エストロゲン関連受容体α変調剤としてのアミノチアゾロン
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、
【化１】
これらの化合物、並びにそれらの組成物、中間体及び誘導体を調製するため、並びに強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない病状の治療のための方法に関する。
【化１】
これらの化合物、並びにそれらの組成物、中間体及び誘導体を調製するため、並びに強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない病状の治療のための方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、又はヒドロキシルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ4は、ヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記Ｃ1〜4アルキルが、１〜５個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−ＯＲ5、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＯＲ5、ハロ、オキソ、又はＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及びＣ1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、及び−ＯＲ5から選択され、前記Ｃ1〜4アルキルが、−ＯＲ5で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立してＨ又はＣ1〜4アルキルである）化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくは
医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化２】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化３】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＲＲ−α媒介の疾患の治療、改善、又は進行の阻害のための、少なくとも１つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び／又は阻害剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＥＲＲ−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は前記疾患、前記障害、又は前記病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、前記対象に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、乳癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、並びに（ｂ）抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも１つの追加の薬品の、治療的有効量を前記対象に投与することを含み、前記投与が任意の順序である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、及びＧＰＲ１１９変調剤から選択される、抗糖尿病薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．１ｍｇ／投与量〜約５０００ｍｇ／投与量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．５ｍｇ／投与量〜約１０００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約１ｍｇ／投与量〜約１００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、又はヒドロキシルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ4は、ヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記Ｃ1〜4アルキルが、１〜５個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−ＯＲ5、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＯＲ5、ハロ、オキソ、又はＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及びＣ1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、及び−ＯＲ5から選択され、前記Ｃ1〜4アルキルが、−ＯＲ5で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立してＨ又はＣ1〜4アルキルである）化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくは
医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化２】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化３】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＲＲ−α媒介の疾患の治療、改善、又は進行の阻害のための、少なくとも１つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び／又は阻害剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＥＲＲ−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は前記疾患、前記障害、又は前記病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、前記対象に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、乳癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、並びに（ｂ）抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも１つの追加の薬品の、治療的有効量を前記対象に投与することを含み、前記投与が任意の順序である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、及びＧＰＲ１１９変調剤から選択される、抗糖尿病薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．１ｍｇ／投与量〜約５０００ｍｇ／投与量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．５ｍｇ／投与量〜約１０００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約１ｍｇ／投与量〜約１００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【公表番号】特表２０１３−５１９７３０（Ｐ２０１３−５１９７３０Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３９８２（Ｐ２０１２−５５３９８２）
【出願日】平成２３年２月１６日（２０１１．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２５００４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３１３４
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（３９７０６０１７５）ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． (28)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１６日（２０１１．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２５００４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３１３４
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（３９７０６０１７５）ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． (28)
【Ｆターム（参考）】
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