アルコキシインドリノン系プロテインキナーゼ阻害剤
アルコキシインドリノンに基づく酸及びアミドの誘導体は、プロテインキナーゼ阻害剤として、強化された、意想外の薬物特性を有し、癌などの異常なプロテインキナーゼ活性に関係する疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明分野
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤に関し、また更に、異常なプロテインキナーゼ活性に関係する疾患、例えば癌及び肉芽腫生成、の治療へのその使用に関する。さらに詳細には、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用できるアルコキシインドリノン系誘導体及びその薬学的認容性の塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
プロテインキナーゼは、プロテインのチロシン、セリン及びトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞寿命の多数の側面（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞サイクル及び生存）は、プロテインキナーゼ活性に依存する。更に、異常なプロテインキナーゼ活性は、疾患、例えば癌及び肉芽腫生成、の宿主に関係した。そのため、プロテインキナーゼ活性を変調する方法の同定に相当な努力が払われてきた。特に、プロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するため、多数の試みが実施された。
【０００３】
幾つかのピロリル−インドリノン誘導体がプロテインキナーゼの阻害剤として優れた活性を有することが判明した（Ｌａｒｉｄ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．１６，６８１，２００２；Ｓｍｏｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９７，１４１３，２００１；Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９，３２７，２００３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，１１１６，２００３）。これらの化合物は臨床的有用性に見込みがあるが、相対的に悪い水溶解度及び／又は他の薬物特性のために、この有用性は、部分的に損なわれた。必要であるのは、阻害活性及び強化された薬物特性の両方を有する、変性されたピロリル−インドリノン誘導体の種である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、アルコキシインドリノン系誘導体を対象とし、かつプロテインキナーゼの阻害剤としてのその使用を目的とする。アルコキシインドリノン系誘導体は、強化された、意想外の薬物特性を有し、この特性のため、プロテインキナーゼ阻害活性を有する公知のピロリル−インドリノン誘導体よりも優れ、際立っていることが、本明細書中に開示される。アルコキシインドリノン系誘導体は、異常プロテインキナーゼ活性に関係する疾患、例えば癌、の治療に有用であることも、本明細書中に開示される。
【０００５】
本発明の第一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換又は非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｏ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）Ｏ−シクロアルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、但し、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する；ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１又は２である］により表される化合物を対象とする。あるいは、本発明のこの態様は、また、式（Ｉ）の薬学的認容性塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的認容性塩又はプロドラッグを対象とする。
【０００６】
本発明の第一態様の第一の好ましい亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）は、式（ＩＩ）：
【化２】
により表される、化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグを対象とする。式（ＩＩ）において、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。他の基は、式（Ｉ）で定義されるものである。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、メチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１又は２であり、ｍは、０又は１である。好ましい種として、以下の化合物：
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
がある。
【０００７】
本発明の第一態様の第二の好ましい亜属は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
により表される、化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグを対象とする。式（ＩＩＩ）において、種々のＲ基は、式（Ｉ）と同じものを表す。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロ、シアノからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎは、１又は２であり；ｍは、０又は１であり；Ｒ１０及びＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する。
【０００８】
この第二の亜属の第一の下位群（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）においては、ｍは０である。この第一の下位群の好ましい種は、以下の構造：
【化５】
により表される。
【０００９】
この第二の亜属の第二の下位群においては、ｍは１である。この第二の下位群の好ましい種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は、以下の構造：
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
により表される。
【００１０】
本発明の第二の態様の他の種は、以下の構造：
【化７】
［式中、Ｒ９は、以下の構造：
【化８】
により表される基からなる群から選択される］により表される。
【００１１】
本発明のもう1つ別の態様は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の何れか1つの化合物又は塩を用いる、プロテインキナーゼの触媒活性を変調する方法を対象とする。好ましい形態では、プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦ受容体及びＰＤＧＦ受容体からなる群から選択される。
【実施例】
【００１２】
詳細な記述
例１〜８：
酸（１−４）及びアミド（１−５）の合成は、図１に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行が可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００１３】
例１：４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−酪酸
【化９】
ＤＣＭ中のメチル４−アミノ−３−ヒドロキシブチレート（無水メタノール中の遊離アミノ酸をＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物１−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物１−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに揺すった。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）（３×）、遊離アミノ酸１−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。このように、ＤＭＦ中の１−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し（水により）、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９５％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１６；実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００１４】
例２：３−エトキシ−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化１０】
例１の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、３−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９.７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４３０；実測値：４３０。
【００１５】
例３〜８：アミド（１−５）の合成のための一般的手順
アミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（１−４）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００１６】
例３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−２−エトキシプロピル）−アミド
【化１１】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）３０ｍｇから表題化合物１３ｍｇ（４１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５７；実測値：４５７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ，水のシグナルに埋没），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００１７】
例４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−２−メトキシプロピル）−アミド
【化１２】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１２０ｍｇから表題化合物４６ｍｇ（３６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【００１８】
例５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−アミド
【化１３】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１０ｍｇから表題化合物４８ｍｇ（３７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００１９】
例６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシー４−オキソ−ブチル］−アミド
【化１４】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）５０ｍｇから表題化合物２０ｍｇ（３３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４９９；実測値：４９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００２０】
例７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
【化１５】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１０ｍｇから表題化合物４０ｍｇ（３２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４６９；実測値：４６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【００２１】
例８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−メトキシ−３−（メトキシ−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化１６】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）８０ｍｇから表題化合物１５ｍｇ（１５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４５９；実測値：４５９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２２】
例９〜１５：
酸（２−３）及びアミド（２−４）の合成が、図２に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００２３】
例９：３−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７】
ＤＣＭ中のメチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオネート（無水メタノール中の遊離アミノ酸イソセリンをＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物２−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物２−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに撹拌した。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（３×）、遊離アミノ酸２−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。このように、ＤＭＦ中の２−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４０２。実測値：４０２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００２４】
例１０：２−エトキシ−３−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化１８】
例９の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、２−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて３８％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１６；実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）， δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２５】
例１１〜１５：アミド（化合物２−４）の合成のための一般的手順
相当するアミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（化合物２−３）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００２６】
例１１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−２−エトキシ−エチル）−アミド
【化１９】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）７０ｍｇから表題化合物４６ｍｇ（６２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。
【００２７】
例１２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エトキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
【化２０】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）７０ｍｇから表題化合物４０ｍｇ（４９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２８】
例１３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−エチル）−アミド
【化２１】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物９３ｍｇ（７６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４２９；実測値：４２９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３ （ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
例１４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
【化２２】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物９８ｍｇ（７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４７１；実測値：４７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【００３０】
例１５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２３】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物８６ｍｇ（６６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５５；実測値：４５５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００３１】
例１６〜３１５：更に他のアミド例が以下の表に示される：
【化２４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００３２】
前記表で、Ｒ９は、以下の基から選択される。
【化２５Ａ】
【化２５Ｂ】
これらのアミド例１６〜３１５は、前記の手順及び／又は公知手順に従い、当業者により製造されることができる。
【００３３】
例３１６〜３２０：
酸（３−３）及びアミド（３−４）の合成が、図３に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００３４】
例３１６：（Ｓ）−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−酪酸
【化２６】
ＤＣＭ中のメチル４−アミノ−２−ヒドロキシブチレート（無水メタノール中の遊離アミノ酸をＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物３−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物３−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに撹拌した。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（３×）、遊離アミノ酸３−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。こうして、ＤＭＦ中の３−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、かつ洗浄し（水により）、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）について計算された値：４１６。実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【００３５】
例３１７：（Ｓ）−２−エトキシ−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化２７】
例３１６の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、２−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて８４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４３０；実測値：４３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３６】
例３１８〜３２０：アミド（化合物３−４）の合成の一般的手順
相当するアミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（化合物３−３）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００３７】
例３１８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−プロピル）−アミド
【化２８】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）６０ｍｇから表題化合物３７ｍｇ（５８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００３８】
例３１９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド
【化２９】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）６０ｍｇから表題化合物３２ｍｇ（４６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）， δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】
例３２０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−３−エトキシ−プロピル）−アミド
【化３０】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１２０ｍｇから表題化合物６７ｍｇ（５７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５７；実測値：４５７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００４０】
本明細書中に記載される化合物は、目下のところ、好ましい実施形態の代表であり、模範であり、かつ本発明の範囲を限定する意図はない。本明細書中に開示の発明に対し、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、変更、置換及び修正を実施できることは、当業者に容易に明らかであろう。
【００４１】
ＶＥＧＦＲ生化学アッセイ
以下の手順により、化合物は、生化学的活性に関し、英国、Ｄｕｎｄｅｅ在のＵｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄにより分析された。ＫＤＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）は、８ｍＭのＭＯＰＳ （ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌのミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要の濃度）と共に、最終反応容積２５μｌで、インキュベートした。反応は、ＭｇＡＴＰミックスの添加により開始された。室温で、４０分間のインキュベーション後、３％リン酸溶液５μｌの添加により、反応を停止させた。次いで、Ｐ３０フィルターマット上に、反応物１０μｌをスポットで置いた。７５ｍＭリン酸中で５分間の洗浄を３回、メタノール中の洗浄を1回実施した後、乾燥させ、シンチレーション計数した。
【００４２】
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、１〜５０００ｎｍのＩＣ５０が示された。
【００４３】
ＰＤＧＦＲリン酸化アッセイ
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを含む９６ウエルプレートに塗布した。細胞接着に続いて、細胞を、一晩、血清飢餓にした後、化学試験化合物を最終濃度０．１％ＤＭＳＯまで添加した。３７℃で１時間のインキュベーション後、細胞をインキュベーターから取り出し、２０分かけて室温まで冷却するにまかせた。その後、室温で１５分間ＰＤＧＦ−ＢＢで刺激した。細胞を氷上に５分間置き、培地を除去し、１００μＬ／ウエル溶解緩衝液を用いて、４℃で１時間かけて細胞を溶解した。プレートを、４℃、２０００ｒｐｍで３０分間回転させ、溶解されたリン酸化ＰＤＧＦＲをＥＬＩＳＡにより定量化した。
【００４４】
高結合マイクロプレートを、ＰＢＳ中の抗マウスＰＤＧＦＲ−ｂ捕捉抗体と共に室温で一晩インキュベートし、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、室温で４時間、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡでブロックし、再度洗浄した。１００μＬ溶菌液／ウエルを４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄し、ウエル当たり１００μＬのマウス抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抗体を含むウエルを３７℃で２時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、基質としてＴＭＢを使用して、比色検出を行った。
【００４５】
本発明の化合物の大部分は、このアッセイで、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００４６】
ＶＥＧＦＲリン酸化アッセイ
マウスＶＥＧＦＲ−２（ＦＬＫ−１）過剰発現ＮＩＨＴ３Ｔ細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを含む９６ウエルプレートに塗布した。４時間の細胞接着後、細胞を、一晩、血清飢餓にした後、化学試験化合物を最終濃度０．１％ＤＭＳＯまで添加した。３７℃で１時間のインキュベーション後、細胞をＶＥＧＦ１６５により３７℃で１５分間刺激した。細胞を氷上に５分間置き、培地を除去し、氷冷ＰＢＳで１度洗浄し、５０μＬ／ウエルの溶解緩衝液を用いて、４℃で１時間かけて細胞を溶解した。プレートを、４℃、２０００ｒｐｍで１０分間回転させ、溶解されたリン酸化ＶＥＧＦＲをＥＬＩＳＡにより定量化した。
【００４７】
高結合マイクロプレートを、ＰＢＳ５０μＬ中のＶＥＧＦＲ抗体と共に室温で一晩インキュベートし、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、室温で４時間、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡでブロックし、再度洗浄した。５０μＬ溶菌液／ウエルを４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄し、ウエル当たり５０μＬのマウス抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抗体を含むウエルを３７℃で２時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、基質としてＴＭＢを使用して、比色検出を行った。
【００４８】
本発明における化合物の大部分は、このアッセイで、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００４９】
細胞アッセイ：ＨＵＶＥＣ：ＶＥＧＦ誘発増殖
ＨＵＶＥＣ細胞のＶＥＧＦ誘発増殖における細胞活性について、化合物を分析した。ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−２５１７）を、ＥＧＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２４）中に、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。ＨＵＶＥＣ細胞は、ＥＧＭ中５０００細胞／ウエル（９６ウエルプレート）の密度で塗布した。細胞接着後（１時間）、ＥＧＭ培地をＥＢＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２９）＋０．１％ＦＢＳ（ＡＴＴＣ、３０−２０２０）と交換し、細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。培地をＥＢＭ＋１％ＦＢＳと交換し、化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、最終濃度０〜５０００ｎＭ及び１％ＤＭＳＯになるまで細胞に添加した。３７℃で、１時間のプレインキュベーション後、細胞をＶＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ，Ｖ７２５９）１０ｎｇ／ｍｌで刺激し、３７℃で４５時間インキュベートした。細胞増殖をＢｒｄＵのＤＮＡ組込みにより４時間測定し、ＢｒｄＵ標識をＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ ｋｉｔ，１６４７２２２９）により定量化し、１ＭＨ２ＳＯ４を使用して、反応を停止させた。６９０ｎｍの対照波長を使用して、吸収を４５０ｎｍで測定した。
【００５０】
図の詳細な記述
図１は、メチル３−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発して、３−アルコキシ−４−アシルアミノアミド誘導体を合成するために使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、中性のヒドロキシエステル１−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用してアルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物１−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、１−４が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド１−５が得られた。
【００５１】
図２は、メチル２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオネートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発して、２−アルコキシ−３−アシルアミノアミド誘導体を合成するために使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、２−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用して、アルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物２−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、２−３が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド２−４が得られた。
【００５２】
図３は、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する、（２Ｓ）−２−アルコキシ−４−アシルアミノ−アミド誘導体の合成に使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、中性ヒドロキシエステル３−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用して、アルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物３−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、３−３が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド３−４が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】メチル３−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する３−アルコキシ−４−アシルアミノアミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【図２】メチル２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオネートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する２−アルコキシ−３−アシルアミノアミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【図３】メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する（２Ｓ）−２−アルコキシ−４−アシルアミノ−アミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【技術分野】
【０００１】
発明分野
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤に関し、また更に、異常なプロテインキナーゼ活性に関係する疾患、例えば癌及び肉芽腫生成、の治療へのその使用に関する。さらに詳細には、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用できるアルコキシインドリノン系誘導体及びその薬学的認容性の塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
プロテインキナーゼは、プロテインのチロシン、セリン及びトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞寿命の多数の側面（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞サイクル及び生存）は、プロテインキナーゼ活性に依存する。更に、異常なプロテインキナーゼ活性は、疾患、例えば癌及び肉芽腫生成、の宿主に関係した。そのため、プロテインキナーゼ活性を変調する方法の同定に相当な努力が払われてきた。特に、プロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するため、多数の試みが実施された。
【０００３】
幾つかのピロリル−インドリノン誘導体がプロテインキナーゼの阻害剤として優れた活性を有することが判明した（Ｌａｒｉｄ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．１６，６８１，２００２；Ｓｍｏｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９７，１４１３，２００１；Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９，３２７，２００３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，１１１６，２００３）。これらの化合物は臨床的有用性に見込みがあるが、相対的に悪い水溶解度及び／又は他の薬物特性のために、この有用性は、部分的に損なわれた。必要であるのは、阻害活性及び強化された薬物特性の両方を有する、変性されたピロリル−インドリノン誘導体の種である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、アルコキシインドリノン系誘導体を対象とし、かつプロテインキナーゼの阻害剤としてのその使用を目的とする。アルコキシインドリノン系誘導体は、強化された、意想外の薬物特性を有し、この特性のため、プロテインキナーゼ阻害活性を有する公知のピロリル−インドリノン誘導体よりも優れ、際立っていることが、本明細書中に開示される。アルコキシインドリノン系誘導体は、異常プロテインキナーゼ活性に関係する疾患、例えば癌、の治療に有用であることも、本明細書中に開示される。
【０００５】
本発明の第一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換又は非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｏ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）Ｏ−シクロアルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、但し、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する；ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１又は２である］により表される化合物を対象とする。あるいは、本発明のこの態様は、また、式（Ｉ）の薬学的認容性塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的認容性塩又はプロドラッグを対象とする。
【０００６】
本発明の第一態様の第一の好ましい亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）は、式（ＩＩ）：
【化２】
により表される、化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグを対象とする。式（ＩＩ）において、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。他の基は、式（Ｉ）で定義されるものである。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、メチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は、水素であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１又は２であり、ｍは、０又は１である。好ましい種として、以下の化合物：
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
がある。
【０００７】
本発明の第一態様の第二の好ましい亜属は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
により表される、化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグを対象とする。式（ＩＩＩ）において、種々のＲ基は、式（Ｉ）と同じものを表す。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロ、シアノからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎは、１又は２であり；ｍは、０又は１であり；Ｒ１０及びＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する。
【０００８】
この第二の亜属の第一の下位群（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）においては、ｍは０である。この第一の下位群の好ましい種は、以下の構造：
【化５】
により表される。
【０００９】
この第二の亜属の第二の下位群においては、ｍは１である。この第二の下位群の好ましい種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は、以下の構造：
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
により表される。
【００１０】
本発明の第二の態様の他の種は、以下の構造：
【化７】
［式中、Ｒ９は、以下の構造：
【化８】
により表される基からなる群から選択される］により表される。
【００１１】
本発明のもう1つ別の態様は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の何れか1つの化合物又は塩を用いる、プロテインキナーゼの触媒活性を変調する方法を対象とする。好ましい形態では、プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦ受容体及びＰＤＧＦ受容体からなる群から選択される。
【実施例】
【００１２】
詳細な記述
例１〜８：
酸（１−４）及びアミド（１−５）の合成は、図１に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行が可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００１３】
例１：４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−酪酸
【化９】
ＤＣＭ中のメチル４−アミノ−３−ヒドロキシブチレート（無水メタノール中の遊離アミノ酸をＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物１−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物１−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに揺すった。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）（３×）、遊離アミノ酸１−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。このように、ＤＭＦ中の１−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し（水により）、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９５％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１６；実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００１４】
例２：３−エトキシ−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化１０】
例１の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、３−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９.７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４３０；実測値：４３０。
【００１５】
例３〜８：アミド（１−５）の合成のための一般的手順
アミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（１−４）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００１６】
例３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−２−エトキシプロピル）−アミド
【化１１】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）３０ｍｇから表題化合物１３ｍｇ（４１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５７；実測値：４５７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ，水のシグナルに埋没），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００１７】
例４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−２−メトキシプロピル）−アミド
【化１２】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１２０ｍｇから表題化合物４６ｍｇ（３６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【００１８】
例５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−アミド
【化１３】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１０ｍｇから表題化合物４８ｍｇ（３７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００１９】
例６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシー４−オキソ−ブチル］−アミド
【化１４】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）５０ｍｇから表題化合物２０ｍｇ（３３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４９９；実測値：４９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００２０】
例７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
【化１５】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１０ｍｇから表題化合物４０ｍｇ（３２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４６９；実測値：４６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【００２１】
例８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−メトキシ−３−（メトキシ−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化１６】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）８０ｍｇから表題化合物１５ｍｇ（１５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４５９；実測値：４５９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２２】
例９〜１５：
酸（２−３）及びアミド（２−４）の合成が、図２に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００２３】
例９：３−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７】
ＤＣＭ中のメチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオネート（無水メタノール中の遊離アミノ酸イソセリンをＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物２−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物２−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに撹拌した。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（３×）、遊離アミノ酸２−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。このように、ＤＭＦ中の２−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４０２。実測値：４０２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００２４】
例１０：２−エトキシ−３−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化１８】
例９の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、２−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて３８％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１６；実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）， δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２５】
例１１〜１５：アミド（化合物２−４）の合成のための一般的手順
相当するアミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（化合物２−３）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００２６】
例１１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−２−エトキシ−エチル）−アミド
【化１９】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）７０ｍｇから表題化合物４６ｍｇ（６２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。
【００２７】
例１２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エトキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
【化２０】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）７０ｍｇから表題化合物４０ｍｇ（４９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２８】
例１３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−エチル）−アミド
【化２１】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物９３ｍｇ（７６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４２９；実測値：４２９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３ （ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
例１４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
【化２２】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物９８ｍｇ（７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４７１；実測値：４７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【００３０】
例１５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化２３】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１１５ｍｇから表題化合物８６ｍｇ（６６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５５；実測値：４５５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００３１】
例１６〜３１５：更に他のアミド例が以下の表に示される：
【化２４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００３２】
前記表で、Ｒ９は、以下の基から選択される。
【化２５Ａ】
【化２５Ｂ】
これらのアミド例１６〜３１５は、前記の手順及び／又は公知手順に従い、当業者により製造されることができる。
【００３３】
例３１６〜３２０：
酸（３−３）及びアミド（３−４）の合成が、図３に示される。この一般的合成手順からの変法は、当業者により理解されかつ実行可能である。従って、本発明の化合物は、当業者により合成されることができる。
【００３４】
例３１６：（Ｓ）−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−酪酸
【化２６】
ＤＣＭ中のメチル４−アミノ−２−ヒドロキシブチレート（無水メタノール中の遊離アミノ酸をＨＣｌ１．２当量と共に還流させて製造、１．０当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の懸濁液に、Ｍｍｔ−Ｃｌ（１．１当量）を、２５℃で、少量宛添加した。一晩撹拌後、減圧下に、ＤＣＭを除去した。残分を酢酸エチル中に懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、酢酸エチルを除去し、残分を高真空下に一晩乾燥させ、フラッシュクロマトグラフにかけて、化合物３−１が得られた。乾燥ＤＭＦ中の化合物３−１の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を、アルゴン下に添加した。２５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（５当量）を溶液に添加し、生じた懸濁液を２５℃で一晩静かに撹拌した。真空下にＤＭＦを除去し、残分を酢酸エチルに懸濁させ、塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により酢酸エチルを除去後、生じた残分をＤＣＥ／ＤＣＭ中１％ＴＦＡで３０分間処理した。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、生じた残分をヘキサンで粉砕し（３×）、遊離アミノ酸３−２が得られた。このアミノ酸を、なんら精製及びキャラクタリゼーションせずに、次のステップに直接使用した。こうして、ＤＭＦ中の３−２（２当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に、化合物１−３（１当量）を２５℃で添加した。３０分の撹拌後（ＬＣ−ＭＳは、１−３の完全な消費を示す）、ＫＯＨ（５当量）水溶液を添加し、溶液を更に２時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳは、完全な加水分解を示した）。溶媒を減圧下に除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、過剰）を添加して、沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し、かつ洗浄し（水により）、高真空下に乾燥させて、表題化合物が得られた（化合物１−３に基づいて９７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）について計算された値：４１６。実測値：４１６。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【００３５】
例３１７：（Ｓ）−２−エトキシ−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化２７】
例３１６の合成ルートと同様のルートを使用して、表題化合物を調製した。ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、２−エトキシ化合物が得られた（化合物１−３に基づいて８４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４３０；実測値：４３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３６】
例３１８〜３２０：アミド（化合物３−４）の合成の一般的手順
相当するアミン（２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（化合物３−３）、ＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５当量）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌後に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）水溶液を添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣにかけて、純粋アミド生成物が得られ、これは、引き続きＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分光法により同定した。
【００３７】
例３１８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−プロピル）−アミド
【化２８】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）６０ｍｇから表題化合物３７ｍｇ（５８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４４３；実測値：４４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００３８】
例３１９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド
【化２９】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）６０ｍｇから表題化合物３２ｍｇ（４６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４８５；実測値：４８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）， δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】
例３２０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−３−エトキシ−プロピル）−アミド
【化３０】
分取ＨＰＬＣにより、出発物質（酸）１２０ｍｇから表題化合物６７ｍｇ（５７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにシングルピーク。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：４５７；実測値：４５７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００４０】
本明細書中に記載される化合物は、目下のところ、好ましい実施形態の代表であり、模範であり、かつ本発明の範囲を限定する意図はない。本明細書中に開示の発明に対し、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、変更、置換及び修正を実施できることは、当業者に容易に明らかであろう。
【００４１】
ＶＥＧＦＲ生化学アッセイ
以下の手順により、化合物は、生化学的活性に関し、英国、Ｄｕｎｄｅｅ在のＵｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄにより分析された。ＫＤＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）は、８ｍＭのＭＯＰＳ （ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌのミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要の濃度）と共に、最終反応容積２５μｌで、インキュベートした。反応は、ＭｇＡＴＰミックスの添加により開始された。室温で、４０分間のインキュベーション後、３％リン酸溶液５μｌの添加により、反応を停止させた。次いで、Ｐ３０フィルターマット上に、反応物１０μｌをスポットで置いた。７５ｍＭリン酸中で５分間の洗浄を３回、メタノール中の洗浄を1回実施した後、乾燥させ、シンチレーション計数した。
【００４２】
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、１〜５０００ｎｍのＩＣ５０が示された。
【００４３】
ＰＤＧＦＲリン酸化アッセイ
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを含む９６ウエルプレートに塗布した。細胞接着に続いて、細胞を、一晩、血清飢餓にした後、化学試験化合物を最終濃度０．１％ＤＭＳＯまで添加した。３７℃で１時間のインキュベーション後、細胞をインキュベーターから取り出し、２０分かけて室温まで冷却するにまかせた。その後、室温で１５分間ＰＤＧＦ−ＢＢで刺激した。細胞を氷上に５分間置き、培地を除去し、１００μＬ／ウエル溶解緩衝液を用いて、４℃で１時間かけて細胞を溶解した。プレートを、４℃、２０００ｒｐｍで３０分間回転させ、溶解されたリン酸化ＰＤＧＦＲをＥＬＩＳＡにより定量化した。
【００４４】
高結合マイクロプレートを、ＰＢＳ中の抗マウスＰＤＧＦＲ−ｂ捕捉抗体と共に室温で一晩インキュベートし、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、室温で４時間、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡでブロックし、再度洗浄した。１００μＬ溶菌液／ウエルを４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄し、ウエル当たり１００μＬのマウス抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抗体を含むウエルを３７℃で２時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、基質としてＴＭＢを使用して、比色検出を行った。
【００４５】
本発明の化合物の大部分は、このアッセイで、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００４６】
ＶＥＧＦＲリン酸化アッセイ
マウスＶＥＧＦＲ−２（ＦＬＫ−１）過剰発現ＮＩＨＴ３Ｔ細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを含む９６ウエルプレートに塗布した。４時間の細胞接着後、細胞を、一晩、血清飢餓にした後、化学試験化合物を最終濃度０．１％ＤＭＳＯまで添加した。３７℃で１時間のインキュベーション後、細胞をＶＥＧＦ１６５により３７℃で１５分間刺激した。細胞を氷上に５分間置き、培地を除去し、氷冷ＰＢＳで１度洗浄し、５０μＬ／ウエルの溶解緩衝液を用いて、４℃で１時間かけて細胞を溶解した。プレートを、４℃、２０００ｒｐｍで１０分間回転させ、溶解されたリン酸化ＶＥＧＦＲをＥＬＩＳＡにより定量化した。
【００４７】
高結合マイクロプレートを、ＰＢＳ５０μＬ中のＶＥＧＦＲ抗体と共に室温で一晩インキュベートし、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、室温で４時間、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡでブロックし、再度洗浄した。５０μＬ溶菌液／ウエルを４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄し、ウエル当たり５０μＬのマウス抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抗体を含むウエルを３７℃で２時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、基質としてＴＭＢを使用して、比色検出を行った。
【００４８】
本発明における化合物の大部分は、このアッセイで、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００４９】
細胞アッセイ：ＨＵＶＥＣ：ＶＥＧＦ誘発増殖
ＨＵＶＥＣ細胞のＶＥＧＦ誘発増殖における細胞活性について、化合物を分析した。ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−２５１７）を、ＥＧＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２４）中に、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。ＨＵＶＥＣ細胞は、ＥＧＭ中５０００細胞／ウエル（９６ウエルプレート）の密度で塗布した。細胞接着後（１時間）、ＥＧＭ培地をＥＢＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２９）＋０．１％ＦＢＳ（ＡＴＴＣ、３０−２０２０）と交換し、細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。培地をＥＢＭ＋１％ＦＢＳと交換し、化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、最終濃度０〜５０００ｎＭ及び１％ＤＭＳＯになるまで細胞に添加した。３７℃で、１時間のプレインキュベーション後、細胞をＶＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ，Ｖ７２５９）１０ｎｇ／ｍｌで刺激し、３７℃で４５時間インキュベートした。細胞増殖をＢｒｄＵのＤＮＡ組込みにより４時間測定し、ＢｒｄＵ標識をＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ ｋｉｔ，１６４７２２２９）により定量化し、１ＭＨ２ＳＯ４を使用して、反応を停止させた。６９０ｎｍの対照波長を使用して、吸収を４５０ｎｍで測定した。
【００５０】
図の詳細な記述
図１は、メチル３−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発して、３−アルコキシ−４−アシルアミノアミド誘導体を合成するために使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、中性のヒドロキシエステル１−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用してアルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物１−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、１−４が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド１−５が得られた。
【００５１】
図２は、メチル２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオネートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発して、２−アルコキシ−３−アシルアミノアミド誘導体を合成するために使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、２−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用して、アルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物２−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、２−３が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド２−４が得られた。
【００５２】
図３は、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する、（２Ｓ）−２−アルコキシ−４−アシルアミノ−アミド誘導体の合成に使用されるスキームを示す。アミノエステルヒドロクロリド出発物質は、無水メタノール中の遊離アミノ酸を、ＨＣｌ１．２当量の存在下に還流させることにより調製した。アミノ基は、そのモノメトキシトリチル誘導体として、第二ヒドロキシル基の存在下に保護されて、中性ヒドロキシエステル３−１が得られた。ヒドロキシル基は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルを使用して、アルキル化されて、保護アミノアルコキシエステルを形成した。Ｍｍｔ基は、１％トリフルオロ酢酸中で除去されて、アミノヒドロクロリド、即ちトリフルオロアセテート化合物３−２が得られた。この化合物を、予形成されたアシル化剤１−３を用いて、迅速にアシル化し、メチルエステルを水／ＤＭＦ中で水酸化カリウムにより加水分解して、３−３が得られた。次いで、遊離酸は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、アミン及びジイソプロピルエチルアミンに露出して、アルコキシアミド３−４が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】メチル３−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する３−アルコキシ−４−アシルアミノアミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【図２】メチル２−ヒドロキシ−３−アミノプロピオネートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する２−アルコキシ−３−アシルアミノアミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【図３】メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−アミノブタノエートヒドロクロリド及び活性アシル化剤１−３から出発する（２Ｓ）−２−アルコキシ−４−アシルアミノ−アミド誘導体の合成のために使用されるスキームを図示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換又は非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｏ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）Ｏ−シクロアルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、但し、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、０、１又は２である。］
により表される化合物もしくは薬学的認容性の塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的認容性塩又はこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。］
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、メチルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は、水素であり、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０又は１である、請求項２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項４】
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項５】
以下の構造：
【化４】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項６】
以下の構造：
【化５】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項７】
以下の構造：
【化６】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項８】
以下の構造：
【化７】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項９】
以下の構造：
【化８】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１０】
以下の構造：
【化９】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロ、シアノからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール及び（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する、請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１１】
により表される群から選択される、請求項１３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１２】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１３】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１４】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１８】
以下の構造：
【化１５】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１７】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１８】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１９】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２４】
以下の構造：
【化２０Ａ】
【化２０Ｂ】
により表される、請求項２３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２５】
以下の構造：
【化２１】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の構造：
【化２２】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２７】
以下の構造：
【化２３】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２８】
以下の構造：
【化２４】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２９】
以下の構造：
【化２５】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の構造：
【化２６】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３１】
以下の構造：
【化２７Ａ】
【化２７Ｂ】
［式中、
Ｒは、以下の構造：
【化２８Ａ】
【化２８Ｂ】
により表される基からなる群より選択される。］
により表される群から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩を用いる、プロテインキナーゼの触媒活性の変調方法。
【請求項３３】
前記プロテインキナーゼが、ＶＥＧＦ受容体及びＰＤＧＦ受容体からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換又は非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｏ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）Ｏ−シクロアルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、但し、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、０、１又は２である。］
により表される化合物もしくは薬学的認容性の塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的認容性塩又はこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。］
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、メチルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は、水素であり、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０又は１である、請求項２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項４】
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項５】
以下の構造：
【化４】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項６】
以下の構造：
【化５】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項７】
以下の構造：
【化６】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項８】
以下の構造：
【化７】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項９】
以下の構造：
【化８】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１０】
以下の構造：
【化９】
により表される、請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロ、シアノからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、及びアミドからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホスホン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）アリール、（Ｃ５〜Ｃ８）へテロアリール及び（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、Ｎと共に、ヒドロキシル、ケトン、エーテル及びカルボン酸1つ以上で非置換又は置換された（Ｃ５〜Ｃ８）複素環を形成する、請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１１】
により表される群から選択される、請求項１３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１２】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１３】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１４】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１８】
以下の構造：
【化１５】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１７】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１８】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１９】
により表される、請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２４】
以下の構造：
【化２０Ａ】
【化２０Ｂ】
により表される、請求項２３に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２５】
以下の構造：
【化２１】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の構造：
【化２２】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２７】
以下の構造：
【化２３】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２８】
以下の構造：
【化２４】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項２９】
以下の構造：
【化２５】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の構造：
【化２６】
により表される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３１】
以下の構造：
【化２７Ａ】
【化２７Ｂ】
［式中、
Ｒは、以下の構造：
【化２８Ａ】
【化２８Ｂ】
により表される基からなる群より選択される。］
により表される群から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体又はプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩を用いる、プロテインキナーゼの触媒活性の変調方法。
【請求項３３】
前記プロテインキナーゼが、ＶＥＧＦ受容体及びＰＤＧＦ受容体からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５０８９７１（Ｐ２００９−５０８９７１Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２４１１（Ｐ２００８−５３２４１１）
【出願日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６９４６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８２５１
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６９４６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８２５１
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
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