ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらの医薬用途（式中の記号は明細書中に記載の通り）に関する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５等）拮抗作用を有するので、ケモカインレセプターが関与する疾患、例えば、炎症・アレルギー性疾患［全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシー、アナフィラキシー様反応、アレルギー性血管炎、移植臓器拒絶反応、肝炎、腎炎、腎症、膵炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、脳・循環器系疾患、呼吸器系疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患等］、感染症［ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ等）等］等の予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５等）拮抗作用を有するので、ケモカインレセプターが関与する疾患、例えば、炎症・アレルギー性疾患［全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシー、アナフィラキシー様反応、アレルギー性血管炎、移植臓器拒絶反応、肝炎、腎炎、腎症、膵炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、脳・循環器系疾患、呼吸器系疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患等］、感染症［ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ等）等］等の予防および／または治療に有用である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｄはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｊは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｇは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ｄが置換基を有していてもよい単環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが置換基を有していてもよいピラジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが置換基を有していてもよいピリジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄが置換基を有していてもよい二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄが置換基を有していてもよい以下の（ａ）〜（ｙ）から選択される環状基（ただし、矢印は、Ｊ基およびＧ基がどちらに結合していてもよいことを表わす。）である請求の範囲５記載の化合物：
【請求項７】
環Ｄの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲３、４または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ≡Ｃ−（ただし、各基の右側に環Ａが結合するものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが５〜１０員の環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが８〜１０員の二環式環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン環、キノリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、ピラゾール環またはチアゾール環である請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａの置換基が、塩素原子、メトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、ピペリジン−４−イルメトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびフェニル基からなる群から任意に選択される１〜３個の基である請求の範囲１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが−ＮＨＳＯ２−（ただし、窒素原子が環Ｄに結合しているものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが、置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式芳香族炭素環または置換基を有していてもよいヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、置換基を有していてもよいベンゼン環またはチオフェン環である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、一般式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は、請求の範囲１記載の環Ｄの置換基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、他の記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、一般式（Ｉ−４）
（式中、すべての記号は請求の範囲１または１７と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）
［式中、各基の定義は、請求の範囲１記載と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ケモカインレセプターがＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ケモカインレセプター介在性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝・内分泌系疾患、癌および／または感染症である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ケモカインレセプター介在性疾患が、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群および／または移植臓器拒絶反応である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エフェクター細胞の機能阻害剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２７】
エフェクター細胞の機能が、細胞遊走、血管壁透過能の亢進、組織への浸潤、組織への集積、液性因子の放出および／または細胞表面抗原の発現である請求の範囲２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２９】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、気管支拡張薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、代謝促進作用薬、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、インターフェロン、アルドース還元酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、副腎皮質刺激ホルモン、メタロプロテイナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、疾患修飾性抗リウマチ薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞作用抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＮＦ−κＢ阻害薬および／またはケモカイン拮抗薬から選ばれる１種または２種以上とからなる医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｄはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｊは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｇは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ｄが置換基を有していてもよい単環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが置換基を有していてもよいピラジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが置換基を有していてもよいピリジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄが置換基を有していてもよい二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄが置換基を有していてもよい以下の（ａ）〜（ｙ）から選択される環状基（ただし、矢印は、Ｊ基およびＧ基がどちらに結合していてもよいことを表わす。）である請求の範囲５記載の化合物：
【請求項７】
環Ｄの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲３、４または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ≡Ｃ−（ただし、各基の右側に環Ａが結合するものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが５〜１０員の環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが８〜１０員の二環式環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン環、キノリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、ピラゾール環またはチアゾール環である請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａの置換基が、塩素原子、メトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、ピペリジン−４−イルメトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびフェニル基からなる群から任意に選択される１〜３個の基である請求の範囲１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが−ＮＨＳＯ２−（ただし、窒素原子が環Ｄに結合しているものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが、置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式芳香族炭素環または置換基を有していてもよいヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、置換基を有していてもよいベンゼン環またはチオフェン環である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、一般式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は、請求の範囲１記載の環Ｄの置換基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、他の記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、一般式（Ｉ−４）
（式中、すべての記号は請求の範囲１または１７と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）
［式中、各基の定義は、請求の範囲１記載と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ケモカインレセプターがＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ケモカインレセプター介在性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝・内分泌系疾患、癌および／または感染症である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ケモカインレセプター介在性疾患が、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群および／または移植臓器拒絶反応である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エフェクター細胞の機能阻害剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２７】
エフェクター細胞の機能が、細胞遊走、血管壁透過能の亢進、組織への浸潤、組織への集積、液性因子の放出および／または細胞表面抗原の発現である請求の範囲２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２９】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、気管支拡張薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、代謝促進作用薬、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、インターフェロン、アルドース還元酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、副腎皮質刺激ホルモン、メタロプロテイナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、疾患修飾性抗リウマチ薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞作用抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＮＦ−κＢ阻害薬および／またはケモカイン拮抗薬から選ばれる１種または２種以上とからなる医薬。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３７７１
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【発行日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３７２７（Ｐ２００５−５１３７２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３１８６
【国際出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【発行日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３１８６
【国際出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]