オキシインドール化合物
本発明は、PIMキナーゼおよびFlt3キナーゼを阻害する化合物、ならびにそのような化合物を含む組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、癌などの増殖性障害、および炎症を含む他のキナーゼ関連状態を処置するために有用である。本発明は一部では、限定するものではないが、細胞増殖の阻害、血管形成の阻害、およびタンパク質キナーゼ活性の調整を含む特定の生物学的活性を有する化学化合物を提供する。本発明は、PIM−1、PIM−2および/またはPIM−3を阻害し、そしてまた、Flt3も阻害し得る化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化84】
であって、
式中:
R1は、H、アルキル、置換アルキル、−SO2NR2、および−C(=O)Rから選択され;
R2はH、D、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1はOまたはSであり;
Y2はO、SまたはNR1であり;
各々のX1、X2、およびX3は独立してハロ、CN、CF3、NO2、アルキル、置換アルキル、OR、およびNR2、COR、CONR、SOqR、NSOqR、NRCONR、およびNRC(O)ORから選択され;
m、nおよびpは各々独立して0、1、または2を表し;
W1、W2およびW3は各々独立してCまたはNであり、ここで各々のCは、HまたはX3またはArで置換されており、ただしW2またはW3のいずれかはArの結合点であり;
Arは5〜10員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて(X2)nで置換されており;
Aは、CH2Q、−O−Z、−NRZ、SOqZ、SOqNRZ、NRSOqZ、NR−C(O)Z、NRC(O)−OZ、NRC(O)−NRZ、NRC(O)−OZ、OC(O)NRZ、−C(=O)OZおよび−C(=O)NRZからなる群より選択され、
ここでZはH、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてQはOZまたはNRZであり;
Rは独立してH、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてNR2上の2つのRは環化して、5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてN、OおよびSから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてRおよびZは、両方ともAまたはQ上に存在する場合、必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよく;そして
各々のqは独立して0、1または2である;
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項2】
Y1がOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1がHまたはMeである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R2がH、D、Me、Et、シクロプロピル、イソプロピルまたはCH2OHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
W1およびW2が各々独立してCHまたはCMeである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
mが1であり、そしてX1がハロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
W3がArの結合点である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
W2がArの結合点である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々が置換され得る、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
ArがAに加えて、ハロ、アミノ、アルキル、およびヒドロキシルから選択される1つの基で置換される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが−NR−C(O)Zまたは−C(=O)NRZであり、式中RがHもしくはMeであるか、またはRおよびZが必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
Zが一群の式−(CH2)rZ’であり、式中rが0、1、2、3または4であり、そしてZ’が−NR1R2または5〜6員のヘテロアリールまたは複素環であり少なくとも1つのNを環員として含み、および必要に応じて置換される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が式(II)の化合物:
【化85】
であり、
式中、A、R1、R2、X1、X2、X3、m、n、およびpが式(I)に定義されるとおりであり、
そして各々のZ2、Z3、Z4、Z5およびZ6は独立してCまたはNであり、ただしZ2、Z3、Z4、Z5およびZ6のうちの2つ以下がNであり、そしてここで各々のCがCHもしくはCX2であるか、またはAの結合点である;
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項14】
Aが−C(=O)−NRZもしくは−NRC(O)Zであり、式中RがHもしくはMeであり、またはRおよびZが必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよい、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
mが1であり、そしてX1がハロである、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
Z3がC−Aである、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
Z4がC−Aである、請求項13に記載の化合物。
【請求項18】
式:
【化86】
の化合物であり、
式中、X1がClまたはFであり、そしてmが0または1であり;
X2がハロ、NH2、OH、またはCH2OHであり、そしてnが0または1であり;
X3がMeであり、そしてpが0または1であり;
R2がH、D、Me、Et、シクロプロピル、イソプロピルまたはCH2OHであり;
Z3およびZ4のうちの一方がCHであり、そしてZ3およびZ4のうちの他方がCAであり;
Z5がNもしくはCHであるか、またはZ5はnが1である場合CXであってもよく;
R1がHまたは−C(O)Rであり;
AがCOOH、OH、CH2OH、NH2、CONH2、−SO2NH2、−NHSO2CF3、テトラゾール、または式−L−Azの基であり、式中Lが−NR−、−C(O)−、−O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRC(O)−(CH2)r、および−C(O)NR−(CH2)r−からなる群より選択されるリンカーであり、各々のrは独立して1〜3であり;
各々のRは独立してH、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
Azは5〜7員の窒素含有複素環基またはヘテロアリール基である;
請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項19】
式(IIIa)の化合物:
【化87】
であって、
式中、mが1であり、そしてX1がClまたはFであり;
X2がH、Cl、OH、OMe、NH2、NHMe、Me、およびFから選択され;
R2がH、DまたはMeであり;そして
RがH、Me、Et、またはイソプロピルである;
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項20】
式(IV)の化合物:
【化88】
であって、
式中:
R1がH、アルキル、置換アルキル、−SO2NR2、および−C(=O)Rから選択され;
R2がH、D、アルキル、および置換アルキルから選択され;
R3がH、D、F、OH、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1がOまたはSであり;
Y2がO、SまたはNR1であり;
各々のX1、X2、およびX3が独立してハロ、CN、CF3、NO2、アルキル、置換アルキル、OR、およびNR2、COR、CONR、SOqR、NSOqR、NRCONR、およびNRC(O)ORから選択され;
m、nおよびpは各々独立して0、1、または2を表し;
W1、W2およびW3は各々独立してCまたはNであり、ここで各々のCはHまたはX3またはArで置換され、ただしW2またはW3のいずれかはArの結合点であり;
Arが5〜10員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて(X2)nで置換され;
AがCH2Q、−O−Z、−NRZ、SOqZ、SOqNRZ、NRSOqZ、NR−C(O)Z、NRC(O)−OZ、NRC(O)−NRZ、NRC(O)−OZ、OC(O)NRZ、−C(=O)OZおよび−C(=O)NRZからなる群より選択され、
ここでZがH、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてQはOZまたはNRZであり;
Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてNR2上の2つのRは環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてN、OおよびSから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてRおよびZは、両方がAまたはQ上に存在する場合、必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよく;そして
各々のqは独立して0、1または2である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項21】
少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤と混合された請求項1に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項22】
癌を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【請求項23】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌および白血病からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記白血病が、不応性AMLであるか、または該AMLが変異したFlt3に関連している、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
炎症を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化84】
であって、
式中:
R1は、H、アルキル、置換アルキル、−SO2NR2、および−C(=O)Rから選択され;
R2はH、D、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1はOまたはSであり;
Y2はO、SまたはNR1であり;
各々のX1、X2、およびX3は独立してハロ、CN、CF3、NO2、アルキル、置換アルキル、OR、およびNR2、COR、CONR、SOqR、NSOqR、NRCONR、およびNRC(O)ORから選択され;
m、nおよびpは各々独立して0、1、または2を表し;
W1、W2およびW3は各々独立してCまたはNであり、ここで各々のCは、HまたはX3またはArで置換されており、ただしW2またはW3のいずれかはArの結合点であり;
Arは5〜10員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて(X2)nで置換されており;
Aは、CH2Q、−O−Z、−NRZ、SOqZ、SOqNRZ、NRSOqZ、NR−C(O)Z、NRC(O)−OZ、NRC(O)−NRZ、NRC(O)−OZ、OC(O)NRZ、−C(=O)OZおよび−C(=O)NRZからなる群より選択され、
ここでZはH、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてQはOZまたはNRZであり;
Rは独立してH、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてNR2上の2つのRは環化して、5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてN、OおよびSから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてRおよびZは、両方ともAまたはQ上に存在する場合、必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよく;そして
各々のqは独立して0、1または2である;
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項2】
Y1がOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1がHまたはMeである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R2がH、D、Me、Et、シクロプロピル、イソプロピルまたはCH2OHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
W1およびW2が各々独立してCHまたはCMeである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
mが1であり、そしてX1がハロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
W3がArの結合点である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
W2がArの結合点である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Arがフェニルまたはピリジルであり、その各々が置換され得る、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
ArがAに加えて、ハロ、アミノ、アルキル、およびヒドロキシルから選択される1つの基で置換される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが−NR−C(O)Zまたは−C(=O)NRZであり、式中RがHもしくはMeであるか、またはRおよびZが必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
Zが一群の式−(CH2)rZ’であり、式中rが0、1、2、3または4であり、そしてZ’が−NR1R2または5〜6員のヘテロアリールまたは複素環であり少なくとも1つのNを環員として含み、および必要に応じて置換される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が式(II)の化合物:
【化85】
であり、
式中、A、R1、R2、X1、X2、X3、m、n、およびpが式(I)に定義されるとおりであり、
そして各々のZ2、Z3、Z4、Z5およびZ6は独立してCまたはNであり、ただしZ2、Z3、Z4、Z5およびZ6のうちの2つ以下がNであり、そしてここで各々のCがCHもしくはCX2であるか、またはAの結合点である;
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項14】
Aが−C(=O)−NRZもしくは−NRC(O)Zであり、式中RがHもしくはMeであり、またはRおよびZが必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよい、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
mが1であり、そしてX1がハロである、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
Z3がC−Aである、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
Z4がC−Aである、請求項13に記載の化合物。
【請求項18】
式:
【化86】
の化合物であり、
式中、X1がClまたはFであり、そしてmが0または1であり;
X2がハロ、NH2、OH、またはCH2OHであり、そしてnが0または1であり;
X3がMeであり、そしてpが0または1であり;
R2がH、D、Me、Et、シクロプロピル、イソプロピルまたはCH2OHであり;
Z3およびZ4のうちの一方がCHであり、そしてZ3およびZ4のうちの他方がCAであり;
Z5がNもしくはCHであるか、またはZ5はnが1である場合CXであってもよく;
R1がHまたは−C(O)Rであり;
AがCOOH、OH、CH2OH、NH2、CONH2、−SO2NH2、−NHSO2CF3、テトラゾール、または式−L−Azの基であり、式中Lが−NR−、−C(O)−、−O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRC(O)−(CH2)r、および−C(O)NR−(CH2)r−からなる群より選択されるリンカーであり、各々のrは独立して1〜3であり;
各々のRは独立してH、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
Azは5〜7員の窒素含有複素環基またはヘテロアリール基である;
請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項19】
式(IIIa)の化合物:
【化87】
であって、
式中、mが1であり、そしてX1がClまたはFであり;
X2がH、Cl、OH、OMe、NH2、NHMe、Me、およびFから選択され;
R2がH、DまたはMeであり;そして
RがH、Me、Et、またはイソプロピルである;
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項20】
式(IV)の化合物:
【化88】
であって、
式中:
R1がH、アルキル、置換アルキル、−SO2NR2、および−C(=O)Rから選択され;
R2がH、D、アルキル、および置換アルキルから選択され;
R3がH、D、F、OH、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1がOまたはSであり;
Y2がO、SまたはNR1であり;
各々のX1、X2、およびX3が独立してハロ、CN、CF3、NO2、アルキル、置換アルキル、OR、およびNR2、COR、CONR、SOqR、NSOqR、NRCONR、およびNRC(O)ORから選択され;
m、nおよびpは各々独立して0、1、または2を表し;
W1、W2およびW3は各々独立してCまたはNであり、ここで各々のCはHまたはX3またはArで置換され、ただしW2またはW3のいずれかはArの結合点であり;
Arが5〜10員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて(X2)nで置換され;
AがCH2Q、−O−Z、−NRZ、SOqZ、SOqNRZ、NRSOqZ、NR−C(O)Z、NRC(O)−OZ、NRC(O)−NRZ、NRC(O)−OZ、OC(O)NRZ、−C(=O)OZおよび−C(=O)NRZからなる群より選択され、
ここでZがH、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてQはOZまたはNRZであり;
Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてNR2上の2つのRは環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてN、OおよびSから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてRおよびZは、両方がAまたはQ上に存在する場合、必要に応じて環化して5〜7員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のO、NまたはSを含んでもよく;そして
各々のqは独立して0、1または2である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項21】
少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤と混合された請求項1に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項22】
癌を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【請求項23】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌および白血病からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記白血病が、不応性AMLであるか、または該AMLが変異したFlt3に関連している、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
炎症を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【図1】
【図2】
【図2】
【公表番号】特表2011−526917(P2011−526917A)
【公表日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−516831(P2011−516831)
【出願日】平成21年6月30日(2009.6.30)
【国際出願番号】PCT/US2009/049318
【国際公開番号】WO2010/002933
【国際公開日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【出願人】(510232865)サイレーン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (2)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年6月30日(2009.6.30)
【国際出願番号】PCT/US2009/049318
【国際公開番号】WO2010/002933
【国際公開日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【出願人】(510232865)サイレーン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (2)
【Fターム(参考)】
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