インターロイキン−17F抗体及び他のIL−17Fシグナル伝達拮抗物質並びにそれらの使用
本発明は、IL−17Fシグナル伝達経路に関連する単離及び精製されたポリヌクレオチド及びポリペプチドを提供する。本発明はまた、IL−17Fホモ二量体及びIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体に対する抗体、及びIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体を含むIL−17ファミリーの成員を天然ソースから単離し、精製する方法を提供する。本発明はまた、炎症性疾患、例えば自己免疫疾患(例えば関節炎(慢性関節リウマチを含む)、乾癬、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症)、呼吸器疾患(例えばCOPD、嚢胞性線維症、喘息、アレルギー)、移植片拒絶反応(固形臓器移植拒絶反応を含む)、及び炎症性腸疾患又は障害(IBD、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病)を含むが、これらに限定されない、IL−17Fシグナル伝達に関連する疾患、すなわちIL−17F関連疾患の進行を診断する、予後判定する、観測する、及び疾患を治療する及び/又は予防するための新規方法を対象とする。本発明はさらに、IL−17Fシグナル伝達に関連する疾患の介入処置(治療)及び予防のための新規治療薬及び治療標的、及び試験化合物をスクリーニングし、評価する方法を対象とする。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができる試験化合物をスクリーニングする方法であって、
IL−17F及びIL−17Rを含む試料を化合物と接触させる工程;及び
試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用が、化合物と接触していない試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用に比べて低下しているかどうかを判定する工程を含み、
化合物と接触させた試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用のそのような低下が、その化合物を、IL−17FとIL−17Rとの相互作用を阻害し、IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができるものとして特定する、前記方法。
【請求項2】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができる試験化合物をスクリーニングする方法であって、
IL−17F及びIL−17RCを含む試料を化合物と接触させる工程;及び
試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用が、化合物と接触していない試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用に比べて低下しているかどうかを判定する工程を含み、
化合物と接触させた試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用の低下が、その化合物を、IL−17FとIL−17RCとの相互作用を阻害し、IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができるものとして特定する、前記方法。
【請求項3】
被験者においてIL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患を診断する方法であって、
被験者からの試料においてIL−17Fシグナル伝達遺伝子産物の試験量を検出する工程;及び
前記試験量を、対照試料中の同じIL−17Fシグナル伝達遺伝子産物の正常量と比較する工程を含み、
正常量を有意に上回る試験量が、IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患の診断における陽性指標を提供する、前記方法。
【請求項4】
疾患が、自己免疫疾患、呼吸器疾患及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17F遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17R遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項7】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17RC遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項8】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質の治療有効量を被験者に投与することを含む、IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患の危険性がある又は前記疾患と診断された被験者を治療する方法。
【請求項9】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17R阻害性ポリヌクレオチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号17〜24に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるsiRNAである、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号25〜32に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるsiRNAである、請求項11に記載の方法。
【請求項14】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項15】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項16】
可溶性ポリペプチドが、配列番号34に示すアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
【請求項17】
可溶性ポリペプチドが、配列番号35に示すアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
IL−17F阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号1に示すヌクレオチド配列、又は配列番号1に示すヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号1のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17Fの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項19】
IL−17R阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号5に示すヌクレオチド配列、又は配列番号5に示すヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号5のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17Rの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項20】
IL−17RC阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列、又は配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17RCの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項21】
IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患が炎症性疾患である、請求項8に記載の方法。
【請求項22】
炎症性疾患が、自己免疫疾患、呼吸器疾患及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
炎症性疾患が自己免疫疾患であり、自己免疫疾患が、関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症から成る群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
炎症性疾患が呼吸器疾患であり、呼吸器疾患が嚢胞性線維症である、請求項22に記載の方法。
【請求項26】
炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項22に記載の方法。
【請求項27】
少なくとも1つの付加的な治療薬の治療有効量を被験者に投与することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
【請求項28】
前記少なくとも1つの付加的な治療薬が、サイトカイン阻害剤、増殖因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、代謝阻害物質、酵素阻害剤、細胞傷害性物質及び細胞増殖抑制物質から成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記少なくとも1つの付加的な治療薬が、TNF拮抗物質、抗TNF薬、IL−12拮抗物質、IL−15拮抗物質、IL−17拮抗物質、IL−18拮抗物質、IL−22拮抗物質、T細胞除去剤、B細胞除去剤、シクロスポリン、FK−506、CCI−779、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、プレドニゾロン、アザチオプリン、金、スルファサラジン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、アナキンラ、アバタセプト、メトトレキサート、レフルノミド、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、Cox−2阻害剤、cPLA2阻害剤、NSAID、p38阻害剤、B7.1、B7.2、ICOSL、ICOS及び/又はCD28の拮抗物質、及びCTLA4の作動物質から成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質を細胞集団又は被験者に投与することを含む、細胞集団又は被験者においてNF−κB応答性プロモーターを活性化するNF−κBの能力を阻害する方法。
【請求項31】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質を細胞集団又は被験者に投与することを含む、細胞集団又は被験者においてIL−17F生物活性を阻害する方法。
【請求項33】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
IL−17F生物活性が、好中球分化、好中球動員及びサイトカイン誘導から成る群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項35】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項36】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項37】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質、及び自己抗原、アレルゲン、同種抗原及びそれらのフラグメントから成る群より選択される抗原を含むワクチンアジュバント。
【請求項38】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項37に記載のワクチンアジュバント。
【請求項39】
配列番号6に示すアミノ酸配列に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項40】
配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項41】
抗体がIL−17Fシグナル伝達に拮抗する、請求項39に記載の抗体。
【請求項42】
抗体がIL−17Fシグナル伝達に拮抗する、請求項40に記載の抗体。
【請求項43】
IL−17Fタンパク質に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項44】
IL−17Fタンパク質がヒト又は霊長動物に由来する、請求項43に記載の抗体。
【請求項45】
IL−17Fタンパク質が多量体である、請求項43に記載の抗体。
【請求項46】
IL−17Fタンパク質がIL−17Fホモ二量体又はIL−17Fへテロ二量体である、請求項45に記載の抗体。
【請求項47】
IL−17Fタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項46に記載の抗体。
【請求項48】
抗体がIL−17F生物活性を阻害する、請求項43に記載の抗体。
【請求項49】
IL−17Fシグナル伝達が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項1〜3及び8のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
IL−17Fシグナル伝達が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
IL−17F生物活性が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項32に記載の方法。
【請求項52】
IL−17F生物活性が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方に拮抗する、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項54】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方に拮抗する、請求項37に記載のワクチンアジュバント。
【請求項55】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することを含む、IL−21シグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項56】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することを含む、IL−23シグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項57】
IL−17Fシグナル伝達が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項55に記載の方法。
【請求項58】
IL−17Fシグナル伝達が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
a)培地中でT細胞を活性化すること;及び
b)培地からIL−17Aタンパク質を免疫沈降させること
を含む、天然IL−17Aタンパク質を精製する方法。
【請求項60】
a)培地中でT細胞を活性化すること;及び
b)培地からIL−17Fタンパク質を免疫沈降させること
を含む、天然IL−17Fタンパク質を精製する方法。
【請求項61】
IL−17Aタンパク質が、IL−17Aホモ二量体、IL−17Aヘテロ二量体、又はIL−17Aホモ二量体とIL−17Aヘテロ二量体の両方である、請求項59に記載の方法。
【請求項62】
IL−17Fタンパク質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方である、請求項60に記載の方法。
【請求項63】
IL−17Aタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Aヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項61に記載の方法。
【請求項64】
IL−17Fタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項62に記載の方法。
【請求項65】
培地がIL−21を含む、請求項59又は60のいずれかに記載の方法。
【請求項66】
IL−17Fタンパク質がIL−17Fホモ二量体又はIL−17Fヘテロ二量体である、単離IL−17Fタンパク質。
【請求項67】
IL−17Fタンパク質が天然ソースから単離される、請求項66に記載のIL−17Fタンパク質。
【請求項68】
天然ソースが少なくとも1個のT細胞である、請求項67に記載のIL−17Fタンパク質。
【請求項69】
IL−17Aタンパク質がIL−17Aホモ二量体又はIL−17Aヘテロ二量体である、単離IL−17Aタンパク質。
【請求項70】
IL−17Aタンパク質が天然ソースから単離される、請求項69に記載のIL−17Aタンパク質。
【請求項71】
天然ソースが少なくとも1個のT細胞である、請求項70に記載のIL−17Aタンパク質。
【請求項72】
IL−17F拮抗物質を投与することを含む、IL−17Aシグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項73】
IL−17Aホモ二量体及びIL−17Fホモ二量体を実質的に含まないIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体を単離する方法であって、
a)培地で培養した宿主細胞において、第一アフィニティータグに融合したIL−17Aタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17A融合タンパク質及び第二アフィニティータグに融合したIL−17Fタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17F融合タンパク質を発現させること;
b)宿主細胞にIL−17A融合タンパク質及びIL−17F融合タンパク質を培地中に分泌させること;
c)IL−17A融合タンパク質が第一アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で培地を第一アフィニティーカラムに加えること;
d)非還元条件下で結合タンパク質を第一アフィニティーカラムから溶出すること;
e)工程d)から得た溶離液を、IL−17F融合タンパク質が第二アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で第二アフィニティーカラムに加えること;及び
f)非還元条件下で結合タンパク質を第二アフィニティーカラムから溶出すること
を含み、
工程f)から得た溶離液が、IL−17A/IL−17Fヘテロ二量体の形態でIL−17A融合タンパク質とIL−17F融合タンパク質の両方を含む、前記方法。
【請求項74】
IL−17Aホモ二量体及びIL−17Fホモ二量体を実質的に含まないIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体を単離する方法であって、
a)培地で培養した宿主細胞において、第一アフィニティータグに融合したIL−17Fタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17F融合タンパク質及び第二アフィニティータグに融合したIL−17Aタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17A融合タンパク質を発現させること;
b)宿主細胞にIL−17A融合タンパク質及びIL−17F融合タンパク質を培地中に分泌させること;
c)IL−17F融合タンパク質が第一アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で培地を第一アフィニティーカラムに加えること;
d)非還元条件下で結合タンパク質を第一アフィニティーカラムから溶出すること;
e)工程d)から得た溶離液を、IL−17A融合タンパク質が第二アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で第二アフィニティーカラムに加えること;及び
f)非還元条件下で結合タンパク質を第二アフィニティーカラムから溶出すること
を含み、
工程f)から得た溶離液が、IL−17A/IL−17Fヘテロ二量体の形態でIL−17A融合タンパク質とIL−17F融合タンパク質の両方を含む、前記方法。
【請求項75】
請求項73又は74のいずれかに記載の方法に従って単離されるIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体。
【請求項1】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができる試験化合物をスクリーニングする方法であって、
IL−17F及びIL−17Rを含む試料を化合物と接触させる工程;及び
試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用が、化合物と接触していない試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用に比べて低下しているかどうかを判定する工程を含み、
化合物と接触させた試料中のIL−17FとIL−17Rとの相互作用のそのような低下が、その化合物を、IL−17FとIL−17Rとの相互作用を阻害し、IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができるものとして特定する、前記方法。
【請求項2】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができる試験化合物をスクリーニングする方法であって、
IL−17F及びIL−17RCを含む試料を化合物と接触させる工程;及び
試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用が、化合物と接触していない試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用に比べて低下しているかどうかを判定する工程を含み、
化合物と接触させた試料中のIL−17FとIL−17RCとの相互作用の低下が、その化合物を、IL−17FとIL−17RCとの相互作用を阻害し、IL−17Fシグナル伝達に拮抗することができるものとして特定する、前記方法。
【請求項3】
被験者においてIL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患を診断する方法であって、
被験者からの試料においてIL−17Fシグナル伝達遺伝子産物の試験量を検出する工程;及び
前記試験量を、対照試料中の同じIL−17Fシグナル伝達遺伝子産物の正常量と比較する工程を含み、
正常量を有意に上回る試験量が、IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患の診断における陽性指標を提供する、前記方法。
【請求項4】
疾患が、自己免疫疾患、呼吸器疾患及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17F遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17R遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項7】
IL−17Fシグナル伝達遺伝子産物がIL−17RC遺伝子産物である、請求項4に記載の方法。
【請求項8】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質の治療有効量を被験者に投与することを含む、IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患の危険性がある又は前記疾患と診断された被験者を治療する方法。
【請求項9】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17R阻害性ポリヌクレオチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号17〜24に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるsiRNAである、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号25〜32に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるsiRNAである、請求項11に記載の方法。
【請求項14】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項15】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項16】
可溶性ポリペプチドが、配列番号34に示すアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
【請求項17】
可溶性ポリペプチドが、配列番号35に示すアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
IL−17F阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号1に示すヌクレオチド配列、又は配列番号1に示すヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号1のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17Fの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項19】
IL−17R阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号5に示すヌクレオチド配列、又は配列番号5に示すヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号5のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17Rの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項20】
IL−17RC阻害性ポリヌクレオチドが、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列、又は配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、又は配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列のフラグメント、又はそれらのRNA等価物を含み、かつ、細胞における阻害性ポリヌクレオチドの発現がIL−17RCの発現低下を生じさせる、請求項9に記載の方法。
【請求項21】
IL−17Fシグナル伝達上昇に関連する疾患が炎症性疾患である、請求項8に記載の方法。
【請求項22】
炎症性疾患が、自己免疫疾患、呼吸器疾患及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
炎症性疾患が自己免疫疾患であり、自己免疫疾患が、関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症から成る群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
炎症性疾患が呼吸器疾患であり、呼吸器疾患が嚢胞性線維症である、請求項22に記載の方法。
【請求項26】
炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項22に記載の方法。
【請求項27】
少なくとも1つの付加的な治療薬の治療有効量を被験者に投与することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
【請求項28】
前記少なくとも1つの付加的な治療薬が、サイトカイン阻害剤、増殖因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、代謝阻害物質、酵素阻害剤、細胞傷害性物質及び細胞増殖抑制物質から成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記少なくとも1つの付加的な治療薬が、TNF拮抗物質、抗TNF薬、IL−12拮抗物質、IL−15拮抗物質、IL−17拮抗物質、IL−18拮抗物質、IL−22拮抗物質、T細胞除去剤、B細胞除去剤、シクロスポリン、FK−506、CCI−779、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、プレドニゾロン、アザチオプリン、金、スルファサラジン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、アナキンラ、アバタセプト、メトトレキサート、レフルノミド、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、Cox−2阻害剤、cPLA2阻害剤、NSAID、p38阻害剤、B7.1、B7.2、ICOSL、ICOS及び/又はCD28の拮抗物質、及びCTLA4の作動物質から成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質を細胞集団又は被験者に投与することを含む、細胞集団又は被験者においてNF−κB応答性プロモーターを活性化するNF−κBの能力を阻害する方法。
【請求項31】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質を細胞集団又は被験者に投与することを含む、細胞集団又は被験者においてIL−17F生物活性を阻害する方法。
【請求項33】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
IL−17F生物活性が、好中球分化、好中球動員及びサイトカイン誘導から成る群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項35】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項36】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項37】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質、及び自己抗原、アレルゲン、同種抗原及びそれらのフラグメントから成る群より選択される抗原を含むワクチンアジュバント。
【請求項38】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17F阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R阻害性ポリヌクレオチド、IL−17RC阻害性ポリヌクレオチド、IL−17R又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、IL−17RC又はそのIL−17F結合フラグメントを含む可溶性ポリペプチド、阻害性抗IL−17F抗体、阻害性抗IL−17R抗体、阻害性抗IL−17RC抗体及び拮抗性低分子から成る群より選択される、請求項37に記載のワクチンアジュバント。
【請求項39】
配列番号6に示すアミノ酸配列に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項40】
配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13及び配列番号15に示すアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項41】
抗体がIL−17Fシグナル伝達に拮抗する、請求項39に記載の抗体。
【請求項42】
抗体がIL−17Fシグナル伝達に拮抗する、請求項40に記載の抗体。
【請求項43】
IL−17Fタンパク質に特異的に結合することができる単離抗体。
【請求項44】
IL−17Fタンパク質がヒト又は霊長動物に由来する、請求項43に記載の抗体。
【請求項45】
IL−17Fタンパク質が多量体である、請求項43に記載の抗体。
【請求項46】
IL−17Fタンパク質がIL−17Fホモ二量体又はIL−17Fへテロ二量体である、請求項45に記載の抗体。
【請求項47】
IL−17Fタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項46に記載の抗体。
【請求項48】
抗体がIL−17F生物活性を阻害する、請求項43に記載の抗体。
【請求項49】
IL−17Fシグナル伝達が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項1〜3及び8のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
IL−17Fシグナル伝達が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
IL−17F生物活性が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項32に記載の方法。
【請求項52】
IL−17F生物活性が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方に拮抗する、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項54】
IL−17Fシグナル伝達拮抗物質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方に拮抗する、請求項37に記載のワクチンアジュバント。
【請求項55】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することを含む、IL−21シグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項56】
IL−17Fシグナル伝達に拮抗することを含む、IL−23シグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項57】
IL−17Fシグナル伝達が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方によって媒介される、請求項55に記載の方法。
【請求項58】
IL−17Fシグナル伝達が、少なくとも一部には、IL−17Fヘテロ二量体によって媒介され、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
a)培地中でT細胞を活性化すること;及び
b)培地からIL−17Aタンパク質を免疫沈降させること
を含む、天然IL−17Aタンパク質を精製する方法。
【請求項60】
a)培地中でT細胞を活性化すること;及び
b)培地からIL−17Fタンパク質を免疫沈降させること
を含む、天然IL−17Fタンパク質を精製する方法。
【請求項61】
IL−17Aタンパク質が、IL−17Aホモ二量体、IL−17Aヘテロ二量体、又はIL−17Aホモ二量体とIL−17Aヘテロ二量体の両方である、請求項59に記載の方法。
【請求項62】
IL−17Fタンパク質が、IL−17Fホモ二量体、IL−17Fヘテロ二量体、又はIL−17Fホモ二量体とIL−17Fヘテロ二量体の両方である、請求項60に記載の方法。
【請求項63】
IL−17Aタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Aヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項61に記載の方法。
【請求項64】
IL−17Fタンパク質がヘテロ二量体であり、IL−17Fヘテロ二量体がIL−17A/IL−17Fである、請求項62に記載の方法。
【請求項65】
培地がIL−21を含む、請求項59又は60のいずれかに記載の方法。
【請求項66】
IL−17Fタンパク質がIL−17Fホモ二量体又はIL−17Fヘテロ二量体である、単離IL−17Fタンパク質。
【請求項67】
IL−17Fタンパク質が天然ソースから単離される、請求項66に記載のIL−17Fタンパク質。
【請求項68】
天然ソースが少なくとも1個のT細胞である、請求項67に記載のIL−17Fタンパク質。
【請求項69】
IL−17Aタンパク質がIL−17Aホモ二量体又はIL−17Aヘテロ二量体である、単離IL−17Aタンパク質。
【請求項70】
IL−17Aタンパク質が天然ソースから単離される、請求項69に記載のIL−17Aタンパク質。
【請求項71】
天然ソースが少なくとも1個のT細胞である、請求項70に記載のIL−17Aタンパク質。
【請求項72】
IL−17F拮抗物質を投与することを含む、IL−17Aシグナル伝達に関連する少なくとも1つの活性を阻害する方法。
【請求項73】
IL−17Aホモ二量体及びIL−17Fホモ二量体を実質的に含まないIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体を単離する方法であって、
a)培地で培養した宿主細胞において、第一アフィニティータグに融合したIL−17Aタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17A融合タンパク質及び第二アフィニティータグに融合したIL−17Fタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17F融合タンパク質を発現させること;
b)宿主細胞にIL−17A融合タンパク質及びIL−17F融合タンパク質を培地中に分泌させること;
c)IL−17A融合タンパク質が第一アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で培地を第一アフィニティーカラムに加えること;
d)非還元条件下で結合タンパク質を第一アフィニティーカラムから溶出すること;
e)工程d)から得た溶離液を、IL−17F融合タンパク質が第二アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で第二アフィニティーカラムに加えること;及び
f)非還元条件下で結合タンパク質を第二アフィニティーカラムから溶出すること
を含み、
工程f)から得た溶離液が、IL−17A/IL−17Fヘテロ二量体の形態でIL−17A融合タンパク質とIL−17F融合タンパク質の両方を含む、前記方法。
【請求項74】
IL−17Aホモ二量体及びIL−17Fホモ二量体を実質的に含まないIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体を単離する方法であって、
a)培地で培養した宿主細胞において、第一アフィニティータグに融合したIL−17Fタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17F融合タンパク質及び第二アフィニティータグに融合したIL−17Aタンパク質又はそのフラグメントを含むIL−17A融合タンパク質を発現させること;
b)宿主細胞にIL−17A融合タンパク質及びIL−17F融合タンパク質を培地中に分泌させること;
c)IL−17F融合タンパク質が第一アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で培地を第一アフィニティーカラムに加えること;
d)非還元条件下で結合タンパク質を第一アフィニティーカラムから溶出すること;
e)工程d)から得た溶離液を、IL−17A融合タンパク質が第二アフィニティーカラムに結合するように、非還元条件下で第二アフィニティーカラムに加えること;及び
f)非還元条件下で結合タンパク質を第二アフィニティーカラムから溶出すること
を含み、
工程f)から得た溶離液が、IL−17A/IL−17Fヘテロ二量体の形態でIL−17A融合タンパク質とIL−17F融合タンパク質の両方を含む、前記方法。
【請求項75】
請求項73又は74のいずれかに記載の方法に従って単離されるIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11−1】
【図11−2】
【図12】
【図13】
【図14−1】
【図14−2】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21A】
【図21B】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25】
【図26】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11−1】
【図11−2】
【図12】
【図13】
【図14−1】
【図14−2】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21A】
【図21B】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25】
【図26】
【公表番号】特表2008−532936(P2008−532936A)
【公表日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−555332(P2007−555332)
【出願日】平成18年2月14日(2006.2.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/005111
【国際公開番号】WO2006/088833
【国際公開日】平成18年8月24日(2006.8.24)
【出願人】(591011502)ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年2月14日(2006.2.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/005111
【国際公開番号】WO2006/088833
【国際公開日】平成18年8月24日(2006.8.24)
【出願人】(591011502)ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]