アゴメラチンの新規な結晶形ＶＩ、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
【課題】アゴメラチンの新規な結晶形、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
で示される化合物をイソプロピルエーテル中または水/エタノール混合物中で晶出する結晶形VI。またその結晶を含有する医薬組成物。
【解決手段】式（Ｉ）：
で示される化合物をイソプロピルエーテル中または水/エタノール混合物中で晶出する結晶形VI。またその結晶を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】
で示されるアゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な結晶形、すなわち結晶形VI、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
実際、それは、一方ではメラトニン作用系レセプターのアゴニストであること、および他方では５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性によって、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満症の処置における活性が与えられる。
【０００６】
アゴメラチン、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報（EP 0 447 285）に記載されている。
【０００７】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で、かつ特に、溶解および配合の容易さという有用な特徴性を有して、温度、光、湿度または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を許す、完全に再現可能な形態で得ることが第一義的に重要であった。
【発明の概要】
【０００８】
ここに、本出願人は、充分に明確な、再現可能な結晶形をなす結果、溶解および配合の容易さという有用な特徴を有するアゴメラチンを得る方法を開発した。その上、この新規な形態は、経時的に極めて顕著な安定性を有して、特定の予防措置なしに最適の貯蔵を許すという、製薬業における第一義的に重要な利点を構成する。
【０００９】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形VIであって、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図を特徴とする結晶形に関するものである：
【００１０】
【表２】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物結晶形VIはまた、下記の赤外スペクトル：
９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
で観察されるピークを特徴とする。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、次いで０℃まで急冷することを特徴とする方法にも関するものである。減圧下で濾過した後、形態VIが純粋な形態で得られる。
【００１３】
本発明に記載の晶出法では、いかなる方法によって得られた式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造するもう一つの方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で２４時間、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）から晶出させることを特徴とする方法にも関するものである。
【００１５】
好ましいのは、この本発明による第二の晶出法で、１０kbarの高圧下でアゴメラチンを再晶出させることである。この本発明による第二の晶出法では、いかなる方法によって得られた式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１６】
この結晶形を得ることは、経時的に優れた安定性を有する、一貫した再現可能な組成を有する薬学的配合物の製造を可能とするという利点を有する。
【００１７】
こうして得られた形態VIの薬理学的研究から、中枢神経系および微小循環に関する実質的な活性が示されて、この物質が、ストレス、睡眠障害、不安、大うつ病、季節性情動障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置に、および脳循環障害にも役立つことを確定するのが可能となっている。別の活性の分野では、アゴメラチンの形態VIは、処置においては、性機能不全に用いることができ、排卵阻害および免疫調節特性を有し、癌の処置にも使用し得ると考えられる。
【００１８】
アゴメラチンの結晶形VIは、好ましくは、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害ならびに肥満症の処置に用いられる。
【００１９】
本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを、１種類またはそれ以上の適切な、不活性かつ無毒の賦形剤とともに含む薬学的組成物にも関するものである。本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤、注射可能製剤、服用可能懸濁剤およびチューインガム剤に適切なものが列挙され得る。
【００２０】
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができる。投与量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり０．１mg〜１gに変動する。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【実施例１】
【００２２】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形VI
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド０．７４gおよびイソプロピルエーテル３６．０６gを管内に導入した。この懸濁液を沸点（７３℃の温度）にて２時間加熱した。次いで、０℃までの急冷を実施した。０℃で１時間後、多孔度３のガラス製フリット越しの濾過を減圧下で実施した。得られた固体を、その融点、およびＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けた：
【００２３】
【表３】
【００２４】
融点：９４℃
赤外スペクトル：９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
【実施例２】
【００２５】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形VI
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド２gを、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）２０mlに２５℃で導入した。この懸濁液を、多孔度４のガラス製フリット越しに濾過した。このＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの飽和溶液を、１０kbarの圧力に付した。２４時間後、晶出は完了し、得られた固体を、その融点、およびＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けた：
【００２６】
【表４】
【００２７】
融点：９４℃
赤外スペクトル：９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
【実施例３】
【００２８】
薬学的組成物
それぞれ、活性成分２５mgを含有する１，０００錠の調製のための処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２６ g
麦芽デキストリン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
ゲル化済みトウモロコシでん粉、Ａ型．．．．．．．．．．．．．． ４ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【実施例４】
【００２９】
薬学的組成物
それぞれ、活性成分２５mgを含有する１，０００錠の調製のための処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．３０ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】
で示されるアゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な結晶形、すなわち結晶形VI、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
実際、それは、一方ではメラトニン作用系レセプターのアゴニストであること、および他方では５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性によって、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満症の処置における活性が与えられる。
【０００６】
アゴメラチン、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報（EP 0 447 285）に記載されている。
【０００７】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で、かつ特に、溶解および配合の容易さという有用な特徴性を有して、温度、光、湿度または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を許す、完全に再現可能な形態で得ることが第一義的に重要であった。
【発明の概要】
【０００８】
ここに、本出願人は、充分に明確な、再現可能な結晶形をなす結果、溶解および配合の容易さという有用な特徴を有するアゴメラチンを得る方法を開発した。その上、この新規な形態は、経時的に極めて顕著な安定性を有して、特定の予防措置なしに最適の貯蔵を許すという、製薬業における第一義的に重要な利点を構成する。
【０００９】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形VIであって、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図を特徴とする結晶形に関するものである：
【００１０】
【表２】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物結晶形VIはまた、下記の赤外スペクトル：
９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
で観察されるピークを特徴とする。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、次いで０℃まで急冷することを特徴とする方法にも関するものである。減圧下で濾過した後、形態VIが純粋な形態で得られる。
【００１３】
本発明に記載の晶出法では、いかなる方法によって得られた式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造するもう一つの方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で２４時間、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）から晶出させることを特徴とする方法にも関するものである。
【００１５】
好ましいのは、この本発明による第二の晶出法で、１０kbarの高圧下でアゴメラチンを再晶出させることである。この本発明による第二の晶出法では、いかなる方法によって得られた式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１６】
この結晶形を得ることは、経時的に優れた安定性を有する、一貫した再現可能な組成を有する薬学的配合物の製造を可能とするという利点を有する。
【００１７】
こうして得られた形態VIの薬理学的研究から、中枢神経系および微小循環に関する実質的な活性が示されて、この物質が、ストレス、睡眠障害、不安、大うつ病、季節性情動障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置に、および脳循環障害にも役立つことを確定するのが可能となっている。別の活性の分野では、アゴメラチンの形態VIは、処置においては、性機能不全に用いることができ、排卵阻害および免疫調節特性を有し、癌の処置にも使用し得ると考えられる。
【００１８】
アゴメラチンの結晶形VIは、好ましくは、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害ならびに肥満症の処置に用いられる。
【００１９】
本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを、１種類またはそれ以上の適切な、不活性かつ無毒の賦形剤とともに含む薬学的組成物にも関するものである。本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤、注射可能製剤、服用可能懸濁剤およびチューインガム剤に適切なものが列挙され得る。
【００２０】
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができる。投与量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり０．１mg〜１gに変動する。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【実施例１】
【００２２】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形VI
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド０．７４gおよびイソプロピルエーテル３６．０６gを管内に導入した。この懸濁液を沸点（７３℃の温度）にて２時間加熱した。次いで、０℃までの急冷を実施した。０℃で１時間後、多孔度３のガラス製フリット越しの濾過を減圧下で実施した。得られた固体を、その融点、およびＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けた：
【００２３】
【表３】
【００２４】
融点：９４℃
赤外スペクトル：９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
【実施例２】
【００２５】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形VI
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド２gを、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）２０mlに２５℃で導入した。この懸濁液を、多孔度４のガラス製フリット越しに濾過した。このＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの飽和溶液を、１０kbarの圧力に付した。２４時間後、晶出は完了し、得られた固体を、その融点、およびＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けた：
【００２６】
【表４】
【００２７】
融点：９４℃
赤外スペクトル：９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
【実施例３】
【００２８】
薬学的組成物
それぞれ、活性成分２５mgを含有する１，０００錠の調製のための処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２６ g
麦芽デキストリン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
ゲル化済みトウモロコシでん粉、Ａ型．．．．．．．．．．．．．． ４ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【実施例４】
【００２９】
薬学的組成物
それぞれ、活性成分２５mgを含有する１，０００錠の調製のための処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．３０ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示されるアゴメラチンの結晶形VIであって、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図を特徴とする結晶形：
【表１】
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
で示されるアゴメラチンの結晶形VIであって、下記の赤外スペクトル：
９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
を特徴とする結晶形。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、０℃まで急冷し、次いで減圧下で濾過することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で２４時間、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）から晶出させることを特徴とする方法。
【請求項５】
活性成分としての請求項１または２記載のアゴメラチンの結晶形VIを、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の不活性かつ無毒の担体と併せて含む薬学的組成物。
【請求項６】
メラトニン作用系の障害を処置するための医薬の製造に用いるための請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害または大うつ病、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆症、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害または性機能不全の処置のためか、排卵阻害剤または免疫調節物質としての医薬の製造にか、あるいは癌の処置に用いるための、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示されるアゴメラチンの結晶形VIであって、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ｍａｔｉｃなる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図を特徴とする結晶形：
【表１】
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
で示されるアゴメラチンの結晶形VIであって、下記の赤外スペクトル：
９０７．５cm-1；８６６．７cm-1；８５２．８cm-1；８２７．４cm-1；７５４．６cm-1；７３４．６cm-1；６９８．４cm-1；６７２．１cm-1；６５０．９cm-1；６１１．９cm-1；５８８．１cm-1
を特徴とする結晶形。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、０℃まで急冷し、次いで減圧下で濾過することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で２４時間、水／エタノール混合物（５０／５０v/v）から晶出させることを特徴とする方法。
【請求項５】
活性成分としての請求項１または２記載のアゴメラチンの結晶形VIを、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の不活性かつ無毒の担体と併せて含む薬学的組成物。
【請求項６】
メラトニン作用系の障害を処置するための医薬の製造に用いるための請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害または大うつ病、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆症、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害または性機能不全の処置のためか、排卵阻害剤または免疫調節物質としての医薬の製造にか、あるいは癌の処置に用いるための、請求項５記載の薬学的組成物。
【公開番号】特開２００９−１３７９４３（Ｐ２００９−１３７９４３Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−２８６０５９（Ｐ２００８−２８６０５９）
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２８６０５９（Ｐ２００８−２８６０５９）
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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