オレキシンアンタゴニストとしてのスルホンアミド
本発明は、式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、明細書及び特許請求の範囲に記載のとおりである］の新規なスルホンアミドに関する。化合物は、オレキシン受容体アンタゴニストであり、オレキシン経路が関与する障害の処置に有用でありうる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり、
ｎは、１又は２である］
の化合物あるいは、その薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する障害、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に伴う疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置において有用でありうることが見出された。
【０００３】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部神経ペプチドファミリーであり、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠・覚醒周期を調節する上で重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシンＡ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３アミノ酸）及びオレキシンＢ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８アミノ酸）は、１３０アミノ酸プレプロオレキシンのタンパク質分解過程によって同じ前駆体から誘導される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは、活動的な周期の間に、日周変動が最も高くなることを示す。オレキシン−１受容体（ＯＸ１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ２Ｒ）と称される２つの受容体サブタイプが同定されている。結合及び機能アッセイにおける両方の受容体の評価により、ＯＸ２Ｒは、ＯＸ−Ａ及び−Ｂの両方に対して非選択的受容体であるのに対して、ＯＸ１Ｒは、ＯＸ−Ａに対して選択的であり、逆に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、そして同様の親和性でＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに結合しているのに対し、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対し高い親和性を有することが実証された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、それらは、Ｇｑ／１１を介してホスホリパーゼＣの活性化と共役し、それがイノシトールリン脂質（ＰＩ）加水分解及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇を引き起こす。しかし、ＯＸ２Ｒはまた、Ｇｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路と共役できることが示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成体ラット組織のノーザンブロット分析は、プレプロオレキシンｍＲＮＡが、脳内でのみ検出されること（精巣中で少量が検出されることを除く）、ならびにＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ転写物もまた、脳内でのみ検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒトの複数の組織のノーザンブロットを使用して、同様の結果が得られた。インサイチューでのハイブリダイゼーション及び免疫組織化学を用いたラットの脳における分布についての研究は、オレキシンニューロンが、ＣＮＳ全体に突き出た状態で視床下部外側野でのみ見られることを示している（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。さらに、ＯＸ１及びＯＸ２受容体の両方は、睡眠／覚醒の制御にとって重要な脳領域に存在する。
【０００４】
オレキシン系の破壊は、以下の一連の証拠に基づくと、ナルコレプシーの原因であることが示唆される：（ａ）プレプロオレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに著しく類似した特徴を持つ表現型を有していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）が、イヌのナルコレプシーの原因であることが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠損が、ヒトのナルコレプシー患者において観察された（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）モダフィニル（Modafinil）（作用機序が知られていない抗ナルコレプシー薬）が、オレキシンニューロンを活性化させることが示されている（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内(ｉｃｖ)投与が、用量依存的にラットの覚醒を増加させ、さらに総レム(ＲＥＭ)睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。総合すると、これらの観察は、睡眠／覚醒周期の調節におけるオレキシン系のきわめて重要な役割と一致する。
【０００５】
オレキシンは、その視床下部におけるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安に対して重要な役割を果たす（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は毛づくろい（ストレス反応）を誘発するが、それは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に妨げられる（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ２Ｒは、副腎髄質において高度に発現されるのに対して、ＯＸ１Ｒは、副腎皮質において高度に発現される。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方は、血漿におけるコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の視床下部傍室核（ＰＶＮ）内のｃ−Ｆｏｓを誘発する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに突き出たオレキシンニューロンは、主にＯＸ２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激が、視床下部-下垂体-副腎系（ＨＰＡ）軸を活性化させる。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡにより誘発された血漿ＡＣＴＨの増加が、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに対する選択的アンタゴニストにより弱められることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆している。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は、マウスの不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験したコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のものと同様であった。最近の研究はまた、ヒトの脂肪組織内の機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在と、脂肪組織代謝及び脂質生成におけるそれらの役割を実証している（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。
【０００６】
要約すれば、目覚め、睡眠／覚醒、食欲の制御に際してオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安及びストレス反応等におけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬剤（又は化合物）が、疾患、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置に対して有益な治療効果を有するであろうことが期待される。
【０００７】
多くの文書が、オレキシン経路についての現在の知見を記載している。例えば、以下の文書が挙げられる：
【表１】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく薬剤及びそれらの生産、並びに疾患、例えば、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
【０００９】
本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかに関わらず、適用される。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられているもの、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。好適なハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を示す。好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりの“ハロゲンで置換されている低級アルキル”であり、酸素原子を介して結合している基を示す。好適なハロゲンで置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１６】
好適な式Ｉの化合物は、ｎが１であるそれらである。
【００１７】
この群の好適な化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が上で定義されたとおりであり、例えば、以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１８】
この群の好適な化合物は、さらに、Ｒ１が４−フルオロであり、その他の定義が、上記のとおりである化合物、例えば、以下の化合物：
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１９】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術に既知の方法、例えば、以下に記載するプロセスにより調製することができ、該プロセスは、
ａ）式：
【化２】
の化合物を、式：
【化３】
の化合物と反応させ、式：
【化４】
［式中、置換基は、上記のとおりである］
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
【００２０】
一般的合成手順：
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、反することが示されない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。
【００２１】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に既知である。しかし、反応シーケンスは、スキーム１に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程のシーケンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法、本明細書もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
【００２２】
【化５】
【００２３】
工程ａ）
アニリンIV及びスルホニルクロリドＶは、市販であるか、あるいは、文献に記載の方法により入手することができる。アニリンIVとスルホニルクロリドＶとの反応は、文献に記載の幾つかの方法により生じさせることができる（反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、塩基及び溶媒の存在下又は不在下でアニリンIVをスルホニルクロリドＶと反応させるのが好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、ピリジン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体VIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２４】
工程ｂ）
スルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとの反応は、様々な反応条件下で反応を生じさせることができる（例えば：Journal of Medicinal Chemistry （2005), 48(24), 7882-7905を参照されたい。）。塩基及び溶媒の存在下でスルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとを反応させるのが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、水素化ナトリウム等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、エステル誘導体VIIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２５】
工程ｃ）
エステル誘導体VIIの最終化合物への変換は、文献に記載の手順に従って行うことができる。しかしながら、VIIにおけるエステル官能基を塩基性水溶液条件下で開裂し、遊離した酸官能基をカップリング条件下でそれぞれのアミンに変換して、それぞれのスルホンアミド誘導体IIを得る２工程の反応シーケンスを用いることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる水性塩基の性質に特に制限はない。適切な水性塩基の例には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等が含まれる。一般に使用される任意の共溶媒を使用しうる。例には、ＴＨＦ等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、酸誘導体IIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２６】
工程ｄ）
カルボン酸とアミン類とのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に既知である（そのような反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかしながら、酸誘導体IIと２−アリール−（ピロリジン）ピペリジン誘導体III（適宜、市販であるか、あるいは文献に記載の方法又は当該技術において既知の方法により入手可能であるもの）とを、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下で、カップリングさせるのが好都合である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬をこのような変換を起こさせるために十分同様に使用することができる。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には：ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であることを見出した。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体Ｉを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２７】
化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【００２８】
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）1、４５００mg／Ｌ Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg／mlペニシリン及び１００μg／mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地（１×）で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５×１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中の４μM フルオ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を、３７℃で１時間添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（catalog No. 14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員［Ｃａ２＋］ｉを、先に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて測定した。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）は、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中で希釈した。オレキシンＡのＥＣ５０及びＥＣ８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解した。阻害化合物の１１の濃度（０．０００１〜１０μM）を加え、アゴニストとしてのオレキシンＡのＥＣ８０値（最大アゴニスト反応の８０％を与える濃度、毎日測定）を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを２５分間用い（３７℃でインキュベーション）、その後アゴニストを用いた。反応を、オレキシンＡ又はオレキシンＢのＥＣ８０値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾斜因子）に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア（Microsoft）を用いて、阻害曲線を当てはめた。Ｋｂ値は、以下の式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、Ａは、加えられたアゴニストの濃度であり、アゴニストＥＣ８０値に非常に近似し、ＩＣ５０及びＥＣ５０値は、各々アンタゴニスト阻害及びオレキシンＡ又はＢアゴニスト曲線より導かれた）に従って計算した。
【００２９】
化合物は、以下の表に示すように、オレキシン受容体についてのヒトのＫｂ値（μM）＜０．０１を示した。
【００３０】
【表２】
【００３１】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００３３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
【００３５】
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。
【００３６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００３７】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００３８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００３９】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００４０】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４１】
実験部分：
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【００４２】
【化６】
【００４３】
ａ）工程１：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【００４４】
【化７】
【００４５】
無水ジクロロメタン（４０ml）中の４−クロロアニリン（４００mg、３．１３mmol）の溶液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６４８mg、３．１３mmol）を、次いでピリジン（２９７．２mg、３．７６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液（２０ml）及び水（２０ml）を加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を固体として得て、これをそのまま次の工程で使用した。収率：９００mg（９６％）。MS（m/e): 296（M+ -H); 1H-NMR（CDCl3, 400MHz): δ3.76（s, 3H), 6.48（brs, 1H), 7.0（d, J= 8.72 Hz, 2H), 7.06（d, J= 7.76 Hz, 1H), 7.21（m, 3H), 7.32（m, 2H)。
【００４６】
ｂ）工程２：
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【００４７】
【化８】
【００４８】
無水ＴＨＦ（４０ml）中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９００mg、３．０２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１４６mg、３．６２mmol）を窒素下０〜５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にブロモ酢酸エチル（４６３mg、３．０２mmol）を加え、２５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（２３２mg、１．５１mmol）をさらなる分量加え、撹拌をさらに１２時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を油状化合物として得て、これをそのまま次の工程で使用した。収率：１．０３ｇ（９２％）。
【００４９】
ｃ）工程３：
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（中間体１）
【００５０】
【化９】
【００５１】
ＴＨＦ（２０ml）中の［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（１．０３ｇ、２．７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６８mg、４．０mmol）の水溶液（１０ml）を氷冷条件下で徐々に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水を加えた。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１（Ｎ）塩酸でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を純粋な固体化合物として得て、これをそのまま最後のカップリング反応で使用した。収率：８１０mg（８４％）。
【００５２】
ｄ）工程４：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（２０ml）中の［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（２５０mg、０．７mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（２０２mg、１．０５mmol）、ＨＯＢＴ（１４２．４mg、１．０５mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ml、１．４０mmol）を順次加えた。反応混合物を窒素下２５℃で３０分間攪拌した。２−フェニル−ピロリジン（１０４mg、０．７mmol）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（３０〜４０％エチルアセタート／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。収率：１４０mg（４１％）。ＨＰＬＣ純度９８．１７％；MS（m/e): 485.4（M+ +H); 1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz): δ1.76（m, 1H), 1.85（m, 3H), 2.32（m, 1H), 3.45（m, 1H), 3.78（s, 3H), 4.77（m, 3H), 6.93（m, 3H), 7.19（m, 6H), 7.43（m, 4H)。
【００５３】
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（実施例１、工程３）の合成について記載した手順と同様にして、さらに中間体の酸を、それぞれのアニリンとそれぞれのスルホニルクロリドとブロム酢酸メチルとの反応、そしてそれに続くＬｉＯＨでのけん化により合成した。中間体の酸及びそれぞれの出発物質を中間体２〜中間体２５を含む表１に示す。
【００５４】
【表３】
【００５５】
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、工程４）の合成について記載した手順と同様にして、さらに表２に示すそれぞれの出発物質からスルホンアミド誘導体を合成した。表２は、実施例２〜５３を含む。
【００５６】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり、
ｎは、１又は２である］
の化合物あるいは、その薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する障害、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に伴う疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置において有用でありうることが見出された。
【０００３】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部神経ペプチドファミリーであり、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠・覚醒周期を調節する上で重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシンＡ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３アミノ酸）及びオレキシンＢ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８アミノ酸）は、１３０アミノ酸プレプロオレキシンのタンパク質分解過程によって同じ前駆体から誘導される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは、活動的な周期の間に、日周変動が最も高くなることを示す。オレキシン−１受容体（ＯＸ１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ２Ｒ）と称される２つの受容体サブタイプが同定されている。結合及び機能アッセイにおける両方の受容体の評価により、ＯＸ２Ｒは、ＯＸ−Ａ及び−Ｂの両方に対して非選択的受容体であるのに対して、ＯＸ１Ｒは、ＯＸ−Ａに対して選択的であり、逆に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、そして同様の親和性でＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに結合しているのに対し、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対し高い親和性を有することが実証された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、それらは、Ｇｑ／１１を介してホスホリパーゼＣの活性化と共役し、それがイノシトールリン脂質（ＰＩ）加水分解及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇を引き起こす。しかし、ＯＸ２Ｒはまた、Ｇｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路と共役できることが示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成体ラット組織のノーザンブロット分析は、プレプロオレキシンｍＲＮＡが、脳内でのみ検出されること（精巣中で少量が検出されることを除く）、ならびにＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ転写物もまた、脳内でのみ検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒトの複数の組織のノーザンブロットを使用して、同様の結果が得られた。インサイチューでのハイブリダイゼーション及び免疫組織化学を用いたラットの脳における分布についての研究は、オレキシンニューロンが、ＣＮＳ全体に突き出た状態で視床下部外側野でのみ見られることを示している（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。さらに、ＯＸ１及びＯＸ２受容体の両方は、睡眠／覚醒の制御にとって重要な脳領域に存在する。
【０００４】
オレキシン系の破壊は、以下の一連の証拠に基づくと、ナルコレプシーの原因であることが示唆される：（ａ）プレプロオレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに著しく類似した特徴を持つ表現型を有していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）が、イヌのナルコレプシーの原因であることが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠損が、ヒトのナルコレプシー患者において観察された（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）モダフィニル（Modafinil）（作用機序が知られていない抗ナルコレプシー薬）が、オレキシンニューロンを活性化させることが示されている（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内(ｉｃｖ)投与が、用量依存的にラットの覚醒を増加させ、さらに総レム(ＲＥＭ)睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。総合すると、これらの観察は、睡眠／覚醒周期の調節におけるオレキシン系のきわめて重要な役割と一致する。
【０００５】
オレキシンは、その視床下部におけるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安に対して重要な役割を果たす（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は毛づくろい（ストレス反応）を誘発するが、それは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に妨げられる（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ２Ｒは、副腎髄質において高度に発現されるのに対して、ＯＸ１Ｒは、副腎皮質において高度に発現される。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方は、血漿におけるコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の視床下部傍室核（ＰＶＮ）内のｃ−Ｆｏｓを誘発する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに突き出たオレキシンニューロンは、主にＯＸ２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激が、視床下部-下垂体-副腎系（ＨＰＡ）軸を活性化させる。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡにより誘発された血漿ＡＣＴＨの増加が、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに対する選択的アンタゴニストにより弱められることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆している。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は、マウスの不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験したコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のものと同様であった。最近の研究はまた、ヒトの脂肪組織内の機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在と、脂肪組織代謝及び脂質生成におけるそれらの役割を実証している（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。
【０００６】
要約すれば、目覚め、睡眠／覚醒、食欲の制御に際してオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安及びストレス反応等におけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬剤（又は化合物）が、疾患、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置に対して有益な治療効果を有するであろうことが期待される。
【０００７】
多くの文書が、オレキシン経路についての現在の知見を記載している。例えば、以下の文書が挙げられる：
【表１】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく薬剤及びそれらの生産、並びに疾患、例えば、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
【０００９】
本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかに関わらず、適用される。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられているもの、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。好適なハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を示す。好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりの“ハロゲンで置換されている低級アルキル”であり、酸素原子を介して結合している基を示す。好適なハロゲンで置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１６】
好適な式Ｉの化合物は、ｎが１であるそれらである。
【００１７】
この群の好適な化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が上で定義されたとおりであり、例えば、以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１８】
この群の好適な化合物は、さらに、Ｒ１が４−フルオロであり、その他の定義が、上記のとおりである化合物、例えば、以下の化合物：
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１９】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術に既知の方法、例えば、以下に記載するプロセスにより調製することができ、該プロセスは、
ａ）式：
【化２】
の化合物を、式：
【化３】
の化合物と反応させ、式：
【化４】
［式中、置換基は、上記のとおりである］
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
【００２０】
一般的合成手順：
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、反することが示されない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。
【００２１】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に既知である。しかし、反応シーケンスは、スキーム１に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程のシーケンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法、本明細書もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
【００２２】
【化５】
【００２３】
工程ａ）
アニリンIV及びスルホニルクロリドＶは、市販であるか、あるいは、文献に記載の方法により入手することができる。アニリンIVとスルホニルクロリドＶとの反応は、文献に記載の幾つかの方法により生じさせることができる（反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、塩基及び溶媒の存在下又は不在下でアニリンIVをスルホニルクロリドＶと反応させるのが好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、ピリジン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体VIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２４】
工程ｂ）
スルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとの反応は、様々な反応条件下で反応を生じさせることができる（例えば：Journal of Medicinal Chemistry （2005), 48(24), 7882-7905を参照されたい。）。塩基及び溶媒の存在下でスルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとを反応させるのが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、水素化ナトリウム等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、エステル誘導体VIIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２５】
工程ｃ）
エステル誘導体VIIの最終化合物への変換は、文献に記載の手順に従って行うことができる。しかしながら、VIIにおけるエステル官能基を塩基性水溶液条件下で開裂し、遊離した酸官能基をカップリング条件下でそれぞれのアミンに変換して、それぞれのスルホンアミド誘導体IIを得る２工程の反応シーケンスを用いることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる水性塩基の性質に特に制限はない。適切な水性塩基の例には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等が含まれる。一般に使用される任意の共溶媒を使用しうる。例には、ＴＨＦ等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、酸誘導体IIを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２６】
工程ｄ）
カルボン酸とアミン類とのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に既知である（そのような反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかしながら、酸誘導体IIと２−アリール−（ピロリジン）ピペリジン誘導体III（適宜、市販であるか、あるいは文献に記載の方法又は当該技術において既知の方法により入手可能であるもの）とを、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下で、カップリングさせるのが好都合である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬をこのような変換を起こさせるために十分同様に使用することができる。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には：ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であることを見出した。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体Ｉを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
【００２７】
化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【００２８】
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）1、４５００mg／Ｌ Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg／mlペニシリン及び１００μg／mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地（１×）で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５×１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中の４μM フルオ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を、３７℃で１時間添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（catalog No. 14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員［Ｃａ２＋］ｉを、先に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて測定した。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）は、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中で希釈した。オレキシンＡのＥＣ５０及びＥＣ８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解した。阻害化合物の１１の濃度（０．０００１〜１０μM）を加え、アゴニストとしてのオレキシンＡのＥＣ８０値（最大アゴニスト反応の８０％を与える濃度、毎日測定）を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを２５分間用い（３７℃でインキュベーション）、その後アゴニストを用いた。反応を、オレキシンＡ又はオレキシンＢのＥＣ８０値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾斜因子）に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア（Microsoft）を用いて、阻害曲線を当てはめた。Ｋｂ値は、以下の式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、Ａは、加えられたアゴニストの濃度であり、アゴニストＥＣ８０値に非常に近似し、ＩＣ５０及びＥＣ５０値は、各々アンタゴニスト阻害及びオレキシンＡ又はＢアゴニスト曲線より導かれた）に従って計算した。
【００２９】
化合物は、以下の表に示すように、オレキシン受容体についてのヒトのＫｂ値（μM）＜０．０１を示した。
【００３０】
【表２】
【００３１】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００３３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
【００３５】
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。
【００３６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００３７】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００３８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００３９】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００４０】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４１】
実験部分：
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【００４２】
【化６】
【００４３】
ａ）工程１：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【００４４】
【化７】
【００４５】
無水ジクロロメタン（４０ml）中の４−クロロアニリン（４００mg、３．１３mmol）の溶液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６４８mg、３．１３mmol）を、次いでピリジン（２９７．２mg、３．７６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液（２０ml）及び水（２０ml）を加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を固体として得て、これをそのまま次の工程で使用した。収率：９００mg（９６％）。MS（m/e): 296（M+ -H); 1H-NMR（CDCl3, 400MHz): δ3.76（s, 3H), 6.48（brs, 1H), 7.0（d, J= 8.72 Hz, 2H), 7.06（d, J= 7.76 Hz, 1H), 7.21（m, 3H), 7.32（m, 2H)。
【００４６】
ｂ）工程２：
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【００４７】
【化８】
【００４８】
無水ＴＨＦ（４０ml）中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９００mg、３．０２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１４６mg、３．６２mmol）を窒素下０〜５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にブロモ酢酸エチル（４６３mg、３．０２mmol）を加え、２５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（２３２mg、１．５１mmol）をさらなる分量加え、撹拌をさらに１２時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を油状化合物として得て、これをそのまま次の工程で使用した。収率：１．０３ｇ（９２％）。
【００４９】
ｃ）工程３：
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（中間体１）
【００５０】
【化９】
【００５１】
ＴＨＦ（２０ml）中の［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（１．０３ｇ、２．７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６８mg、４．０mmol）の水溶液（１０ml）を氷冷条件下で徐々に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水を加えた。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１（Ｎ）塩酸でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を純粋な固体化合物として得て、これをそのまま最後のカップリング反応で使用した。収率：８１０mg（８４％）。
【００５２】
ｄ）工程４：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（２０ml）中の［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（２５０mg、０．７mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（２０２mg、１．０５mmol）、ＨＯＢＴ（１４２．４mg、１．０５mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ml、１．４０mmol）を順次加えた。反応混合物を窒素下２５℃で３０分間攪拌した。２−フェニル−ピロリジン（１０４mg、０．７mmol）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（３０〜４０％エチルアセタート／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。収率：１４０mg（４１％）。ＨＰＬＣ純度９８．１７％；MS（m/e): 485.4（M+ +H); 1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz): δ1.76（m, 1H), 1.85（m, 3H), 2.32（m, 1H), 3.45（m, 1H), 3.78（s, 3H), 4.77（m, 3H), 6.93（m, 3H), 7.19（m, 6H), 7.43（m, 4H)。
【００５３】
［（４−クロロフェニル）−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（実施例１、工程３）の合成について記載した手順と同様にして、さらに中間体の酸を、それぞれのアニリンとそれぞれのスルホニルクロリドとブロム酢酸メチルとの反応、そしてそれに続くＬｉＯＨでのけん化により合成した。中間体の酸及びそれぞれの出発物質を中間体２〜中間体２５を含む表１に示す。
【００５４】
【表３】
【００５５】
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、工程４）の合成について記載した手順と同様にして、さらに表２に示すそれぞれの出発物質からスルホンアミド誘導体を合成した。表２は、実施例２〜５３を含む。
【００５６】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり、
ｎは、１又は２である］
の化合物あるいは、その薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が、請求項１に定義のとおりである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が４−フルオロであり、その他の定義が請求項１に記載のとおりである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ａ）式：
【化１１】
の化合物を、式：
【化１２】
の化合物と反応させ、式：
【化１３】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法又は同等の方法により調製した請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
１つ以上の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。
【請求項１０】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置ための、請求項９記載の薬剤。
【請求項１１】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経精神系疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛又は過敏性腸症候群の処置用の薬剤の調製のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経系疾患に関連する睡眠障害である、請求項１２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
上記本明細書に記載の本発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり、
ｎは、１又は２である］
の化合物あるいは、その薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が、請求項１に定義のとおりである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が４−フルオロであり、その他の定義が請求項１に記載のとおりである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ａ）式：
【化１１】
の化合物を、式：
【化１２】
の化合物と反応させ、式：
【化１３】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法又は同等の方法により調製した請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
１つ以上の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。
【請求項１０】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置ための、請求項９記載の薬剤。
【請求項１１】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経精神系疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛又は過敏性腸症候群の処置用の薬剤の調製のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経系疾患に関連する睡眠障害である、請求項１２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
上記本明細書に記載の本発明。
【公表番号】特表２０１１−５１００３７（Ｐ２０１１−５１００３７Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４３４５９（Ｐ２０１０−５４３４５９）
【出願日】平成２１年１月１２日（２００９．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０２７２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２６４２
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１２日（２００９．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０２７２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２６４２
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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