ｘ4はメチル以外のものであり、
（ｅ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4が水素のとき、Ｘ5はメチル以外のものであり、
（ｆ）ＡがＯ、ｎが２、Ｒ1とＲ2がエチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、及びＸ5が水素のとき、Ｘ3は臭素以外のものであり、
（ｇ）ＡがＯ、ｎが２、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4が水素、Ｘ2、Ｘ5がメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、水素以外のものであり、
（ｈ）ＡがＯ、ｎが３〜５、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4が水素、Ｘ2とＸ5が両方ともメチルのとき、Ｒ1とＲ2は、同時に、エチル以外のものである］
で表される化合物、その医薬的に許容される塩、又は光学異性体。
【請求項２】
ＡがＯであり、
Ｒが、（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又はへテロアリールスルホニルであり、
Ｘ2が水素であり、
Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯであり、
Ｒが（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2であり、
Ｘ2が水素であり、
Ｘ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｘ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1とＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びＣＮＨＮＨ2からなる群より選択された請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ3が、ハロゲンであって、臭素、塩素、及びフッ素からなる群から選択され、Ｘ4が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンが塩素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが結合であり、Ｒが、（ＣＨ2）nＮＨＲ1又はアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3がハロゲンであり、そしてＸ4、Ｘ5、及びＸ6が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ハロゲンが塩素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
６−クロロ−４−（３−アミノプロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−エチル］−グアニジン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６，８−ジブロモ−１−ベンゾピラン−２−オン、
［３−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６，７−ジメチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
１−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−メチル−チオ尿素、
１−メチル−３−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−チオ尿素）、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−グアニジン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−５−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−クロロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−ニコチンアミド、
６−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−メチル−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステル、
６−ブロモ−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−ベンゾピラン−２−オン、
６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−ブタ−３−エニルオキシ−１−ベンゾピラン−２−オン、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
トランス−２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ブチロニトリル、
４−（４−アミノブチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−ペンタンニトリル、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−ブチルアミド、
４−（５−アミノ−ペンチル）−６−クロロ−１−ベンゾピラン−２−オン、及び
２−［３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン、
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
疾病が誘導型一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の生成によることを特徴とする哺乳類の疾病の治療方法であって、一酸化窒素の生成を阻害する化合物を選択し、該疾病を有する該哺乳類に治療的に有効な量の該化合物を投与することを含み、該化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物、それらの医薬的に許容される塩、又は光学異性体である、該疾病の治療方法。
式（Ｉ）：
【化２】
式中、ＡはＯ又は結合であり、
ＡがＯのとき、Ｒは、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、及び（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基によって置換され、
ここで、Ｒ1とＲ2は、同一又は相違し、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ3-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
Ａが結合のとき、Ｒは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノＣ1〜Ｃ6アルキル（ＣＨ2）nＮＨＲ1からなる群より選択され、
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、アリールカルボニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、ＣＮＨＮＨ2、及びＣＯＯＲ3からなる群より選択され、
ここで、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｘ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここで、アリール又はベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、又はＣ1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換される。
【請求項１４】
疾病が、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆、パーキンソン病、髄膜炎、拡張型心筋症、鬱血心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄若しくはグラフト狭窄、敗血性ショック、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煙草又は粒子仲介肺損傷、病原体仲介肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性神経障害又は腎症、急性若しくは慢性移植臓器拒絶、移植脈管障害、移植片対宿主病、乾癬、及び癌からなる群より選択される請求項１０に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０４２３４（Ｐ２００７−５０４２３４Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５３９５（Ｐ２００６−５２５３９５）
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１４３
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５００１３７９７６）アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド (76)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１４３
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５００１３７９７６）アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド (76)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]