イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
一般式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ等；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ４は置換されていてもよいアリレン等；
Ｒ５は式：
【化２】
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール等］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
【化１】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ等；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ４は置換されていてもよいアリレン等；
Ｒ５は式：
【化２】
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール等］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献１および非特許文献１等に記載されている。
オキサゾール環、チアゾール環、またはオキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献２〜７に記載されている。
【特許文献１】国際公開第９７／２７１７４パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／０４７８０パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／８３４６１パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／２８８４４パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／８３４６３パンフレット
【特許文献６】国際公開第第０１／８３４６４パンフレット
【特許文献７】国際公開第第００／６３１９４パンフレット
【非特許文献１】田村嘉則ら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９８年、第４１巻、第４号、ｐ．６４０−６４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＭＭＰの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体が、強いＭＭＰ阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。
【０００５】
本発明は、１）一般式（Ｉ）：
（式中、Ｗ基は式：
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｚ１は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【０００６】
さらに詳しくは、以下の２）〜２０）に関する。
２）Ｗが
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は１）と同意義）で表わされる基である１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
３）Ｒ６が式：
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；ｍは０〜３の整数；ｎは０〜４の整数；ｐは０〜５の整数；ｑは０〜６の整数；ｒは０〜７の整数；ｓは０〜１１の整数）で表わされる基である１）または２）記載の化合物の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ここで、上記で示されるＲ６における環状置換基は、置換可能なすべての位置で置換基Ｒ７で置換され得る。また、上記環状置換基が縮合環である場合、置換基Ｒ７は置換しうるすべての位置で置換し得る。
【０００７】
４）Ｒ１がヒドロキシである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
５）Ｒ２およびＲ２’がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、グアニジノ、アミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいアラルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子である１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【０００８】
６）Ｒ２およびＲ２’がそれぞれ独立して、水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、シクロヘキシルメチル、３−グアジノプロピル、４−アミノブチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ビフェニルメチル、インドリル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、またはベンズイミダゾール−２−イルメチルである５）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
７）Ｒ３が水素原子である１）〜６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
８）Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである１）〜７）のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
９）Ｒ６が式：
（式中、Ｒ７、ｍ、ｐ、およびｒは３）と同意義）
で表わされる基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【０００９】
１０）一般式（ＩＩ−Ａ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１１）一般式（ＩＩ−Ｂ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、もしくは置換されていてもよいアミノまたはＲ２０およびＲ２１が隣り合った炭素に結合する場合、Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表わされれる基を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１０】
１２）一般式（ＩＩ−Ｃ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１３）一般式（ＩＩ−Ｄ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２４は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１１】
１４）一般式（ＩＩ−Ｅ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ２５は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１５）Ｒ８か、イソプロピル、ｓ−ブチル、またはイソブチルである１０）〜１４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１２】
１６）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
１７）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
１８）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
１９）メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための１）〜１５）のいずれかに記載の化合物の使用。
２０）１〜１５）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
【００１３】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状、縮合環状芳香族炭化水素、もしくは２個ないし３個の芳香間が連続して結合している芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル，４−ビフェニル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ６における「アリール」としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「アラルキル」としてはベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチルが好ましい。
Ｒ３における「アラルキル」としてはフェニルＣ１−Ｃ３アルキルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい。
【００１５】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル等が好ましい。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｒ６における「ヘテロアリール」としては、キノリル（例えば、２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル）、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ベンゾフラニル（例えば、２−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾフラニル、チエニル（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリル）等が好ましい。
【００１６】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、５−オキサゾリル−２−エチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）、フリルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、ベンズイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン、１，３−ベンゾジオキソラニル、１−ベンゾオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。
Ｒ６における「非芳香族複素環」としては、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、１−ベンゾオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が好ましい。
【００１８】
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。好ましくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ（クロトニルオキシ、イソクロトニルオキシ）、１−ブテニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが好ましい。
【００２０】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキプロピル、２−ヒドロキプロピル、３−ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルオキシ」としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。
【００２１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリールアルキル」、もしくは前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。好ましくは、アミノまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、もしくはアリールカルボニルで１または２個所置換されていてもよいアミノが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニルまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましい。アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、シクロアルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド、カルバモイル、低級アルケニルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。非置換の「アリレン」および「ヘテロアリレン」が好ましい。
【００２４】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
【００２５】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
【００２６】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルオキシ、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
本発明化合物は複数のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３）に対して非常に優れた阻害活性を有する。また、タンパク結合率が比較的低く、経口吸収性がよいばかりでなく、毒性も低く医薬品として優れている。
【００２７】
本発明に係るイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用、特に複数のＭＭＰに対して強い阻害作用を有し、ＭＭＰを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低く、経口吸収性がよいばかりでなく、毒性も低く医薬品として優れていることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明化合物であるイソオキサゾール誘導体は、次に示すＡ法またはＢ法に従って合成することができる。また、一般式（Ｉ）におけるＷが、環状構造を有する場合は、ＷＯ００／４６１８９、ＷＯ００／５８３０４、ＷＯ００／５８２８０に記載の方法によっても合成することができる。
（Ａ法）
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前記と同意義、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基、Ｒ１２はシリル基を有する保護基、Ｘ１はハロゲン）
【００２９】
第１工程
ハロゲン化物（ＩＩＩ）に三重結合を導入し、化合物（Ｖ）を得る工程である。ハロゲン化物（ＩＩＩ）とシリルアセチレン化合物（ＩＶ）を溶媒に溶かした溶液に、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃でパラジウム触媒と銅触媒を加え、よく脱気してアルゴンガス置換する。次いでアミンを加え、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で、３〜７２時間、好ましくは８〜２４時間攪拌した。反応液を冷却したのち酸性条件下で抽出を行なった後、通常の後処理をおこない、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に塩基と溶媒を加え−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３〜７２時間、好ましくは８〜２４時間攪拌した。溶媒を留去後、通常の後処理を行ない、化合物（Ｖ）を得ることができる。
シリルアセチレン化合物としてはトリメチルシリルアセチレン等が好ましい。
カップリング反応での溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が好ましい。
パラジウム触媒としてはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が好ましい。
銅触媒としては、ヨウ化銅等が好ましい。
アミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等が好ましい。
脱保護反応における塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。
脱保護反応における溶媒としては、メタノール、エタノール等が好ましい。
【００３０】
第２工程
この工程はイソオキサゾール環を構築する工程である。アルゴン雰囲気下、アルドキシム（ＶＩ）を溶媒に溶かし、ハロゲン化剤を加え、１０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃で、０．１〜６時間、好ましくは３〜５時間攪拌し、−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、化合物（Ｖ）とアミンを溶媒に溶かした溶液を加え、−１０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、６〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間攪拌し、化合物（ＶＩＩ）が得られる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。
【００３１】
第３工程
化合物（ＶＩＩ）のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（Ｂ法）
【００３２】
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＸ１は前記と同意義）
【００３３】
第１工程
この工程は化合物（Ｘ）のアミノ基をスルホニル化することにより化合物（ＸＩ）を得る工程である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
【００３４】
第２工程
この工程は化合物（ＸＩ）の二重結合をオゾン酸化することによりアルデヒド（ＸＩＩ）を得る反応である。通常行われるオゾン酸化の条件で行なうことができる。例えば、化合物（ＸＩ）を溶媒に溶かし、−１００〜−３０℃、好ましくは−９０〜−５０℃に冷却し、オゾンガスを通じながら０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。同温度で還元剤を加え０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌し、さらに−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃で０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られた化合物（ＸＩＩ）は、精製することなく次の反応に用いる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、塩化メチレン−メタノールの混合溶媒、等が好ましい。
還元剤としては、メチルスルフィド、トリフェニルホスフィン等が好ましい。
【００３５】
第３工程
上記工程により得られたアルデヒド（ＸＩＩ）をアルドキシム（ＸＩＩＩ）に誘導する反応である。化合物（ＸＩＩ）とヒドロキシルアミン誘導体を溶媒に溶かし、塩基を加えて、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３〜７２時間、好ましくは８〜４８時間攪拌して、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒等が好ましい。
ヒドロキシルアミン誘導体としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミ硫酸塩等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００３６】
第４工程
この工程はアルドキシム（ＸＩＩＩ）からイソオキサゾール環を構築する工程である。アルドキシム（ＸＩＩＩ）とハロゲン化剤を溶媒に溶かした溶液を、１０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃で、０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。反応液の温度を−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃とし、化合物（ＸＩＶ）とアミンを溶媒に溶かした溶液を加え、同温で１〜６０分、好ましくは、３〜３０分間、さらに−１０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、６〜７２時間、好ましくは１２〜４８時間攪拌し攪拌し、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
アミンとしては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【００３７】
第５工程
化合物（ＸＶ）のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
【００３８】
慢性閉塞性肺疾患、腎炎、癌、心不全、大動脈瘤、変形性関節症、アジュバント関節炎、眼内血管新生、糖尿病性網膜症についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
１）慢性閉塞性肺疾患
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（実験開始時体重３９０−４３０ｇ）に、市販のフィルター付き煙草を喫煙曝露システムを用いて７−８週間にわたり週５日間、１日３０本にて全身曝露する。被験化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇにて１日２回経口投与する。媒体群は２ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを経口投与する。最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後に４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム腹腔内投与により麻酔する。筋弛緩剤の臭化パンクロニウム静脈内投与（０．３ｍｇ／ラット）にて自発呼吸停止後すぐに従圧式人工呼吸器を用いて人工呼吸下に置き、動肺コンプライアンスを評価する。放血致死後、気道とガラス製注射筒をチューブでつなぎ、経肺圧が３０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を注入した後、経肺圧が０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を抜き、さらに経肺圧が−２０ｃｍＨ２Ｏになるまで引く。この空気を抜いた際の経肺圧と肺容量の変化を観察し、圧容量曲線として記録する。この圧容量曲線の傾きを静肺コンプライアンスとして評価する。経肺圧が２５ｃｍＨ２Ｏを示す全肺気量位から経肺圧０ｃｍＨ２Ｏを示す機能的残気量位までの肺容量の変化を最大吸気量として評価する。
データは平均±標準誤差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の片側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定する。
【００３９】
２）腎炎
５週齢のＳｌｃ−Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを室温２５℃、湿度４０〜６０％、明暗サイクル１２時間の条件下で固形飼料（ＣＡ−１，日本クレア製）と水道水を自由に摂取させ、１週間の予備飼育を行う。その後、ラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、７週齢（体重１５０〜１８０ｇ）で実験に使用する。Ｅ−３０モノクローナル抗体（日本腎臓学会誌３６巻，１９９４年，ｐ−１０６）を１００μｇ／０．４ｍｌ／ラットとなるように生理的食塩水で希釈し、ラット尾静脈より投与する。被験化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、Ｅ−３０投与１．５時間前に３０ｍｇ経口投与し、以後１日に１回３０ｍｇを連続投与する。被験化合物投与後直ちにラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、２４時間尿を採取する。採取した尿は、尿量測定後、室温で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を尿中蛋白排泄量の測定に用いる。尿中蛋白はピロガロールレッド法（マイクロＴＰ−テストワコー，和光純薬製）を用いて測定する。実験開始５日後あるいは２日後の尿中蛋白排泄量を薬剤無処置群に対して比較し、阻害率を算定する。
実験最終日（５日後）に血液を採取し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した。血中尿素窒素濃度については、尿素窒素Ｂ−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定し、薬物非処置群との比較により血中尿素窒素上昇抑制率を算出する。
【００４０】
３）癌
Ｌｅｗｉｓ肺癌細胞（４ｘ１０５個）をＢＤＦ１マウスの尾静脈内に移植した後、被験化合物をビークル（０．５％メチルセルロース水溶液）に懸濁した状態で経口投与する。
被験化合物は、癌移植前後に計５回（−４ｈ，１ｈ，２４ｈ，４８ｈ，７２ｈ）投与する。投与量は２０および２００ｍｇ／ｋｇとする。癌移植後１４日目に剖検し、肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定する。
【００４１】
４）心不全
ａ）冠動脈永久閉塞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（１２週齢）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に人工呼吸を施し開胸する。左冠動脈前下行枝を５−０ナイロン糸により結紮した後、速やかに閉胸する。麻酔覚醒後、飼育ケージに戻し通常飼育を行う。冠動脈結紮７日後、第１誘導心電図を記録し、Ｑ波の下降が認められた（心筋梗塞を発症した）個体のみを用いる。結紮後８日目より２１日目まで被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｐ．ｏ ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｉｎ １．５％アラビアゴム）の投与を行う。翌日、以下の試験ｂ）および試験ｃ）の手法を用いて左心室内圧の測定および左心室圧−容量曲線（コンプライアンス）の記録を行う。
ｂ）左心室内圧（心機能）の測定
ハロセン麻酔下で右頚動脈から右心室内へカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーを介して左心室内圧（ＬＶＥＤＰ）および収縮速度（ｄＰ／ｄｔ）を記録する。
ｃ）左心室圧−容量曲線の記録
ハロセン麻酔下で、右頚動脈より５ＭＫＣｌ（１ｍｌ／ｒａｔ）を投与し、心臓を拡張期で停止させ速やかに摘出する。右心室を切開除去した後、大動脈から左心室へ生理食塩水を満たしたカテーテルを挿入（６ｍｍ）し、房室溝を結紮する。カテーテルよりヘパリン生理食塩水を灌流し、心室内の血液を完全に除去する。初期圧を−５ｍｍＨｇにした後、ＬＶ圧が３０ｍｍＨｇになるまで生理食塩水を０．６８または０．２０ｍｌ／ｍｉｎ（０．３４ｍｌ／ｍｉｎ＝２０．４ｍｌ／ｈ）の速度で注入し、同時に圧変化を記録する（Ｓｏｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｊ．Ｐ ７４，１７１（１９９１）参照）。得られた左心室容量および試験ｂ）で得られた左心室圧からコンプライアンス（心室拡張：リモデリング）を算出する。
【００４２】
５）大動脈瘤
大動脈瘤の治療剤としての効果を確認する方法としては、以下に示す２つの方法が挙げられる。
Ａ）エラスターゼ誘発ラット腹部大動脈瘤モデルを用いたアッセイ
体重３８０〜４３０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統雄性ラットを用いる。腹部および左大腿部を麻酔下に切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約１ｃｍの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによって露出させる。上端をクレンメで挟み血流を止め、分岐細動脈はマイクロクリップ（Ｓｕｇｉｔａ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍ Ｃｌｉｐ ｆｏｒ Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ；Ｍｉｚｕｈｏ Ｉｋａｋｏｇｙｏ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｎｏ．０７９４０５２）で止める。左大腿動脈からＰＥ５０ポリエチレンチューブ（Ｃｌａｙ Ａｄａｍｓ）を挿入し大動脈当該部位中央に先端を位置したのち縫合糸で血管外側から結索しチューブを固定する。ＰＥ５０の他端を注射器に接続し、エラスターゼ溶液（Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｅｌａｓｔａｓｅ Ｔｙｐｅ Ｉ；Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．を０．０１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ８．０で４０倍希釈）を２時間（１．０ｍｌ／ｈｏｕｒ）注入する。送液にはシリンジポンプ（テルモ、ＭＥ−ＳＴＣ５２５）を用いる。注入終了後全ての器具を取り除き、大腿動脈および表皮切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、Ａｎｉｄｊａｒ Ｓ．ら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０；８２：９７３）の方法を一部改変したものである。本処理の当日あるいは数日後から７日後の解剖日までＭＭＰ阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成（拡張）に対するＭＭＰ阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検査によって行う。大動脈直径の計測は、エラスターゼ注入直前、注入終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計３回行い、デジタルキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｃｏ．，ＣＤ−Ｓ１５Ｃ、誤差±０．０２ｍｍ）で外径を測定する。注入終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織切片にはエラスチカ−マッソン染色を施し、エラスチン繊維の断裂状態を対照群と投薬群とで比較する。エラスチン繊維断裂は、組織中エラスチンあるいはデスモシン含量をアミノ酸分析計等で定量することによっても測定する。
【００４３】
Ｂ）ウサギ腹部大動脈瘤モデルを用いたアッセイ
０．５％コレステロール含有飼料を１〜２週間与え血中コレステロール値が上昇した状態の雄性ＮＺＷウサギ（体重２．５ｋｇ前後）を用いる。麻酔下に腹部を切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約２ｃｍの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによって露出させる。０．０５Ｍ Ｓｏｄｉｕｍ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ（Ｓｉｇｍａ）と０．１５Ｍ ＣａＣｌ２を含んだ０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．５）を絵筆で１５分間大動脈当該部位に塗布した後切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、Ｆｒｅｅｓｔｏｎｅ Ｔ．ら（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．１９９７；１７：１０−１７）の方法を一部改変したものである。本処理の当日ないしは数日後から２ないし３週間後の解剖日までＭＭＰ阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成（拡張）に対するＭＭＰ阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検査によって行う。大動脈直径の計測は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−ｂｕｆｆｅｒ塗布直前、塗布終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計３回行い、デジタルキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｃｏ．，ＣＤ−Ｓ１５Ｃ、誤差±０．０２ｍｍ）で外径を測定する。塗布終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織検査については上記のラットを用いたアッセイと同様に行う。
【００４４】
６）変形性関節症
１２週齢の雌性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ，ＭＩＴＡＮＩ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）により計測する。
（傷害領域（％）＝染色面積／全体面積×１００）
また同様にして、１２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）または１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて６週間連日経口投与することによっても、本発明化合物が変形性関節症の治療に有効であることが分かる。
【００４５】
７）アジュバント関節炎
７週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールズリバー社製）を用いて、Ｆｌｅｔｃｈｅｒらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４（２）：７１４−７２１）に従い牛酪死菌を右後肢足蹠へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日から溶媒である０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を１日１回経口投与する。投与２１日後、後肢腫脹の程度を体積記録計（塩野義社製）を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢のＸ線撮影（ＯＨＭＩＣ社製）を行う。Ｘ線像の判定は関節破壊の程度により０（正常）から３（骨・軟骨完全破壊）までのスコアで盲検法により行う。
【００４６】
８）眼内血管新生
７日齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを７５％酸素条件下で５日間飼育する。その後通常空気下で５日間飼育後、マウスの眼球を摘出し、１０％ホルマリン溶液中で浸積固定する。固定した眼球は、パラフィン包埋し、約１００μｍ間隔で厚さ６μｍの断続組織切片を作成する。視神経乳頭を含まずレンズを有する組織切片をＰＡＳ染色し、網膜から硝子体へ突出する細胞の核数を新生血管の指標として計測する。被験化合物は腹腔内、皮下あるいは経口投与し、薬効評価する。
【００４７】
９）糖尿病性網膜症
２０〜２７週齢のＩＩ型糖尿病モデル動物であるＧＫラット（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ａｂｕｒａｈｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｈｉｇａ，Ｊａｐａｎ；Ｇｏｔｏ Ｙ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ，Ｏｎｏ Ｔ，Ｓａｓａｋｉ Ｍ，Ｔｏｙｏｔａ Ｔ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４６，１９８８，２９−３１）をハロタン麻酔し、ミドリンＰ（登録商標：参天製薬、一般名：トロピカミド・塩酸フェニレフリン）を点眼し瞳孔を散大させた後、視神経乳頭部を中心に緑色光（Ｌ４８８７，Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．）１０，０００ルクスを３分間照射する。続いて、光増感物質であるローズベンガル２０ｍｇ／ｋｇを静脈内注入して生じる光化学反応で網膜血管の傷害を惹起する。血管傷害惹起２０分後より被験化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｐｏ）する。血管傷害惹起後に生じる眼底の経時的変化を観察するため、血管傷害惹起直後，１，３および５日後に眼底像を眼底カメラ（ＰＲＯＩＩＩ，ＫＯＷＡ）で撮影する。
【００４８】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
【００４９】
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＭＭＰ阻害活性を示す。
具体的には、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、大動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、眼内血管新生、強膜炎、多発性硬化症、肝硬変、開放角緑内障、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、癌および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。
【００５０】
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００５１】
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プルピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｓ−Ｂｕ：ｓ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
４−ＯＨ−Ｂｎ：４−ヒドロキシベンジル
［実施例１］
【００５２】
【００５３】
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１）（３０ｇ，１７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（４９．１ｍＬ，４４８ｍｍｏｌ）、次いで４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（２）（４３．４ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を氷冷、撹拌下に加えた。室温にて１６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸、５％−ＮａＨＣＯ３溶液、水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後有機層を減圧濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再結晶して化合物（３）を３９．６ｇ得た。（収率４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドより６６．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【００５４】
第２工程
化合物（３）（６．５９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（４）（１．４４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液に、室温でジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、よく脱気してアルゴンガス置換する。次いでトリエチルアミン（５．０ｍｌ，３６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とメタノール（５５ｍｌ）を加え室温にて１６時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４にて溶出する部分を集めた。続いて酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、化合物（５）２．７２ｇを得た。収率７６％）融点１３４−１３６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３３２９，２９７１，１７１８，１７０９，１３４７，１３３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋８．０±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．９３，Ｈ；５．８０，Ｎ；４．７４，Ｓ；１０．８６
実験値：Ｃ；５６．８３，Ｈ；５．６８，Ｎ；４．８１，Ｓ；１０．６６
【００５５】
第３工程
アルゴン雰囲気下４−メチルベンズアルドキシム（６）（４５２ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４５０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。氷冷にし、化合物（５）（４９３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０８μｌ，５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣から酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶を行い、融点２２１−２２４℃の目的物（７）（６１８ｍｇ，収率８６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８３，３１１３，２９６８，１７１３，１６１５，１４４５，１４３１，１３８７，１２９３，１２６８，１１４０，８３５，８１９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，４Ｈ）
［α］Ｄ−３．９±０．９°（ｃ＝０．５０７，ＤＭＳＯ，２２℃）
ＨＲ−ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］１として
計算値：４２９．１４８４
実験値：４２９．１４８６
【００５６】
第４工程
化合物（７）（３３０ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液に，室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え，１６時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾過し，氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより，融点２４１−２４３℃の目的物（Ａ−１１）（１８５ｍｇ，収率５８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２９９，２９６７，１７４３，１７０８，１４６５，１３４６，１３２８，１１６６，１１４３，１１３０，１０９１，１０５１，８３６，７５４，６０９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．８１−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−９．５±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；５８．８７，Ｈ；５．５６，Ｎ；６．６２，Ｓ；７．４１
実験値：Ｃ；５８．８１，Ｈ；５．５５，Ｎ；６．５３，Ｓ；７．４８
実施例１、前記Ａ法を参考にして、以下に示す化合物（Ａ−１）〜化合物（Ａ−１１７）、化合物（Ｂ−１）〜化合物（Ｂ−２０）を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表１〜表１３および表１４〜表１６に示した。＊は不斉炭素を表わす。
【００５７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
［実施例２］
【００７４】
【００７５】
第１工程
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（８）（４．１３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）とｐ−スチレンスルホニルクロリド（９）（５．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（６．７８ｍＬ，６１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点５５−５７℃の目的物（１０）（５．４９ｇ，収率８２．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８１，１７３８，１４３０，１３４８，１３３４，１２１１，１１６５，１１４５，１０９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋３０．７±１．４°（ｃ＝０．５１１，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５３．５２，Ｈ；５．６１，Ｎ；５．２０，Ｓ；１１．９１
実験値：Ｃ；５３．２７，Ｈ；５．４１，Ｎ；５．２３，Ｓ；１２．００
【００７６】
第２工程
化合物（１０）（５．４３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オゾンガスを通じながら５０分間攪拌した。同温でメチルスルフィド（７．４ｍＬ，１００．８ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた化合物（１１）は、精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，４Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）
【００７７】
第３工程
上記未精製の化合物（１１）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．５４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→２／３にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点９８−１００℃の目的物（１２）（３．０４ｇ，２工程通しての収率５２．７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３５１８，３３８４，３３００，１７５４，１７３８，１７２２，１４４４，１３４７，１２７３，１２１７，１１６６，１１４４，１０９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋２６．７±１．３°（ｃ＝０．５１４，ＤＭＳＯ，２１℃）
元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；４６．１５，Ｈ；４．９３，Ｎ；９．７８，Ｓ；１１．２０
実験値：Ｃ；４６．１３，Ｈ；４．７４，Ｎ；９．６９，Ｓ；１０．９９
【００７８】
第４工程
化合物（１２）（５０１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とＮ−クロロこはく酸イミド（２５７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、４−エチニルトルエン（１３）（３０５ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、同温で１０分間、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝６／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンにて結晶化することにより、融点１８７−１８９℃の目的物（１４）（４６７ｍｇ，収率６６．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８５，１７４０，１７２１，１４５０，１４３４，１３４０，１２８５，１１７０，１１３７，１０９７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，δ ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，４Ｈ）
［α］Ｄ＋１９．０±１．２°（ｃ＝０．５１２，ＤＭＳＯ，２１℃）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．９９，Ｈ；５．０３，Ｎ；７．００，Ｓ；８．０１
実験値：Ｃ；５９．９０，Ｈ；４．９５，Ｎ；６．９９，Ｓ；７．７１
【００７９】
第５工程
化合物（１４）（４１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９．２ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０６ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化することにより、融点２１８−２２１℃の目的物（Ｃ−１，３７７ｍｇ，収率９５．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３３９１，１７４９，１４５０，１４３４，１３２８，１１６８，１１１２，１０９３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋３．０±０．９°（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．０６，Ｈ；４．７０，Ｎ；７．２５，Ｓ；８．３０
実験値：Ｃ；５８．８５，Ｈ；４．８２，Ｎ；７．１７，Ｓ；８．３４
実施例２、前記Ｂ法の方法を参考にして、以下に示す化合物（Ｃ−１）〜化合物（Ｃ−１２４）を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表７〜表３５に示した。＊は不斉炭素を表わす。
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
試験例１ ＭＭＰの単離と精製
ＭＭＰ−２はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−８は市販のＨｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ ｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（９９Ｐｈｅ〜２６２Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９Ａにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した（Ｔｈａｕ Ｆ．Ｈｏ，Ｍ．Ｗａｌｉｄ Ｑｏｒｏｎｆｌｅｈ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｗａｈｌ，Ｔｒｉｃａ Ａ．Ｐｕｌｖｉｎｏ，Ｋａｒｅｎ Ｊ．Ｖａｖｒａ，Ｊｏｅ Ｆａｌｖｏ，Ｔｒａｃｅｙ Ｍ．Ｂａｎｋｓ，Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｇ．Ｂｒａｋｅ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ：Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ．Ｇｅｎｅ １４６，（１９９４）２９７−３０１，本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分からのＭＭＰ−８の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−８を得た。
【０１００】
ＭＭＰ−９はＹ．Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｙｕｋｉｏ Ｇｏｎｏｊｉ，Ｋａｔｓｕｍｉ Ｎａｋａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔｏｍｉｔａ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋａｚｕｓｈｉ Ｉｗａｔａ，Ｋｙｏｋｏ Ｙａｍａｓｈｉｔａ，ａｎｄ Ｔａｒｏ Ｈａｙａｋａｗａ．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９（９２−ｋＤａ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ／ｔｙｐｅ ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）ｆｒｏｍ ＨＴ１０８０ ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ １９９２，２６７，２１７１２−２１７１９）及びその他の方法［１）Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｔａｔｓｕｈｉｓａ Ｍｏｒｏｄｏｍｉ，Ｊａｎ Ｊ．Ｅｎｇｈｉｌｄ，ｋｏ Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｔｓｕｓｈｉ Ｙａｓｕｉ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｇｕｙ ｓａｌｖｅｓｅｎ ａｎｄ Ｈｉｄｅａｋｉ Ｎａｇａｓｅ Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ２ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｒｈｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０，１９４，７２１−７３０，２）Ｒｏｂｉｎ Ｖ．Ｗａｒｄ，Ｒｏｓａｌｉｎｄ Ｍ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ Ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｆｒｏｍ ｉｔｓ ７２ｋＤａ ｐｒｏｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ １９９１，２７８，１７９−１８７］を組み合わせて単離、精製した。即ち、Ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ＡＴＣＣ ＨＴ１０８０を１０％Ｆａｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃、４８ｈｒｓ（５％）培養しＣｏｎｆｌｕｅｎｔにする。Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ＣｅｌｌはＦＣＳを除いたＤＭＥＭで更に培養を行なう（２ｎｄ）。この培養時、ＭＭＰ−９を得る為にはＤＭＥＭ中に５０ｎｇ／ｍｌのＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）を加える。ＴＰＡ処理培養液を遠心し（３０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）、上清を限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で約４５０ｍｌに濃縮した。この濃縮物をＧｅｌａｔｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ次に、ＭＭＰ−９画分を透析、限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で濃縮し、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００、Ｇｒｅｅｎ Ａ ｍａｔｒｉｘに吸着溶出しＴＩＭＰとの分離を行なう。次いで、ＰｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅをＴＰＣＫ−Ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｆｉｎａｌ ｃｏｎｃ．３μｇ／５０μ Ｒｅａｃｔ．Ｍｉｘ）で活性化した。
【０１０１】
ＭＭＰ−１２はＨｕｍａｎ Ｐｌａｃｅｎｔａ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１００Ｐｈｅ〜２６３Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１２の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１２を得た。
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
【０１０２】
試験例２ 各種ＭＭＰの酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
上記の方法により測定したＭＭＰ−２の阻害活性値を表３６に、ＭＭＰ−８の阻害活性値を３７に、ＭＭＰ−９の阻害活性値を表３８に、ＭＭＰ−１２の阻害活性値を表３９に、ＭＭＰ−１３の阻害活性値を表４０にそれぞれ示した。
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
製剤例
【０１０８】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０１０９】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１０】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
１５０ｍｇ
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１１】
製剤例４
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０
【０１１２】
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
【０１１３】
製剤例６
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１５０ｍｇ
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１４】
製剤例７
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
【０１１５】
製剤例８
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ ｍｇ
デンプン ４５ ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ ｍｇ
合計 １５０ ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１６】
製剤例９
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
【０１１７】
製剤例１０
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
【０１１８】
製剤例１１
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
【０１１９】
製剤例１２
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
生理食塩水 １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【０１２０】
製剤例１３
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
活性成分 １２７ｍｇ
クエン酸ナトリウム２水和物 ３６ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
【０１２１】
製剤例１４
点眼剤（１０ｍｌ中）は次のように製造する：
活性成分 １ｍｇ
濃グリセリン ２５０ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 適量
１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム 適量
１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸 適量
滅菌精製水を加え合計 １０ｍｌ
活性成分と添加物量を適宜変更することにより活性成分の濃度が、０．０００１％、０．００１％、０．００５％、０．０５％、０．１％、０．５％、１．０％、３．０％、５．０％（ｗ／ｖ）である点眼剤も調製できる。
［実施例１５］
【０１２２】
以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。
活性成分 ２ ｍｇ
カルボキシビニールポリマー ５ ｍｇ
Ｌ−アルギニン １０ ｍｇ
塩化ナトリウム ０．６ｍｇ
精製水 ８２．４ｍｇ
１００ ｍｇ
活性成分をカルボキシビニールポリマーに溶融後、Ｌ−アルギニン、塩化ナトリウムを添加した。ｐＨ調製を行い、さらに精製水を添加することにより粘度調整して、薬液を得る。
【０１２３】
製剤例１６
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分 １０ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル ９９０ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。
【０１２４】
製剤例１７
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分 １０ｍｇ
流動パラフィン ７５ｍｇ
白色ワセリン ９２５ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明に係るイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用、特に複数のＭＭＰに対して強い阻害作用を有し、ＭＭＰを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献１および非特許文献１等に記載されている。
オキサゾール環、チアゾール環、またはオキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献２〜７に記載されている。
【特許文献１】国際公開第９７／２７１７４パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／０４７８０パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／８３４６１パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／２８８４４パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／８３４６３パンフレット
【特許文献６】国際公開第第０１／８３４６４パンフレット
【特許文献７】国際公開第第００／６３１９４パンフレット
【非特許文献１】田村嘉則ら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９８年、第４１巻、第４号、ｐ．６４０−６４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＭＭＰの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体が、強いＭＭＰ阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。
【０００５】
本発明は、１）一般式（Ｉ）：
（式中、Ｗ基は式：
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｚ１は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【０００６】
さらに詳しくは、以下の２）〜２０）に関する。
２）Ｗが
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は１）と同意義）で表わされる基である１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
３）Ｒ６が式：
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；ｍは０〜３の整数；ｎは０〜４の整数；ｐは０〜５の整数；ｑは０〜６の整数；ｒは０〜７の整数；ｓは０〜１１の整数）で表わされる基である１）または２）記載の化合物の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ここで、上記で示されるＲ６における環状置換基は、置換可能なすべての位置で置換基Ｒ７で置換され得る。また、上記環状置換基が縮合環である場合、置換基Ｒ７は置換しうるすべての位置で置換し得る。
【０００７】
４）Ｒ１がヒドロキシである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
５）Ｒ２およびＲ２’がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、グアニジノ、アミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいアラルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子である１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【０００８】
６）Ｒ２およびＲ２’がそれぞれ独立して、水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、シクロヘキシルメチル、３−グアジノプロピル、４−アミノブチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ビフェニルメチル、インドリル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、またはベンズイミダゾール−２−イルメチルである５）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
７）Ｒ３が水素原子である１）〜６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
８）Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである１）〜７）のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
９）Ｒ６が式：
（式中、Ｒ７、ｍ、ｐ、およびｒは３）と同意義）
で表わされる基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【０００９】
１０）一般式（ＩＩ−Ａ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１１）一般式（ＩＩ−Ｂ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、もしくは置換されていてもよいアミノまたはＲ２０およびＲ２１が隣り合った炭素に結合する場合、Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表わされれる基を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１０】
１２）一般式（ＩＩ−Ｃ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１３）一般式（ＩＩ−Ｄ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２４は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１１】
１４）一般式（ＩＩ−Ｅ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ２５は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１５）Ｒ８か、イソプロピル、ｓ−ブチル、またはイソブチルである１０）〜１４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【００１２】
１６）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
１７）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
１８）１）〜１５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
１９）メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための１）〜１５）のいずれかに記載の化合物の使用。
２０）１〜１５）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
【００１３】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状、縮合環状芳香族炭化水素、もしくは２個ないし３個の芳香間が連続して結合している芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル，４−ビフェニル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ６における「アリール」としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「アラルキル」としてはベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチルが好ましい。
Ｒ３における「アラルキル」としてはフェニルＣ１−Ｃ３アルキルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい。
【００１５】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル等が好ましい。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｒ６における「ヘテロアリール」としては、キノリル（例えば、２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル）、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ベンゾフラニル（例えば、２−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾフラニル、チエニル（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリル）等が好ましい。
【００１６】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、５−オキサゾリル−２−エチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）、フリルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、ベンズイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン、１，３−ベンゾジオキソラニル、１−ベンゾオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。
Ｒ６における「非芳香族複素環」としては、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、１−ベンゾオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が好ましい。
【００１８】
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。好ましくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ（クロトニルオキシ、イソクロトニルオキシ）、１−ブテニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが好ましい。
【００２０】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキプロピル、２−ヒドロキプロピル、３−ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルオキシ」としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。
【００２１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリールアルキル」、もしくは前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。好ましくは、アミノまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、もしくはアリールカルボニルで１または２個所置換されていてもよいアミノが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニルまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましい。アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、シクロアルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド、カルバモイル、低級アルケニルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。非置換の「アリレン」および「ヘテロアリレン」が好ましい。
【００２４】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
【００２５】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
【００２６】
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルオキシ、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。
Ｒ２およびＲ２’における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが好ましい。
本発明化合物は複数のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３）に対して非常に優れた阻害活性を有する。また、タンパク結合率が比較的低く、経口吸収性がよいばかりでなく、毒性も低く医薬品として優れている。
【００２７】
本発明に係るイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用、特に複数のＭＭＰに対して強い阻害作用を有し、ＭＭＰを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低く、経口吸収性がよいばかりでなく、毒性も低く医薬品として優れていることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明化合物であるイソオキサゾール誘導体は、次に示すＡ法またはＢ法に従って合成することができる。また、一般式（Ｉ）におけるＷが、環状構造を有する場合は、ＷＯ００／４６１８９、ＷＯ００／５８３０４、ＷＯ００／５８２８０に記載の方法によっても合成することができる。
（Ａ法）
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前記と同意義、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基、Ｒ１２はシリル基を有する保護基、Ｘ１はハロゲン）
【００２９】
第１工程
ハロゲン化物（ＩＩＩ）に三重結合を導入し、化合物（Ｖ）を得る工程である。ハロゲン化物（ＩＩＩ）とシリルアセチレン化合物（ＩＶ）を溶媒に溶かした溶液に、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃でパラジウム触媒と銅触媒を加え、よく脱気してアルゴンガス置換する。次いでアミンを加え、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で、３〜７２時間、好ましくは８〜２４時間攪拌した。反応液を冷却したのち酸性条件下で抽出を行なった後、通常の後処理をおこない、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に塩基と溶媒を加え−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３〜７２時間、好ましくは８〜２４時間攪拌した。溶媒を留去後、通常の後処理を行ない、化合物（Ｖ）を得ることができる。
シリルアセチレン化合物としてはトリメチルシリルアセチレン等が好ましい。
カップリング反応での溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が好ましい。
パラジウム触媒としてはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が好ましい。
銅触媒としては、ヨウ化銅等が好ましい。
アミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等が好ましい。
脱保護反応における塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。
脱保護反応における溶媒としては、メタノール、エタノール等が好ましい。
【００３０】
第２工程
この工程はイソオキサゾール環を構築する工程である。アルゴン雰囲気下、アルドキシム（ＶＩ）を溶媒に溶かし、ハロゲン化剤を加え、１０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃で、０．１〜６時間、好ましくは３〜５時間攪拌し、−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、化合物（Ｖ）とアミンを溶媒に溶かした溶液を加え、−１０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、６〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間攪拌し、化合物（ＶＩＩ）が得られる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。
【００３１】
第３工程
化合物（ＶＩＩ）のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（Ｂ法）
【００３２】
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＸ１は前記と同意義）
【００３３】
第１工程
この工程は化合物（Ｘ）のアミノ基をスルホニル化することにより化合物（ＸＩ）を得る工程である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
【００３４】
第２工程
この工程は化合物（ＸＩ）の二重結合をオゾン酸化することによりアルデヒド（ＸＩＩ）を得る反応である。通常行われるオゾン酸化の条件で行なうことができる。例えば、化合物（ＸＩ）を溶媒に溶かし、−１００〜−３０℃、好ましくは−９０〜−５０℃に冷却し、オゾンガスを通じながら０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。同温度で還元剤を加え０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌し、さらに−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃で０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られた化合物（ＸＩＩ）は、精製することなく次の反応に用いる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、塩化メチレン−メタノールの混合溶媒、等が好ましい。
還元剤としては、メチルスルフィド、トリフェニルホスフィン等が好ましい。
【００３５】
第３工程
上記工程により得られたアルデヒド（ＸＩＩ）をアルドキシム（ＸＩＩＩ）に誘導する反応である。化合物（ＸＩＩ）とヒドロキシルアミン誘導体を溶媒に溶かし、塩基を加えて、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３〜７２時間、好ましくは８〜４８時間攪拌して、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒等が好ましい。
ヒドロキシルアミン誘導体としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミ硫酸塩等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００３６】
第４工程
この工程はアルドキシム（ＸＩＩＩ）からイソオキサゾール環を構築する工程である。アルドキシム（ＸＩＩＩ）とハロゲン化剤を溶媒に溶かした溶液を、１０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃で、０．１〜６時間、好ましくは０．２〜３時間攪拌する。反応液の温度を−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃とし、化合物（ＸＩＶ）とアミンを溶媒に溶かした溶液を加え、同温で１〜６０分、好ましくは、３〜３０分間、さらに−１０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、６〜７２時間、好ましくは１２〜４８時間攪拌し攪拌し、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
アミンとしては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【００３７】
第５工程
化合物（ＸＶ）のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
【００３８】
慢性閉塞性肺疾患、腎炎、癌、心不全、大動脈瘤、変形性関節症、アジュバント関節炎、眼内血管新生、糖尿病性網膜症についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
１）慢性閉塞性肺疾患
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（実験開始時体重３９０−４３０ｇ）に、市販のフィルター付き煙草を喫煙曝露システムを用いて７−８週間にわたり週５日間、１日３０本にて全身曝露する。被験化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇにて１日２回経口投与する。媒体群は２ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを経口投与する。最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後に４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム腹腔内投与により麻酔する。筋弛緩剤の臭化パンクロニウム静脈内投与（０．３ｍｇ／ラット）にて自発呼吸停止後すぐに従圧式人工呼吸器を用いて人工呼吸下に置き、動肺コンプライアンスを評価する。放血致死後、気道とガラス製注射筒をチューブでつなぎ、経肺圧が３０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を注入した後、経肺圧が０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を抜き、さらに経肺圧が−２０ｃｍＨ２Ｏになるまで引く。この空気を抜いた際の経肺圧と肺容量の変化を観察し、圧容量曲線として記録する。この圧容量曲線の傾きを静肺コンプライアンスとして評価する。経肺圧が２５ｃｍＨ２Ｏを示す全肺気量位から経肺圧０ｃｍＨ２Ｏを示す機能的残気量位までの肺容量の変化を最大吸気量として評価する。
データは平均±標準誤差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の片側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定する。
【００３９】
２）腎炎
５週齢のＳｌｃ−Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを室温２５℃、湿度４０〜６０％、明暗サイクル１２時間の条件下で固形飼料（ＣＡ−１，日本クレア製）と水道水を自由に摂取させ、１週間の予備飼育を行う。その後、ラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、７週齢（体重１５０〜１８０ｇ）で実験に使用する。Ｅ−３０モノクローナル抗体（日本腎臓学会誌３６巻，１９９４年，ｐ−１０６）を１００μｇ／０．４ｍｌ／ラットとなるように生理的食塩水で希釈し、ラット尾静脈より投与する。被験化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、Ｅ−３０投与１．５時間前に３０ｍｇ経口投与し、以後１日に１回３０ｍｇを連続投与する。被験化合物投与後直ちにラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、２４時間尿を採取する。採取した尿は、尿量測定後、室温で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を尿中蛋白排泄量の測定に用いる。尿中蛋白はピロガロールレッド法（マイクロＴＰ−テストワコー，和光純薬製）を用いて測定する。実験開始５日後あるいは２日後の尿中蛋白排泄量を薬剤無処置群に対して比較し、阻害率を算定する。
実験最終日（５日後）に血液を採取し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した。血中尿素窒素濃度については、尿素窒素Ｂ−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定し、薬物非処置群との比較により血中尿素窒素上昇抑制率を算出する。
【００４０】
３）癌
Ｌｅｗｉｓ肺癌細胞（４ｘ１０５個）をＢＤＦ１マウスの尾静脈内に移植した後、被験化合物をビークル（０．５％メチルセルロース水溶液）に懸濁した状態で経口投与する。
被験化合物は、癌移植前後に計５回（−４ｈ，１ｈ，２４ｈ，４８ｈ，７２ｈ）投与する。投与量は２０および２００ｍｇ／ｋｇとする。癌移植後１４日目に剖検し、肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定する。
【００４１】
４）心不全
ａ）冠動脈永久閉塞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（１２週齢）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に人工呼吸を施し開胸する。左冠動脈前下行枝を５−０ナイロン糸により結紮した後、速やかに閉胸する。麻酔覚醒後、飼育ケージに戻し通常飼育を行う。冠動脈結紮７日後、第１誘導心電図を記録し、Ｑ波の下降が認められた（心筋梗塞を発症した）個体のみを用いる。結紮後８日目より２１日目まで被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｐ．ｏ ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｉｎ １．５％アラビアゴム）の投与を行う。翌日、以下の試験ｂ）および試験ｃ）の手法を用いて左心室内圧の測定および左心室圧−容量曲線（コンプライアンス）の記録を行う。
ｂ）左心室内圧（心機能）の測定
ハロセン麻酔下で右頚動脈から右心室内へカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーを介して左心室内圧（ＬＶＥＤＰ）および収縮速度（ｄＰ／ｄｔ）を記録する。
ｃ）左心室圧−容量曲線の記録
ハロセン麻酔下で、右頚動脈より５ＭＫＣｌ（１ｍｌ／ｒａｔ）を投与し、心臓を拡張期で停止させ速やかに摘出する。右心室を切開除去した後、大動脈から左心室へ生理食塩水を満たしたカテーテルを挿入（６ｍｍ）し、房室溝を結紮する。カテーテルよりヘパリン生理食塩水を灌流し、心室内の血液を完全に除去する。初期圧を−５ｍｍＨｇにした後、ＬＶ圧が３０ｍｍＨｇになるまで生理食塩水を０．６８または０．２０ｍｌ／ｍｉｎ（０．３４ｍｌ／ｍｉｎ＝２０．４ｍｌ／ｈ）の速度で注入し、同時に圧変化を記録する（Ｓｏｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｊ．Ｐ ７４，１７１（１９９１）参照）。得られた左心室容量および試験ｂ）で得られた左心室圧からコンプライアンス（心室拡張：リモデリング）を算出する。
【００４２】
５）大動脈瘤
大動脈瘤の治療剤としての効果を確認する方法としては、以下に示す２つの方法が挙げられる。
Ａ）エラスターゼ誘発ラット腹部大動脈瘤モデルを用いたアッセイ
体重３８０〜４３０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統雄性ラットを用いる。腹部および左大腿部を麻酔下に切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約１ｃｍの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによって露出させる。上端をクレンメで挟み血流を止め、分岐細動脈はマイクロクリップ（Ｓｕｇｉｔａ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍ Ｃｌｉｐ ｆｏｒ Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ；Ｍｉｚｕｈｏ Ｉｋａｋｏｇｙｏ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｎｏ．０７９４０５２）で止める。左大腿動脈からＰＥ５０ポリエチレンチューブ（Ｃｌａｙ Ａｄａｍｓ）を挿入し大動脈当該部位中央に先端を位置したのち縫合糸で血管外側から結索しチューブを固定する。ＰＥ５０の他端を注射器に接続し、エラスターゼ溶液（Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｅｌａｓｔａｓｅ Ｔｙｐｅ Ｉ；Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．を０．０１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ８．０で４０倍希釈）を２時間（１．０ｍｌ／ｈｏｕｒ）注入する。送液にはシリンジポンプ（テルモ、ＭＥ−ＳＴＣ５２５）を用いる。注入終了後全ての器具を取り除き、大腿動脈および表皮切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、Ａｎｉｄｊａｒ Ｓ．ら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０；８２：９７３）の方法を一部改変したものである。本処理の当日あるいは数日後から７日後の解剖日までＭＭＰ阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成（拡張）に対するＭＭＰ阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検査によって行う。大動脈直径の計測は、エラスターゼ注入直前、注入終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計３回行い、デジタルキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｃｏ．，ＣＤ−Ｓ１５Ｃ、誤差±０．０２ｍｍ）で外径を測定する。注入終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織切片にはエラスチカ−マッソン染色を施し、エラスチン繊維の断裂状態を対照群と投薬群とで比較する。エラスチン繊維断裂は、組織中エラスチンあるいはデスモシン含量をアミノ酸分析計等で定量することによっても測定する。
【００４３】
Ｂ）ウサギ腹部大動脈瘤モデルを用いたアッセイ
０．５％コレステロール含有飼料を１〜２週間与え血中コレステロール値が上昇した状態の雄性ＮＺＷウサギ（体重２．５ｋｇ前後）を用いる。麻酔下に腹部を切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約２ｃｍの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによって露出させる。０．０５Ｍ Ｓｏｄｉｕｍ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ（Ｓｉｇｍａ）と０．１５Ｍ ＣａＣｌ２を含んだ０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．５）を絵筆で１５分間大動脈当該部位に塗布した後切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、Ｆｒｅｅｓｔｏｎｅ Ｔ．ら（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．１９９７；１７：１０−１７）の方法を一部改変したものである。本処理の当日ないしは数日後から２ないし３週間後の解剖日までＭＭＰ阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成（拡張）に対するＭＭＰ阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検査によって行う。大動脈直径の計測は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−ｂｕｆｆｅｒ塗布直前、塗布終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計３回行い、デジタルキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｃｏ．，ＣＤ−Ｓ１５Ｃ、誤差±０．０２ｍｍ）で外径を測定する。塗布終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織検査については上記のラットを用いたアッセイと同様に行う。
【００４４】
６）変形性関節症
１２週齢の雌性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ，ＭＩＴＡＮＩ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）により計測する。
（傷害領域（％）＝染色面積／全体面積×１００）
また同様にして、１２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）または１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて６週間連日経口投与することによっても、本発明化合物が変形性関節症の治療に有効であることが分かる。
【００４５】
７）アジュバント関節炎
７週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールズリバー社製）を用いて、Ｆｌｅｔｃｈｅｒらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４（２）：７１４−７２１）に従い牛酪死菌を右後肢足蹠へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日から溶媒である０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を１日１回経口投与する。投与２１日後、後肢腫脹の程度を体積記録計（塩野義社製）を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢のＸ線撮影（ＯＨＭＩＣ社製）を行う。Ｘ線像の判定は関節破壊の程度により０（正常）から３（骨・軟骨完全破壊）までのスコアで盲検法により行う。
【００４６】
８）眼内血管新生
７日齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを７５％酸素条件下で５日間飼育する。その後通常空気下で５日間飼育後、マウスの眼球を摘出し、１０％ホルマリン溶液中で浸積固定する。固定した眼球は、パラフィン包埋し、約１００μｍ間隔で厚さ６μｍの断続組織切片を作成する。視神経乳頭を含まずレンズを有する組織切片をＰＡＳ染色し、網膜から硝子体へ突出する細胞の核数を新生血管の指標として計測する。被験化合物は腹腔内、皮下あるいは経口投与し、薬効評価する。
【００４７】
９）糖尿病性網膜症
２０〜２７週齢のＩＩ型糖尿病モデル動物であるＧＫラット（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ａｂｕｒａｈｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｈｉｇａ，Ｊａｐａｎ；Ｇｏｔｏ Ｙ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ，Ｏｎｏ Ｔ，Ｓａｓａｋｉ Ｍ，Ｔｏｙｏｔａ Ｔ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４６，１９８８，２９−３１）をハロタン麻酔し、ミドリンＰ（登録商標：参天製薬、一般名：トロピカミド・塩酸フェニレフリン）を点眼し瞳孔を散大させた後、視神経乳頭部を中心に緑色光（Ｌ４８８７，Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．）１０，０００ルクスを３分間照射する。続いて、光増感物質であるローズベンガル２０ｍｇ／ｋｇを静脈内注入して生じる光化学反応で網膜血管の傷害を惹起する。血管傷害惹起２０分後より被験化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｐｏ）する。血管傷害惹起後に生じる眼底の経時的変化を観察するため、血管傷害惹起直後，１，３および５日後に眼底像を眼底カメラ（ＰＲＯＩＩＩ，ＫＯＷＡ）で撮影する。
【００４８】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
【００４９】
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＭＭＰ阻害活性を示す。
具体的には、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、大動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、眼内血管新生、強膜炎、多発性硬化症、肝硬変、開放角緑内障、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、癌および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。
【００５０】
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００５１】
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プルピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｓ−Ｂｕ：ｓ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
４−ＯＨ−Ｂｎ：４−ヒドロキシベンジル
［実施例１］
【００５２】
【００５３】
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１）（３０ｇ，１７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（４９．１ｍＬ，４４８ｍｍｏｌ）、次いで４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（２）（４３．４ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を氷冷、撹拌下に加えた。室温にて１６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸、５％−ＮａＨＣＯ３溶液、水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後有機層を減圧濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再結晶して化合物（３）を３９．６ｇ得た。（収率４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドより６６．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【００５４】
第２工程
化合物（３）（６．５９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（４）（１．４４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液に、室温でジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、よく脱気してアルゴンガス置換する。次いでトリエチルアミン（５．０ｍｌ，３６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とメタノール（５５ｍｌ）を加え室温にて１６時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４にて溶出する部分を集めた。続いて酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、化合物（５）２．７２ｇを得た。収率７６％）融点１３４−１３６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３３２９，２９７１，１７１８，１７０９，１３４７，１３３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋８．０±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．９３，Ｈ；５．８０，Ｎ；４．７４，Ｓ；１０．８６
実験値：Ｃ；５６．８３，Ｈ；５．６８，Ｎ；４．８１，Ｓ；１０．６６
【００５５】
第３工程
アルゴン雰囲気下４−メチルベンズアルドキシム（６）（４５２ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４５０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。氷冷にし、化合物（５）（４９３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０８μｌ，５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣から酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶を行い、融点２２１−２２４℃の目的物（７）（６１８ｍｇ，収率８６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８３，３１１３，２９６８，１７１３，１６１５，１４４５，１４３１，１３８７，１２９３，１２６８，１１４０，８３５，８１９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，４Ｈ）
［α］Ｄ−３．９±０．９°（ｃ＝０．５０７，ＤＭＳＯ，２２℃）
ＨＲ−ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］１として
計算値：４２９．１４８４
実験値：４２９．１４８６
【００５６】
第４工程
化合物（７）（３３０ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液に，室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え，１６時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾過し，氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより，融点２４１−２４３℃の目的物（Ａ−１１）（１８５ｍｇ，収率５８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２９９，２９６７，１７４３，１７０８，１４６５，１３４６，１３２８，１１６６，１１４３，１１３０，１０９１，１０５１，８３６，７５４，６０９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．８１−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−９．５±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；５８．８７，Ｈ；５．５６，Ｎ；６．６２，Ｓ；７．４１
実験値：Ｃ；５８．８１，Ｈ；５．５５，Ｎ；６．５３，Ｓ；７．４８
実施例１、前記Ａ法を参考にして、以下に示す化合物（Ａ−１）〜化合物（Ａ−１１７）、化合物（Ｂ−１）〜化合物（Ｂ−２０）を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表１〜表１３および表１４〜表１６に示した。＊は不斉炭素を表わす。
【００５７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
［実施例２］
【００７４】
【００７５】
第１工程
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（８）（４．１３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）とｐ−スチレンスルホニルクロリド（９）（５．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（６．７８ｍＬ，６１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点５５−５７℃の目的物（１０）（５．４９ｇ，収率８２．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８１，１７３８，１４３０，１３４８，１３３４，１２１１，１１６５，１１４５，１０９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋３０．７±１．４°（ｃ＝０．５１１，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５３．５２，Ｈ；５．６１，Ｎ；５．２０，Ｓ；１１．９１
実験値：Ｃ；５３．２７，Ｈ；５．４１，Ｎ；５．２３，Ｓ；１２．００
【００７６】
第２工程
化合物（１０）（５．４３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オゾンガスを通じながら５０分間攪拌した。同温でメチルスルフィド（７．４ｍＬ，１００．８ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた化合物（１１）は、精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，４Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）
【００７７】
第３工程
上記未精製の化合物（１１）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．５４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→２／３にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点９８−１００℃の目的物（１２）（３．０４ｇ，２工程通しての収率５２．７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３５１８，３３８４，３３００，１７５４，１７３８，１７２２，１４４４，１３４７，１２７３，１２１７，１１６６，１１４４，１０９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋２６．７±１．３°（ｃ＝０．５１４，ＤＭＳＯ，２１℃）
元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；４６．１５，Ｈ；４．９３，Ｎ；９．７８，Ｓ；１１．２０
実験値：Ｃ；４６．１３，Ｈ；４．７４，Ｎ；９．６９，Ｓ；１０．９９
【００７８】
第４工程
化合物（１２）（５０１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とＮ−クロロこはく酸イミド（２５７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、４−エチニルトルエン（１３）（３０５ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、同温で１０分間、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝６／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンにて結晶化することにより、融点１８７−１８９℃の目的物（１４）（４６７ｍｇ，収率６６．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８５，１７４０，１７２１，１４５０，１４３４，１３４０，１２８５，１１７０，１１３７，１０９７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，δ ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，４Ｈ）
［α］Ｄ＋１９．０±１．２°（ｃ＝０．５１２，ＤＭＳＯ，２１℃）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．９９，Ｈ；５．０３，Ｎ；７．００，Ｓ；８．０１
実験値：Ｃ；５９．９０，Ｈ；４．９５，Ｎ；６．９９，Ｓ；７．７１
【００７９】
第５工程
化合物（１４）（４１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９．２ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０６ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化することにより、融点２１８−２２１℃の目的物（Ｃ−１，３７７ｍｇ，収率９５．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３３９１，１７４９，１４５０，１４３４，１３２８，１１６８，１１１２，１０９３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋３．０±０．９°（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．０６，Ｈ；４．７０，Ｎ；７．２５，Ｓ；８．３０
実験値：Ｃ；５８．８５，Ｈ；４．８２，Ｎ；７．１７，Ｓ；８．３４
実施例２、前記Ｂ法の方法を参考にして、以下に示す化合物（Ｃ−１）〜化合物（Ｃ−１２４）を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表７〜表３５に示した。＊は不斉炭素を表わす。
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
試験例１ ＭＭＰの単離と精製
ＭＭＰ−２はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−８は市販のＨｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ ｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（９９Ｐｈｅ〜２６２Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９Ａにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した（Ｔｈａｕ Ｆ．Ｈｏ，Ｍ．Ｗａｌｉｄ Ｑｏｒｏｎｆｌｅｈ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｗａｈｌ，Ｔｒｉｃａ Ａ．Ｐｕｌｖｉｎｏ，Ｋａｒｅｎ Ｊ．Ｖａｖｒａ，Ｊｏｅ Ｆａｌｖｏ，Ｔｒａｃｅｙ Ｍ．Ｂａｎｋｓ，Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｇ．Ｂｒａｋｅ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ：Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ．Ｇｅｎｅ １４６，（１９９４）２９７−３０１，本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分からのＭＭＰ−８の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−８を得た。
【０１００】
ＭＭＰ−９はＹ．Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｙｕｋｉｏ Ｇｏｎｏｊｉ，Ｋａｔｓｕｍｉ Ｎａｋａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔｏｍｉｔａ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋａｚｕｓｈｉ Ｉｗａｔａ，Ｋｙｏｋｏ Ｙａｍａｓｈｉｔａ，ａｎｄ Ｔａｒｏ Ｈａｙａｋａｗａ．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９（９２−ｋＤａ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ／ｔｙｐｅ ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）ｆｒｏｍ ＨＴ１０８０ ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ １９９２，２６７，２１７１２−２１７１９）及びその他の方法［１）Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｔａｔｓｕｈｉｓａ Ｍｏｒｏｄｏｍｉ，Ｊａｎ Ｊ．Ｅｎｇｈｉｌｄ，ｋｏ Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｔｓｕｓｈｉ Ｙａｓｕｉ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｇｕｙ ｓａｌｖｅｓｅｎ ａｎｄ Ｈｉｄｅａｋｉ Ｎａｇａｓｅ Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ２ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｒｈｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０，１９４，７２１−７３０，２）Ｒｏｂｉｎ Ｖ．Ｗａｒｄ，Ｒｏｓａｌｉｎｄ Ｍ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ Ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｆｒｏｍ ｉｔｓ ７２ｋＤａ ｐｒｏｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ １９９１，２７８，１７９−１８７］を組み合わせて単離、精製した。即ち、Ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ＡＴＣＣ ＨＴ１０８０を１０％Ｆａｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃、４８ｈｒｓ（５％）培養しＣｏｎｆｌｕｅｎｔにする。Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ＣｅｌｌはＦＣＳを除いたＤＭＥＭで更に培養を行なう（２ｎｄ）。この培養時、ＭＭＰ−９を得る為にはＤＭＥＭ中に５０ｎｇ／ｍｌのＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）を加える。ＴＰＡ処理培養液を遠心し（３０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）、上清を限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で約４５０ｍｌに濃縮した。この濃縮物をＧｅｌａｔｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ次に、ＭＭＰ−９画分を透析、限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で濃縮し、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００、Ｇｒｅｅｎ Ａ ｍａｔｒｉｘに吸着溶出しＴＩＭＰとの分離を行なう。次いで、ＰｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅをＴＰＣＫ−Ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｆｉｎａｌ ｃｏｎｃ．３μｇ／５０μ Ｒｅａｃｔ．Ｍｉｘ）で活性化した。
【０１０１】
ＭＭＰ−１２はＨｕｍａｎ Ｐｌａｃｅｎｔａ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１００Ｐｈｅ〜２６３Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１２の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１２を得た。
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
【０１０２】
試験例２ 各種ＭＭＰの酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
上記の方法により測定したＭＭＰ−２の阻害活性値を表３６に、ＭＭＰ−８の阻害活性値を３７に、ＭＭＰ−９の阻害活性値を表３８に、ＭＭＰ−１２の阻害活性値を表３９に、ＭＭＰ−１３の阻害活性値を表４０にそれぞれ示した。
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
製剤例
【０１０８】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０１０９】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１０】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
１５０ｍｇ
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１１】
製剤例４
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０
【０１１２】
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
【０１１３】
製剤例６
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 活性成分 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１５０ｍｇ
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１４】
製剤例７
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
【０１１５】
製剤例８
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ ｍｇ
デンプン ４５ ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ ｍｇ
合計 １５０ ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１６】
製剤例９
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
【０１１７】
製剤例１０
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
【０１１８】
製剤例１１
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
【０１１９】
製剤例１２
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
生理食塩水 １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【０１２０】
製剤例１３
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
活性成分 １２７ｍｇ
クエン酸ナトリウム２水和物 ３６ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
【０１２１】
製剤例１４
点眼剤（１０ｍｌ中）は次のように製造する：
活性成分 １ｍｇ
濃グリセリン ２５０ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 適量
１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム 適量
１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸 適量
滅菌精製水を加え合計 １０ｍｌ
活性成分と添加物量を適宜変更することにより活性成分の濃度が、０．０００１％、０．００１％、０．００５％、０．０５％、０．１％、０．５％、１．０％、３．０％、５．０％（ｗ／ｖ）である点眼剤も調製できる。
［実施例１５］
【０１２２】
以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。
活性成分 ２ ｍｇ
カルボキシビニールポリマー ５ ｍｇ
Ｌ−アルギニン １０ ｍｇ
塩化ナトリウム ０．６ｍｇ
精製水 ８２．４ｍｇ
１００ ｍｇ
活性成分をカルボキシビニールポリマーに溶融後、Ｌ−アルギニン、塩化ナトリウムを添加した。ｐＨ調製を行い、さらに精製水を添加することにより粘度調整して、薬液を得る。
【０１２３】
製剤例１６
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分 １０ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル ９９０ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。
【０１２４】
製剤例１７
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分 １０ｍｇ
流動パラフィン ７５ｍｇ
白色ワセリン ９２５ｍｇ
１０００ｍｇ
活性成分と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明に係るイソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用、特に複数のＭＭＰに対して強い阻害作用を有し、ＭＭＰを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｗ基は式：
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｚ１は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｗが
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求の範囲第１項と同意義）で表わされる基である請求の範囲第１項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ６が式：
（Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；ｍは０〜３の整数；ｎは０〜４の整数；ｐは０〜５の整数；ｑは０〜６の整数；ｒは０〜７の整数；ｓは０〜１１の整数）で表わされる基である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、グアニジノ、アミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいアラルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、シクロヘキシルメチル、３−グアジノプロピル、４−アミノブチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ビフェニルメチル、インドリル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、またはベンズイミダゾール−２−イルメチルである請求の範囲第５項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６が式：
（式中、Ｒ７、ｍ、ｐ、ｒ、およびｓは請求の範囲第３項と同意義）
で表わされる基である請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ−Ａ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ−Ｂ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、もしくは置換されていてもよいアミノまたはＲ２０およびＲ２１が隣り合った炭素に結合する場合、Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表わされれる基を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１５】
メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｗ基は式：
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｚ１は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｗが
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求の範囲第１項と同意義）で表わされる基である請求の範囲第１項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ６が式：
（Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；ｍは０〜３の整数；ｎは０〜４の整数；ｐは０〜５の整数；ｑは０〜６の整数；ｒは０〜７の整数；ｓは０〜１１の整数）で表わされる基である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、グアニジノ、アミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいアラルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、シクロヘキシルメチル、３−グアジノプロピル、４−アミノブチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ビフェニルメチル、インドリル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、またはベンズイミダゾール−２−イルメチルである請求の範囲第５項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６が式：
（式中、Ｒ７、ｍ、ｐ、ｒ、およびｓは請求の範囲第３項と同意義）
で表わされる基である請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ−Ａ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ−Ｂ）：
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または、インドール−３−イルメチル；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−；
Ｒ９は式：
で表わされる基；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、もしくは置換されていてもよいアミノまたはＲ２０およびＲ２１が隣り合った炭素に結合する場合、Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で表わされれる基を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１５】
メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２６８
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１２４９７（Ｐ２００５−５１２４９７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０６９７
【国際出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０６９７
【国際出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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