カリウムチャネル調節因子としての１，４ジアミノ二環式レチガビンアナログ
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ｎ＝１、２または３である。そのような化合物は、カリウムチャネルを調節する。本化合物は、カリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の１つは、発作性疾患である。本発明の化合物は、カリウムチャネル活性を活性化し、それにより、全身投与されたときに著しい全身性の副作用を生じることなく発作性疾患などの状態の治療に有用である、二環式のレチガビンアナログである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１１４】
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ここで、ｇ１およびｇ２は、独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝１、２、または３であり；
各Ａｒ１は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１９、Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２ｌ、ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｕは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換され；
Ｘ＝ＯまたはＳであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑ＝１または０であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６），Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ａｒ２、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、ここで、ｗは、０〜３であり、
各Ａｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ８〜Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され；ここで、さらに、該アルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換され；ここで、すべてのシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む；
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ｎの化合物
【化１１５】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ｏの化合物
【化１１６】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｓの化合物
【化１１７】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｃｇｇの化合物
【化１１８】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１２】
式ＩＡの化合物
【化１１９】
である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ＝ＣＲ７であり、他のすべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物
【化１２０】
である請求項８に記載の化合物であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；ＭＩが、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能なキャリア、および以下：
ｉ．式Ｉの化合物；
ｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物；
ｉｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩；または
ｉｖ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステル
のうちの１つ以上を含む、組成物。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
以下：
ｉ）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−ブロモフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉｉ）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｉｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉ）Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉ）Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉｉ）１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−カルバミン酸エチル、または
ｘｘｉｖ）Ｎ−［４−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３５】
以下：
ｉ）（−）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）（＋）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）（−）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）（＋）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）（−）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、または
ｖｉ）（＋）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３６】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、小児用のシロップ剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項３７】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、錠剤。
【請求項３８】
前記錠剤が、チュアブルである、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項３９】
神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療するかまたは予防する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記障害が、神経因性疼痛および慢性疼痛、双極性障害、片頭痛、癲癇、発作、または発作を特徴とする障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なエステルまたはその薬学的に許容可能な溶媒和化合物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１１４】
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ここで、ｇ１およびｇ２は、独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝１、２、または３であり；
各Ａｒ１は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１９、Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２ｌ、ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｕは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換され；
Ｘ＝ＯまたはＳであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑ＝１または０であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６），Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ａｒ２、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、ここで、ｗは、０〜３であり、
各Ａｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ８〜Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され；ここで、さらに、該アルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換され；ここで、すべてのシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む；
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ｎの化合物
【化１１５】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ｏの化合物
【化１１６】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｓの化合物
【化１１７】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｃｇｇの化合物
【化１１８】
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１２】
式ＩＡの化合物
【化１１９】
である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ＝ＣＲ７であり、他のすべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物
【化１２０】
である請求項８に記載の化合物であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；ＭＩが、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能なキャリア、および以下：
ｉ．式Ｉの化合物；
ｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物；
ｉｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩；または
ｉｖ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステル
のうちの１つ以上を含む、組成物。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
以下：
ｉ）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−ブロモフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉｉ）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｉｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉ）Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉ）Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉｉ）１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−カルバミン酸エチル、または
ｘｘｉｖ）Ｎ−［４−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３５】
以下：
ｉ）（−）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）（＋）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）（−）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）（＋）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）（−）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、または
ｖｉ）（＋）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３６】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、小児用のシロップ剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項３７】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、錠剤。
【請求項３８】
前記錠剤が、チュアブルである、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項３９】
神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療するかまたは予防する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記障害が、神経因性疼痛および慢性疼痛、双極性障害、片頭痛、癲癇、発作、または発作を特徴とする障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なエステルまたはその薬学的に許容可能な溶媒和化合物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１１０５２（Ｐ２０１０−５１１０５２Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３９３３３（Ｐ２００９−５３９３３３）
【出願日】平成１９年１１月２８日（２００７．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６９００
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０９０４９５５１）バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２８日（２００７．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６９００
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０９０４９５５１）バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Ｆターム（参考）】
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