ウイルス感染のための併用療法処置
ウイルス感染に関連したヒトの呼吸器疾患の治療のために、抗ウイルス剤及びＥＰ４受容体アゴニストの組み合わせを用いる治療法は、記述される。ウイルス感染は、インフルエンザＡウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１、並びにそれらの変異体、並びに／又はコロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群「ＳＡＲＳ」を引き起こすウイルスを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００９年１０月１４日に出願された、米国仮特許出願第６１／２５１，５６１号の利益及び優先権を主張し、その内容は、それらの全体において及び全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
概要
本発明は、ウイルス感染のための併用療法に関する。より具体的には、一つ又は複数のプロスタグランジン受容体アゴニストと共に、一つ又は複数の抗ウイルス剤を用いる併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ウイルスは、それらの遺伝物質、ＤＮＡ又はＲＮＡ、及びそれらの保護被覆に基づくボルティモア分類方法を用いて同定される感染因子である。ウイルスは、それら自身で複製することができないので、それらは、植物又は動物細胞に感染し、細胞活動をウイルス粒子の生産に変更する。
【０００４】
植物及び動物は、ウイルス感染を撃退するための複雑な機構を設けている。ヒトにおいて、この防御機構は、適応免疫反応が続く先天性免疫反応により特徴付けられる。先天性免疫反応は、侵入する微生物を標的とする特異的な適応反応と比較して、任意の異質の有機体に対する迅速で、非選択的な攻撃である。ウイルス感染の成功は、宿主の免疫系による迅速な排除を回避するウイルスの能力に依存する。気道のヒト疾患に関与する特定の場合は、インフルエンザウイルス、及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすコロナウイルスを含む。
【０００５】
ウイルス感染に関連する疾患状態は、感染細胞の直接溶解による組織損傷の結果である（例えば、ＭＤ ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５ ３５２：６８６−６９１を参照のこと）。ウイルス感染に反撃するために、ヒト免疫系は、炎症誘発性サイトカインの産生を増加することにより応答する。しかしながら、サイトカイン産生が長期に亘る、又は過剰になる場合、それは、例えば気道に炎症を起こさせ、息苦しくさせ、それは、順に肺炎及び急性呼吸困難をもたらし得る。炎症誘発性サイトカインの過剰な産生は、「サイトカインストーム」として記述される（例えば、ＣＷ Ｃｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，６：１３５；ＭＤ ｄｅ Ｊｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６ １２：１２０３−１２０７を参照のこと）。長期に亘る、又は過剰なサイトカイン産生は、他の器官をまた損傷し得、それは深刻な、命に関わる合併症をもたらし得る。一つの例のように、ヒトにおけるインフルエンザＡサブタイプＨ５Ｎ１感染に関連した重症度、及び高い罹患率、及び死亡率は、高ウイルス負荷及び高サイトカイン血症により特徴付けられる。第二の例のように、ヒトにおける季節性インフルエンザＡ感染に関連した重症度は、高サイトカイン血症に相関している（例えば、ＭＬ Ｈｅｌｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．２００９；８５（６）：１０３６−１０４３を参照のこと）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
ウイルス感染に関連したヒト呼吸器疾患の治療のための抗ウイルス剤及びＥＰ４受容体アゴニストの組み合わせを用いる治療法は記述される。ウイルス感染は、インフルエンザＡウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１、並びにそれらの変異体、並びに／又はコロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスを含み得る。インフルエンザＡウイルス感染に関連した疾患、及び／又はコロナウイルス感染に関連した疾患を治療する方法は、記述される。呼吸器のウイルス感染を治療する方法は、記述される。
【０００７】
特定の実施形態では、方法は、ウイルス疾患及び関連するサイトカインストーム治療において、それらの併用効果が、それらの個別の効果の合計よりも高いような、相乗的な組み合わせにおける少なくとも一つの抗ウイルス剤、及び少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、一つの抗ウイルス剤は、相乗的治療効果を得るために、一つのＥＰ４アゴニストと組み合わせて投与される。抗炎症剤、鎮痛剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び／又は免疫反応調節剤は、組み合わせに加えられ得る。
【０００８】
一つの実施形態は、インフルエンザウイルス及び／又はコロナウイルスによるヒトにおける感染の治療に使用のための、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせである。一つの実施形態では、組み合わせにおける少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び／又は抗ウイルス薬は、本明細書で記述されるように準最適な用量である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、本明細書で記述される抗ウイルス剤から選択される。一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、本明細書で記述されるそれらから選択される。組み合わせは、本明細書に記述されるように、抗炎症性剤と共に補助的に投与され得る。組み合わせはまた、本明細書に記述されるように鎮痛剤と共に投与され得る。一つの実施形態は、本明細書で記述され又は言及される任意の治療の方法に従って用いられる医薬組成物である。一つの実施形態は、本明細書で記述され又は言及される任意の治療の方法に従って用いられるＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせである。
【０００９】
これら及び他の特徴及び利点は、関連する図面への言及と共に、さらに下記に記述される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
排他的にウイルスに焦点を合わせた抗ウイルス剤、例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル；Ｍ２チャネル阻害剤、例えば、アマンタジン及びリマンタジン；又はポリメラーゼ阻害剤Ｔ−７０５を用いた治療は、ウイルス負荷を減少させることができるが、炎症誘導性サイトカインの放出、又はそれらにより引き起こされて生じる組織損傷を防ぐために作用しない。また、抗ウイルス剤は、導入される又はランダムなウイルス変異を経て無効にされ得る。同時に、排他的に、サイトカインストームを減少させることに焦点を当てる治療、例えば、ＥＰ４受容体アゴニスト、例えば、ニレプロスト、ベラプロスト、シカプロスト、エプタロプロスト、シプロステン、エンプロスチル、ＣＰ−５３３５３６、リベンプロスト、ＯＮＯ−８８１５Ｌｙ、ノクロプロスト、及びＡＧＮ−２０５２０３は、高いウイルス負荷を直接的に減少させる、又はサイトカインストームのウイルス誘導を停止することはできない。例えば、ステロイドは典型的に免疫系を阻害するので、鳥インフルエンザに対する標準的なステロイド系抗炎症性治療剤は、少ない治療的価値を有する。従って、ウイルス負荷又はサイトカインストームのいずれかの減少は、ウイルス感染の部分的な治療のみをもたらす。
【００１１】
驚くべきことに、ＥＰ４受容体アゴニスト及び特定の抗ウイルス剤の組み合わせは、サイトカインストームを誘導するウイルス減少を治療するために、相乗的に働くことが発見された。つまり、抗ウイルス剤と組み合わせてＥＰ４受容体アゴニストを用いたウイルス疾患の治療は、いずれかの薬物単独での治療と比較して、生存率において、著しい、加法的以上の増加をもたらす。ＥＰ４受容体アゴニストは、一つ又は双方の薬剤の準最適用量が用いられる抗ウイルス剤と併せて同時投与される。一つの実施形態では、抗炎症剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と併せて同時投与され得る。一つの実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド系の抗炎症剤である。
【００１２】
ウイルス感染
本明細書で記述される方法は、ウイルス感染を治療するために用いられる。サイトカインストームのレベルを上げるそのような誘導を含む炎症誘導性サイトカインの増加した産生を誘導するウイルス感染は、特に重要である。一つの実施形態では、ウイルス感染は、例えば、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１、並びにそれらの変異体であるがこれに限定されないインフルエンザウイルス、により引き起こされる。一つの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスにより引き起こされる。
【００１３】
ＥＰ４受容体アゴニスト
本明細書で記述される方法を実施するために有用なＥＰ４受容体アゴニストは、サイトカインストームのレベルまで上げる誘導を含む、炎症誘導性サイトカインの過剰産生を誘導するウイルス感染に応答するサイトカイン及び／又はケモカインの放出を阻害する全てのそれらを含む。
【００１４】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体から選択される。そのような５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体、それらの薬理効果、及び化合物の合成、及び医薬的に許容されるそれらの塩は、米国特許第４，２１９，４７９号、同４，０４９，５８２号、及び同７，７７６，８９６号に報告され、そのそれぞれは、全ての目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体のシクロデキストリンキレートはまた、本明細書に記述されるＥＰ４アゴニストの範囲内に含まれる。そのようなシクロデキストリンキレートは、米国特許第５，０１０，０６５号に記述され、それは、全ての目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。
【００１５】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、特定の以下の特許：米国特許第４，４２３，０６７号、同４，４７４，８０２号、同４，６９２，４６４号、同４，７０８，９６３号、同５，０１３，７５８号；ヨーロッパ特許ＥＰ００８４８５６号、及びカナダ特許ＣＡ１２４８５２５号、そのそれぞれは、全ての目的のために本明細書に参照により組み込まれる、においてそれらの合成のための方法と共に開示される特定のプロスタサイクリン及びカルバサイクリン誘導体から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、以下の特許又は特許出願公開：ＵＳ６７４７０３７、ＷＯ２００４４０７１４２８、ＵＳ２００４０１０２４９９、ＵＳ２００５０４９２２７、ＵＳ２００５２２８１８５、ＵＳ２００６１０６０８８、ＷＯ２００６０５２６３０、ＷＯ２００６０４７４７６、ＵＳ２００６１１１４３０、ＷＯ２００６０５８０８０、ＵＳ２００７００１０４９５、ＵＳ２００７０１２３５６８、ＵＳ２００７０１２３５６９、ＵＳ７７７６８９６、ＷＯ２００４０６５３６５、ＵＳ２００５００２０６８６、ＵＳ２００８０２３４３３７、ＵＳ２０１０００１０２２２、ＵＳ２０１００２１６６８９、ＷＯ０３／０４７５１３、ＷＯ２００４０８５４２１、ＷＯ２００４０８５４３０、ＷＯ２００５１１６０１０、ＷＯ２００５１１６０１０、ＷＯ２００７０１４４５４、ＵＳ２００４０１９８７０１、ＵＳ２００４０２０４５９０、ＵＳ２００５０２２７９６９、ＵＳ２００５０２３９８７２、ＵＳ２００６０１５４８９９、ＵＳ２００６０１６７０８１、ＵＳ２００６０２５８７２６、ＵＳ２００６０２７０７２１、ＵＳ２００９０１０５２３４、ＵＳ２００９０１０５３２１、ＵＳ２００９０２４７５９６、ＵＳ２００９０２５８９１８、ＵＳ２００９０２７０３９５、ＷＯ２００６０８０３２３、ＵＳ２００４００８７６２４、ＵＳ２００４０１０２５０８、ＵＳ２００６０２５２７９９、ＵＳ２００９００３００６１、ＵＳ２００９０１７０９３１、ＵＳ２０１０００２２６５０、ＵＳ２００９０３１２３８８、ＵＳ２００９０３１８５２３、ＵＳ２０１０００６９４５７、ＵＳ２０１０００７６０４８、ＷＯ０６１３７４７２、ＵＳ２００７００６６６１８、ＵＳ２００４０２５９９２１、ＵＳ２００５００６５１３３、及びＵＳ２００７０１９１３１９の一つに記載の化合物から選択される。
【００１７】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ブタン酸、（Ｅ）−５−シアノ−５−（５−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン）ペンタン酸、（Ｅ）−２−（５−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタンニトリル、（Ｅ）−７−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−４，５−ジエン酸、（Ｚ）−７−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸、（Ｚ）−７−（３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸、２−（３−（（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド）メチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）ブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）エチルチオ）ブタン酸、（Ｅ）−２−（３−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）ブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルチオ）プロピルチオ）酢酸、４−（２−（２−（（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸、（Ｅ）−７−（２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ヘプタン酸、（Ｅ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−５−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル）ピロリジン−２−オン、（Ｅ）−４−（２−（５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１，６−ジイニル）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−イリデン）エトキシ）ブタン酸、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。また、任意の前述のカルボン酸のＣ1-6アルキルエステルは含まれる。
【００１８】
一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、表１の化合物から選択される：
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、ベラプロスト（１）、ニレプロスト（２）、ニレプロストのテトラゾールアナログ（３）、エンプロスチル（４）、ノクロプロスト（５）、アルバプロスチル（６）、ＣＰ−５３３，５３６（７）、リベンプロスト（８）、ＯＮＯ−ＡＥ−１３２９（９）、ＡＳ−０２（１０）、ＡＧＮ−２０５２０３（１１）、Ｌ−９０２６８８（１２）、エプタロプロスト（１３）、ＯＮＯ−８８１５Ｌｙ（１４）、シプロステン（１５）、又は（２Ｅ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−（３−ビフェニル）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ１と称され、ＥＰ４ＲＡＧとしてまた知られるＦＴＡ−２０６２（１６）である。特定の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩と称される化合物である、ベラプロストナトリウムである。
【００２２】
抗ウイルス剤
一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。好適なノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈによる商標であるＴａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ザナミビル（Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫのＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによる商標であるＲｅｌｅｎｚａ（登録商標））、及びペラミビル（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬのＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．により製造される）を含むがこれに限定されない。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、Ｍ２チャネル阻害剤、例えば、アマンダジン、及びリマンタジンを含むがこれに限定されない。別の実施形態では、抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤、例えば、Ｔ−７０５阻害剤（Ｔｏｙａｍａ，ＪａｐａｎのＴｏｙａｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により製造される６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドであるファビピラビル）を含むがこれに限定されない。
【００２３】
投与の形態
化合物は、組み合わせて、又は補助的に患者に投与され得る。ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤は、同時に又は続けて投与され得る。それらは、別々の製剤であってもよく、又はそれらは一つの製剤として合わされ、送達されてもよい。用量は、一度に投与される、又は一日に２回若しくは複数回に分けられる単回用量として与えられてもよい。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、１日２回それぞれ投与され、別の実施形態では、それぞれは一日に１回投与される。
【００２４】
「効果的」であるＥＰ４アゴニスト、及び抗ウイルス剤の個々の量は、ＥＰ４受容体アゴニスト又は抗ウイルス剤が、同じウイルス疾患を治療するために単独（つまり、組み合わせない）で用いられた場合、最適又は準最適である量である。活性成分の有効量は、投与の経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度、並びに同様の要因に依存して変化し得る。有効量は、当業者に知られている方法により決定され得る。本明細書で列挙されるＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、典型的には、よく研究され、ヒトのための投与計画を有する。
【００２５】
一般的に、ＥＰ４受容体アゴニストは、抗ウイルス剤と共に投与される。ＥＰ４受容体ゴニスト及び抗ウイルス剤は、個々の治療のために最適な用量で投与され得、又は一つ若しくは双方のアゴニスト及び抗ウイルス剤が、所定の患者について個別に投与される場合、準最適であるレベルで投与され得る。一つの実施形態では、少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、所定の患者についての最適用量又はそれ未満である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の双方は、準最適な用量で投与される。
【００２６】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１０％〜８０％である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１５％〜５０％である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約２０％〜５０％である。
【００２７】
一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜１００％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜８０％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜５０％である。
【００２８】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、準最適用量で投与され、抗ウイルス剤はまた所定の患者についての準最適用量で投与される。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストについての準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜１００％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜８０％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜５０％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤についての準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１０％〜８０％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の約１５％〜５０％であり、さらに別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の約２０％〜５０％である。
【００２９】
非限定的な例として、ＥＰ４受容体アゴニストであるベラプロストについて、最適用量についての現在の治療法は、１日３回までの２０ｍｃｇ〜６０ｍｃｇであり、これは、所定の患者に応じて、１日あたり２０ｍｃｇ〜１８０ｍｃｇのベラプロストである。最適用量中央値は、１日あたり１００ｍｃｇである。一つの実施形態では、ベラプロストの準最適用量は、１日あたり約１０ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇであり、別の実施形態では、１日あたり約３０ｍｃｇ〜約８０ｍｃｇであり、別の実施形態では、１日あたり約３０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇである。抗ウイルス剤オセルタミビルであるＴａｍｉｆｌｕ（登録商標）の最適用量は、大人について７５ｍｇ又は子供について３０ｍｇのいずれかで、１日２回、５日間であり、つまり、大人について１日当たり１５０ｍｇ及び子供について１日当たり６０ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約１５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、及び子供について１日当たり約６ｍｇ〜約４８ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約２３ｍｇ〜約７５ｍｇ、及び子供について１日当たり約９ｍｇ〜約３０ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、及び子供について１日当たり約１２ｍｇ〜約３０ｍｇである。特定の実施形態では、１日２回の２０ｍｃｇのベラプロストは、大人について１日１回の３０ｍｇのオセルタミビル、又は子供について１日１回の１５ｍｇのオセルタミビルのいずれかと同時投与される。
【００３０】
一つの実施形態では、抗炎症剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。好適な抗炎症剤化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、及びステロイド系系抗炎症剤を含む。好適なＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びセレコキシブを含むがこれに限定されない。好適なステロイド系抗炎症剤は、コルチコステロイド、例えば、合成グルココルチコイドを含むがこれに限定されない。ＮＳＡＩＤの投与の経路は典型的には経口であり、ステロイドは、例えば、経口、吸入、注射等で摂取され得る。
【００３１】
一つの実施形態では、一つ又は複数のＮＳＡＩＤは、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与される。一つの実施形態では、一つのＮＳＡＩＤは、ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤と共に同時投与される。一つの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンである。
【００３２】
一つの実施形態では、鎮痛剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。一つの実施形態では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン（パラセタモール）である。
【００３３】
独特の作用機構を有する免疫反応調節剤はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。免疫反応調節剤は、例えば、ウイルス感染の間、免疫系を変更するために用いられ得る。一つの実施形態では、免疫反応調節剤は、アゴニストとしてスピンゴシン１−リン酸（ＳＩＰ）受容体との相互作用により免疫反応を調節するＡＡＬ−Ｒである。ＡＡＬ−Ｒの化学名は、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールであり、例えば、Ｍａｒｓｏｌａｉｓ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｏｌ ２００８；７４：８９６−９０３に記述され、それは全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
核受容体であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニストはまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。ＰＰＡＲ−γアゴニストの生物学的効果は、ＥＰ４アゴニストと明らかに異なるシグナル伝達経路を介して免疫反応を調節することにより、部分的に仲介される。一つの実施形態では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンである。
【００３５】
医薬組成物
本明細書に記述される実施形態による使用のための医薬組成物は、有効量（つまり、併用療法として一緒に適用される場合、相乗的にインフルエンザウイルス疾患、又はＳＡＲＳ疾患を治療するための有効量）において、単回投与形態で一緒に又は別々の投与形態のいずれかでＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤、並びに一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。医薬組成物はまた、一つ又は複数の抗炎症剤、及び／又は鎮痛剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び免疫反応調節剤を含み得る。
【００３６】
好適な賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない、腸溶性、非経口又は局所投与に好適な医薬的な有機又は無機の不活性担体物質を含み得るがこれに限定されない。好適な医薬的に許容される担体は、水、塩溶液、アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ケイ酸、粘性パラフィン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドなどを含むがこれに限定されない。医薬製品は、固体形態、例えば、錠剤、コーティング錠、座薬、若しくはカプセル、又は液体形態、例えば、溶液、懸濁液、又はエマルジョンでもよい。それらは、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない助剤、例えば、滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変える塩、バッファ、着色剤、香料、及び／又は芳香剤などさらに含み得る。
【００３７】
好適な医薬組成物の例は、当業者により知られるように、噴霧溶液、噴霧粉末、錠剤、カプセル、無菌注射溶液などを含む。噴霧溶液は、吸引による送達のために好都合な方法で製造される。錠剤、コーティング錠、又はタルクを含むカプセル、及び／又は糖質担体、又は結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、又はポテトデンプンは、経口使用のために特に好適である。液体形態、例えば、必要に応じて甘味料が添加される液体での使用はまた、可能である。ベラプロストのための制御放出製剤は、特許化されている。無菌注射水溶液又は油性溶液は、非経口投与、及び懸濁液、エマルジョン、又は座薬を含む埋め込み物に用いられる。アンプルは、便利な単位用量である。徐放組成物は、活性化合物が、例えば、マイクロカプセル化、多重コーティングなどにより、差次的に分解可能なコーティングで保護されるそれらを含んで製剤化され得る。用いられ得る担体系は、表面活性賦形剤、例えば、胆汁酸の塩、又は動物性若しくは植物性リン脂質、及びそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は構成成分である。経皮塗布は、送達手段として用いられ得る。
【００３８】
一つの実施形態は、ＥＰ４受容体アゴニストと組み合わせた抗ウイルス剤を含む、ウイルス疾患を治療するための医薬組成物である。一つの実施形態では、少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、準最適用量で提供される。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の１０％〜１００％で提供される。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、所定の患者についての最適用量の１０％〜８０％で、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の１５％〜５０％で提供される。一つの実施形態では、ウイルス疾患は、インフルエンザウイルスにより、別の実施形態では、コロナウイルスにより、引き起こされる。一つの実施形態では、医薬組成物はヒトの患者に対する投与のために製剤化される。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスタンパク質Ｍ２イオンチャネル阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ複製及び転写阻害剤、及びポリメラーゼ阻害剤から選択され、別の実施形態では、抗ウイルス剤は、アマンタジン又はリマンタジンである。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル、又は｛（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−グアニジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸であり、別の実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリン、又は６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、ベラプロストナトリウム、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールを同時投与することをさらに含む、請求項１の方法、である。別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（４Ｒ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、又は（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩である。別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、ニレプロスト、（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、及び異性体（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン］−１Ｈ−テトラゾール−５−２Ｅ−ペンタンニトリルである。さらに別の実施形態では、医薬組成物におけるＥＰ４受容体アゴニストは、
【００３９】
【化１】
【００４０】
である。
【００４１】
一つの実施形態では、医薬組成物は、それがピオグリタゾン又はロシグリタゾンと同時投与されるように用いられることによりさらに特徴付けられる。一つの実施形態では、医薬組成物は、それが抗炎症剤と組み合わせて又は補助的に投与されるように用いられることによりさらに特徴付けられる。一つの実施形態では、抗炎症剤はＮＳＡＩＤであり、別の実施形態では、抗炎症剤はステロイドである。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物は、一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む単回用量形態である。
【００４２】
下記の特定の実施形態は、単に説明として解釈され、従って限定するものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１：
化合物：ベラプロスト、オセルタミビル、及びリバビリンは、動物試験のために、生理食塩水（ＰＳＳ）で調製された。ベラプロスト溶液は、５８ｍｌのＰＳＳに６．３ｍｇのベラプロストを溶解することにより調製され、必要に応じて希釈された。０．９ｍｇ／ｍＬのオセルタミビル溶液は、水に希釈された。リバビリン溶液は、２９ｍＬの水に２１７．５ｍｇ溶解することにより調製された。０．１ｍＬの容量は、ｉｐ及びｐｏ投与のために用いられた。
【００４４】
ウイルス：インフルエンザＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスは、Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮのＤｒ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｅｂｓｔｅｒから得られた。それは、動物において肺炎に関連した死を誘導することができる点に適合するまで、マウスを通して継代された。
【００４５】
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、この試験のためにＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得られた。それらは、Ｗａｙｎｅ Ｌａｂ Ｂｌｏｘ及び水道水で自由に養われた。それらは、使用の２４時間前に検疫を受けた。
【００４６】
マウスにおけるＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスの病原性の試験：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、ＰＳＳ（ｉｐ、ｂｉｄ）、ベラプロスト（ｉｐ）、オセルタミビル（ｏｓ）、リバビリン（ｉｐ）、及びベラプロストとオセルタミビルの組み合わせで、ウイルス投与の０日に開始から５〜１０日間、投与された。動物は、午前８時、及び午後４時に投与された。ＬＤ１００ウイルス用量［約１ｘ１０5ＴＣＩＤ５０（１：４００）］のインフルエンザＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスは、鼻腔内に投与された。マウスは、処置の前、及びその後、毎日個別に重さを量られ、その後、ウイルス感染による体重減少を改善することに関するそれぞれの処置の効果を評価された。選択された日において、それぞれの処置群からの５匹のマウス、及びプラセボ群からの１０匹のマウスは、可能であれば屠殺され、肺は、硬化及び変色について記録され、その後均一化され、ウイルスの存在について滴定された。それぞれの群からの生存したマウスは、２１日目までに屠殺された。毒性対象は、群につき３匹の動物を用いて平行して行われた。
【００４７】
マウスにおける致死的なインフルエンザ感染に関するベラプロスト又はオセルタミビル処置の効果。１０日を通してウイルスからの投与を含む実験では、ＰＳＳ群において、１０匹のマウスのうち１匹のマウスが生存し、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）において１０匹のマウスのうち６匹のマウスが、及びオセルタミビル（５ｍｇ／ｋｇ／日）群において、１０匹のマウスのうち８匹が、２１日まで生存した。ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）及びオセルタミビル（５ｍｇ／ｋｇ／日）の併用処置群において、全てのマウスが生存した。死亡の平均日数（ＭＤＤ）は、ＰＳＳ、ベラプロスト、及びオセルタミビルで処置された群のそれぞれ４±１．２、９．０±３．９、及び９．０±０．０と比較して、併用群において、＞２１日と著しく高かった。
【００４８】
統計学的に互いと異ならない同様の生存率は、それぞれ、１１．４±１．８、８．４±３．２、及び８．０±２．０のＭＤＤ値を有する、低用量のオセルタミビル（１ｍｇ／ｋｇ／日、７０％）、ＰＳＳ（２０％）、及びベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日、５０％）で観察された。オセルタミビル（１ｍｇ／ｋｇ／日）及びベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）の併用療法は、全てのマウスの生存をもたらし、＞２１日までのＭＤＤの延長は、対照及び単独療法と著しく異なった。
【００４９】
様々な処置を受けたマウスにおいて観察される実際の発病の改善と関係のある肺機能における改善は、未処置のマウスにおいて観察されるものと比較された。マウスのそれぞれの群からの肺の薄片は、専門の病理学者により病理学について特徴付けられた。プラセボで処置されたマウスを含む６日目における全ての治療群について、肺は、壊死した上皮細胞で分節的に線を引かれた散在した細気管支、及び内腔細胞残屑を含む細気管支により、典型的に特徴付けられた。周辺肺胞は、好中球及びマクロファージの適度な数を含む。しかしながら、ベラプロスト及びいずれかの用量のオセルタミビルの併用を受けた５匹のマウスのうち３匹では、好中球及びマクロファージによる侵入は、少なく、適度でないとして記述された。
【００５０】
マウスにおける致命的なインフルエンザ感染に関するリバビリン処置の効果。リバビリン（７５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置を受けた群における全てのマウスは、５及び１０日の投与計画の双方において、死亡（１００％、Ｐ＜０．００１）に対して著しく保護された。
【００５１】
実施例２：
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。マウスは、使用の７２時間前に検疫を受け、ユタ州立大学の実験動物研究センターで、Ｔｅｋｌａｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）、及び水道水で養われた。
【００５２】
ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）は、Ｄｒ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｃｏｃｈｒａｎ（ミシガン大学、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）により最初に提供された。ウイルスは、ＭＤＣＫ細胞で９回継代され、プールは調製され、マウスにおける致死率について事前に用量設定された。
【００５３】
化合物：化合物は、上述のように投与のためにＰＢＳで調製された。
【００５４】
実験計画：動物の数及び試験群は、表２に記載される。マウスは、インフルエンザウイルスの９０μｌ懸濁液を用いて鼻腔内経路によりチャンレンジされる前に、ケタミン／キシラジンのｉ．ｐ．注射により麻酔された。単独療法処置群は、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により１日２回投与されるオセルタミビル、及び１．２ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与されるベラプロストからなる。全てのオセルタミビル及びベラプロスト群は、ウイルス曝露の４時間前に開始した１０日間の処置を受けた。薬物併用処置は、１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストを組み合わせた、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルからなる。リバビリンは、ウイルス曝露の４時間前に開始し、５日間、７５ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与された。全ての処置は、１２時間空けて投与された。感染に続いて、マウスは２１日間観察された。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
動脈血酸素飽和度（ＳａＯ2）測定：ＳａＯ2測定は、齧歯動物においてＳａＯ2レベルを測定するために特別に設計されたカラーアタッチメントを備えたＭｏｕｓｅＯｘ（商標）（ＳＴＡＲＲ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）パルス酸素濃度計を用いて行われた。ＳａＯ2レベルは、ウイルス曝露後５、６、７、及び８日に測定され、それは、これらの日において、多くの動物は、深刻な臨床兆候及び／又は死亡を示したからであった。平均ＳａＯ2レベルは、それぞれの処置群についてそれぞれの日に測定され、有意な一対比較を評価するために、クラスカル・ウォリス検定、続いてダンの事後検定により、処置群間の有意差について分析された。
【００５８】
さらなる統計的分析：カプラン・マイヤー生存曲線は、ログランク（マンテル・コックス）検定、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）のゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定を用いた一対比較により作られ、比較された。平均体重は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂを用いたテューキーの多重比較検定により分析された。
【００５９】
マウスの生存率に関する感染前４時間の投与に伴う併用療法の効果：対照群では、リバビリン群において、全ての動物は生存し、ＰＳＳ群において、マウスは生存しなかった。単独療法群（２用量のオセルタミビル、又は１用量のベラプロスト）では、生存したマウスはなかった。ベラプロスト及びオセルタミビル（０．０５ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち１匹が生存した。ベラプロスト＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち８匹が生存した。
【００６０】
実施例３：
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。マウスは、使用の７２時間前に検疫を受け、ユタ州立大学の実験動物研究センターで、Ｔｅｋｌａｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）、及び水道水で養われた。
【００６１】
ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）は、Ｄｒ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｃｏｃｈｒａｎ（ミシガン大学、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）により最初に提供された。ウイルスは、ＭＤＣＫ細胞で９回継代され、プールは調製され、マウスにおける致死率について事前に用量設定された。
【００６２】
化合物：化合物は、投与のためにＰＢＳで調製された。
【００６３】
実験計画：動物の数及び試験群は、表３に記述される。マウスは、インフルエンザウイルスの９０μｌ懸濁液を用いて鼻腔経路によるチャレンジの前に、ケタミン／キシラジンのｉ．ｐ．注射により麻酔された。単独療法処置群は、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により１日２回投与されるオセルタミビル、及び１．２ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与されるベラプロストからなる。全てのオセルタミビル及びベラプロスト群は、マウスに対するウイルス曝露後２４時間に開始した１０日間の処置を受けた。薬物併用処置は、１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストを組み合わせた、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルからなる。リバビリンは、ウイルス曝露の４時間前に開始し、５日間、７５ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与された。全ての処置は、１２時間空けて投与された。感染に続いて、マウスは２１日間観察された。
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
動脈血酸素飽和度（ＳａＯ2）測定：ＳａＯ2測定は、齧歯動物においてＳａＯ2レベルを測定するために特別に設計されたカラーアタッチメントを備えたＭｏｕｓｅＯｘ（商標）（ＳＴＡＲＲ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）パルス酸素濃度計を用いて行われた。ＳａＯ2レベルは、ウイルス曝露後５、６、７、及び８日に測定され、それは、これらの日において、多くの動物は、深刻な臨床兆候及び／又は死亡を示したからであった。平均ＳａＯ2レベルは、それぞれの処置群についてそれぞれの日に測定され、有意な一対比較を評価するために、クラスカル・ウォリス検定、続いてダンの事後検定により、処置群間の有意差について分析された。
【００６７】
さらなる統計的分析：カプラン・マイヤー生存曲線は、ログランク（マンテル・コックス）検定、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）のゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定を用いた一対比較により作られ、比較された。平均体重は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂを用いたテューキーの多重比較検定により分析された。
【００６８】
マウスの生存率に関する、感染後２４時間の投与に伴う併用療法の効果：ウイルス曝露後２４時間に開始した処置を伴う群についての生存曲線は、リバビリンで処置された陽性対照群において全ての１０匹の動物が生存し、陰性対照又はＰＳＳ処置群において動物は生存しなかったことを示した。単独療法群における全ての動物は、いずれかのオセルタミビル又はベラプロスト処置後、死亡した。ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち８匹が生存した。加えて、ウイルス曝露後２４時間に開始した処置を伴う試験群についての平均体重の多重比較検定は、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）処置が、単独療法処置のみと比較して、マウスにより早い回復及び体重増加を許容することを示した。感染後１８及び２０日まで、リバビリンと、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）処置群間で、有意差は観察されなかった。プラセボ群に対する比較は、プラセボ群におけるマウスが１０日後に生存しなかったので、これらの日について、完成させることができなかった。ベラプロスト単独又は併用のいずれかを伴う試験群についてのＳａＯ2レベルの結果は、プラセボから有意差（Ｐ＜０．０５）を有する未感染の動物と同様であった。オセルタミビル単独療法群についてのＳａＯ2の結果は、プラセボ群（ＰＳＳ処置）と同様であった。
【００６９】
この試験は、１０日間の１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストと０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルとを組み合わせた１日２回の処置が、インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスでの鼻腔内感染を受けたマウスの生存率を向上させ得ることを実証する。これらの結果は、チャレンジ曝露後２４時間に処置を開始したマウスについて観察された。チャレンジ感染後２４時間に開始した併用療法を受けたマウスは、単独治療処置のみを受けたマウスよりも、体重増加により示されるように、より早く回復することができた。さらに、動脈血酸素飽和（ＳａＯ2）レベルは、チャレンジ曝露後２４時間に開始した併用療法に従って、著しく高かった。
【００７０】
先述の発明は、理解を促進するために詳細に記述されているが、記述された実施形態は、実例として解釈されるものであり、限定するものではない。所定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００９年１０月１４日に出願された、米国仮特許出願第６１／２５１，５６１号の利益及び優先権を主張し、その内容は、それらの全体において及び全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
概要
本発明は、ウイルス感染のための併用療法に関する。より具体的には、一つ又は複数のプロスタグランジン受容体アゴニストと共に、一つ又は複数の抗ウイルス剤を用いる併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ウイルスは、それらの遺伝物質、ＤＮＡ又はＲＮＡ、及びそれらの保護被覆に基づくボルティモア分類方法を用いて同定される感染因子である。ウイルスは、それら自身で複製することができないので、それらは、植物又は動物細胞に感染し、細胞活動をウイルス粒子の生産に変更する。
【０００４】
植物及び動物は、ウイルス感染を撃退するための複雑な機構を設けている。ヒトにおいて、この防御機構は、適応免疫反応が続く先天性免疫反応により特徴付けられる。先天性免疫反応は、侵入する微生物を標的とする特異的な適応反応と比較して、任意の異質の有機体に対する迅速で、非選択的な攻撃である。ウイルス感染の成功は、宿主の免疫系による迅速な排除を回避するウイルスの能力に依存する。気道のヒト疾患に関与する特定の場合は、インフルエンザウイルス、及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすコロナウイルスを含む。
【０００５】
ウイルス感染に関連する疾患状態は、感染細胞の直接溶解による組織損傷の結果である（例えば、ＭＤ ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５ ３５２：６８６−６９１を参照のこと）。ウイルス感染に反撃するために、ヒト免疫系は、炎症誘発性サイトカインの産生を増加することにより応答する。しかしながら、サイトカイン産生が長期に亘る、又は過剰になる場合、それは、例えば気道に炎症を起こさせ、息苦しくさせ、それは、順に肺炎及び急性呼吸困難をもたらし得る。炎症誘発性サイトカインの過剰な産生は、「サイトカインストーム」として記述される（例えば、ＣＷ Ｃｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，６：１３５；ＭＤ ｄｅ Ｊｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６ １２：１２０３−１２０７を参照のこと）。長期に亘る、又は過剰なサイトカイン産生は、他の器官をまた損傷し得、それは深刻な、命に関わる合併症をもたらし得る。一つの例のように、ヒトにおけるインフルエンザＡサブタイプＨ５Ｎ１感染に関連した重症度、及び高い罹患率、及び死亡率は、高ウイルス負荷及び高サイトカイン血症により特徴付けられる。第二の例のように、ヒトにおける季節性インフルエンザＡ感染に関連した重症度は、高サイトカイン血症に相関している（例えば、ＭＬ Ｈｅｌｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．２００９；８５（６）：１０３６−１０４３を参照のこと）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
ウイルス感染に関連したヒト呼吸器疾患の治療のための抗ウイルス剤及びＥＰ４受容体アゴニストの組み合わせを用いる治療法は記述される。ウイルス感染は、インフルエンザＡウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１、並びにそれらの変異体、並びに／又はコロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスを含み得る。インフルエンザＡウイルス感染に関連した疾患、及び／又はコロナウイルス感染に関連した疾患を治療する方法は、記述される。呼吸器のウイルス感染を治療する方法は、記述される。
【０００７】
特定の実施形態では、方法は、ウイルス疾患及び関連するサイトカインストーム治療において、それらの併用効果が、それらの個別の効果の合計よりも高いような、相乗的な組み合わせにおける少なくとも一つの抗ウイルス剤、及び少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、一つの抗ウイルス剤は、相乗的治療効果を得るために、一つのＥＰ４アゴニストと組み合わせて投与される。抗炎症剤、鎮痛剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び／又は免疫反応調節剤は、組み合わせに加えられ得る。
【０００８】
一つの実施形態は、インフルエンザウイルス及び／又はコロナウイルスによるヒトにおける感染の治療に使用のための、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせである。一つの実施形態では、組み合わせにおける少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び／又は抗ウイルス薬は、本明細書で記述されるように準最適な用量である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、本明細書で記述される抗ウイルス剤から選択される。一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、本明細書で記述されるそれらから選択される。組み合わせは、本明細書に記述されるように、抗炎症性剤と共に補助的に投与され得る。組み合わせはまた、本明細書に記述されるように鎮痛剤と共に投与され得る。一つの実施形態は、本明細書で記述され又は言及される任意の治療の方法に従って用いられる医薬組成物である。一つの実施形態は、本明細書で記述され又は言及される任意の治療の方法に従って用いられるＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせである。
【０００９】
これら及び他の特徴及び利点は、関連する図面への言及と共に、さらに下記に記述される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
排他的にウイルスに焦点を合わせた抗ウイルス剤、例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル；Ｍ２チャネル阻害剤、例えば、アマンタジン及びリマンタジン；又はポリメラーゼ阻害剤Ｔ−７０５を用いた治療は、ウイルス負荷を減少させることができるが、炎症誘導性サイトカインの放出、又はそれらにより引き起こされて生じる組織損傷を防ぐために作用しない。また、抗ウイルス剤は、導入される又はランダムなウイルス変異を経て無効にされ得る。同時に、排他的に、サイトカインストームを減少させることに焦点を当てる治療、例えば、ＥＰ４受容体アゴニスト、例えば、ニレプロスト、ベラプロスト、シカプロスト、エプタロプロスト、シプロステン、エンプロスチル、ＣＰ−５３３５３６、リベンプロスト、ＯＮＯ−８８１５Ｌｙ、ノクロプロスト、及びＡＧＮ−２０５２０３は、高いウイルス負荷を直接的に減少させる、又はサイトカインストームのウイルス誘導を停止することはできない。例えば、ステロイドは典型的に免疫系を阻害するので、鳥インフルエンザに対する標準的なステロイド系抗炎症性治療剤は、少ない治療的価値を有する。従って、ウイルス負荷又はサイトカインストームのいずれかの減少は、ウイルス感染の部分的な治療のみをもたらす。
【００１１】
驚くべきことに、ＥＰ４受容体アゴニスト及び特定の抗ウイルス剤の組み合わせは、サイトカインストームを誘導するウイルス減少を治療するために、相乗的に働くことが発見された。つまり、抗ウイルス剤と組み合わせてＥＰ４受容体アゴニストを用いたウイルス疾患の治療は、いずれかの薬物単独での治療と比較して、生存率において、著しい、加法的以上の増加をもたらす。ＥＰ４受容体アゴニストは、一つ又は双方の薬剤の準最適用量が用いられる抗ウイルス剤と併せて同時投与される。一つの実施形態では、抗炎症剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と併せて同時投与され得る。一つの実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド系の抗炎症剤である。
【００１２】
ウイルス感染
本明細書で記述される方法は、ウイルス感染を治療するために用いられる。サイトカインストームのレベルを上げるそのような誘導を含む炎症誘導性サイトカインの増加した産生を誘導するウイルス感染は、特に重要である。一つの実施形態では、ウイルス感染は、例えば、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１、並びにそれらの変異体であるがこれに限定されないインフルエンザウイルス、により引き起こされる。一つの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスにより引き起こされる。
【００１３】
ＥＰ４受容体アゴニスト
本明細書で記述される方法を実施するために有用なＥＰ４受容体アゴニストは、サイトカインストームのレベルまで上げる誘導を含む、炎症誘導性サイトカインの過剰産生を誘導するウイルス感染に応答するサイトカイン及び／又はケモカインの放出を阻害する全てのそれらを含む。
【００１４】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体から選択される。そのような５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体、それらの薬理効果、及び化合物の合成、及び医薬的に許容されるそれらの塩は、米国特許第４，２１９，４７９号、同４，０４９，５８２号、及び同７，７７６，８９６号に報告され、そのそれぞれは、全ての目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体のシクロデキストリンキレートはまた、本明細書に記述されるＥＰ４アゴニストの範囲内に含まれる。そのようなシクロデキストリンキレートは、米国特許第５，０１０，０６５号に記述され、それは、全ての目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。
【００１５】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、特定の以下の特許：米国特許第４，４２３，０６７号、同４，４７４，８０２号、同４，６９２，４６４号、同４，７０８，９６３号、同５，０１３，７５８号；ヨーロッパ特許ＥＰ００８４８５６号、及びカナダ特許ＣＡ１２４８５２５号、そのそれぞれは、全ての目的のために本明細書に参照により組み込まれる、においてそれらの合成のための方法と共に開示される特定のプロスタサイクリン及びカルバサイクリン誘導体から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、以下の特許又は特許出願公開：ＵＳ６７４７０３７、ＷＯ２００４４０７１４２８、ＵＳ２００４０１０２４９９、ＵＳ２００５０４９２２７、ＵＳ２００５２２８１８５、ＵＳ２００６１０６０８８、ＷＯ２００６０５２６３０、ＷＯ２００６０４７４７６、ＵＳ２００６１１１４３０、ＷＯ２００６０５８０８０、ＵＳ２００７００１０４９５、ＵＳ２００７０１２３５６８、ＵＳ２００７０１２３５６９、ＵＳ７７７６８９６、ＷＯ２００４０６５３６５、ＵＳ２００５００２０６８６、ＵＳ２００８０２３４３３７、ＵＳ２０１０００１０２２２、ＵＳ２０１００２１６６８９、ＷＯ０３／０４７５１３、ＷＯ２００４０８５４２１、ＷＯ２００４０８５４３０、ＷＯ２００５１１６０１０、ＷＯ２００５１１６０１０、ＷＯ２００７０１４４５４、ＵＳ２００４０１９８７０１、ＵＳ２００４０２０４５９０、ＵＳ２００５０２２７９６９、ＵＳ２００５０２３９８７２、ＵＳ２００６０１５４８９９、ＵＳ２００６０１６７０８１、ＵＳ２００６０２５８７２６、ＵＳ２００６０２７０７２１、ＵＳ２００９０１０５２３４、ＵＳ２００９０１０５３２１、ＵＳ２００９０２４７５９６、ＵＳ２００９０２５８９１８、ＵＳ２００９０２７０３９５、ＷＯ２００６０８０３２３、ＵＳ２００４００８７６２４、ＵＳ２００４０１０２５０８、ＵＳ２００６０２５２７９９、ＵＳ２００９００３００６１、ＵＳ２００９０１７０９３１、ＵＳ２０１０００２２６５０、ＵＳ２００９０３１２３８８、ＵＳ２００９０３１８５２３、ＵＳ２０１０００６９４５７、ＵＳ２０１０００７６０４８、ＷＯ０６１３７４７２、ＵＳ２００７００６６６１８、ＵＳ２００４０２５９９２１、ＵＳ２００５００６５１３３、及びＵＳ２００７０１９１３１９の一つに記載の化合物から選択される。
【００１７】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ブタン酸、（Ｅ）−５−シアノ−５−（５−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン）ペンタン酸、（Ｅ）−２−（５−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタンニトリル、（Ｅ）−７−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−４，５−ジエン酸、（Ｚ）−７−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸、（Ｚ）−７−（３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸、２−（３−（（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド）メチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）ブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）エチルチオ）ブタン酸、（Ｅ）−２−（３−（３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）ブタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルチオ）プロピルチオ）酢酸、４−（２−（２−（（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸、（Ｅ）−７−（２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ヘプタン酸、（Ｅ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−５−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル）ピロリジン−２−オン、（Ｅ）−４−（２−（５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１，６−ジイニル）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−イリデン）エトキシ）ブタン酸、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。また、任意の前述のカルボン酸のＣ1-6アルキルエステルは含まれる。
【００１８】
一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、表１の化合物から選択される：
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
一つの実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、ベラプロスト（１）、ニレプロスト（２）、ニレプロストのテトラゾールアナログ（３）、エンプロスチル（４）、ノクロプロスト（５）、アルバプロスチル（６）、ＣＰ−５３３，５３６（７）、リベンプロスト（８）、ＯＮＯ−ＡＥ−１３２９（９）、ＡＳ−０２（１０）、ＡＧＮ−２０５２０３（１１）、Ｌ−９０２６８８（１２）、エプタロプロスト（１３）、ＯＮＯ−８８１５Ｌｙ（１４）、シプロステン（１５）、又は（２Ｅ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−（３−ビフェニル）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ１と称され、ＥＰ４ＲＡＧとしてまた知られるＦＴＡ−２０６２（１６）である。特定の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩と称される化合物である、ベラプロストナトリウムである。
【００２２】
抗ウイルス剤
一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。好適なノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈによる商標であるＴａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ザナミビル（Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫのＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによる商標であるＲｅｌｅｎｚａ（登録商標））、及びペラミビル（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬのＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．により製造される）を含むがこれに限定されない。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、Ｍ２チャネル阻害剤、例えば、アマンダジン、及びリマンタジンを含むがこれに限定されない。別の実施形態では、抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤、例えば、Ｔ−７０５阻害剤（Ｔｏｙａｍａ，ＪａｐａｎのＴｏｙａｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により製造される６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドであるファビピラビル）を含むがこれに限定されない。
【００２３】
投与の形態
化合物は、組み合わせて、又は補助的に患者に投与され得る。ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤は、同時に又は続けて投与され得る。それらは、別々の製剤であってもよく、又はそれらは一つの製剤として合わされ、送達されてもよい。用量は、一度に投与される、又は一日に２回若しくは複数回に分けられる単回用量として与えられてもよい。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、１日２回それぞれ投与され、別の実施形態では、それぞれは一日に１回投与される。
【００２４】
「効果的」であるＥＰ４アゴニスト、及び抗ウイルス剤の個々の量は、ＥＰ４受容体アゴニスト又は抗ウイルス剤が、同じウイルス疾患を治療するために単独（つまり、組み合わせない）で用いられた場合、最適又は準最適である量である。活性成分の有効量は、投与の経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度、並びに同様の要因に依存して変化し得る。有効量は、当業者に知られている方法により決定され得る。本明細書で列挙されるＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、典型的には、よく研究され、ヒトのための投与計画を有する。
【００２５】
一般的に、ＥＰ４受容体アゴニストは、抗ウイルス剤と共に投与される。ＥＰ４受容体ゴニスト及び抗ウイルス剤は、個々の治療のために最適な用量で投与され得、又は一つ若しくは双方のアゴニスト及び抗ウイルス剤が、所定の患者について個別に投与される場合、準最適であるレベルで投与され得る。一つの実施形態では、少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、所定の患者についての最適用量又はそれ未満である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の双方は、準最適な用量で投与される。
【００２６】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１０％〜８０％である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１５％〜５０％である。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは最適用量で投与され、抗ウイルス剤は準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約２０％〜５０％である。
【００２７】
一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜１００％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜８０％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は最適用量で投与され、ＥＰ４受容体アゴニストは準最適用量で投与される、ここで準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜５０％である。
【００２８】
一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、準最適用量で投与され、抗ウイルス剤はまた所定の患者についての準最適用量で投与される。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストについての準最適用量は、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜１００％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜８０％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約３０％〜５０％である。一つの実施形態では、抗ウイルス剤についての準最適用量は、所定の患者についての最適用量の約１０％〜８０％であり、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の約１５％〜５０％であり、さらに別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の約２０％〜５０％である。
【００２９】
非限定的な例として、ＥＰ４受容体アゴニストであるベラプロストについて、最適用量についての現在の治療法は、１日３回までの２０ｍｃｇ〜６０ｍｃｇであり、これは、所定の患者に応じて、１日あたり２０ｍｃｇ〜１８０ｍｃｇのベラプロストである。最適用量中央値は、１日あたり１００ｍｃｇである。一つの実施形態では、ベラプロストの準最適用量は、１日あたり約１０ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇであり、別の実施形態では、１日あたり約３０ｍｃｇ〜約８０ｍｃｇであり、別の実施形態では、１日あたり約３０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇである。抗ウイルス剤オセルタミビルであるＴａｍｉｆｌｕ（登録商標）の最適用量は、大人について７５ｍｇ又は子供について３０ｍｇのいずれかで、１日２回、５日間であり、つまり、大人について１日当たり１５０ｍｇ及び子供について１日当たり６０ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約１５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、及び子供について１日当たり約６ｍｇ〜約４８ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約２３ｍｇ〜約７５ｍｇ、及び子供について１日当たり約９ｍｇ〜約３０ｍｇである。一つの実施形態では、オセルタミビルの準最適用量は、大人について１日当たり約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、及び子供について１日当たり約１２ｍｇ〜約３０ｍｇである。特定の実施形態では、１日２回の２０ｍｃｇのベラプロストは、大人について１日１回の３０ｍｇのオセルタミビル、又は子供について１日１回の１５ｍｇのオセルタミビルのいずれかと同時投与される。
【００３０】
一つの実施形態では、抗炎症剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。好適な抗炎症剤化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、及びステロイド系系抗炎症剤を含む。好適なＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びセレコキシブを含むがこれに限定されない。好適なステロイド系抗炎症剤は、コルチコステロイド、例えば、合成グルココルチコイドを含むがこれに限定されない。ＮＳＡＩＤの投与の経路は典型的には経口であり、ステロイドは、例えば、経口、吸入、注射等で摂取され得る。
【００３１】
一つの実施形態では、一つ又は複数のＮＳＡＩＤは、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与される。一つの実施形態では、一つのＮＳＡＩＤは、ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤と共に同時投与される。一つの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンである。
【００３２】
一つの実施形態では、鎮痛剤化合物はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。一つの実施形態では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン（パラセタモール）である。
【００３３】
独特の作用機構を有する免疫反応調節剤はまた、ＥＰ４受容体アゴニスト、及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。免疫反応調節剤は、例えば、ウイルス感染の間、免疫系を変更するために用いられ得る。一つの実施形態では、免疫反応調節剤は、アゴニストとしてスピンゴシン１−リン酸（ＳＩＰ）受容体との相互作用により免疫反応を調節するＡＡＬ−Ｒである。ＡＡＬ−Ｒの化学名は、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールであり、例えば、Ｍａｒｓｏｌａｉｓ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｏｌ ２００８；７４：８９６−９０３に記述され、それは全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
核受容体であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニストはまた、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤と共に同時投与され得る。ＰＰＡＲ−γアゴニストの生物学的効果は、ＥＰ４アゴニストと明らかに異なるシグナル伝達経路を介して免疫反応を調節することにより、部分的に仲介される。一つの実施形態では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンである。
【００３５】
医薬組成物
本明細書に記述される実施形態による使用のための医薬組成物は、有効量（つまり、併用療法として一緒に適用される場合、相乗的にインフルエンザウイルス疾患、又はＳＡＲＳ疾患を治療するための有効量）において、単回投与形態で一緒に又は別々の投与形態のいずれかでＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤、並びに一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。医薬組成物はまた、一つ又は複数の抗炎症剤、及び／又は鎮痛剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び免疫反応調節剤を含み得る。
【００３６】
好適な賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない、腸溶性、非経口又は局所投与に好適な医薬的な有機又は無機の不活性担体物質を含み得るがこれに限定されない。好適な医薬的に許容される担体は、水、塩溶液、アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ケイ酸、粘性パラフィン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドなどを含むがこれに限定されない。医薬製品は、固体形態、例えば、錠剤、コーティング錠、座薬、若しくはカプセル、又は液体形態、例えば、溶液、懸濁液、又はエマルジョンでもよい。それらは、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない助剤、例えば、滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変える塩、バッファ、着色剤、香料、及び／又は芳香剤などさらに含み得る。
【００３７】
好適な医薬組成物の例は、当業者により知られるように、噴霧溶液、噴霧粉末、錠剤、カプセル、無菌注射溶液などを含む。噴霧溶液は、吸引による送達のために好都合な方法で製造される。錠剤、コーティング錠、又はタルクを含むカプセル、及び／又は糖質担体、又は結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、又はポテトデンプンは、経口使用のために特に好適である。液体形態、例えば、必要に応じて甘味料が添加される液体での使用はまた、可能である。ベラプロストのための制御放出製剤は、特許化されている。無菌注射水溶液又は油性溶液は、非経口投与、及び懸濁液、エマルジョン、又は座薬を含む埋め込み物に用いられる。アンプルは、便利な単位用量である。徐放組成物は、活性化合物が、例えば、マイクロカプセル化、多重コーティングなどにより、差次的に分解可能なコーティングで保護されるそれらを含んで製剤化され得る。用いられ得る担体系は、表面活性賦形剤、例えば、胆汁酸の塩、又は動物性若しくは植物性リン脂質、及びそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は構成成分である。経皮塗布は、送達手段として用いられ得る。
【００３８】
一つの実施形態は、ＥＰ４受容体アゴニストと組み合わせた抗ウイルス剤を含む、ウイルス疾患を治療するための医薬組成物である。一つの実施形態では、少なくとも一つのＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤は、準最適用量で提供される。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の１０％〜１００％で提供される。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、所定の患者についての最適用量の１０％〜８０％で、別の実施形態では、所定の患者についての最適用量の１５％〜５０％で提供される。一つの実施形態では、ウイルス疾患は、インフルエンザウイルスにより、別の実施形態では、コロナウイルスにより、引き起こされる。一つの実施形態では、医薬組成物はヒトの患者に対する投与のために製剤化される。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスタンパク質Ｍ２イオンチャネル阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ複製及び転写阻害剤、及びポリメラーゼ阻害剤から選択され、別の実施形態では、抗ウイルス剤は、アマンタジン又はリマンタジンである。一つの実施形態では、抗ウイルス剤は、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル、又は｛（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−グアニジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸であり、別の実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリン、又は６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、ベラプロストナトリウム、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールを同時投与することをさらに含む、請求項１の方法、である。別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、（４Ｒ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、又は（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩である。別の実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニストは、ニレプロスト、（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、及び異性体（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン］−１Ｈ−テトラゾール−５−２Ｅ−ペンタンニトリルである。さらに別の実施形態では、医薬組成物におけるＥＰ４受容体アゴニストは、
【００３９】
【化１】
【００４０】
である。
【００４１】
一つの実施形態では、医薬組成物は、それがピオグリタゾン又はロシグリタゾンと同時投与されるように用いられることによりさらに特徴付けられる。一つの実施形態では、医薬組成物は、それが抗炎症剤と組み合わせて又は補助的に投与されるように用いられることによりさらに特徴付けられる。一つの実施形態では、抗炎症剤はＮＳＡＩＤであり、別の実施形態では、抗炎症剤はステロイドである。一つの実施形態では、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物は、一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む単回用量形態である。
【００４２】
下記の特定の実施形態は、単に説明として解釈され、従って限定するものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１：
化合物：ベラプロスト、オセルタミビル、及びリバビリンは、動物試験のために、生理食塩水（ＰＳＳ）で調製された。ベラプロスト溶液は、５８ｍｌのＰＳＳに６．３ｍｇのベラプロストを溶解することにより調製され、必要に応じて希釈された。０．９ｍｇ／ｍＬのオセルタミビル溶液は、水に希釈された。リバビリン溶液は、２９ｍＬの水に２１７．５ｍｇ溶解することにより調製された。０．１ｍＬの容量は、ｉｐ及びｐｏ投与のために用いられた。
【００４４】
ウイルス：インフルエンザＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスは、Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮのＤｒ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｅｂｓｔｅｒから得られた。それは、動物において肺炎に関連した死を誘導することができる点に適合するまで、マウスを通して継代された。
【００４５】
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、この試験のためにＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得られた。それらは、Ｗａｙｎｅ Ｌａｂ Ｂｌｏｘ及び水道水で自由に養われた。それらは、使用の２４時間前に検疫を受けた。
【００４６】
マウスにおけるＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスの病原性の試験：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、ＰＳＳ（ｉｐ、ｂｉｄ）、ベラプロスト（ｉｐ）、オセルタミビル（ｏｓ）、リバビリン（ｉｐ）、及びベラプロストとオセルタミビルの組み合わせで、ウイルス投与の０日に開始から５〜１０日間、投与された。動物は、午前８時、及び午後４時に投与された。ＬＤ１００ウイルス用量［約１ｘ１０5ＴＣＩＤ５０（１：４００）］のインフルエンザＡ／アヒル／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）ウイルスは、鼻腔内に投与された。マウスは、処置の前、及びその後、毎日個別に重さを量られ、その後、ウイルス感染による体重減少を改善することに関するそれぞれの処置の効果を評価された。選択された日において、それぞれの処置群からの５匹のマウス、及びプラセボ群からの１０匹のマウスは、可能であれば屠殺され、肺は、硬化及び変色について記録され、その後均一化され、ウイルスの存在について滴定された。それぞれの群からの生存したマウスは、２１日目までに屠殺された。毒性対象は、群につき３匹の動物を用いて平行して行われた。
【００４７】
マウスにおける致死的なインフルエンザ感染に関するベラプロスト又はオセルタミビル処置の効果。１０日を通してウイルスからの投与を含む実験では、ＰＳＳ群において、１０匹のマウスのうち１匹のマウスが生存し、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）において１０匹のマウスのうち６匹のマウスが、及びオセルタミビル（５ｍｇ／ｋｇ／日）群において、１０匹のマウスのうち８匹が、２１日まで生存した。ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）及びオセルタミビル（５ｍｇ／ｋｇ／日）の併用処置群において、全てのマウスが生存した。死亡の平均日数（ＭＤＤ）は、ＰＳＳ、ベラプロスト、及びオセルタミビルで処置された群のそれぞれ４±１．２、９．０±３．９、及び９．０±０．０と比較して、併用群において、＞２１日と著しく高かった。
【００４８】
統計学的に互いと異ならない同様の生存率は、それぞれ、１１．４±１．８、８．４±３．２、及び８．０±２．０のＭＤＤ値を有する、低用量のオセルタミビル（１ｍｇ／ｋｇ／日、７０％）、ＰＳＳ（２０％）、及びベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日、５０％）で観察された。オセルタミビル（１ｍｇ／ｋｇ／日）及びベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）の併用療法は、全てのマウスの生存をもたらし、＞２１日までのＭＤＤの延長は、対照及び単独療法と著しく異なった。
【００４９】
様々な処置を受けたマウスにおいて観察される実際の発病の改善と関係のある肺機能における改善は、未処置のマウスにおいて観察されるものと比較された。マウスのそれぞれの群からの肺の薄片は、専門の病理学者により病理学について特徴付けられた。プラセボで処置されたマウスを含む６日目における全ての治療群について、肺は、壊死した上皮細胞で分節的に線を引かれた散在した細気管支、及び内腔細胞残屑を含む細気管支により、典型的に特徴付けられた。周辺肺胞は、好中球及びマクロファージの適度な数を含む。しかしながら、ベラプロスト及びいずれかの用量のオセルタミビルの併用を受けた５匹のマウスのうち３匹では、好中球及びマクロファージによる侵入は、少なく、適度でないとして記述された。
【００５０】
マウスにおける致命的なインフルエンザ感染に関するリバビリン処置の効果。リバビリン（７５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置を受けた群における全てのマウスは、５及び１０日の投与計画の双方において、死亡（１００％、Ｐ＜０．００１）に対して著しく保護された。
【００５１】
実施例２：
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。マウスは、使用の７２時間前に検疫を受け、ユタ州立大学の実験動物研究センターで、Ｔｅｋｌａｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）、及び水道水で養われた。
【００５２】
ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）は、Ｄｒ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｃｏｃｈｒａｎ（ミシガン大学、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）により最初に提供された。ウイルスは、ＭＤＣＫ細胞で９回継代され、プールは調製され、マウスにおける致死率について事前に用量設定された。
【００５３】
化合物：化合物は、上述のように投与のためにＰＢＳで調製された。
【００５４】
実験計画：動物の数及び試験群は、表２に記載される。マウスは、インフルエンザウイルスの９０μｌ懸濁液を用いて鼻腔内経路によりチャンレンジされる前に、ケタミン／キシラジンのｉ．ｐ．注射により麻酔された。単独療法処置群は、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により１日２回投与されるオセルタミビル、及び１．２ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与されるベラプロストからなる。全てのオセルタミビル及びベラプロスト群は、ウイルス曝露の４時間前に開始した１０日間の処置を受けた。薬物併用処置は、１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストを組み合わせた、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルからなる。リバビリンは、ウイルス曝露の４時間前に開始し、５日間、７５ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与された。全ての処置は、１２時間空けて投与された。感染に続いて、マウスは２１日間観察された。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
動脈血酸素飽和度（ＳａＯ2）測定：ＳａＯ2測定は、齧歯動物においてＳａＯ2レベルを測定するために特別に設計されたカラーアタッチメントを備えたＭｏｕｓｅＯｘ（商標）（ＳＴＡＲＲ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）パルス酸素濃度計を用いて行われた。ＳａＯ2レベルは、ウイルス曝露後５、６、７、及び８日に測定され、それは、これらの日において、多くの動物は、深刻な臨床兆候及び／又は死亡を示したからであった。平均ＳａＯ2レベルは、それぞれの処置群についてそれぞれの日に測定され、有意な一対比較を評価するために、クラスカル・ウォリス検定、続いてダンの事後検定により、処置群間の有意差について分析された。
【００５８】
さらなる統計的分析：カプラン・マイヤー生存曲線は、ログランク（マンテル・コックス）検定、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）のゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定を用いた一対比較により作られ、比較された。平均体重は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂを用いたテューキーの多重比較検定により分析された。
【００５９】
マウスの生存率に関する感染前４時間の投与に伴う併用療法の効果：対照群では、リバビリン群において、全ての動物は生存し、ＰＳＳ群において、マウスは生存しなかった。単独療法群（２用量のオセルタミビル、又は１用量のベラプロスト）では、生存したマウスはなかった。ベラプロスト及びオセルタミビル（０．０５ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち１匹が生存した。ベラプロスト＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち８匹が生存した。
【００６０】
実施例３：
動物：雌性１８〜２０ｇ ＢＡＬＢ／ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。マウスは、使用の７２時間前に検疫を受け、ユタ州立大学の実験動物研究センターで、Ｔｅｋｌａｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）、及び水道水で養われた。
【００６１】
ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）は、Ｄｒ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｃｏｃｈｒａｎ（ミシガン大学、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）により最初に提供された。ウイルスは、ＭＤＣＫ細胞で９回継代され、プールは調製され、マウスにおける致死率について事前に用量設定された。
【００６２】
化合物：化合物は、投与のためにＰＢＳで調製された。
【００６３】
実験計画：動物の数及び試験群は、表３に記述される。マウスは、インフルエンザウイルスの９０μｌ懸濁液を用いて鼻腔経路によるチャレンジの前に、ケタミン／キシラジンのｉ．ｐ．注射により麻酔された。単独療法処置群は、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により１日２回投与されるオセルタミビル、及び１．２ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与されるベラプロストからなる。全てのオセルタミビル及びベラプロスト群は、マウスに対するウイルス曝露後２４時間に開始した１０日間の処置を受けた。薬物併用処置は、１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストを組み合わせた、０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルからなる。リバビリンは、ウイルス曝露の４時間前に開始し、５日間、７５ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内経路により１日２回投与された。全ての処置は、１２時間空けて投与された。感染に続いて、マウスは２１日間観察された。
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
動脈血酸素飽和度（ＳａＯ2）測定：ＳａＯ2測定は、齧歯動物においてＳａＯ2レベルを測定するために特別に設計されたカラーアタッチメントを備えたＭｏｕｓｅＯｘ（商標）（ＳＴＡＲＲ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）パルス酸素濃度計を用いて行われた。ＳａＯ2レベルは、ウイルス曝露後５、６、７、及び８日に測定され、それは、これらの日において、多くの動物は、深刻な臨床兆候及び／又は死亡を示したからであった。平均ＳａＯ2レベルは、それぞれの処置群についてそれぞれの日に測定され、有意な一対比較を評価するために、クラスカル・ウォリス検定、続いてダンの事後検定により、処置群間の有意差について分析された。
【００６７】
さらなる統計的分析：カプラン・マイヤー生存曲線は、ログランク（マンテル・コックス）検定、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）のゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定を用いた一対比較により作られ、比較された。平均体重は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＰｒｉｓｍ ５．０ｂを用いたテューキーの多重比較検定により分析された。
【００６８】
マウスの生存率に関する、感染後２４時間の投与に伴う併用療法の効果：ウイルス曝露後２４時間に開始した処置を伴う群についての生存曲線は、リバビリンで処置された陽性対照群において全ての１０匹の動物が生存し、陰性対照又はＰＳＳ処置群において動物は生存しなかったことを示した。単独療法群における全ての動物は、いずれかのオセルタミビル又はベラプロスト処置後、死亡した。ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の併用群では、１０匹の動物のうち８匹が生存した。加えて、ウイルス曝露後２４時間に開始した処置を伴う試験群についての平均体重の多重比較検定は、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）処置が、単独療法処置のみと比較して、マウスにより早い回復及び体重増加を許容することを示した。感染後１８及び２０日まで、リバビリンと、ベラプロスト（１．２ｍｇ／ｋｇ／日）＋オセルタミビル（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）処置群間で、有意差は観察されなかった。プラセボ群に対する比較は、プラセボ群におけるマウスが１０日後に生存しなかったので、これらの日について、完成させることができなかった。ベラプロスト単独又は併用のいずれかを伴う試験群についてのＳａＯ2レベルの結果は、プラセボから有意差（Ｐ＜０．０５）を有する未感染の動物と同様であった。オセルタミビル単独療法群についてのＳａＯ2の結果は、プラセボ群（ＰＳＳ処置）と同様であった。
【００６９】
この試験は、１０日間の１．２ｍｇ／ｋｇ／日でのベラプロストと０．１ｍｇ／ｋｇ／日でのオセルタミビルとを組み合わせた１日２回の処置が、インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスでの鼻腔内感染を受けたマウスの生存率を向上させ得ることを実証する。これらの結果は、チャレンジ曝露後２４時間に処置を開始したマウスについて観察された。チャレンジ感染後２４時間に開始した併用療法を受けたマウスは、単独治療処置のみを受けたマウスよりも、体重増加により示されるように、より早く回復することができた。さらに、動脈血酸素飽和（ＳａＯ2）レベルは、チャレンジ曝露後２４時間に開始した併用療法に従って、著しく高かった。
【００７０】
先述の発明は、理解を促進するために詳細に記述されているが、記述された実施形態は、実例として解釈されるものであり、限定するものではない。所定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ＥＰ４受容体アゴニストと組み合わせて抗ウイルス剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
少なくとも一つの前記ＥＰ４受容体アゴニスト及び前記抗ウイルス剤が、準最適用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜約１００％で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ウイルス剤が、所定の患者についての最適用量の約１０％〜約８０％で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ウイルス剤が、所定の患者についての最適用量の約１５％〜約５０％で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルス疾患が、インフルエンザウイルスにより引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス疾患が、コロナウイルスにより引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ウイルス剤が、ウイルスタンパク質Ｍ２イオンチャネル阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ複製及び転写阻害剤、並びにポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ウイルス剤が、アマンタジン又はリマンタジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、又は｛（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−グアニジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ウイルス剤が、リバビリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ウイルス剤が、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、ベラプロストナトリウム、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールを同時投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法、である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンを同時投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＰ４アゴニストが、（４Ｒ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、又は（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、ニレプロスト、（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、及び異性体（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン］−１Ｈ−テトラゾール−５−２Ｅ−ペンタンニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、
【化１】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ウイルス剤及び前記ＥＰ４受容体アゴニストが、抗炎症剤と組み合わせて、又は補助的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗炎症剤が、ステロイドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、単回用量形態でＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
抗ウイルス剤及びＥＰ４受容体アゴニストを含む医薬製剤を含むキット。
【請求項２４】
抗ウイルス剤を含む第一の医薬製剤、及びＥＰ４受容体アゴニストを含む第二の医薬製剤を含むキット。
【請求項２５】
インフルエンザウイルス及び／又はコロナウイルスによる、ヒトにおける感染の治療に使用のための、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせ。
【請求項１】
ウイルス疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ＥＰ４受容体アゴニストと組み合わせて抗ウイルス剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
少なくとも一つの前記ＥＰ４受容体アゴニスト及び前記抗ウイルス剤が、準最適用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、所定の患者についての最適用量の範囲の中央値の約１０％〜約１００％で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ウイルス剤が、所定の患者についての最適用量の約１０％〜約８０％で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ウイルス剤が、所定の患者についての最適用量の約１５％〜約５０％で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルス疾患が、インフルエンザウイルスにより引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス疾患が、コロナウイルスにより引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ウイルス剤が、ウイルスタンパク質Ｍ２イオンチャネル阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ複製及び転写阻害剤、並びにポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ウイルス剤が、アマンタジン又はリマンタジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、又は｛（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−グアニジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ウイルス剤が、リバビリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ウイルス剤が、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、ベラプロストナトリウム、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，、（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールを同時投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法、である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンを同時投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＰ４アゴニストが、（４Ｒ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩、又は（＋）−［１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシル−１−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシル−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、ニレプロスト、（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、及び異性体（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−５−シアノ−５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸、又は（Ｅ）−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン］−１Ｈ−テトラゾール−５−２Ｅ−ペンタンニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＰ４受容体アゴニストが、
【化１】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ウイルス剤及び前記ＥＰ４受容体アゴニストが、抗炎症剤と組み合わせて、又は補助的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗炎症剤が、ステロイドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
一つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、単回用量形態でＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
抗ウイルス剤及びＥＰ４受容体アゴニストを含む医薬製剤を含むキット。
【請求項２４】
抗ウイルス剤を含む第一の医薬製剤、及びＥＰ４受容体アゴニストを含む第二の医薬製剤を含むキット。
【請求項２５】
インフルエンザウイルス及び／又はコロナウイルスによる、ヒトにおける感染の治療に使用のための、ＥＰ４受容体アゴニスト及び抗ウイルス剤の組み合わせ。
【公表番号】特表２０１３−５０８２８２（Ｐ２０１３−５０８２８２Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３４３２４（Ｐ２０１２−５３４３２４）
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２５０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４７０４８
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５１１０２８６８５）ジェンムス ファーマ インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２５０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４７０４８
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５１１０２８６８５）ジェンムス ファーマ インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
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