ガルシニア・マンゴスタナＬ植物から導く薬剤及び治療組成物
【解決手段】本発明は、マンゴスティーンの原植物(Garcinia mangostana L.、ガルシニア・マンゴスタナ・エル.)の植物の果皮(外皮)から導き出す、薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び皮膚科学上の組成物、及びそれらの組成物を生産するために用いる新しい抽出方法に関する。特に、本発明は1部分で、薬学上、美容上、治療上又は皮膚科学上の組成物についての新しい組合せにおいて、およそ0.01%から約80%までのキサントン-豊富なマンゴスティーンの果皮(外皮)抽出物の混合物に関し、それは驚くべき健康上の利益をもたらす。加えて、本発明は1部分において、本発明の新しい組成物の生産につながる新しい抽出方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
[001]この特許出願はMoffett(モフェット)のU.S.(米国)仮特許出願第60/628,615号、2004年11月16日付け出願に対する優先権を請求する。
[発明の分野]
【０００２】
[002]本発明は、Garcinia mangostana L plant(ガルシニア・マンゴスタナ(マンゴスティーンの原植物)L植物)の果皮から導き出される、薬学上、治療上、栄養上、美容上及び皮膚科学上の組成物、及び配合(ブレンド)抽出物組成物を生産するために用いる新しい抽出処理に関する。
【背景技術】
【０００３】
[発明の背景]
[003]マンゴスティーン(mangosteen)の木(Garcinia mangostana L. )は、マレー半島、ミャンマー、タイ、カンボジア、ベトナム、スンダ列島、及びモルッカ諸島に元からある熱帯性常緑樹である。それは、低-生長性の、錐体状冠(pyramidal crown)を有する平滑な木で、直線状躯幹の、及び剥離する黒色樹皮のもので、それが黄色の、樹脂性のラテックスを含むものである。その葉は、革状の、光沢があり、及び楕円形である。花は、単性の雌性で、厚い、肉厚の(fleshy)、及びピンク色を帯びた赤色の縁部を有する緑色のものである。マンゴスティーンの果実は、平滑で、球状の液果であり、それは、濃い赤色を帯びたものから黒-紫の色にまで成熟され、及び普通には、平滑であるか、又は褐色を帯びた傷で印が付く。各々のマンゴスティーン果実は、通常、75からの120グラムまでの重量において変動し、及び普通は、2から3つまでのよく発達した種子を含む。マンゴスティーン果実の果皮、又は外皮は、ペクチン及びタンニンを含み、それは、厚く、堅く、及び苦い黄色を帯びた樹脂をしみ出させる。マンゴスティーン果実の約25から30までの%だけが食用果肉(edible pulp)からなり、残部として、堅く、苦い果皮又は外皮であるものを有する。
【０００４】
[004]厚い外部の果皮と対照的に、マンゴスティーン果実の食用の内部果肉は、絶妙な風味について広く評価されている。単一のマンゴスティーン果実の内部果肉は、通常、4から8つまでのみずみずしい、白色に着色されたセグメント(区分)からなる。白色の果肉の区分を消費のために調製するとき、果肉の区分を、樹脂、タンニン及び果皮から分泌する他の物体で汚さないように、特に気を付けられる。おいしい白色の果肉を、濃い紫色の、汚す、苦い果皮から分離する必要性は、マンゴスティーン果実に詳しい者には長く知られている。
【０００５】
[005]遊離基(フリーラジカル)は、奇数の(不対の)電子を有する、高度に反応性の化学種であり、それは体において生産される。酸化体(オキシダント)の数種の(5、6種くらいの)内因性供給源がある: 分子状酸素の還元が糸粒体(ミトコンドリア)での細胞性呼吸の間に逐次工程において起き、ラジカルの副産物の超酸化物(スーパーオキサイド)02-、ヒドロキシルHO、及び過酸化水素H2O2をもたらし; 脂肪酸及び他の分子のペルオキシソームにおける分解がH2O2を生産し; 食作用は一酸化窒素(NO)の酸化的バーストを招き、それはまた、超酸化物と反応して酸化性及び硝化性の種の過酸化亜硝酸(ONOO-)を生産する。
【０００６】
[006]遊離基は、非常に不安定で、及び他の化合物とすぐに反応する。一旦形成されると、それらは細胞障害の連鎖反応を始めることがあり、それは最終的に細胞の死を招くことがある。例として、遊離基及び酸化体は、脂質過酸化(lipid per oxidation、lipid peroxidation)、並びにタンパク質及びDNAの酸化の引き金を引くことがあり、体細胞への多大な障害を引き起こす。さらに、酸化性種及び自然の酸化防止剤(antioxidant)の体においての不均衡は、酸化的ストレスを導き、それは、老化プロセス、細胞の予定死(アポトーシス)、及び皮膚癌のような、重度の疾病の一因となると考えられる。
【０００７】
[007]太陽への過剰な曝露は遊離基生産の一因になる。紫外線放射(UVA及びUVB)への曝露の累積的効果は発達するのが遅いが、長期にわたり、それらが健康に対し重大な脅威を見せ、及び生命にかかわるようになるかもしれない。皮膚に及ぼす紫外光の効果は、日焼け、光線過敏(photosensitivity)、免疫抑制、早老、及び皮膚癌(cancer)の数種の種類で以下のものを含む: 前癌状態(premalignant)損傷(lesions)、基底細胞癌腫(carcinoma)、扁平上皮細胞癌腫、及び悪性黒色腫。他の種々の皮膚疾病は、日光曝露によって悪化され、又は引き金を引かれ; これらには、紅斑性狼瘡(エリテマトーデス)、日光蕁麻疹(solar urticaria)、及び多形日光疹(polymorphous light eruption)のような、皮膚性の徴候(cutaneous manifestation)を有する種々の免疫性の疾病を含む。
【０００８】
[008]より一層短い波長のUVB光は、ケラチン生成細胞への直接の障害により皮膚の発赤を引き起こす表皮の脆弱な上部層によって吸収され、及びまた、その後の炎症性媒介物の放出を導くことがある。より一層長い波長のUVAは、皮膚のより一層深くに浸透し、及びメラノサイト(メラニン生成細胞)、エラスチン、及びコラーゲンによって吸収される。UVAは日焼けの紅斑に比較的ほとんど寄与しないが、しかし、UVAのコラーゲン及びエラスチンへの損害を与える効果は、慢性的な日光-曝露した皮膚の早老化及びしわ寄り(wrinkling)として発現される。コラーゲン及びエラスチンの線維は、それらの弾力を時間にわたり失い、厚くされた、及び凝集したものになり、及びこれは最終的には、皮膚の日射病(dermatoheliosis)、上皮性薄化(epidermal thinning)、不規則な色素沈着(irregular pigmentation)、及び毛細血管拡張を導くことがある。
【０００９】
[009]UV曝露及びそれが引き起こす得られる障害からの有効な保護のための比較的少数の選択肢(オプション)が存在する。これらの選択肢には、太陽(日光)の回避、太陽-保護衣類及びサングラス、化学物質の日焼け止め剤(chemical sunscreens)(これらはUV光の化学物質による吸収によって作動する)、及び微粉化(micronized)二酸化チタン又は酸化亜鉛を含む製品が含まれる。これらの選択肢は、適して及び一貫して適用される場合、適度によく働くことがあるが、それらのどれも、UV障害の酸化的効果に対して十分な保護を与えない。
【００１０】
[010]ビタミンA、C、E、及びセレンのような、酸化防止剤は、全体の食物(特に果物及び野菜)において見出される化学物質であり、それらは体細胞を遊離基の有害な効果から保護するのに役立つ。キサントンはまた、自然の酸化防止剤であり、それは分子レベルで働き、及びキサントンの豊富な供給源はガルシニア属のマンゴスティーン植物(Garcinia mangostana L)の果実の果肉において見出される。それが元からある領域では、マンゴスティーン植物は様々なやり方で人々によって使用に置かれる。材木は建築材料及び家具のために用いられる。外皮、又は果皮は、タンニング(日焼け)、及び染色の産業で用いられる。果物の果肉は、食物製品として用いられる。外皮、葉及び樹皮は、民間薬(folk medicine)における原材料として、カタル、膀胱炎、慢性下痢及び潰瘍、赤痢、湿疹、発熱、消化器系の問題、感染性創傷、及び皮膚の軽症((慢性的な軽い)病気、ailments)のために用いられる。葉は、茶、及び他の浸出液において、下痢、赤痢、発熱、及び鵞口瘡(がこうそう)のために用いられる。最近、マンゴスティーン植物の全体を果汁中に調剤し、数種の種々の病弊(maladies)の予防のための健康補助剤(health supplement)として摂られる。
【００１１】
[011]様々なキサントンがマンゴスティーンの殻(hull)及び外皮から分離されている。特に、2種のキサントン、アルファ-及びガンマ-マンゴスチン(mangostin)は、(-)-イーエピカテキン(eepicatechin)、プロシアニジンA-2及びB-2と一緒に分離された(Yoshikawa(ヨシカワ)等、1994年、“Antioxidant constituents from the fruit hulls of mangosteen (Garcinia mangostana L.) originating in Vietnam (ベトナムにおける起源のマンゴスティーン(Garcinia mangostana L.)の果実の殻からの酸化防止剤構成要素”、Yakugaku Zasshi(薬学雑誌). 114(2): 129-133: 英文アブストラクト(abstr)を有する日本語のもの)。マンゴスタノール(mangostanol)はcAMPのホスホジエステラーゼの強い抑制を示し(Chairungsrilerd(チャイルングスリレルド)及びTakeuchi(タケウチ)等、1996年、“Mangostanol, a prenyl xanthone from Garcinia mangostana(Garcinia mangostanaからのマンゴスタノール、プレニルキサントン)”、Phytochemistry(フィトサイトメトリ). 43(5): 1099-1102)、及びガンマ-マンゴスチンはBHA (ブチル化ヒドロキシアニソール、食物産業で広く用いられる酸化防止剤)、及びアルファ-トコフェロール(ビタミンE)よりも有力な抗酸化的活性を示す(Yoshikawa等、1994年、上述のもの; 及びFan(ファン)及びSu(スー)、1997年、“Antioxidative mechanism of isolated components from alcohol extract of fruit hulls of Garcinia mongostana L.(Garcinia mongostana L.の果物の殻のアルコール抽出物から分離した成分の抗酸化的機構)”. J Chin Agric Chem Soc(ジャーナル・オブ・ザ・チャイニーズ・アグリカルチュラル・ソサエティ). 35(5): 540-551、英文アブストラクトを有する中国語のもの)。事実上、ガンマ-マンゴスチンは、シクロオキシゲナーゼCOX(コックス)1及びCOX2(Nakatani(ナカタニ)等、2002年、“Inhibition of cyclooxygenase and prostaglandin E2 synthesis by α-mangostin, a xanthone derivative in mangosteen, in C6 rat glioma cells(α-マンゴスチン、マンゴスティーンにおけるキサントン誘導体による、C6ラットのグリオーマ細胞における、シクロオキシゲナーゼ及びプロスタグランジンE2の合成の抑制)”、Biochem Pharmacol(バイオケミカル・ファーマコロジ). 63:73-79、及びNakatani等、2004年、“g-Mangostin inhibits inhibitor-κB kinase activity and decreases lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 gene expression in C6 rat glioma cells(ジー-マンゴスチンが抑制剤(インヒビタ)-κBキナーゼ活性を抑制し、及びリポ多糖-誘導シクロオキシゲナーゼ-2遺伝子発現をC6ラットのグリオーマ細胞において減少させる)”、Mol Pharmacol(モレキュラ・ファーマコロジ). 66(3):667-674.)、アラキドン酸への2つの酸素分子の添加による共通の脂肪酸からのプロスタグランジンの創造における第1工程に触媒作用を及ぼす酵素、そのようにして最終的に遊離基の多くのもの(a host of)を創造する1組の反応を惹起するものの活性を直接的に抑制することが見出された。ガンマ-マンゴスチンはまた、DNAのトポイソメラーゼを抑制し(Tosa(トサ)等、1997年、“Inhibitory activity of xanthone derivatives isolated from some Guttiferaeous plants against DNA topoisomerases I and II(若干のオトギリソウ科(Guttiferaeous)の植物から分離されるキサントン誘導体のDNAのトポイソメラーゼI及びIIに対する抑制的な活性)”、Chem Pharm Bull(ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリティン). 45(2):418-420.)及びセロトニン受容体の拮抗剤(アンタゴニスト)である(Chairungsrilerd、Furukawa等、1996年、“Histaminergic and serotonergic receptor-blocking substances from the medicinal plant Garcinia mangostana(薬効がある植物のGarcinia mangostanaからのヒスタミン作動性及びセロトニン作動性の受容体-遮断(ブロッキング)物質).”、Planta Med(プランタ・メディカ). 62(5):471-472 (レター)、Chairungsrilerd、Furukawa、Ohta(太田)等、1998年、“α-Mangostin, a novel type of 5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist(α-マンゴスチン、新しい種類の5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体拮抗剤)”、Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol(ナウニン-シュミーデベルクのアチーブズ・オブ・ファーマコロジ). 357:25-31; Chairungsrilerd、Furukawa、Tadao(タダオ)等、1998年、“Effect of α-mangostin through the inhibition of 5-hydroxy-tryptamine 2A receptors in 5-fluoro-□-methyltryptamine-induced head-twitch responses of mice(5-ヒドロキシ-トリプタミン2A受容体の抑制を介するマウスの5-フルオロ-□-メチルトリプタミン-誘導の頭部-れん縮(head-twitch)応答におけるα-マンゴスチンの効果).”、Br J Pharmacol(ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ). 123(5):855-862)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
[012]そこで、必要性が存在し、それは、薬学上、治療上、美容上、皮膚科学上、及び太陽-保護的技術における、キサントン-豊富な組成物についてのものであり、それは、短-期間の焼け(burning)、長-期間の光老化及び光発癌(photocarcinogenesis)、及びUV障害によって引き起こされる全身性の酸化的ストレスからの効果的な保護を提供する。これまで、マンゴスティーンの外皮は、キサントン-豊富な、酸化防止剤組成物の供給源として開発されておらず、適した抽出処理も利用可能でなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[発明の概要]
[013]記載する発明は抗-酸化的(anti-oxidant)組成物を提供し、それは、マンゴスティーンの植物、Garcinia mangostana、自然のキサントンの豊富な供給源であるものの、果皮又は外皮から抽出する高度に濃縮したキサントン成分を備え、それは、局所的に、様々なヒトの軽症及び条件の処置のために効果がある様式において適用することができる。マンゴスティーン植物はまた、種々の共通の名称及び特に異なる言語に対する名称によって知られる。その果物は、蔕での突き出たがく(萼)によって頂上を覆われ、及び4から8つまでの三角形の、頂端でのロゼットにおける柱頭(stigma)の平坦な残部を有し、円形で、濃-紫色から赤-紫色までであり、及び外面的に平滑である; 直径で3.4-7.5cm。外皮は、6-10mmの厚さで、横断面において赤色で、内部で紫色を帯びた白色で; それは、苦い黄色のラテックス及び紫色の、汚染汁を含む。雪のような白色の4から8つまでの三角形の区分、みずみずしい、柔らかい身(flesh)(実際は、種子の仮種皮(かしゅひ))がある。果物は、種なしであるか、又は1から5つまでの十分発達した種子で、卵形-長方形の、幾分か平坦化した、2.5cm長さ及び1.6cm幅のものを持っていてよく、それは身に付着する。
【００１４】
[014]自然の酸化防止剤についての本発明者の研究の過程で、本発明者は、マンゴスティーン植物(Garcinia mangostana L.)の果実の殻から導き出した果皮の抽出生成物が有力なラジカル-捕捉性(radical-scavenging)の効果を持つことを見出した。とりわけ、組成物はマンゴスティーンの果皮の濃縮した抽出生成物を備え、それは、約0.1%から約80%までを含み、特に、組成混合物の合計重量の、約0.3%から約60%までの間の濃度、及びより一層特に約1%から約40%までの濃度を記載する。さらに、特定の具体例の約1%、約10%、約20%、及び約40%の濃度を記載する。これらの混合物の具体例は、本明細書において、驚くべき酸化防止剤の特性を所有し、及び細胞障害性が以前に利用可能な粗製のアルコール性抽出物よりも少ないことが示される。この生成物が治療上有用である病状(medical conditions)には、日焼け、光線過敏、免疫抑制、早老、乾癬、数種の種類の皮膚癌及び種々の免疫学上の疾病、並びに炎症、種々の細菌又は菌類(fungal)の感染、皮膚の発疹、及びUV放射の曝露及び食餌療法によって引き起こされる酸化的ストレスが含まれる。
【００１５】
[015]本発明はGarcinia mangostana L(マンゴスティーン)植物の果皮から導き出す、薬学上、治療上、美容上及び皮膚科学上の組成物に関する。本発明の第1の目的は、自然のキサントンに豊富な、生産し、及び調剤に容易な、薬学上、美容上、栄養上、治療上、及び皮膚科学上の組成物を提供することであって、及びそれは、例えば、波長、UVA(320-400nM)、UVB(280-320nM)、及びUVC(280より小さいnM)の放射に基づく、3種のクラスの紫外(ＵＶ)放射への曝露によって引き起こされる光-酸化の癌性の、及び加齢する効果に反対に作用することによってヒトの健康の利益になる。よって、本明細書には、新しい組成物を提示し、それは約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な濃縮物の混合物を備え、それはマンゴスティーンの果皮/外皮の新しい抽出処理(プロセス)から導き出され、それは意外な抗-酸化的な健康上の利益をもたらす。それらの強力な酸化防止効果に加え、本発明の組成物はまた、強い消毒(防腐)、抗菌、及び抗ウイルスの効果を示し、免疫応答及び創傷治癒を支援し、及び生産し、及び調剤するのが容易である。
【００１６】
[016]それにより、本発明の具体例において、キサントン-豊富なマンゴスティーンの果皮抽出物が組成物において、組成の混合物の合計重量の、約0.1%から約80%までの間、特に約0.3%から約60%までの間で、及び最も特に約1 %及び約40%の間に及ぶ量で存在し; その上に、特定の具体例では、約1%、10%、20%、及び40%の組成物を包含する。そのような組成物は、少なくとも1種、及び一般には以下のたくさんの複数のキサントンを備える: (1)カルバキサントン(calabaxanthone)、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物(Mahabusarakam(マハブサラカン)等、1987年)、(8)ガルタニン(gartanin)(Chairungsrilerd等、1996年)、(9)8-デオキシガルタニン(Chairungsrilerd等、1996年; Govindachari(ゴービンドチャリ)等、1971年; Sakai(サカイ)等、1993年)、(10)ガルシノンA(garcinone A)(Sen(セン)等、1982年)、(11)ガルシノンB(Sakai等、1993年)、(12)ガルシノンC(Sen等、1982年)、(13)ガルシノンD(Sen等、1986年)、(14)ガルシノンE、(15)マンゴスタノール(mangostanol)(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、α-マンゴスチン(Chairungsrilerd等、1996年)、β-マンゴスチン(Govindachari等、1971b; Sakai等、1993年)、γ-マンゴスチン(Chairungsrilerd等、1996年)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン(Sakai等、1993年)、(18)マンゴスチノン(mangostinone)、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト(methylbut)-2-エニル(enyl))-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン(Asai(アサイ)等、1995年)、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン(Sen等、1981年)、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン(Mahabusarakam等、1987年; Sen等、1981年)、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ(pyrano)[3,2b]キサンテン(xanthen)-6-オン(one)、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン(Chairungsrilerd等、1996年)、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン(Gopalakrishnan(ゴーパラクリシュナン)及びBalaganesan(バーラガネサン)、2000年)、(27)ノルマンゴスチン(normangostin)(ν-マンゴスチン)( Govindachari等、1971年)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI(Sakai等、1993年)、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)(Balasubramanian(バラスブラマニアン)及びRajagopalan(ラージャゴパラン)、1988年)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、マンゴスチノン、(38)トボフィリン(tovophyllin)、及び(39)トラペジフォリキサントン(trapezifolixanthone)(Suksamrarn(スクサムラルン)等、2002年)。そのような挙げられる成分を含む組成物は更に、外皮において実在する任意、及びすべての活性な植物化学物質(フィトケミカル)、又はその組合せを含んでよい。約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物の特定の具体例には、少なくとも1種の以下のキサントンが含まれる: アルファ-、ベータ-、及びガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、ガルシノンAからEまで、及びマクルリン又は上記のものの任意の組合せ混合物。他のより一層特定の具体例では、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を含み; より一層特にまだ、キサントン-豊富な抽出物は、アルファ-、ベータ又はガンマ-マンゴスチン、又はその組合せを含む。
【００１７】
[017]これらの組成物の治療上の有効性は、他の選定される、薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の原材料の、変動する量での添加によって更に高めることができる(かかる原材料はまた、“第2薬剤”と称することがあり、本発明の次の第4の目的を参照)。これらの原材料には、保存剤、処置の薬剤(抗微生物(antimicrobial)、抗-菌類、及び抗-炎症性の薬剤のようなもの)、ビタミン、フラボノイド、溶媒、界面活性剤、乳化剤(乳化性薬剤)、湿潤剤、香料、及び同様のものが含まれてよい。
【００１８】
[018]本発明の第2の目的は、Garcinia mangostana L. 植物から導き出す、薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を調製するための処理を提供することであり、それらは、自然のキサントンにおいて豊富であり、及びそれは、マンゴスティーンの果皮/外皮の健康上の利益を、単独でか、又は他の補足的な及び増強性の構成要素と共にかのいずれかでもたらす。それにより、本発明の別の具体例において、Garcinia mangostana L. の植物の果皮/外皮から導き出す、薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を製造するための実用的で、及び経済的な処理を提供する。処理は、キサントン-豊富な抽出物の生成物を招き、それは、約0.1%から約80%までの間、特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に約1%から約40%までの間のキサントンである。若干の具体例で、約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物は、上述のリストからのキサントンを備えるが、より一層特には、少なくとも1種の以下のキサントンを含む: アルファ-、ベータ-又はガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、又はその組合せの混合物。より一層詳しくは、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を含む。より一層特に更に、キサントン-豊富な抽出物は、アルファ-マンゴスチン及び/又はガンマ-マンゴスチンを含む。
【００１９】
[019]これらの変動する組成物の調製のための創意に富む処理は、高度に濃縮する抽出物及びあまり濃縮しない抽出物の調製、及びそれらの配合又はかき混ぜ(admixing)を利用し、最終的な望ましい濃度を得る。さらに、タンニンはキサントン-豊富な抽出物において、初期の、自然に起こる相対的な濃度に関連して、これらの処理によって、濃度において減少する。キサントン及びタンニンの濃縮の相対的な程度を、それぞれ、引き離すことによって、タンニンの濃度をキサントンの濃度とは独立させて調節することができる。独自にタンニンの濃度を調整又は調節することによって、タンニンの酸化防止剤の価値を十分に引き出すことが(開発)できる一方、タンニンの望まれない潜在的な-細胞傷害性の効果で、それは高い濃度で現れることがあり、それを避けることができる。
【００２０】
[020]本発明の第3の目的は、日光への曝露から招かれる皮膚の疾病及び条件についての処置又は予防上の手段を与える方法を提供することであり、及びその疾病等は、かかる日光の曝露の間の反応性酸素種の生成によって媒介され得る。本発明の第4の目的は、治療上の組成物を提供することであり、それは、Garcinia mangostanaのキサントン-豊富な抽出物を他の第2の薬剤と共に組み合わせ、皮膚にとっての治療上又は美容上の利益を持ち、それによって各薬剤が単独で提供する効率及び利益を高められる。
【００２１】
[021]本発明の具体例の前述の、及び他の目的、利点、及び特徴的特長は、以下に続く実例となる具体例の記載から、及び添付の請求の範囲において明らかになる。本発明にかかる調剤物は、薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の組成物の領域において特に有用であることが証明されるが、この技術において熟練した者(当業者)は、そのような調剤物及び混合物を、様々な異なる適用及び様々な異なる種類の製造において用い、種々様々な薬学上及び薬の必要性を満足させられことを理解し得る。さらに、本発明の特長及び利点は本発明の実践によって学ぶことができ、又は以降に説明するように、当業者に対しては記載を読むことから明らかになる。
[図面の簡潔な記載]
(図面の簡単な説明)の項に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
[発明の詳細な記載]
[035]本発明はGarcinia mangostana L.の植物(マンゴスティーンの植物)から導き出される薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物に関する。“マンゴスティーン”は、概して植物に言及する用語であり、及びまた、形容詞として、“マンゴスティーンの果皮”、“マンゴスティーンの抽出物”“マンゴスティーンの化合物”、又は“マンゴスティーンの組成物”においてのもののように用い、そのような後の2種の用語は、植物の抽出物、植物によって生成される化合物に、及びかかる化合物を備える組成物に言及する。本明細書に記載する本発明の具体例は、独自に自然な化合物、概してキサントンで、マンゴスティーンの植物の果皮から抽出されるものを提供し; より一層詳しくは、およそ0.1%から約80%までのキサントンの濃縮物が、マンゴスティーンの果皮(外皮)から抽出され、及び薬学上、美容上、治療上、又は皮膚科学上の組成物中に調剤され、ヒトの健康の局面に利益をもたらすことを開示する。本発明の具体例では、マンゴスティーンの果皮の抽出物のキサントン-豊富な混合物は、約0.1%から約80%までの間から、特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に、約1%から約40%までの間の組成物の混合物の合計重量に及ぶ量である。他の特定の具体例は、約1%の、約10%の、約20%の、及び約40%の組成物の合計重量の抽出物の組成物を含む。
【００２３】
[036]キサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の以下のキサントンを備える: (1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、γ-マンゴスチン、 (18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンであり、及び外皮において実在する任意、及びすべての活性な植物化学物質、又はその組合せを含むことができる。より一層多い要約の形態の説明の、本発明の特定の具体例において、(約0.1%から約80%までの)キサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の次の3種のキサントンを含む: アルファ-、ベータ-、及びガンマ-マンゴスチン(α-、β-、γ-)で、任意の組合せ、及び相対的な割合においてであり; 他の特定の具体例には、更に(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、ガルシノンA-E、マクルリンが含まれてよく、及びまだ他の具体例には更に、外皮において実在の任意の、及びすべての活性な植物化学物質、又は任意の先の化合物の組合せ混合物を含むことができる。相対的に多数の3種のマンゴスチンの形態(α-、β-、γ-)に関するガルシニア植物における問題は、この分野を知る者の間でまだ定まっておらず; 本発明者は、α-マンゴスチンが最も自然に豊かであり、及び従ってこの発明の具体例においてより一層大きな相対的な存在を有するものであると考える。しかし、本発明も、又は請求の範囲もこの確信によっては拘束されず、及び“マンゴスチン”又は“マンゴスチン類”への参照がすべての形態のマンゴスチンの集合的な存在に言及する。さらに、薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の他の具体例は、化合物及び組成物の十分な範囲を含み、それは、Garcinia mangostanaの植物から直ちに供給されるものに制限されることなく正に記載されているものである。したがって、かかる具体例には、自然の-供給される化合物で、他の植物又は生物体から導き出されるもの、又は合成生産の方法のやり方によって、又は遺伝的に設計された生物体から導き出される化合物が含まれる。
【００２４】
[037]これらの治療上の混合物の有効性は更に、他の選定される薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の調剤物の原材料を変動する量において添加することを介して高めることができる。かかる原材料には、1例として、保存剤、処置の薬剤(抗微生物、抗-菌類、及び抗-炎症性の薬剤のようなもの)、ビタミン、フラボノイド、溶媒、界面活性剤、乳化剤、湿潤剤、香料及び同様のものを含むことができる。さらに、いわゆる第2の薬剤の記載は、次の項、以下において展開する。
[組成物における第2の活性な薬剤の包含]
【００２５】
[038]本明細書に説明する組成物は、本発明の具体例に従い、種々の形態を採り得、及び種々の局所的適用、1例として、ローション、軟膏、ゲル、泡(フォーム)、又はバーのようなもののために、及び種々の保湿、洗浄又は殺菌のローションのために用いることができ、抗-菌類又は殺菌性(bactericidal)の薬剤を含むことができる。典型的に、本発明の組成物は、追加的に、保護性、処置、又は手入れ用の乳脂(クリーム)、ローション、ゲル、泡、又は体のための石けん(ソープ)を構成し、特に種々の体部分の皮膚のため、顔、肢、手、足を含み、体の主要な解剖学的な折り曲げ部(major anatomical folds of the body)及び/又は粘膜(粘液性膜)のためのものである。それにより、マンゴスティーンの果皮の抽出物の成分に加え、これらの組成物は1種又はそれよりも多い種類の他の活性な薬剤、又は第2の治療上の薬剤を、他の種々の皮膚の不快感(complaints)、条件、及び/又は苦痛(afflictions)の防止及び/又は処置のために含むことができる。“第2の薬剤”はこの情況において、Garcinia mangostanaの抽出物を備えるもの以外の治療上の薬剤に言及し、及び単数で用いるときでも、1種又はそれよりも多い種類のかかる薬剤に言及する一般的用語である。本発明の具体例によって、特に第2の薬剤の包含と共に、処置可能な不都合な皮膚の条件には、単に1例として、異常な皮膚性の分化(abnormal cutaneous differentiation)、増殖、又は色素沈着、細菌感染、寄生生物性感染(parasitic infections)、菌類感染、炎症、痛み(疼痛)、又は任意の原因(供給源)からの刺激(irritation)、そう痒(そうよう)症、ウイルスの薬剤、表皮剥奪(keratolysis、角質溶解)、UV(紫外線)放射障害、脂漏、ふけ(dandruff、頭垢)、又はにきび(acne、座瘡)の条件が含まれ得る。それにより、かかる種々の不都合な皮膚の条件を処置する薬剤には、皮膚性の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着の調節剤(modifiers)、抗細菌薬剤、抗寄生生物薬剤、抗菌類薬剤、ステロイド性の抗炎症性薬剤、麻酔剤、抗そう痒薬剤(antipruriginous agents)、抗ウイルス剤、表皮剥奪薬剤(keratolytic agents)、他の抗-酸化剤(anti-oxidants)、抗脂漏性薬剤(antiseborrhoeic agents、antiseborrheic agents)、抗ふけ薬剤、及び抗にきび薬剤が含まれ得る。
【００２６】
[039]これらの活性な第2の薬剤の例には、次に表1において要約するが、以下のものが含まれる: (1) 皮膚の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着を修飾(modify)する薬剤で、非-排他的な1例として、レチノイン酸及びその異性体、レチノール及びそのエステル、ビタミンE及びD及びその誘導体、エストラジオールのようなエストロゲン、コウジ酸又はヒドロキノンのようなもの; (2) 抗細菌薬剤、非-排他的な1例として、リン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、又はテトラサイクリンのファミリからの抗生物質のようなもの; (3) 抗寄生生物薬剤、非-排他的な1例として、メトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイドのようなもの; (4) 抗菌類薬剤、非-排他的な1例として、エコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はその塩のようなイミダゾールのファミリの化合物、アンホテリシンBのようなポリエン化合物、テルビナフィン、又は代わりにオクトピロクス(octopirox)のような、アリルアミンのファミリの化合物のようなもの; (5) ステロイド性の抗-炎症性薬剤、非-排他的な1例として、ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾールのようなもの、又はイブプロフェン及びその塩、ジクロフェナク及びその塩、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、又はグリチルレチン酸のような非ステロイド性の抗-炎症性の薬剤; (6) 麻酔剤、非-排他的な1例として、塩酸リドカイン及びその誘導体のようなもの; (7) 抗そう痒性の薬剤、非-排他的な1例として、テナリジン(thenaldine、thenalidine)、トリメプラジン又はシプロヘプタジンのようなもの; (8) アシクロビルのような抗ウイルス薬剤; (9) 表皮剥奪性の薬剤、非-排他的な1例として、アルファ-及びベータ-ヒドロキシカルボン酸又はベータ-ケトカルボン酸、その塩、アミド又はエステル、及びより一層特に、ヒドロキシ酸、一般に、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及びフルーツ酸、及び5-n-オクタノイルサリチル(octanoylsalicylic)酸のようなもの; (10) 他の抗-遊離基性-薬剤、又は抗-酸化剤、非-排他的な1例として、アルファ-トコフェロール又はそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、一定の金属-キレート(chelating)薬剤又はアスコルビン酸及びそのエステル類のようなもの; (11) 抗脂漏性の薬剤、非-排他的な1例として、プロゲステロンのようなもの; (12) 抗ふけ薬剤、非-排他的な1例として、オクトピロクス又は亜鉛ピリチオンのようなもの; 及び(13)レチノイン酸又は過酸化ベンゾイルのような抗にきび薬剤。さらに含まれるものは、自然の-供給される成分でよく、それは、健康又は寛解性(ameliorative)の利益を提供すると考えられ、柘榴(ざくろ、pomegranite、pomegranate)、緑茶、エール(ale、ビール)、ウコンの抽出物、海藻-誘導ペプチド及びタンパク質、及び種々の鉱物 (ミネラル)、単体及び複合物の双方のようなものである。
【００２７】
【表１】
【００２８】
[040]医療の条件又は適用で、この生成物が治療上有効であるものについては、日光への、より一層詳しくはタイプUVA、UVB、及びUVCの紫外線放射への曝露から招かれる条件、並びに反応性酸素種への曝露とより一層特に関連する障害を、それらの供給源が何であろうと含む。本明細書に記載する治療上の組成物の具体例は、それらが疾病の予防のために有用であるとき、又はそれらが実在の疾病の処置に有用であるとき、治療上有効であると理解され、そこでは、処置は症状の寛解、疾病の進行の遅延、又は疾病の治癒を含んでよい。直接又は間接的にそのような放射及び反応性酸素種への曝露で生じる条件(又はそれによって増悪され、又は危険因子として含まれるもの)は、双方の直接及び即時の効果、並びにより一層長期間の効果、及び直接障害から生じる合併症及び続発症(sequellae、sequelae)を、より一層長い期間に含む。具体例が予防的に作動し、又は初発の疾病を非常に早い段階で処置するので、本発明の具体例は、生物保護的(bioprotective)、又はより一層特に例えば、心保護的(cardioprotective)である。本発明の具体例は、そのようにして生物保護剤(bioprotectants)であり、その生物保護的な効果は、器官及び組織において、特定のやり方で、例に関して、細胞の予定死の予防、又はアレルギ又は炎症の処理での介入で、それが局在するか、又は広範に及ぶかを現わすことがある。
【００２９】
[041]概して、紫外線放射への曝露に関連する健康上の問題には皮膚の条件又は疾病が含まれたが、しかし、より一層広範な及び全身の条件は、また起き、又は皮膚のかかる条件又は疾病の結果として続く合併症の1部分であり得る。それにより、かかる条件はまとめると、日焼け、光線過敏、免疫抑制、早老、乾癬、数種の種類の皮膚癌及び種々の免疫性の疾病、並びに局在性(localized)又は広汎性(widespread)炎症、種々の細菌又は菌類感染、皮疹(skin rashes)、及びUV放射の曝露及び食餌療法によって引き起こされる全身性の酸化的ストレスが含まれ得る。化学線角化症(actinic keratosis、光線角化症)は、例えば、太陽曝露の多くの年の後に発達する前癌性(precancerous)障害であり、多形光線疹(polymorphic light eruption、多形日光疹)(PMLE)は、例えば、日光曝露によって誘導される発疹であり、それは、皮膚-局在性アレルギ(skin-localized allergy)及び免疫系を含むものとして理解される。日光曝露に関連がある皮膚癌の種類は、重要性が増す順に、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び悪性黒色腫を含む。
【００３０】
[042]理論によって拘束されないが、本発明者は、紫外光が、直接的及び間接的な双方の機構を介して、皮膚に衝撃を与えることを理論化する。直接障害は、放射への直の曝露によって被るものであり、間接的な効果には、障害を受けた生物学的分子の発生及び高度に反応性の酸素種(ROS)の発生に続くものが含まれ、次いで他の生物学的及び病理学的な処理を始動させる。反応性酸素種は、直接の場所(immediate locale)において有害な効果を持つことがあり、そこで、それらが発生し、皮膚におけるように、又は離れた部位でのものであり、そこでは、かかる反応種は、より一層広い全身的効果を持ち得、それは、“酸化的ストレス”と呼ばれるもので現すことができるようなものである。反応種のレベルを効果的に減少させる介入は、それによって、抗-酸化剤の効果を持ち、そのようにして、広範囲の疾病の進行を、遅らせ、寛解し、又は停止し得る。さらに、本発明者は、抗-酸化剤の治療上の薬剤の、反応性酸素種に曝露された細胞への運搬の有効性が、薬剤の臨床的な成功において重要であり得ることを理論化する。それにより、本発明の具体例の調剤及び管理(administration、投与)の局面を次に記載する。
[調剤及び管理の経路]
【００３１】
[043]本発明の具体例に従い、組成物は、管理の経路に従って普通に利用するすべての薬学的形態を備えてよく(例えば、局所、注入、又は経口の経路)、望まれる治療上の効果を達成する。容易に流動し得る形態の溶液及びマイクロ-乳剤のようなものはまた、例えば病巣内注入のため(種々の皮膚の病弊の処置用)、又は直腸投与のため、例は炎症性の腸疾病、クローン病(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、又は同様のものの処置用の浣腸のようなもののために採用することができる。しかし、本発明に従う組成物は、典型的に、経口又は局所的適用、特に皮膚への適用を意図する。
【００３２】
[044]それにより、本発明の具体例が表す組成物は、任意の適した様式において、例は局所的に、例として皮膚への適用のために、例えば乳脂、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布(poultice)、パップ剤(cataplasm)、硬膏剤(プラスタ)、皮膚パッチ(dermal patch)又は同様のもの、経口的に、例として単位剤形(dosage form)において(例は、硬質又は軟質のゼラチンのカプセル化したもの又は錠剤(タブレット)形態において)、又は非経口的に、管理のために採用され得る。追加的に、本発明の組成物は、発展した局所的運搬技術で、類脂質(リポイド)又はリポソームの技術と関連して利用することができ、それは、自己-組立する脂質構造(self-assembled lipid structures)を用い、皮膚障壁の大いなる妨害を伴わずに、活性な原材料の浸透の放出速度及び深さを制御する。かかる組成物は、1例として、ホスファチルコリン(phosphatylcholines)、セラミド(I、III、及びVI)、コレステロール、パルミチン酸、メバロン酸、グリセロール、及び/又は25-ヒドロキシコレカルシフェロール又はその任意の混合物を含んでよく、分化型(differentiated)のマイクロ担体系(システム)中に調剤され、それは自己-組立することができるものであり、平衡型(balanced)の脂質マトリクスが、特にヒドロ又は泡相において、並びに脂質粒子又は小胞(vesicles)において運搬され易い。
【００３３】
[045]局所の、経口、及び/又は非経口的な適用のため、本発明の具体例の対象組成物は、そのような適用のために普通に採用される任意の薬学的形態中に調剤することができ、特に水性、水性/アルコール性又は油性の溶液、ローション又は血清型の分散物、無水又は親油性のゲル、液体又は半-液体(semi-liquid)の稠度(consistency)の乳剤(エマルション)、例として乳(ミルク)のタイプのもので、水性相においての脂肪相(fatty phase)の分散によって得られ(水中油型、o/w)又はその逆(油中水型、w/o)、又は流れ易い(runny)、半-固形、又は固形の稠度の乳脂、ゲル、又は泡のタイプ、又は代わりにマイクロ乳剤、マイクロカプセル、マイクロ粒子、又は小胞の分散物のイオン及び/又は非イオンのタイプ、又は粉体でさえ、又は代わりに、また圧力下で推進剤を含むエアロゾルの組成物の形態におけるものである。これらの組成物は、この技術においてよく知られる慣習的な技術に従って調剤される。
【００３４】
[046]局所的管理のために、典型的に、本発明の具体例の、薬学上、美容上、治療上及び/又は皮膚科学上の組成物は、特有の乳脂を基とする(乳脂基剤)組成物を備え、それは、単独で、軟化薬の乳脂として、又は1種又はそれよりも多い種類の追加の美容上又は皮膚科学上の原材料と組み合わせて用いるのに適切である。そのような追加的な原材料には、単に1例として、保存剤、処置の薬剤、湿潤剤、及び香料が含まれる。所望な場合、本発明にかかる美容上の乳脂基剤の組成物を、マイクロカプセル化した(microencapsulated)香料と関連して用い、着用者の皮膚に直接適用することができる芳香性(fragrancing)乳脂組成物を形成する。経口的管理のための組成物は、飲用可能な液体、ウェファのカプセル、ゼラチンカプセル、糖蜜(シロップ)、又は錠剤として調剤することができる。例として、対象の組成物は、水性、アルコール性又は水性/アルコール性の、適した界面活性剤及び/又は溶媒においての溶液の形態において投与することができる。
【００３５】
[047]それにより、本発明の組成物が、いずれかの局所的又は経口的な管理のために意図される場合、様々な他の成分を、マンゴスティーンの抽出物の成分に対し添加し、最終的な正味重量の組成物を仕上げることができる。例として、薬学上許容可能な界面活性剤、溶媒、増粘剤(thickening agents)(徐放用)、又はその組合せをまた、含み得る。模範的な溶媒には、本発明に従い、低級アルコール、1例としてエタノール及びイソプロパノールのようなもの、並びにほとんどの他のアルキルアルコールで、ブチルアルコール及びプロピレングリコール、及び同様のもののようなものが含まれる。適切な親油性界面活性剤の例には、例で、自然の植物油(vegetable oil)のトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのエステル交換(トランス-エステル化)生成物が含まれ、それは、この技術において既知である。そのような油には、種々の自然の(例は非-水素化)植物油のエステル交換生成物を含み、例えばトウモロコシ(メイズ)油、穀粒油(kernel oil、核油)、扁桃油(アーモンド油)、食用塊茎の植物の油(ground nut oil)、オリーブ油及びパーム油及びそのポリエチレングリコールとの混合物で、特にポリエチレングリコールは、200から800までのダルトンの平均分子量を持つ。親水性の界面活性剤、特に非-イオン性の親水性界面活性剤をまた、含むことができる。適切な親水性の界面活性剤成分はこの技術においてよく知られ、及び本明細書に前述する任意のものである。
【００３６】
[048]特に、本発明の組成物は、界面活性剤、又は界面活性剤及び溶媒(共-溶媒)の双方を備え、種々のやり方において調剤することができ、それは、この技術において既知であり、例えば、乳剤、乳剤予備-濃縮物(pre-concentrate)(即ち、組成物で、それは、水との接触において、規則的な乳剤を提供する)、o/w又はw/oの種類のマイクロ乳剤、双方の親水性/親油性及び親油性/親水性の種類の乳剤、及び溶液、懸濁物、分散物、及び同様のもののような他の形態である。
【００３７】
[049]乳剤の予備-濃縮物の場合、o/w乳剤のようなものが適しており、特に、そこでは、経口投与がもくろまれる。調剤物の場合、例は、飲用又は局所の適用のためには、それらは特にo/w又はw/oの種類の水性乳剤を含む。模範的な乳化剤は、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート60、及び/又はPEG-6/PEG-32/ステアリン酸グリコールの混合物を含んでよい。
【００３８】
[050]本発明の組成物は、乳剤として調剤されるとき、組成物の合計重量に関連する脂肪相の割合が、マンゴスティーンの果皮の抽出物の最大の吸収を可能にするための有利な範囲を達成するようにすべきである。それ故、乳剤はまた、種々の油及び脂質の小胞を含んでよい。油、乳化剤、及び組成物において乳剤の形態で採用する共-乳化剤(co-emulsifying agents)は、美容上及び皮膚科学上の分野で慣習的に使用されるものの中でから選ばれる。
【００３９】
[051]本発明の組成物のために適切である模範的な油には、鉱油(ミネラルオイル、液体のペトロラタム)、プラント(植物)油(カリテ(karate)のバター及びヒマワリ油の液体画分)、動物油(ペルヒドロスクワレン(perhydrosqualene))、合成油(プルセリン(purcellin)油)、シリコーン油(シクロメチコン(cyclomethicone))、及びフッ素油(fluoro oils)(ペルフルオロポリエーテル(perfluoropolyethers))が含まれる。脂肪性アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)及びワックス(パラフィンワックス、ブラジルロウヤシ又は蜜蝋)はまた、脂肪として用いることができる。本発明の組成物が油性ゲル又は溶液を備えるとき、局所適用のためのような、脂肪相が組成物の合計重量のより一層大きな割合を構成することができる。
【００４０】
[052]本発明の組成物が液体の軟化薬成分をマンゴスティーンの抽出物の成分と組み合わせて備えるとき、液体の軟化薬成分は、典型的に約5から約10までの重量パーセント、及びより一層特に約8の重量パーセントでのパーセントである。液体の軟化薬成分は、局所調剤物において典型的に、C12-15安息香酸アルコール(alcohol benzoate)を含み、油っこくない(non-greasy)軟化薬又は眼及び皮膚に対して非刺激性である軟化薬の組合せを生じさせる。局所的軟化薬は典型的に乾式潤滑の感覚(dry lubricating feel)を皮膚に与える。本発明の組成物が固形の軟化薬成分をマンゴスティーンの抽出物成分と組み合わせて備えるとき、固形の軟化薬成分は典型的に約2から約10までの重量パーセントで存在する。液体の軟化薬を固形の軟化薬との組合せで用いるとき、軟化薬成分は、典型的に約20重量パーセントまでの重量パーセントで存在する。局所的運搬のための1種の具体例で、本発明に従う組成物は、固形の軟化薬をマンゴスティーンの抽出物成分に加えて含有し、及びまた次に考察するワックス成分を含めることができる。特に、フマル酸ジアルキルは、優れた(elegant)、油っこくない感じを与える固形の軟化薬であり、固形の軟化薬として用いるのに適する。本発明の目的のため、フマル酸ジアルキル、及びジ-C12-15-フマル酸アルキルを特に、ワックスとして考慮することができるが、それは普通に軟化薬と考えられる。
【００４１】
[053]本発明にかかる薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物は、また、精製したか、又は精製されてない(non-purified)添加剤及びかかる分野で共通の助剤(アジェバント)を含むことができ、それらは、親水性又は親油性のゲル化の又は活性な薬剤、保存剤、フラボノイド、追加の酸化防止剤、溶媒、香料、充填材、日焼け止め剤、殺菌剤、におい吸収体、色素及び着色剤のようなものである。柘榴、緑茶、アロエ、及びウコンの抽出物、海藻-誘導ペプチド及びタンパク質のような普通の自然な生成物、並びに鉱物もまた、同様に含み得る。これらの種々の添加剤及び助剤の量は、その分野の考察の下で慣習的に用いられるものであり、及び例えば、組成物の合計重量の0.01%から90%までに及ぶ。それらの特定の性質により、これらの添加剤及び助剤は、脂肪性相中、水性相中、及び/又は脂質の小球中に導入してよい。適切である模範的な親水性のゲル化剤は、カルボキシビニルポリマー(カルボマー(carbomer))、アクリル酸塩/アルキルアクリル酸塩の共重合体のようなアクリル共重合体、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースのような多糖類、自然なゴム(ガム)及び粘土(クレイ)、及び、親油性のゲル化剤のようなもので、その代表例は、ベントネス(bentones)のような修飾した粘土類、ステアリン酸アルミニウムス及び疎水性シリカ(無水ケイ酸塩)のような脂肪酸金属塩、又は代わりにエチルセルロース及びポリエチレンである。組み込み得る模範的な親水性の活性な薬剤には、タンパク質又はタンパク質の水解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖類の誘導体、水溶性ビタミン、澱粉及び植物抽出物、特にアロエベラ(Aloe vera)抽出物が含まれる。模範的な親油性の活性な薬剤には、レチノール(ビタミンA)及びその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド及び精油が含まれる。
【００４２】
[054]局所的管理のための本発明の模範的な乳脂又はローションの基剤の組成物は、実質的な粉体成分を含むことができ、それは、ワックス成分、揮発性成分、及び/又は香料の成分を組み合わせてもよい。適切な粉体の成分は1種又はそれよりも多い種類の次の粉体から選んでよい: コーン澱粉、オートムギ澱粉及び球状の二酸化シリコーン(silicone dioxide)。澱粉の使用は、その魅力(appealing)、柔軟な質感(texture)及び滑らかな仕上がりのため、並びにその吸収する能力又は本発明の組成物のワックス及び流体を吸収するために、適している。粉体及び/又は液体である修飾した澱粉は、更に用いることができる。しかし、本発明の組成物において用いる澱粉のためには、それらが、体に擦り込むときに白くなる効果(whitening effect)を持たないように処理されるのが適する。加えて、球状の二酸化シリコーンが含まれてよく、澱粉成分の皮膚への適用上の感じを高められる。
【００４３】
[055]澱粉及び/又は他の粉体を組成物において含めるとき、本発明の乳脂基剤の組成物において、組成物の約20から約90までの重量パーセントで存在するのが適する。芳香性のマイクロカプセルを含む芳香性の組成物において、澱粉及び他の粉体は典型的に、組成物の合計重量の約20から約60までの重量パーセントであり、そこでは、澱粉成分の重量パーセントが、典型的に調整され、 粉状の粒子性の芳香性マイクロカプセルを、それらが存在するときに適応させる。
【００４４】
[056]ワックス成分が、本発明にかかる薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の乳脂基剤の組成物において含まれるとき、1種又はそれよりも多い種類の次の蝋様成分が適する: オゾケライト、ミリスチン酸ミリスチル(myristyl myristate)、ワセリン(ペトロラタム)及び水素化ヒマシ油。他のワックスはまた、本発明の組成物において、安定性のために存在する少なくとも1種の微結晶性のワックスがある場合に働く。オゾケライト及びワセリンは、本発明の使用のための典型的な微結晶性のワックスである。ワックスが本発明にかかる乳脂基剤の組成物において存在するとき、それは、典型的に組成物の合計重量の約10から約30までの重量パーセントである。
【００４５】
[057]揮発性成分はまた、美容上の乳脂基剤の組成物に、それを体に適用するときに、絹様仕上げを加えるのに含めることができる。典型的に、この揮発性成分は、シクロメチコン、イソエイコサン(isoeicosane)、又はその2種の組合せを含んでよい。他の揮発性成分は、本発明の組成物において、それらがワックスを融解するのに必要な温度、例は約170から約180までの°Fで、引火することなく処理できる限り、作用する。揮発性成分は、含まれるなら、典型的に約5から約20までの重量パーセントで存在する。
【００４６】
[058]局所適用が見込まれる場合には、増粘剤をまた含んでよい。適切な増粘剤は、既知の、及びこの技術において採用するものでよく、例は薬学上許容可能な重合体の物質(polymeric materials、高分子物質)及び無機性増粘剤を含み、例えば、次の種類のものである: ポリアクリル酸塩及びポリアクリル酸塩の共-重合体の樹脂、例えば、ポリ-アクリル酸及びポリ-アクリル酸/メタクリル酸の樹脂; セルロース及びセルロースの誘導体で、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル-セルロース、アシル化セルロース、及びその塩を含み、ナトリウム-カルボキシメチルセルロースのようなもの; ポリビニルピロリドンで、例えば、ポリ-N-イニルピロリドン(inylpyrrolidones)及びシニルピロリドン(sinylpyrrolidone)の共-重合体を含み、ビニルピロリドン-酢酸ビニルの共-重合体のようなもの; ポリビニル樹脂、例はポリ酢酸ビニル及びアルコールを含み、並びに他の重合体物質で、トラガントゴム(gum traganth、gum tregacanth)、アラビカムゴム(gum arabicum)、アルギン酸塩を含み、例はアルギン酸、及びその塩、例は、アルギン酸ナトリウムである。無機性の増粘剤で、アタパルジャイト(atapulgite、attapulgite)、ベントナイト、及びケイ酸塩のようなもので、親水性二酸化ケイ素を含むものは、また用いることができる。
【００４７】
[059]本発明の組成物はまた、上述のように、1種又はそれよりも多い種類の更なる原材料を含むことができ、特に希釈剤、抗-酸化剤、例はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)及びトコフェロール、例はα-トコフェロール(ビタミンE)、着香料(flavoring agents)(精製したフラボノイド)及びその他ものである。抗-酸化剤で、トコフェロールのようなものの、マンゴスティーン抽出物成分に加えての使用は、特に有利である。同様に、組成物が親水コロイド増粘剤を備える場合、組成物はまた、水を含み、従って水性のマイクロ-乳剤を、ゲル、ペースト、乳脂又は似た形態において提供する。
【００４８】
[060]さらに、述べるように、本発明にかかる薬学上、美容上、治療上及び/又は皮膚科学上の乳脂基剤の組成物はまた、香料を含むことができる。典型的に、香料は、いずれかのマイクロカプセル化香料又は非-マイクロカプセル化(non-microencapsulated)香料、又は双方を含む。香料が含まれる場合、典型的にそれは約0.01から約20までの重量パーセントである。典型的なマイクロカプセル化香料は粉状の一貫性(powdery consistency、粉状の稠度(硬さ))を持ちながら、それらは、本発明の目的のための好ましい粉体の重量パーセントを定めるときに粉体としては考慮しない。
【００４９】
[061]他の随意の成分は、本発明の組成物に添加することができる。例えば、保存剤、処置の薬剤(例は、ビタミン又はセラミド)、及び湿潤剤(例は、乳酸)を、組成物において含ませ、組成物の見かけ又は機能を高めることができる。本発明に従う使用のために適切なかかる追加的な成分の例は、既知の及び商業上入手可能なものである。
【００５０】
[062]加えて、本明細書に記載する成分の組合せを用い、対象の組成物をまた、石けん又は清浄化バー(cleansing bar)を構成する固形調製物として調剤することができる。注入可能な組成物は、水性又は油性のローションとして、又は血清の形態において調剤され得る。
【００５１】
[063]本発明に従う組成物の種々の構成要素の量は、慣習的にこの分野において考慮されて用いられるものであり、及び種々の組成物中に意図に従い、この技術でよく知られる手段及び組合せにおいて調剤することができる。本発明に従っての予防上、治療上、及び/又は美容上及び皮膚科学上の処置を実行し、特に局所的使用のために、美容上又は衛生学上の組成物を、体の皮膚に対し、これらの組成物を管理(administering、投与)するための通常の技術に従って、適用することによって行う。例えば: 乳脂、ゲル、血清及びローションについての、皮膚、頭皮及び/又は粘膜への適用である。
【００５２】
[064]しかし、本発明にかかる予防上、治療上、及び/又は美容上及び皮膚科学上の組成物は典型的に、上に詳述したように調剤するが、本発明の組成物はまた、この技術で既知の任意の形態において運搬することができ、それは、錠剤、カプセル、分散物、溶液、懸濁物、他の経皮的な運搬システムのようなものにおいて、親油性パッチ、石けん、又は防臭剤のようなものある。マンゴスティーンの果皮の抽出物の混合物が汁(ジュース)の濃縮物で補足される場合、次いで液体の飲物は便利な運搬形態であるが、他の運搬形態は等しく有効であり、及び単純に、粉体、賦形剤、助剤、又は他の等価な形態の担体の使用を要求する。本組成物の錠剤又はカプセルの形態は、当業者に既知の方法によって調製し、及び被覆され得る。マンゴスティーンの果皮の抽出物のこのキサントン-豊富な混合物の効力はまた、他の原材料の添加を介して高められ、それは自然なキサントン化合物と相乗的に反応する考えられる。
[マンゴスティーン果皮外皮抽出物からの薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の生産用の処理]
【００５３】
[065]本発明の目的は、Garcinia mangostana L.植物から導き出す薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を調製する処理を提供することであり、それは、自然なキサントンにおいて豊富で、及びこのようにしてマンゴスティーン果皮/外皮の全体論的な利益を、いずれかの単独又は他の補足的及び増強性構成要素で、フラボノイド及び/又はタンニンのようなものと共に、又は他の“第2の”治療上の薬剤と共にもたらす。それにより、本発明の別の局面では、Garcinia mangostana L.植物の果皮(外皮)抽出物から導き出す薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を製造するための経済的な処理を提示する。
【００５４】
[066]本発明は、特に、マンゴスティーン植物の果皮/外皮からのキサントン-豊富な抽出物生成物の抽出のための新しい処理方法に関連し、それは、最終的な薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の重量成分の約0.1%から約80%までを備える。典型的に、約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の次のキサントンを備える: アルファ-及びガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、又はその組合せの混合物。より一層特に、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を備える。より一層詳しくは更に、キサントン-豊富な抽出物はアルファ-又はガンマ-マンゴスチン、又は双方の一緒のものを備える。
【００５５】
[067]タンニン類は、マンゴスティーン抽出物の重要な構成要素であり、それらの生物学的効果に関して、管理の用量(ドーズ)及び方法によって変動する。高い用量で、タンニンは毒性であり得、それらの、タンパク質と相互作用し、及び金属をキレート化する能力のためである。しかし、タンニンはまた、有力な抗-酸化剤であり、及びこの特性は、それらが適した用量レベルで管理されるときに引き出すことができる。したがって、キサントンのレベルが、本発明の具体例における抽出及び処理の工程の間に濃縮され、タンニンの濃度において直接比例する変動から分離されることが重要である。よって、創意に富む処理の具体例は、果皮の抽出物のタンニンの濃度の独立した扱い又は調節を提供し、キサントンの最終的な濃度について、及び組成物の意図する使用について適するようにする。そのような調節は低い細胞傷害性(cytoxicity、cytotoxicity)、及び高い抗-酸化剤特性について最適化される組成物を提供する。そのような特性の実証は、次の例の項において提供し、それは本発明の具体例である組成物の酸素ラジカル吸収処理能力(ORAC)の細胞傷害性及びベンチ(実験台)の調査のインビトロ試験に向けて指向される。
【００５６】
[068]本明細書において開示する抽出方法は、約40%で存在する果皮/外皮のキサントン抽出物での特定の具体例からのタンニンの部分のより一層大きな割合の分別及び排除をもたらす。抽出物が約1%で存在する特定の具体例のタンニンの濃度は、このやり方で相対的に減少するタンニンを持たず、及び若干の具体例において、10%及び約20%で存在するマンゴスティーンのキサントンを有するもののようなもので、タンニン濃度は処理工程によって増加し得、ORAC値を増加させる(次の処理例を参照)。細胞傷害性の調査は、本明細書において次にこれらの方法によって得られる種々の抽出最終生成物について、減少した細胞傷害性が、種々の濃度の果皮抽出物での、局所使用のための最終的組成物において実証され、他の種々の抽出処理は果皮の外皮の抽出物の相対的なタンニンの部分を低下させないことに比較される。
【００５７】
[069]本明細書において次に記載する抽出処理は、優位なマンゴスティーン果皮抽出物生成物を招き、それは、他の種々の成分に添加することができ、組成物を調剤し、それは、果皮抽出生成物を、終濃度で約0.1%から約80%までの単一の薬学上、美容上、治療上又は皮膚科学上の組成物において構成する。特に本発明の具体例では、抽出処理は、マンゴスティーンの果皮の抽出物の生成物の混合物を、組成物の混合物の合計重量の0.1%から約80%までの間から、より一層特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に更に、約1%から約40%までの間の濃度に及ぶ濃度の量において招く。典型的に、Garcinia mangostana(“マンゴスティーン”)の果物の外皮は3種の主要な化学的構成要素から成り立つ: (1) マンゴスチン、(2) フラボノイド、及び(3) タンニンである。次に説明する処理は異なる比率で上記3種の主要な化学的構成要素を生産するのに有用であり、及び特に本発明の3種の特定の具体例の生産に有用である: (1) 約1%マンゴスチンを備える水溶性マンゴスティーン外皮抽出物、(2) 約10%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物、(3) 約20%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物、及び(4) 約40%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物。
【００５８】
[070]したがって、本発明に従う典型的な抽出処理は2-工程処理である。第1工程は水抽出を包含し、及び第2工程はアルコール抽出を包含する。最終結果は、タンニンのレベルについて、いずれかの上昇又は下降(either up or down)の調節が、所望により、相対的なキサントンの存在レベルに関して可能であるマンゴスティーン外皮抽出物である。本発明に従う双方の水及びアルコールの抽出工程は、数種の補助的(サブ)工程を含むことができる。種々の量及び容量を本明細書で次に区画する(demarcated)が、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。2種の特定の方法があるが、それらは、互いに関連させて、先行する3種の組成物又は生成物-規定の(product-defined)具体例を得るために実践することができる。
[3種の組成物を得るための2種の方法]
[方法A]
【００５９】
[071]第1の方法(方法A)は各々数種(several、5又は6種くらい)の補助的(サブ)-工程を有する3-から4種の分離処理を備える。第1の処理(図1)は水抽出を包含し、第2の処理はアルコー抽出を包含し(図2)、第3の処理は追加の水抽出を包含し(図3)、それは追加の第4の富化(enrichment)処理によって続かれ得る(図4)。最終結果はマンゴスチンにおいて富むマンゴスティーン外皮抽出物である。双方の水及びアルコール抽出処理は、本発明に従い、次に説明する数種の補助的-工程を含む。種々の量及び容量を本明細書で次に区画するが、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。
【００６０】
[072]方法Aでは、外皮をまず水で抽出し、及び次いで使用物の外皮(spent rind)をその後有機溶媒で、及び再び水で抽出する。好ましくは、第1の水抽出処理には次の工程が含まれる。まず、乾燥した、浄化したマンゴスティーンの小片(pieces)の既知の量を、適切な抽出機において、脱塩した水(DM水、de-mineralized water)の約6容量と共に負荷する。反応機を次いで、約85℃にまで蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を循環の下で約2時間まで維持する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け(filtering、ろ過し): 水抽出物#1を与える。
【００６１】
[073]第2に、DM水の4容量を抽出機中に負荷する。反応機を次いで約85℃にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を2時間まで循環の下で維持する。約2時間後、加熱を停止し、温度を室温にまで冷却し、及び水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#2を与える。双方の水抽出物(1及び2)を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する。この水抽出物を抽出物-Aと命名し、それは生成物#Iの1部分である。
【００６２】
[074]生成物の化学的組成は次のようである:
【表２】
【００６３】
[075]方法Aでは、有機溶媒の抽出処理を上記水抽出処理の後に起こし、及び次の工程を含む。まず、上記水抽出処理からのマンゴスティーン外皮の再-乾燥した使用物の既知の分量(quantity)を、適切な抽出機中に約6容量の80%アルコールと共に負荷する。抽出機を次いで65℃-75℃にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を、浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#1を与える。
【００６４】
[076]第2に、4容量の80%アルコールを抽出機中に負荷する。抽出機を次いで還流温度にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び約2時間の間、循環の下で還流を継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#2を与える。この工程を3回繰返すことができ、溶媒抽出物#3を与える。すべての溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する。
【００６５】
[077]第3に、抽出物からの溶媒を蒸溜し、40-45%の合計固形分(TS)を含む半-固形ペーストにまで濃縮する。半固形ペーストを室温で8-10時間堆積(sedimentation)のために保つ。堆積の後、ペーストを2つの部分、上部層及び下部(低部)層に分ける。上部層を分離し、及び約5-ミクロン(μm)のフィルターを介して篩分ける。下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える。湿潤ケーキを次いで一定の減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕し: 抽出物-Bを与える。この生成物は生成物#IIの1部分である。
【００６６】
[078]第4に、篩分けた上部層を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。この生成物は高度に水溶性であり、及び抽出物-A中に添加され、それは生成物#Iの1部分である。
【００６７】
[079]方法Aでは、好ましくは、有機溶媒の抽出処理後、第2の水抽出処理を、他のタンニンを得るために起こす。この処理は次の工程を包含する。まず、乾燥した使用物の既知量を、適切な抽出機中に約4容量のDM水と共に負荷する。抽出機を約85℃にまで、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を約2時間までの間、循環の下で維持する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#3を与える。
【００６８】
[080]再び4容量のDM水を抽出機中に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#4を与える。双方の抽出物(3及び4)を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分まで濃縮する。この水抽出物を抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。
【００６９】
[081]この時点でマンゴスチンを約20%から>約40%にまで富ませることができる。この処理では、抽出物-Bの湿潤ケーキを、再度処理して、>40%のγ-マンゴスチンを含む抽出物を得、それは生成物#IIIの1部分である。まず、約20%のマンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)の既知分量を、適切な反応機において、約8容量のDM水と共に負荷し、約30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊(reaction mass)を約75-80℃にまで約1時間の間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで、蒸気のジャケットからの回収(withdrawing)によって冷却し、及び浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減(unloaded)し、及び室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部の堆積塊(湿潤ケーキ)を収集する。堆積塊を次いで約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加して、それをスラリーまでにする。再度、塊を、約5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、生成物からタンニンを除去する。この水洗(washings)を約2回よりも多く繰返す。湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕し:抽出物-Cを与える。この生成物は生成物#IIIの1部分である。すべての3種の水洗物(water washings)及び篩分けた頂部層を組み合わせ、及び反応機中に負荷し、及び20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。この水抽出物を抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。
[方法B]
【００７０】
[082]第2の方法(方法B)は、各々数種の補助的-工程を有する3種の別々の処理を備える。第1の処理は、有機溶媒での外皮の抽出を含み(図5)、第2の処理は使用物の水での抽出を含み(図6)、及び第3の処理は、追加の富化処理を含む(図7)。最終結果はマンゴスチンのより一層大きな割合を有するマンゴスティーン外皮抽出物である。種々の量及び容量を本明細書で次に区画するが、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。
【００７１】
[083]方法Bの第1の処理(図5)において、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出する。まず、既知分量の乾燥し、及び浄化したマンゴスティーンの外皮を適切な抽出機中に約6容量の80%アルコールと共に負荷する。反応機を次いで約65℃-75℃までに、蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱し、温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け、及び貯えて: 溶媒抽出物B#1を与える。
【００７２】
[084]約4容量の80%アルコールを次いで抽出機中に負荷し、及び蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。加熱を還流の温度にまでし、及び還流を約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け、及び貯えて、溶媒抽出物B#2を与える。これらの工程をもう1回繰返し、及び抽出物を収集して: 溶媒抽出物B#3を与える。
【００７３】
[085]すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する。溶媒を蒸留し、及び抽出物を約40-50%の合計固形分を含む半固形ペーストに濃縮し、それを約10時間保ち、及び次いで5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける。湿潤ケーキを次いで減圧において約75-80℃で乾燥し、及び粉砕して: 抽出物-Bを与える。双方の方法Aの抽出物-B及び方法Bの抽出物-Bを組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である。最終生成物は淡褐色の粉体であり、及びその化学的構成要素は以下のとおりである:
【００７４】
【表３】
【００７５】
[086]ろ過された上部層を20-25%の合計固形分のペースト(past)にまで濃縮する。この生成物は、高度に水溶性であり、及びそれを抽出物-A中に添加し、それは生成物#1の1部分である。生成物#Iを生成物IIに添加してよく、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化して、上記表において記載するような完成した生成物IIを与える。篩分け物(filtrate、ろ液)を方法Aの抽出物-A中に添加し、それは水溶性生成物であり、及びそれを生成物#Iにおいて含む。
【００７６】
[087]方法Bの第2の処理(図6)は、使用物の水での抽出を含む。まず、方法B(B.1)の第1の処理からの乾燥した使用物の既知の量を、適切な抽出機において約6容量のDM水と共に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を次いで約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物B#1を与える。
【００７７】
[088]約4容量のDM水を次いで反応機中に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。温度を約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分けて: 水抽出物B#2を与える。これらの工程をもう1回繰返し、及び抽出物を収集して: 水抽出物B#3を与える。
【００７８】
[089]すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機中に負荷する。抽出物における水を次いで蒸留し、及び抽出物を20-25%の合計固形分(TS)に濃縮する。抽出物を次いで方法Aの水抽出物-Aに添加し、それは生成物#Iの1部分である。
【００７９】
[090]方法Bの第3の処理(図7)は約20%のマンゴスチンから約>40%までを備える抽出物の富化のためのものである。この目的のため、方法B(B.1)の第1の処理の間に得られる湿潤ケーキを、更に水で洗浄する。20%のγ-マンゴスチンを含む既知分量の抽出物を、適切な反応機において約8容量のDM水と共に負荷し、及び30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を約75-80℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまでジャケットからの蒸気の回収によって冷却し、浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減し、及びそれを室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を次いで5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加し、及びスラリにまでし、それを再び5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、生成物からタンニンを除く。水洗を2回より多く繰返す。次いで湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕して: 方法Bの抽出物-Cを与える。
【００８０】
[091]双方の方法A(A.4)の抽出物-C及び方法B(B.3)の抽出物-Cを組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用いる。生成物の化学的成分は以下のとおりである:
【００８１】
【表４】
【００８２】
[092]生成物-#I及び/又は生成物-#IIを生成物#IIIに添加し、上記の表Aに記載するような完成生成物IIIを与えるために、γ-マンゴスチン、フラボノイド、及びタンニンの含量を平衡化することができる。
【００８３】
[093]すべての3種の水洗物及び篩分けた頂部層を次いで組み合わせ、反応機中に負荷し、及び約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。これを次いで抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。抽出物-A(異なる抽出物のすべての水溶性部分から成る)を次いで噴霧乾燥する。噴霧乾燥のための変数は次のとおりである: a) 約250℃での入口温度、b) 約108℃での出口温度、及びc) 水カラムにおいて約-5mmの室(チャンバ)圧力。上の前記方法A及びBから生産される異なる抽出物を、かかるやり方で配合し、3種の望ましい生成物、即ち、生成物#I、#II及び#IIIを得る; かかる適切に標準化した具体例を以下の表で概説する:
【００８４】
【表５】
【００８５】
[094]40%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーン抽出物を開発するため、2種の異なる方法を発展させる。方法1は外皮をDM水で抽出すること及び次いで使用物を有機溶媒で抽出することを含む。方法2は外皮を直接有機溶媒で抽出し及び次いで濃縮した抽出物をDM水で洗浄することを含む。
[方法1(40%マンゴスチン用)]
【００８６】
[095]方法1は以下の工程を備える: マンゴスティーン外皮の小片をDM水で抽出した後(上記の方法A処理#1におけるように)、使用物からの残留水を完全に排出する。残りの湿ったマンゴスティーン外皮の小片は外皮の使用物として知られる。外皮使用物の既知分量を次いで、適切な抽出機中に約6容量の90%有機溶媒、即ちアルコールと共に負荷する。抽出機を次いで約65℃-75℃にまで、蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件に維持し、及び約2時間まで継続する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を次いでよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#1を与える。
【００８７】
[096]約4容量の80%アルコールを次いで抽出機中に負荷し、及び還流温度にまで蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。加熱及び還流を約2時間まで継続する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。抽出物を次いでよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分けて: 溶媒抽出物#2を与える。これらの工程を繰返し、及び抽出物を収集し: 溶媒抽出物#3を与える。すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に収集する。溶媒を抽出物から留去し(distilled off)、及び約40-45%の合計固形分(TS)を含む半固体形ペーストに濃縮する。濃縮した抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【００８８】
【表６】
【００８９】
[097]濃縮したペーストを次いで室温で約10-12時間堆積のために保持する。堆積の後、ペーストを上部及び下部の層に分ける。双方の層を分離し、及び分析し、それらの結果を以下に続ける:
【００９０】
【表７】
【００９１】
[098]下部層を分離し、及び約5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける。最小量の水を添加して、それをスラリにまでし、及びそれを約5-ミクロンのフィルタを介し篩分け、及び湿潤ケーキを一定の減圧の下で約80℃で吸込み乾燥する(suck dried)。最終生成物は淡褐色粉体であり; 最終生成物の化学的組成は以下のとおりである:
【００９２】
【表８】
【００９３】
[099]方法2: 半固形生成物を20%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーン外皮抽出物の処理から得(TDS 20-25%)、それをまたγ-マンゴスチンの約40%及びその上までを含有する抽出物の富化のために用いることができる。それにより、γ-マンゴスチンの更なる富化のために、約20%から約40%及びその上までを2種の異なる処理によって達成する。
【００９４】
[0100]処理#1において: 約20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を、適切な反応機中に約5容量のDM水と共に負荷し、及びよく30分間撹拌する。5%水酸化カリウム(KOH)の約50Lの容量を、2.5kgのKOHを50LのDM水中に溶解することによって調製する。この5%KOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加し、pHを約8.0から約8.2までの範囲に持っていく。反応塊を約55-60℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで冷却し、及びpHを点検し、及び約pH8.0から約8.2まで5%KOHを添加することによって維持する。再び反応塊を約55-60℃に約30分間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで下げ、浄化した容器中に負荷軽減し、及び室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を約5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。最小量のDM水を湿潤ケーキに添加し、それをスラリにまでし、及び再びそれを約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、過剰なKOHを生成物から除去する。湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75℃で乾燥する。
【００９５】
【表９】
【００９６】
[0101]処理#2では、20%のγ-マンゴスチンを含む既知分量の抽出物を、適切な反応機において約8容量のDM水と共に負荷し、及び約30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を約75-80℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまでジャケットからの蒸気の回収によって冷却する。かん水溶液(brine solution)をジャケット中に通し、及び反応塊を約-5℃に約5時間冷ます(チルドする)。反応塊の温度を次いで室温に持っていく。反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器において負荷軽減し、及びそれを室温で約10-12時間保つ。頂部層を蒸留し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を次いで約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加して、それをスラリにまでする。再びそれを、約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、生成物からタンニンを除去する。水洗を次いで2回より多く繰返し、湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75℃で乾燥し、及び粉砕する。抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【００９７】
【表１０】
【００９８】
[0102]すべての3種の水洗物を次いで組み合わせ、反応機中に負荷し、20-25%のTSのペーストにまで濃縮し、及び生成物を噴霧乾燥する。噴霧乾燥のための変数は次のとおりである: (a) 入口温度: 約250℃、(b) 出口温度: 約108℃、及び(c) 室圧力: 約-5. (水カラムでのmm)。
【００９９】
[0103]この水生成物は水溶性であり、及びマンゴスティーン外皮抽出物に対する希釈剤として用い、望ましい分量のγ-マンゴスチンを具える調剤物を調製することができる。最終生成物は褐色粉体である。この生成物を“生成物(a)”と称し、及び同じものを上述の生成物I中に望ましい分量で添加する。生成物の化学的組成は次のとおりである:
【０１００】
【表１１】
【実施例】
【０１０１】
[生産処理及びインビトロ及びベンチ-レベル調査の例]
[処理例]
[処理A.1: マンゴスティーン外皮の水での抽出]
[0104]方法-A: 方法-Aにおいて、図1において描くように、及び次のとおりに、外皮をまず水で抽出し、及び次いで使用物をその後有機溶媒で及び再び水で抽出する:
1. 既知量の乾燥し、浄化したマンゴスティーン外皮小片を適切な抽出機において負荷する工程。
2. 6容量の脱塩した水(DM水)を負荷する工程。
3. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって開始する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を抽出機中に負荷する工程。
8. 反応機(抽出機)の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって開始する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)
12. 双方の水抽出物を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程。この水抽出物を抽出物-Aと命名し、それは生成物#Iの1部分である。生成物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】
[0105]処理A.2であり、図2において描くようなもので、以下のように操作する:
1. 処理A.1からのマンゴスティーン外皮の既知分量の再-乾燥使用物を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量の80%アルコール、即ちアルコールを負荷する工程。
3. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで循環の下で継続する工程。
5. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. アルコール抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
7. 4容量の80％アルコールを反応機中に負荷する工程。
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで循環の下で継続する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物(溶媒抽出物#3)を収集する工程。
13. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する工程。
14. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。
15. 半固形ペーストを室温において8-10時間堆積のために保持する工程。
16. ペーストを、堆積後、2種の部分の、上部層及び下部層にまで分ける工程
17. 下部層を分離し、及び5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
18. 下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える工程。
19. 湿潤ケーキを一定の減圧下に75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-B)(この生成物は生成物#IIの1部分である)。
20. 篩分けた上部層を、20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程である(この生成物は、高度に水溶性であり、及び抽出物-A中に添加され、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理A.3: 使用物の水での抽出]
【０１０４】
[0106]この処理において、図3に描くように、溶媒抽出後の使用物をもう1回水で抽出し、他のタンニンを得る。
1. 既知量の乾燥使用物を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 4容量のDM水を負荷する工程。
3. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を反応機中に負荷する工程
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)。
12. 双方の抽出物を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程である(この水抽出物を処理A.1の抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理A.4: 20%から>40%までのマンゴスチンの富化]
【０１０５】
[0107]この処理において(図4参照)、処理A.2の、抽出物-Bの湿潤ケーキを再び処理し、>40%のγ-マンゴスチンを含む抽出物を得、それは、生成物#IIIの1部分である。
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)の既知分量を反応機において負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下に加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減する工程
7. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程。
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
9. 堆積塊を、5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
10. DM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
11. 5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、タンニンを生成物から除去する工程。
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-C)で; この生成物は生成物#IIIの1部分である工程。
14. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
15. 物質を約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程である; (この水抽出物を処理A.1の抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理B1: 外皮の有機溶媒での抽出]
【０１０６】
[0108]方法B: 方法-Bにおいて、図5)において描くように、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出する。
1. 乾燥し、及び浄化したマンゴスティーン外皮の既知分量を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量の約80%アルコールを負荷する工程。
3. 反応機(抽出機)の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで循環の下で継続する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. アルコール抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
7. 4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで循環の下で継続する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物(溶媒抽出物#3)を収集する工程。
13. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において負荷する工程。
14. 溶媒を抽出物から留去し、及びそれを40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。
15. ペーストを約10時間保持する工程。
16. ペーストを、5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
17. 湿潤ケーキを減圧の下に75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-B)で、処理#A.2の抽出物-B及び処理#B.1の抽出物-Bの双方を組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である工程(生成物-#Iを生成物#II中に添加してよく、完成した生成物IIを与えるために、表1Aにおいて記載するように、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)。この最終生成物は淡褐色粉体であり、及びその化学的組成は以下のとおりである:
【０１０７】
【表１３】
【０１０８】
18. 篩分け物を処理A.1の抽出物-A中に添加する工程で、それは水溶性生成物であり、及び生成物-Iにおいて含まれる工程である。
[処理B.2: 使用物の水での抽出]
【０１０９】
[0109]処理B.2を図6において描き、以下のように操作するものである:
1. 処理B.1からの乾燥した使用物の既知量を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量のDM水を負荷する工程。
3. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を抽出機中に負荷する工程
8. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及び温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(水抽出物#3)。
13. すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する工程。
14. 水を抽出物において留去し、及び20-25%の合計固形分(TS)にまで濃縮する工程。
15. この抽出物を処理A.1の水抽出物-A中に添加する工程で、それが生成物#Iの1部分である工程。
[処理B.3: 20%のγ-マンゴスチンから>40%までを含む抽出物の富化]
【０１１０】
[0110]処理B.3(図7)において、処理#B.1の間に得られる湿潤ケーキを更に水で洗浄する。
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下で加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器において負荷軽減する工程
7. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程。
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
9. 堆積塊を5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
10. DM水を湿潤ケーキ中に添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
11. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分け、生成物からタンニンを除去する工程。
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-C)。処理A.4の抽出物-C及び処理B.3の抽出物-Cの双方を組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用いる(生成物-I及び/又は生成物-IIを生成物IIIに添加してよく、表1Aにおいて記載するような完成生成物IIIを与えるために、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)。生成物の化学的組成は以下のようである:
【０１１１】
【表１４】
【０１１２】
14. すべての3種の水洗物及び篩分けた頂部層を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
15. 組み合わせた洗浄物を、20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程。
【０１１３】
[0111]これを抽出物-A中に添加し、それは、生成物#Iの1部分である。抽出物-A(すべての異なる抽出物の水溶性部分からなる)を噴霧乾燥する。噴霧乾燥についての変数は次のとおりである: a) 入口温度: 250℃、b) 出口温度: 108℃及びc) 室圧力: -5(水カラムのmm)。
【０１１４】
[0112]上の前記方法A及びBから生産される異なる抽出物をそのようなやり方で配合し、3種の望ましい生成物、即ち、生成物#I、II及びIIIを得る。生成物I、1%マンゴスチンについての処理の概要を図8において提供し; 及び20%マンゴスチンについての処理の概要を図9において提供する。40%マンゴスチンについての処理の概要を図10において提供し; 40%マンゴスチンの処理の選択肢の詳細を図11-13において提供する。これらの3種の具体例の、本明細書において確認される生成物I、II及びIIIとしての化学的及び物理的な変数を以下の表において示す:
【０１１５】
【表１５】
【０１１６】
[0113]40%マンゴスチンを含有するマンゴスティーン抽出物を開発するために、2種の異なる方法を提供する。方法1(図11)は外皮をDM水で抽出する工程、及び次いで使用物を有機溶媒で抽出する工程を伴う。方法2は外皮を直接に有機溶媒で抽出する工程(図12)及び次いで濃縮した抽出物をDM水で洗浄する工程(図13)を伴う。
[40%マンゴスチン用の方法1(図11参照)]
【０１１７】
1. マンゴスティーンの外皮の小片をDM水で抽出した後(参照: 処理#1)、残留する水を使用物から完全に排出させる工程である。残る加湿したマンゴスティーンの外皮の小片がマンゴスティーンの使用物として知られる。
2. 既知分量のマンゴスティーンの使用物を、適切な抽出機中に負荷する工程。
3. 6容量の約90%有機溶媒、即ちアルコールを負荷する工程。
4. 反応機(抽出機)における加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
5. 65℃-75℃にまで加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程。
6. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
7. アルコール(有機溶媒)抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
8. 4容量の80%アルコールを抽出機中に負荷する工程
9. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことで惹起する工程。
10. 還流温度にまで加熱し、及び2時間まで還流を継続する工程。
11. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
12. 抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
13. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)。
14. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に収集する工程。
15. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分(TS)を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。濃縮した抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】
16. 濃縮したペーストを室温において10-12時間堆積のため保持する工程。堆積の後、ペーストを上部及び下部の層にまで分ける。双方の層を分離し、及び分析する。
【０１２０】
【表１７】
【０１２１】
17. 下部層を分離し、及びそれを、5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
18. 最小量の水を添加し、及びそれをスラリにまでする工程、
19. 5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを吸引し乾燥する(suck dry the wet cake)工程。
20. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で80℃で乾燥する工程。最終生成物は淡褐色粉体であり、以下の化学的組成を有する:
【０１２２】
【表１８】
【０１２３】
[0114]20%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーンについての処理から得る半固形生成物(TDS 20-25%)をまた、40%及びその上までのγ-マンゴスチンを含有する抽出物の富化のために用いることができる。γ-マンゴスチンの更なる富化のために、約20%から40%及びその上までを2種の異なる処理によって達成する。
[40%のマンゴスチン用の方法2の処理#1(図12参照)]
【０１２４】
1. ほぼ20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 5容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 5%の水酸化カリウム(KOH)の50Lを、2.5kgのKOHを50LのDM水中に溶解することによって調製する工程。
5. 5%KOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加して、pHの8.0から8.2までにさせる工程。
6. 反応塊を55-60℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
7. 反応塊を室温にまで冷却する工程。
8. pHを検査し、及びpH8.0から8.2までを、5%KOHを添加することによって維持する工程。
9. 反応塊を55-60℃にまで0.5時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
10. 反応塊を室温にまで冷却する工程。
11. 反応塊を浄化した容器において負荷軽減する工程。
12. 反応塊を室温において10-12時間保つ工程、
13. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
14. 堆積塊を5ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
15. 最小量のDM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
16. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分けて、過剰なKOHを生成物から除去する工程。
17. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥する工程。
【０１２５】
【表１９】
【０１２６】
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. かん水溶液をジャケット中に通し、及び反応塊を-5℃にまで5時間冷ます工程。
7. 反応塊を室温にまで戻させる工程。
8. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減する工程
9. 反応塊を室温で10-12時間保持する工程。
10. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
11. 堆積塊を、5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
12. DM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程。
13. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分けて、タンニンを生成物から除去する工程。
14. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
15. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥させ、及びそれを粉砕する工程。抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１２７】
【表２０】
【０１２８】
16. すべての3種の水洗物を篩分けた頂部層と組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
17. それを20-25%のTSのペーストに濃縮する工程
18. 生成物を噴霧-乾燥する工程。
【０１２９】
[0115]この水生成物は水溶性であり、及びガルシニアの外皮抽出物に対する希釈剤として用い、γ-マンゴスチンの望ましい分量を含む調剤物を調製する。噴霧乾燥及び噴霧乾燥についての変数は次のとおりである: a) 入口温度: 250℃、b) 出口温度: 108℃及びc) 室圧力: -5。
[インビトロ及びベンチレベルの調査]
【０１３０】
[0116]本明細書に記載するマンゴスティーン組成物の安全性及び有効性を、次の例によって実証するが、それらは、例示目的のためだけに挙げるもので、及び予防上又は治療上の使用の例に制限されない。マンゴスティーンの果皮の混合物の治療上の組成物(Xanomax(R)(キサノマックス、商標) 10%)を、本明細書に記載の具体例に従って調製し、及び安全性のインビトロ細胞傷害性試験及び抗-酸化剤の処理能力のベンチレベルの調査において被験物品(article)として用いた。加えて、マンゴスティーン組成物の種々の生成物の形態の例を記載し、及びそれらのヒトの健康上で有利な効果の例を提供する。
[毒性調査1]
【０１３１】
[0117]この調査の目的は、マンゴスティーンの抽出物を、哺乳類系における細胞傷害性のそのレベルについて評価することであった。したがって、連続的に希釈した10％マンゴスティーン果皮の被験物品で、培養物における哺乳類細胞に対する細胞傷害性についてものである(L-929マウス線維芽細胞、American Type Culture Collection(アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション)から: CCL-1)。被験物品は、元が10%マンゴスティーンの調製物で)、適した容量の細胞培養媒体(Earle’s Minimal Essential Medium(アールの最小必須培地)、E-MEM)中で、滅菌容器において、24から25までの時間、37±1℃で温置(インキュベーション)した。抽出期間の終点で、抽出物を被験物品から傾斜した。一連の抽出物の8種(8)の希釈物を、培養媒体での倍数希釈配列(two-fold dilution sequence)において調製した。希釈物を調製した後、維持培養媒体を試験培養ウェルから除去し、及び1mLの物品の試験希釈物で置換した。細胞傷害性が陽性の対照(コントロール)媒体(100μモルCdCl2)、被験物品抽出物の希釈物、及び対照抽出物を、同時に培養物プレートに対し3通りのウェルにおいて添加した。細胞培養プレートを72時間37±1℃で湿気のある雰囲気の5±1%のCO2での空気中で温置した。培養物を細胞傷害性効果について、顕微鏡検査によって、24、48、及び72±4時間の温置で評価し、及び結果を点数化(スコア)し、及び記録した。
【０１３２】
[0118]アッセイ及び被験物品の結果の妥当性の最終的評価は、次に挙げる規準及び科学的な判断に基づいた。溶解の点数化のとき、各培養物を陰性対照によって表示される溶解の量に関して評定した。陰性対照を、細胞が少なくとも70%の生存を表示する場合、“0”と考えた。陰性対照の皿(ディッシュ)において表示される70%より少ない細胞生存率及び/又は10%より大きな変性を、細胞又は培養技術に固有の問題の指示と考え、及び従って試験結果を任意の分析に用いなかった。有効なアッセイ、適した陽性及び陰性の対照結果を有するものしか、分析で含めなかった。陽性対照は中等度(moderate)から重度(strong)までの細胞傷害性反応を表示し、点数で“3”又は“4”を招いた。
【０１３３】
[0119]被験物品を粉体として堤出し、及び室温で維持した。貯蔵液を4.2gの被験物品と21mLのE-MEM+5%ウシ胎児血清(FBS)とを混合することによって調製した。混合物を37±1℃で24-25時間温置した。温置の後、混合物を2種の層に分離した。視覚的に明らかに粒子を含まない層を管から除去し、及び遠心分離機の管に移した。液体を次いで3000rpmで10分間遠心分離機にかけた。得られる上清を次いで試験のために用いた。より一層低い用量をこの貯蔵物から使用の直前にE-MEM+5%FBSでの希釈によって調製した。貯蔵液の分割量(アリコート)をpH測定のために採取した。
【０１３４】
[0120]細胞傷害性を評価するための規準には、細胞における形態学上の変化が含まれ、それは、肉芽形成、円鋸歯状形成(crenation)、又は円唇化(rounding)、溶解又は剥離(detachment)による単層からの生存細胞の損失のようなものである。試験の妥当性は、陰性対照の培養物が試験の持続期間中に健康で正常な外観を維持することを要求する。毒性の程度は表2における仕組みに従って点数化する:
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
[0121]貯蔵混合物の初期の温置の後、媒体は色で濃褐色であると見出され、それは、高レベルの柔毛性(flocculent)の粉体を含んでおり、及び混合物のpHは4.03であった。初期の2種の点数化の期間の間に、頂部の2種の用量は破片(debris)のレベルのために点数化できなかった。最終的な点数化の期間の間の細胞を視覚化するために、ニート(neat、そのまま)の投薬されたウェル(neat dosed wells)を、リン酸塩緩衝化塩類液(phosphate buffered saline)で洗浄した。これは単層の視覚化及びそれに続く点数化を可能にした。表3に示すように、2種の用量レベル(1:4及び1:8の希釈物)は穏やかに細胞に影響を与えることが注目された。しかし、1:16の希釈では、細胞は形態学的に異常に見え、完全な細胞死に一致した。
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】
[0122]被験物品、Xanomax(R) 10%は、72±4時間で“4”に点数化し、及びこの試験の条件の下でそのレベルで有毒と考えられる。しかし、4種のより一層濃縮した用量のレベルは有意な毒性と関連付けられる形態学上の変化の種類を誘導しなかった。1:32の用量で、被験物品は実質的な形態学上の変化を誘導しなかった。そのようにして、被験物品は1:32の希釈でアッセイを通ったと考えられる。希釈のより一層高いレベルでは、明らかなように細胞傷害性の証拠はない。
[毒性調査2]
【０１３９】
[0123]この調査の目的は、40%マンゴスティーンの果皮の被験物品の連続的に希釈した抽出物を、哺乳類細胞に対する細胞傷害性について培養物で評価することであった。被験物品を適した容量のE-MEM中で、滅菌した容器において、24から25までの時間37±1℃で温置した。清澄な上清を創造するために手段が採られた後、抽出物の一連の8種(8)の希釈物を、E-MEMにおいて倍数希釈配列で調製した。希釈物を調製した後、維持培養媒体を試験培養ウェルから除去し、及び1mLの試験媒体の希釈物で3通りのウェルにおいて置換した。陽性対照媒体、被験物品抽出物、及び対照抽出物を同時に培養物プレートに対し3通りのウェルにおいて添加した。プレートを72時間37±1℃で湿気のある雰囲気の5±1%のCO2での空気中で温置した。培養物を細胞傷害性効果について、顕微鏡検査によって、24、48、及び72±4時間の温置で評価し、及び結果を点数化し、及び記録した。24時間の抽出後、液体を50mLの円錐管に移し、及び10分間3000rpmで遠心分離機にかけた。分離によって創造した小粒(ペレット)を処分し、得られる上清は清澄で、淡褐色及び7.5のpHを有した。
【０１４０】
[0124]細胞傷害性を評価するための規準には、細胞における形態学上の変化が含まれ、それは、肉芽形成、円鋸歯状形成、又は円唇化、溶解又は剥離による単層からの生存細胞の損失のようなものである。試験の妥当性は、陰性対照の培養物が試験の持続期間中に健康で正常な外観を維持することを要求する。毒性の程度は上の表1(表2)におけるように点数化する:
【０１４１】
[0125]アッセイの結果を表3(表4)において提示する。顕微鏡的な評価により、被験物品の破片のかなりの量が、ニート抽出物で処置したすべてのウェルにおいて注目された。最終的な3日での評価を、2名の科学者によって行った。ニート抽出物で処置する細胞がより一層多く円唇化され、及び若干の円鋸歯状形成が陰性対照に比較して示されると思われる一方、それらは生きており、広汎な溶解は注目されなかった。細胞は1:4の希釈で処置されるウェルにおいて死んで見え(完全に円唇化し、及び円鋸歯状形成する)、細胞は付着して見えた。
【０１４２】
【表２３】
【０１４３】
[0126]被験物品、Xanomax(R)(40%)は、24及び48±4時間で“4”に、及び72±4時間でニート濃度で“2” 点数化し、及びこの試験の条件の下でこの用量レベルで無-毒性(non-toxic)と考えられる。1:2の希釈で、被験物品は24、48時間及び72時間の観察期間で“2”に点数化され、一方で、1:4の用量レベルで、それは24、48及び72時間の観察期間で“4”のスコアを誘導した。このようにして、1:2の用量レベルは、無-毒性の応答を誘導したと考えられるが、1:4の用量は毒性であると見出された。すべての他の用量レベルは“0”に点数化され、及びこの調査の条件下で無-毒性であると考えられる。
[ORAC及びCOX分析]
【０１４４】
[0127]酸素ラジカル吸収処理能力(ORAC)の分析は、自然の生成物の酸化防止剤の処理能力の信頼できる、及び認識された標準的な試験である。より一層詳しくは、このアッセイは酸化防止剤によるペルオキシルラジカルに対する捕捉性の処理能力の尺度を提供し、それは、体において見出される最も共通する反応性酸素種(ROS)の1種である。ORAC/ハイドロは水溶性の酸化防止剤の処理能力を反映し、及びORAC/リポは脂溶性の酸化防止剤の処理能力である。ORAC/合計はORAC/ハイドロ及びORAC/リポの計である: Trolox(トロロックス)、水溶性のビタミンE類似体(アナログ)を、較正標準として用い、及びORACの結果を、1グラム当りのマイクロモルのTrolox当量(TE)として現す。コーヒー酸を較正標準として用い、及びHORAC(ヒドロキシルラジカルに特異的であるORAC試験)の結果を、1グラム当たりのμモルのコーヒー酸当量(CAE)として現す。Troloxを較正標準として用い及びNORACの結果を1グラム当たりのμモルのTorolox当量(TE)として現す。
【０１４５】
[0128]シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を37℃で酸素消費をHansatech(ハンサテク)によるOxytherm Electrode Unit(オキシターム・エレクトロード・ユニット)を用いて監視することによって測定した。IC50はアッセイ条件の下で酵素の活性の50%を抑制する試料の濃度に等しい。COX-2の選択的な抑制剤は痛み及び炎症を軽減する。
【０１４６】
[0129]これらの種々の試験からのデータは、独立した実験室によって行なわれるように、40%マンゴスチンを有する創意に富む組成物の代表的な試料のものであり、表5において報告する。1%、10%、20%、及び40%のマンゴスチン組成物の代表的試料の比較は表6において詳しい。これらのインビトロ試験データは、高度に有効な遊離基捕捉性の活性を、ペルオキシル、ヒドロキシル、ペルオキシ亜硝酸、及び超酸化物の陰イオンラジカルに対する創意に富むマンゴスチン組成物によって実証する。
【０１４７】
【表２４】
【０１４８】
【表２５】
[発明の等価物]
【０１４９】
[0130]多数の本発明の好適例及びその変形を詳細に記載したが、開示される治療上の組合せを用いる他の修飾及び方法は当業者にとって明らかである。したがって、種々の適用、修飾、及び置換は、等価物から、本発明及び請求の範囲の及ぼす範囲の精神から逸脱することなく作製されることを理解すべきである。種々の用語及び慣習上のきまりを本発明の理解を伝えるのに記述において用いた。これらの種々の用語の対応する記述がこれらの種々の用語の普通の言語上又は文法上の変形に適用されることが理解される。また、若干の化合物を商品名によって識別したが、これらの名称が当代の例として提供され、及び本発明がかかる文字どおりの範囲によって、特に化合物が化学用語で記載されたときに、制限されないことが理解される。書面による記載は生化学的な理論及び本発明の記載における利用可能なデータの解釈を提供するが、かかる理論及び解釈が請求の範囲を拘束又は制限しないことを理解すべきである。さらに、本発明が、本明細書に説明する例証の目的のための具体例に制限されない理解される限られないが、添付する請求の範囲で、その各々の要素が権利を与えられる同等の十分な範囲を含めるものの公平な読みによってのみ規定することを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】処理A.1、水抽出処理についての流れ図(フローチャート)である。
【図２】処理A.2、アルコール抽出処理についての流れ図である。
【図３】処理A.3、追加の水抽出処理についての流れ図である。
【図４】処理A.4、富化処理についての流れ図である。
【図５】処理B.1、有機溶媒での抽出処理についての流れ図である。
【図６】処理B.2、水抽出処理についての流れ図である。
【図７】処理B.3、富化処理についての流れ図である。
【図８】1%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図９】20%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図１０】40%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図１１】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法1についての流れ図である。
【図１２】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法2、処理1についての流れ図である。
【図１３】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法2、処理2についての流れ図である。
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
[001]この特許出願はMoffett(モフェット)のU.S.(米国)仮特許出願第60/628,615号、2004年11月16日付け出願に対する優先権を請求する。
[発明の分野]
【０００２】
[002]本発明は、Garcinia mangostana L plant(ガルシニア・マンゴスタナ(マンゴスティーンの原植物)L植物)の果皮から導き出される、薬学上、治療上、栄養上、美容上及び皮膚科学上の組成物、及び配合(ブレンド)抽出物組成物を生産するために用いる新しい抽出処理に関する。
【背景技術】
【０００３】
[発明の背景]
[003]マンゴスティーン(mangosteen)の木(Garcinia mangostana L. )は、マレー半島、ミャンマー、タイ、カンボジア、ベトナム、スンダ列島、及びモルッカ諸島に元からある熱帯性常緑樹である。それは、低-生長性の、錐体状冠(pyramidal crown)を有する平滑な木で、直線状躯幹の、及び剥離する黒色樹皮のもので、それが黄色の、樹脂性のラテックスを含むものである。その葉は、革状の、光沢があり、及び楕円形である。花は、単性の雌性で、厚い、肉厚の(fleshy)、及びピンク色を帯びた赤色の縁部を有する緑色のものである。マンゴスティーンの果実は、平滑で、球状の液果であり、それは、濃い赤色を帯びたものから黒-紫の色にまで成熟され、及び普通には、平滑であるか、又は褐色を帯びた傷で印が付く。各々のマンゴスティーン果実は、通常、75からの120グラムまでの重量において変動し、及び普通は、2から3つまでのよく発達した種子を含む。マンゴスティーン果実の果皮、又は外皮は、ペクチン及びタンニンを含み、それは、厚く、堅く、及び苦い黄色を帯びた樹脂をしみ出させる。マンゴスティーン果実の約25から30までの%だけが食用果肉(edible pulp)からなり、残部として、堅く、苦い果皮又は外皮であるものを有する。
【０００４】
[004]厚い外部の果皮と対照的に、マンゴスティーン果実の食用の内部果肉は、絶妙な風味について広く評価されている。単一のマンゴスティーン果実の内部果肉は、通常、4から8つまでのみずみずしい、白色に着色されたセグメント(区分)からなる。白色の果肉の区分を消費のために調製するとき、果肉の区分を、樹脂、タンニン及び果皮から分泌する他の物体で汚さないように、特に気を付けられる。おいしい白色の果肉を、濃い紫色の、汚す、苦い果皮から分離する必要性は、マンゴスティーン果実に詳しい者には長く知られている。
【０００５】
[005]遊離基(フリーラジカル)は、奇数の(不対の)電子を有する、高度に反応性の化学種であり、それは体において生産される。酸化体(オキシダント)の数種の(5、6種くらいの)内因性供給源がある: 分子状酸素の還元が糸粒体(ミトコンドリア)での細胞性呼吸の間に逐次工程において起き、ラジカルの副産物の超酸化物(スーパーオキサイド)02-、ヒドロキシルHO、及び過酸化水素H2O2をもたらし; 脂肪酸及び他の分子のペルオキシソームにおける分解がH2O2を生産し; 食作用は一酸化窒素(NO)の酸化的バーストを招き、それはまた、超酸化物と反応して酸化性及び硝化性の種の過酸化亜硝酸(ONOO-)を生産する。
【０００６】
[006]遊離基は、非常に不安定で、及び他の化合物とすぐに反応する。一旦形成されると、それらは細胞障害の連鎖反応を始めることがあり、それは最終的に細胞の死を招くことがある。例として、遊離基及び酸化体は、脂質過酸化(lipid per oxidation、lipid peroxidation)、並びにタンパク質及びDNAの酸化の引き金を引くことがあり、体細胞への多大な障害を引き起こす。さらに、酸化性種及び自然の酸化防止剤(antioxidant)の体においての不均衡は、酸化的ストレスを導き、それは、老化プロセス、細胞の予定死(アポトーシス)、及び皮膚癌のような、重度の疾病の一因となると考えられる。
【０００７】
[007]太陽への過剰な曝露は遊離基生産の一因になる。紫外線放射(UVA及びUVB)への曝露の累積的効果は発達するのが遅いが、長期にわたり、それらが健康に対し重大な脅威を見せ、及び生命にかかわるようになるかもしれない。皮膚に及ぼす紫外光の効果は、日焼け、光線過敏(photosensitivity)、免疫抑制、早老、及び皮膚癌(cancer)の数種の種類で以下のものを含む: 前癌状態(premalignant)損傷(lesions)、基底細胞癌腫(carcinoma)、扁平上皮細胞癌腫、及び悪性黒色腫。他の種々の皮膚疾病は、日光曝露によって悪化され、又は引き金を引かれ; これらには、紅斑性狼瘡(エリテマトーデス)、日光蕁麻疹(solar urticaria)、及び多形日光疹(polymorphous light eruption)のような、皮膚性の徴候(cutaneous manifestation)を有する種々の免疫性の疾病を含む。
【０００８】
[008]より一層短い波長のUVB光は、ケラチン生成細胞への直接の障害により皮膚の発赤を引き起こす表皮の脆弱な上部層によって吸収され、及びまた、その後の炎症性媒介物の放出を導くことがある。より一層長い波長のUVAは、皮膚のより一層深くに浸透し、及びメラノサイト(メラニン生成細胞)、エラスチン、及びコラーゲンによって吸収される。UVAは日焼けの紅斑に比較的ほとんど寄与しないが、しかし、UVAのコラーゲン及びエラスチンへの損害を与える効果は、慢性的な日光-曝露した皮膚の早老化及びしわ寄り(wrinkling)として発現される。コラーゲン及びエラスチンの線維は、それらの弾力を時間にわたり失い、厚くされた、及び凝集したものになり、及びこれは最終的には、皮膚の日射病(dermatoheliosis)、上皮性薄化(epidermal thinning)、不規則な色素沈着(irregular pigmentation)、及び毛細血管拡張を導くことがある。
【０００９】
[009]UV曝露及びそれが引き起こす得られる障害からの有効な保護のための比較的少数の選択肢(オプション)が存在する。これらの選択肢には、太陽(日光)の回避、太陽-保護衣類及びサングラス、化学物質の日焼け止め剤(chemical sunscreens)(これらはUV光の化学物質による吸収によって作動する)、及び微粉化(micronized)二酸化チタン又は酸化亜鉛を含む製品が含まれる。これらの選択肢は、適して及び一貫して適用される場合、適度によく働くことがあるが、それらのどれも、UV障害の酸化的効果に対して十分な保護を与えない。
【００１０】
[010]ビタミンA、C、E、及びセレンのような、酸化防止剤は、全体の食物(特に果物及び野菜)において見出される化学物質であり、それらは体細胞を遊離基の有害な効果から保護するのに役立つ。キサントンはまた、自然の酸化防止剤であり、それは分子レベルで働き、及びキサントンの豊富な供給源はガルシニア属のマンゴスティーン植物(Garcinia mangostana L)の果実の果肉において見出される。それが元からある領域では、マンゴスティーン植物は様々なやり方で人々によって使用に置かれる。材木は建築材料及び家具のために用いられる。外皮、又は果皮は、タンニング(日焼け)、及び染色の産業で用いられる。果物の果肉は、食物製品として用いられる。外皮、葉及び樹皮は、民間薬(folk medicine)における原材料として、カタル、膀胱炎、慢性下痢及び潰瘍、赤痢、湿疹、発熱、消化器系の問題、感染性創傷、及び皮膚の軽症((慢性的な軽い)病気、ailments)のために用いられる。葉は、茶、及び他の浸出液において、下痢、赤痢、発熱、及び鵞口瘡(がこうそう)のために用いられる。最近、マンゴスティーン植物の全体を果汁中に調剤し、数種の種々の病弊(maladies)の予防のための健康補助剤(health supplement)として摂られる。
【００１１】
[011]様々なキサントンがマンゴスティーンの殻(hull)及び外皮から分離されている。特に、2種のキサントン、アルファ-及びガンマ-マンゴスチン(mangostin)は、(-)-イーエピカテキン(eepicatechin)、プロシアニジンA-2及びB-2と一緒に分離された(Yoshikawa(ヨシカワ)等、1994年、“Antioxidant constituents from the fruit hulls of mangosteen (Garcinia mangostana L.) originating in Vietnam (ベトナムにおける起源のマンゴスティーン(Garcinia mangostana L.)の果実の殻からの酸化防止剤構成要素”、Yakugaku Zasshi(薬学雑誌). 114(2): 129-133: 英文アブストラクト(abstr)を有する日本語のもの)。マンゴスタノール(mangostanol)はcAMPのホスホジエステラーゼの強い抑制を示し(Chairungsrilerd(チャイルングスリレルド)及びTakeuchi(タケウチ)等、1996年、“Mangostanol, a prenyl xanthone from Garcinia mangostana(Garcinia mangostanaからのマンゴスタノール、プレニルキサントン)”、Phytochemistry(フィトサイトメトリ). 43(5): 1099-1102)、及びガンマ-マンゴスチンはBHA (ブチル化ヒドロキシアニソール、食物産業で広く用いられる酸化防止剤)、及びアルファ-トコフェロール(ビタミンE)よりも有力な抗酸化的活性を示す(Yoshikawa等、1994年、上述のもの; 及びFan(ファン)及びSu(スー)、1997年、“Antioxidative mechanism of isolated components from alcohol extract of fruit hulls of Garcinia mongostana L.(Garcinia mongostana L.の果物の殻のアルコール抽出物から分離した成分の抗酸化的機構)”. J Chin Agric Chem Soc(ジャーナル・オブ・ザ・チャイニーズ・アグリカルチュラル・ソサエティ). 35(5): 540-551、英文アブストラクトを有する中国語のもの)。事実上、ガンマ-マンゴスチンは、シクロオキシゲナーゼCOX(コックス)1及びCOX2(Nakatani(ナカタニ)等、2002年、“Inhibition of cyclooxygenase and prostaglandin E2 synthesis by α-mangostin, a xanthone derivative in mangosteen, in C6 rat glioma cells(α-マンゴスチン、マンゴスティーンにおけるキサントン誘導体による、C6ラットのグリオーマ細胞における、シクロオキシゲナーゼ及びプロスタグランジンE2の合成の抑制)”、Biochem Pharmacol(バイオケミカル・ファーマコロジ). 63:73-79、及びNakatani等、2004年、“g-Mangostin inhibits inhibitor-κB kinase activity and decreases lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 gene expression in C6 rat glioma cells(ジー-マンゴスチンが抑制剤(インヒビタ)-κBキナーゼ活性を抑制し、及びリポ多糖-誘導シクロオキシゲナーゼ-2遺伝子発現をC6ラットのグリオーマ細胞において減少させる)”、Mol Pharmacol(モレキュラ・ファーマコロジ). 66(3):667-674.)、アラキドン酸への2つの酸素分子の添加による共通の脂肪酸からのプロスタグランジンの創造における第1工程に触媒作用を及ぼす酵素、そのようにして最終的に遊離基の多くのもの(a host of)を創造する1組の反応を惹起するものの活性を直接的に抑制することが見出された。ガンマ-マンゴスチンはまた、DNAのトポイソメラーゼを抑制し(Tosa(トサ)等、1997年、“Inhibitory activity of xanthone derivatives isolated from some Guttiferaeous plants against DNA topoisomerases I and II(若干のオトギリソウ科(Guttiferaeous)の植物から分離されるキサントン誘導体のDNAのトポイソメラーゼI及びIIに対する抑制的な活性)”、Chem Pharm Bull(ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリティン). 45(2):418-420.)及びセロトニン受容体の拮抗剤(アンタゴニスト)である(Chairungsrilerd、Furukawa等、1996年、“Histaminergic and serotonergic receptor-blocking substances from the medicinal plant Garcinia mangostana(薬効がある植物のGarcinia mangostanaからのヒスタミン作動性及びセロトニン作動性の受容体-遮断(ブロッキング)物質).”、Planta Med(プランタ・メディカ). 62(5):471-472 (レター)、Chairungsrilerd、Furukawa、Ohta(太田)等、1998年、“α-Mangostin, a novel type of 5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist(α-マンゴスチン、新しい種類の5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体拮抗剤)”、Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol(ナウニン-シュミーデベルクのアチーブズ・オブ・ファーマコロジ). 357:25-31; Chairungsrilerd、Furukawa、Tadao(タダオ)等、1998年、“Effect of α-mangostin through the inhibition of 5-hydroxy-tryptamine 2A receptors in 5-fluoro-□-methyltryptamine-induced head-twitch responses of mice(5-ヒドロキシ-トリプタミン2A受容体の抑制を介するマウスの5-フルオロ-□-メチルトリプタミン-誘導の頭部-れん縮(head-twitch)応答におけるα-マンゴスチンの効果).”、Br J Pharmacol(ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ). 123(5):855-862)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
[012]そこで、必要性が存在し、それは、薬学上、治療上、美容上、皮膚科学上、及び太陽-保護的技術における、キサントン-豊富な組成物についてのものであり、それは、短-期間の焼け(burning)、長-期間の光老化及び光発癌(photocarcinogenesis)、及びUV障害によって引き起こされる全身性の酸化的ストレスからの効果的な保護を提供する。これまで、マンゴスティーンの外皮は、キサントン-豊富な、酸化防止剤組成物の供給源として開発されておらず、適した抽出処理も利用可能でなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[発明の概要]
[013]記載する発明は抗-酸化的(anti-oxidant)組成物を提供し、それは、マンゴスティーンの植物、Garcinia mangostana、自然のキサントンの豊富な供給源であるものの、果皮又は外皮から抽出する高度に濃縮したキサントン成分を備え、それは、局所的に、様々なヒトの軽症及び条件の処置のために効果がある様式において適用することができる。マンゴスティーン植物はまた、種々の共通の名称及び特に異なる言語に対する名称によって知られる。その果物は、蔕での突き出たがく(萼)によって頂上を覆われ、及び4から8つまでの三角形の、頂端でのロゼットにおける柱頭(stigma)の平坦な残部を有し、円形で、濃-紫色から赤-紫色までであり、及び外面的に平滑である; 直径で3.4-7.5cm。外皮は、6-10mmの厚さで、横断面において赤色で、内部で紫色を帯びた白色で; それは、苦い黄色のラテックス及び紫色の、汚染汁を含む。雪のような白色の4から8つまでの三角形の区分、みずみずしい、柔らかい身(flesh)(実際は、種子の仮種皮(かしゅひ))がある。果物は、種なしであるか、又は1から5つまでの十分発達した種子で、卵形-長方形の、幾分か平坦化した、2.5cm長さ及び1.6cm幅のものを持っていてよく、それは身に付着する。
【００１４】
[014]自然の酸化防止剤についての本発明者の研究の過程で、本発明者は、マンゴスティーン植物(Garcinia mangostana L.)の果実の殻から導き出した果皮の抽出生成物が有力なラジカル-捕捉性(radical-scavenging)の効果を持つことを見出した。とりわけ、組成物はマンゴスティーンの果皮の濃縮した抽出生成物を備え、それは、約0.1%から約80%までを含み、特に、組成混合物の合計重量の、約0.3%から約60%までの間の濃度、及びより一層特に約1%から約40%までの濃度を記載する。さらに、特定の具体例の約1%、約10%、約20%、及び約40%の濃度を記載する。これらの混合物の具体例は、本明細書において、驚くべき酸化防止剤の特性を所有し、及び細胞障害性が以前に利用可能な粗製のアルコール性抽出物よりも少ないことが示される。この生成物が治療上有用である病状(medical conditions)には、日焼け、光線過敏、免疫抑制、早老、乾癬、数種の種類の皮膚癌及び種々の免疫学上の疾病、並びに炎症、種々の細菌又は菌類(fungal)の感染、皮膚の発疹、及びUV放射の曝露及び食餌療法によって引き起こされる酸化的ストレスが含まれる。
【００１５】
[015]本発明はGarcinia mangostana L(マンゴスティーン)植物の果皮から導き出す、薬学上、治療上、美容上及び皮膚科学上の組成物に関する。本発明の第1の目的は、自然のキサントンに豊富な、生産し、及び調剤に容易な、薬学上、美容上、栄養上、治療上、及び皮膚科学上の組成物を提供することであって、及びそれは、例えば、波長、UVA(320-400nM)、UVB(280-320nM)、及びUVC(280より小さいnM)の放射に基づく、3種のクラスの紫外(ＵＶ)放射への曝露によって引き起こされる光-酸化の癌性の、及び加齢する効果に反対に作用することによってヒトの健康の利益になる。よって、本明細書には、新しい組成物を提示し、それは約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な濃縮物の混合物を備え、それはマンゴスティーンの果皮/外皮の新しい抽出処理(プロセス)から導き出され、それは意外な抗-酸化的な健康上の利益をもたらす。それらの強力な酸化防止効果に加え、本発明の組成物はまた、強い消毒(防腐)、抗菌、及び抗ウイルスの効果を示し、免疫応答及び創傷治癒を支援し、及び生産し、及び調剤するのが容易である。
【００１６】
[016]それにより、本発明の具体例において、キサントン-豊富なマンゴスティーンの果皮抽出物が組成物において、組成の混合物の合計重量の、約0.1%から約80%までの間、特に約0.3%から約60%までの間で、及び最も特に約1 %及び約40%の間に及ぶ量で存在し; その上に、特定の具体例では、約1%、10%、20%、及び40%の組成物を包含する。そのような組成物は、少なくとも1種、及び一般には以下のたくさんの複数のキサントンを備える: (1)カルバキサントン(calabaxanthone)、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物(Mahabusarakam(マハブサラカン)等、1987年)、(8)ガルタニン(gartanin)(Chairungsrilerd等、1996年)、(9)8-デオキシガルタニン(Chairungsrilerd等、1996年; Govindachari(ゴービンドチャリ)等、1971年; Sakai(サカイ)等、1993年)、(10)ガルシノンA(garcinone A)(Sen(セン)等、1982年)、(11)ガルシノンB(Sakai等、1993年)、(12)ガルシノンC(Sen等、1982年)、(13)ガルシノンD(Sen等、1986年)、(14)ガルシノンE、(15)マンゴスタノール(mangostanol)(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、α-マンゴスチン(Chairungsrilerd等、1996年)、β-マンゴスチン(Govindachari等、1971b; Sakai等、1993年)、γ-マンゴスチン(Chairungsrilerd等、1996年)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン(Sakai等、1993年)、(18)マンゴスチノン(mangostinone)、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト(methylbut)-2-エニル(enyl))-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン(Asai(アサイ)等、1995年)、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン(Sen等、1981年)、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン(Mahabusarakam等、1987年; Sen等、1981年)、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ(pyrano)[3,2b]キサンテン(xanthen)-6-オン(one)、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン(Chairungsrilerd等、1996年)、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン(Gopalakrishnan(ゴーパラクリシュナン)及びBalaganesan(バーラガネサン)、2000年)、(27)ノルマンゴスチン(normangostin)(ν-マンゴスチン)( Govindachari等、1971年)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI(Sakai等、1993年)、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)(Balasubramanian(バラスブラマニアン)及びRajagopalan(ラージャゴパラン)、1988年)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、マンゴスチノン、(38)トボフィリン(tovophyllin)、及び(39)トラペジフォリキサントン(trapezifolixanthone)(Suksamrarn(スクサムラルン)等、2002年)。そのような挙げられる成分を含む組成物は更に、外皮において実在する任意、及びすべての活性な植物化学物質(フィトケミカル)、又はその組合せを含んでよい。約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物の特定の具体例には、少なくとも1種の以下のキサントンが含まれる: アルファ-、ベータ-、及びガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、ガルシノンAからEまで、及びマクルリン又は上記のものの任意の組合せ混合物。他のより一層特定の具体例では、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を含み; より一層特にまだ、キサントン-豊富な抽出物は、アルファ-、ベータ又はガンマ-マンゴスチン、又はその組合せを含む。
【００１７】
[017]これらの組成物の治療上の有効性は、他の選定される、薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の原材料の、変動する量での添加によって更に高めることができる(かかる原材料はまた、“第2薬剤”と称することがあり、本発明の次の第4の目的を参照)。これらの原材料には、保存剤、処置の薬剤(抗微生物(antimicrobial)、抗-菌類、及び抗-炎症性の薬剤のようなもの)、ビタミン、フラボノイド、溶媒、界面活性剤、乳化剤(乳化性薬剤)、湿潤剤、香料、及び同様のものが含まれてよい。
【００１８】
[018]本発明の第2の目的は、Garcinia mangostana L. 植物から導き出す、薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を調製するための処理を提供することであり、それらは、自然のキサントンにおいて豊富であり、及びそれは、マンゴスティーンの果皮/外皮の健康上の利益を、単独でか、又は他の補足的な及び増強性の構成要素と共にかのいずれかでもたらす。それにより、本発明の別の具体例において、Garcinia mangostana L. の植物の果皮/外皮から導き出す、薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を製造するための実用的で、及び経済的な処理を提供する。処理は、キサントン-豊富な抽出物の生成物を招き、それは、約0.1%から約80%までの間、特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に約1%から約40%までの間のキサントンである。若干の具体例で、約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物は、上述のリストからのキサントンを備えるが、より一層特には、少なくとも1種の以下のキサントンを含む: アルファ-、ベータ-又はガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、又はその組合せの混合物。より一層詳しくは、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を含む。より一層特に更に、キサントン-豊富な抽出物は、アルファ-マンゴスチン及び/又はガンマ-マンゴスチンを含む。
【００１９】
[019]これらの変動する組成物の調製のための創意に富む処理は、高度に濃縮する抽出物及びあまり濃縮しない抽出物の調製、及びそれらの配合又はかき混ぜ(admixing)を利用し、最終的な望ましい濃度を得る。さらに、タンニンはキサントン-豊富な抽出物において、初期の、自然に起こる相対的な濃度に関連して、これらの処理によって、濃度において減少する。キサントン及びタンニンの濃縮の相対的な程度を、それぞれ、引き離すことによって、タンニンの濃度をキサントンの濃度とは独立させて調節することができる。独自にタンニンの濃度を調整又は調節することによって、タンニンの酸化防止剤の価値を十分に引き出すことが(開発)できる一方、タンニンの望まれない潜在的な-細胞傷害性の効果で、それは高い濃度で現れることがあり、それを避けることができる。
【００２０】
[020]本発明の第3の目的は、日光への曝露から招かれる皮膚の疾病及び条件についての処置又は予防上の手段を与える方法を提供することであり、及びその疾病等は、かかる日光の曝露の間の反応性酸素種の生成によって媒介され得る。本発明の第4の目的は、治療上の組成物を提供することであり、それは、Garcinia mangostanaのキサントン-豊富な抽出物を他の第2の薬剤と共に組み合わせ、皮膚にとっての治療上又は美容上の利益を持ち、それによって各薬剤が単独で提供する効率及び利益を高められる。
【００２１】
[021]本発明の具体例の前述の、及び他の目的、利点、及び特徴的特長は、以下に続く実例となる具体例の記載から、及び添付の請求の範囲において明らかになる。本発明にかかる調剤物は、薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の組成物の領域において特に有用であることが証明されるが、この技術において熟練した者(当業者)は、そのような調剤物及び混合物を、様々な異なる適用及び様々な異なる種類の製造において用い、種々様々な薬学上及び薬の必要性を満足させられことを理解し得る。さらに、本発明の特長及び利点は本発明の実践によって学ぶことができ、又は以降に説明するように、当業者に対しては記載を読むことから明らかになる。
[図面の簡潔な記載]
(図面の簡単な説明)の項に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
[発明の詳細な記載]
[035]本発明はGarcinia mangostana L.の植物(マンゴスティーンの植物)から導き出される薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物に関する。“マンゴスティーン”は、概して植物に言及する用語であり、及びまた、形容詞として、“マンゴスティーンの果皮”、“マンゴスティーンの抽出物”“マンゴスティーンの化合物”、又は“マンゴスティーンの組成物”においてのもののように用い、そのような後の2種の用語は、植物の抽出物、植物によって生成される化合物に、及びかかる化合物を備える組成物に言及する。本明細書に記載する本発明の具体例は、独自に自然な化合物、概してキサントンで、マンゴスティーンの植物の果皮から抽出されるものを提供し; より一層詳しくは、およそ0.1%から約80%までのキサントンの濃縮物が、マンゴスティーンの果皮(外皮)から抽出され、及び薬学上、美容上、治療上、又は皮膚科学上の組成物中に調剤され、ヒトの健康の局面に利益をもたらすことを開示する。本発明の具体例では、マンゴスティーンの果皮の抽出物のキサントン-豊富な混合物は、約0.1%から約80%までの間から、特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に、約1%から約40%までの間の組成物の混合物の合計重量に及ぶ量である。他の特定の具体例は、約1%の、約10%の、約20%の、及び約40%の組成物の合計重量の抽出物の組成物を含む。
【００２３】
[036]キサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の以下のキサントンを備える: (1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、γ-マンゴスチン、 (18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンであり、及び外皮において実在する任意、及びすべての活性な植物化学物質、又はその組合せを含むことができる。より一層多い要約の形態の説明の、本発明の特定の具体例において、(約0.1%から約80%までの)キサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の次の3種のキサントンを含む: アルファ-、ベータ-、及びガンマ-マンゴスチン(α-、β-、γ-)で、任意の組合せ、及び相対的な割合においてであり; 他の特定の具体例には、更に(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、ガルシノンA-E、マクルリンが含まれてよく、及びまだ他の具体例には更に、外皮において実在の任意の、及びすべての活性な植物化学物質、又は任意の先の化合物の組合せ混合物を含むことができる。相対的に多数の3種のマンゴスチンの形態(α-、β-、γ-)に関するガルシニア植物における問題は、この分野を知る者の間でまだ定まっておらず; 本発明者は、α-マンゴスチンが最も自然に豊かであり、及び従ってこの発明の具体例においてより一層大きな相対的な存在を有するものであると考える。しかし、本発明も、又は請求の範囲もこの確信によっては拘束されず、及び“マンゴスチン”又は“マンゴスチン類”への参照がすべての形態のマンゴスチンの集合的な存在に言及する。さらに、薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の他の具体例は、化合物及び組成物の十分な範囲を含み、それは、Garcinia mangostanaの植物から直ちに供給されるものに制限されることなく正に記載されているものである。したがって、かかる具体例には、自然の-供給される化合物で、他の植物又は生物体から導き出されるもの、又は合成生産の方法のやり方によって、又は遺伝的に設計された生物体から導き出される化合物が含まれる。
【００２４】
[037]これらの治療上の混合物の有効性は更に、他の選定される薬学上、治療上、美容上、及び皮膚科学上の調剤物の原材料を変動する量において添加することを介して高めることができる。かかる原材料には、1例として、保存剤、処置の薬剤(抗微生物、抗-菌類、及び抗-炎症性の薬剤のようなもの)、ビタミン、フラボノイド、溶媒、界面活性剤、乳化剤、湿潤剤、香料及び同様のものを含むことができる。さらに、いわゆる第2の薬剤の記載は、次の項、以下において展開する。
[組成物における第2の活性な薬剤の包含]
【００２５】
[038]本明細書に説明する組成物は、本発明の具体例に従い、種々の形態を採り得、及び種々の局所的適用、1例として、ローション、軟膏、ゲル、泡(フォーム)、又はバーのようなもののために、及び種々の保湿、洗浄又は殺菌のローションのために用いることができ、抗-菌類又は殺菌性(bactericidal)の薬剤を含むことができる。典型的に、本発明の組成物は、追加的に、保護性、処置、又は手入れ用の乳脂(クリーム)、ローション、ゲル、泡、又は体のための石けん(ソープ)を構成し、特に種々の体部分の皮膚のため、顔、肢、手、足を含み、体の主要な解剖学的な折り曲げ部(major anatomical folds of the body)及び/又は粘膜(粘液性膜)のためのものである。それにより、マンゴスティーンの果皮の抽出物の成分に加え、これらの組成物は1種又はそれよりも多い種類の他の活性な薬剤、又は第2の治療上の薬剤を、他の種々の皮膚の不快感(complaints)、条件、及び/又は苦痛(afflictions)の防止及び/又は処置のために含むことができる。“第2の薬剤”はこの情況において、Garcinia mangostanaの抽出物を備えるもの以外の治療上の薬剤に言及し、及び単数で用いるときでも、1種又はそれよりも多い種類のかかる薬剤に言及する一般的用語である。本発明の具体例によって、特に第2の薬剤の包含と共に、処置可能な不都合な皮膚の条件には、単に1例として、異常な皮膚性の分化(abnormal cutaneous differentiation)、増殖、又は色素沈着、細菌感染、寄生生物性感染(parasitic infections)、菌類感染、炎症、痛み(疼痛)、又は任意の原因(供給源)からの刺激(irritation)、そう痒(そうよう)症、ウイルスの薬剤、表皮剥奪(keratolysis、角質溶解)、UV(紫外線)放射障害、脂漏、ふけ(dandruff、頭垢)、又はにきび(acne、座瘡)の条件が含まれ得る。それにより、かかる種々の不都合な皮膚の条件を処置する薬剤には、皮膚性の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着の調節剤(modifiers)、抗細菌薬剤、抗寄生生物薬剤、抗菌類薬剤、ステロイド性の抗炎症性薬剤、麻酔剤、抗そう痒薬剤(antipruriginous agents)、抗ウイルス剤、表皮剥奪薬剤(keratolytic agents)、他の抗-酸化剤(anti-oxidants)、抗脂漏性薬剤(antiseborrhoeic agents、antiseborrheic agents)、抗ふけ薬剤、及び抗にきび薬剤が含まれ得る。
【００２６】
[039]これらの活性な第2の薬剤の例には、次に表1において要約するが、以下のものが含まれる: (1) 皮膚の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着を修飾(modify)する薬剤で、非-排他的な1例として、レチノイン酸及びその異性体、レチノール及びそのエステル、ビタミンE及びD及びその誘導体、エストラジオールのようなエストロゲン、コウジ酸又はヒドロキノンのようなもの; (2) 抗細菌薬剤、非-排他的な1例として、リン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、又はテトラサイクリンのファミリからの抗生物質のようなもの; (3) 抗寄生生物薬剤、非-排他的な1例として、メトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイドのようなもの; (4) 抗菌類薬剤、非-排他的な1例として、エコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はその塩のようなイミダゾールのファミリの化合物、アンホテリシンBのようなポリエン化合物、テルビナフィン、又は代わりにオクトピロクス(octopirox)のような、アリルアミンのファミリの化合物のようなもの; (5) ステロイド性の抗-炎症性薬剤、非-排他的な1例として、ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾールのようなもの、又はイブプロフェン及びその塩、ジクロフェナク及びその塩、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、又はグリチルレチン酸のような非ステロイド性の抗-炎症性の薬剤; (6) 麻酔剤、非-排他的な1例として、塩酸リドカイン及びその誘導体のようなもの; (7) 抗そう痒性の薬剤、非-排他的な1例として、テナリジン(thenaldine、thenalidine)、トリメプラジン又はシプロヘプタジンのようなもの; (8) アシクロビルのような抗ウイルス薬剤; (9) 表皮剥奪性の薬剤、非-排他的な1例として、アルファ-及びベータ-ヒドロキシカルボン酸又はベータ-ケトカルボン酸、その塩、アミド又はエステル、及びより一層特に、ヒドロキシ酸、一般に、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及びフルーツ酸、及び5-n-オクタノイルサリチル(octanoylsalicylic)酸のようなもの; (10) 他の抗-遊離基性-薬剤、又は抗-酸化剤、非-排他的な1例として、アルファ-トコフェロール又はそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、一定の金属-キレート(chelating)薬剤又はアスコルビン酸及びそのエステル類のようなもの; (11) 抗脂漏性の薬剤、非-排他的な1例として、プロゲステロンのようなもの; (12) 抗ふけ薬剤、非-排他的な1例として、オクトピロクス又は亜鉛ピリチオンのようなもの; 及び(13)レチノイン酸又は過酸化ベンゾイルのような抗にきび薬剤。さらに含まれるものは、自然の-供給される成分でよく、それは、健康又は寛解性(ameliorative)の利益を提供すると考えられ、柘榴(ざくろ、pomegranite、pomegranate)、緑茶、エール(ale、ビール)、ウコンの抽出物、海藻-誘導ペプチド及びタンパク質、及び種々の鉱物 (ミネラル)、単体及び複合物の双方のようなものである。
【００２７】
【表１】
【００２８】
[040]医療の条件又は適用で、この生成物が治療上有効であるものについては、日光への、より一層詳しくはタイプUVA、UVB、及びUVCの紫外線放射への曝露から招かれる条件、並びに反応性酸素種への曝露とより一層特に関連する障害を、それらの供給源が何であろうと含む。本明細書に記載する治療上の組成物の具体例は、それらが疾病の予防のために有用であるとき、又はそれらが実在の疾病の処置に有用であるとき、治療上有効であると理解され、そこでは、処置は症状の寛解、疾病の進行の遅延、又は疾病の治癒を含んでよい。直接又は間接的にそのような放射及び反応性酸素種への曝露で生じる条件(又はそれによって増悪され、又は危険因子として含まれるもの)は、双方の直接及び即時の効果、並びにより一層長期間の効果、及び直接障害から生じる合併症及び続発症(sequellae、sequelae)を、より一層長い期間に含む。具体例が予防的に作動し、又は初発の疾病を非常に早い段階で処置するので、本発明の具体例は、生物保護的(bioprotective)、又はより一層特に例えば、心保護的(cardioprotective)である。本発明の具体例は、そのようにして生物保護剤(bioprotectants)であり、その生物保護的な効果は、器官及び組織において、特定のやり方で、例に関して、細胞の予定死の予防、又はアレルギ又は炎症の処理での介入で、それが局在するか、又は広範に及ぶかを現わすことがある。
【００２９】
[041]概して、紫外線放射への曝露に関連する健康上の問題には皮膚の条件又は疾病が含まれたが、しかし、より一層広範な及び全身の条件は、また起き、又は皮膚のかかる条件又は疾病の結果として続く合併症の1部分であり得る。それにより、かかる条件はまとめると、日焼け、光線過敏、免疫抑制、早老、乾癬、数種の種類の皮膚癌及び種々の免疫性の疾病、並びに局在性(localized)又は広汎性(widespread)炎症、種々の細菌又は菌類感染、皮疹(skin rashes)、及びUV放射の曝露及び食餌療法によって引き起こされる全身性の酸化的ストレスが含まれ得る。化学線角化症(actinic keratosis、光線角化症)は、例えば、太陽曝露の多くの年の後に発達する前癌性(precancerous)障害であり、多形光線疹(polymorphic light eruption、多形日光疹)(PMLE)は、例えば、日光曝露によって誘導される発疹であり、それは、皮膚-局在性アレルギ(skin-localized allergy)及び免疫系を含むものとして理解される。日光曝露に関連がある皮膚癌の種類は、重要性が増す順に、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び悪性黒色腫を含む。
【００３０】
[042]理論によって拘束されないが、本発明者は、紫外光が、直接的及び間接的な双方の機構を介して、皮膚に衝撃を与えることを理論化する。直接障害は、放射への直の曝露によって被るものであり、間接的な効果には、障害を受けた生物学的分子の発生及び高度に反応性の酸素種(ROS)の発生に続くものが含まれ、次いで他の生物学的及び病理学的な処理を始動させる。反応性酸素種は、直接の場所(immediate locale)において有害な効果を持つことがあり、そこで、それらが発生し、皮膚におけるように、又は離れた部位でのものであり、そこでは、かかる反応種は、より一層広い全身的効果を持ち得、それは、“酸化的ストレス”と呼ばれるもので現すことができるようなものである。反応種のレベルを効果的に減少させる介入は、それによって、抗-酸化剤の効果を持ち、そのようにして、広範囲の疾病の進行を、遅らせ、寛解し、又は停止し得る。さらに、本発明者は、抗-酸化剤の治療上の薬剤の、反応性酸素種に曝露された細胞への運搬の有効性が、薬剤の臨床的な成功において重要であり得ることを理論化する。それにより、本発明の具体例の調剤及び管理(administration、投与)の局面を次に記載する。
[調剤及び管理の経路]
【００３１】
[043]本発明の具体例に従い、組成物は、管理の経路に従って普通に利用するすべての薬学的形態を備えてよく(例えば、局所、注入、又は経口の経路)、望まれる治療上の効果を達成する。容易に流動し得る形態の溶液及びマイクロ-乳剤のようなものはまた、例えば病巣内注入のため(種々の皮膚の病弊の処置用)、又は直腸投与のため、例は炎症性の腸疾病、クローン病(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、又は同様のものの処置用の浣腸のようなもののために採用することができる。しかし、本発明に従う組成物は、典型的に、経口又は局所的適用、特に皮膚への適用を意図する。
【００３２】
[044]それにより、本発明の具体例が表す組成物は、任意の適した様式において、例は局所的に、例として皮膚への適用のために、例えば乳脂、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布(poultice)、パップ剤(cataplasm)、硬膏剤(プラスタ)、皮膚パッチ(dermal patch)又は同様のもの、経口的に、例として単位剤形(dosage form)において(例は、硬質又は軟質のゼラチンのカプセル化したもの又は錠剤(タブレット)形態において)、又は非経口的に、管理のために採用され得る。追加的に、本発明の組成物は、発展した局所的運搬技術で、類脂質(リポイド)又はリポソームの技術と関連して利用することができ、それは、自己-組立する脂質構造(self-assembled lipid structures)を用い、皮膚障壁の大いなる妨害を伴わずに、活性な原材料の浸透の放出速度及び深さを制御する。かかる組成物は、1例として、ホスファチルコリン(phosphatylcholines)、セラミド(I、III、及びVI)、コレステロール、パルミチン酸、メバロン酸、グリセロール、及び/又は25-ヒドロキシコレカルシフェロール又はその任意の混合物を含んでよく、分化型(differentiated)のマイクロ担体系(システム)中に調剤され、それは自己-組立することができるものであり、平衡型(balanced)の脂質マトリクスが、特にヒドロ又は泡相において、並びに脂質粒子又は小胞(vesicles)において運搬され易い。
【００３３】
[045]局所の、経口、及び/又は非経口的な適用のため、本発明の具体例の対象組成物は、そのような適用のために普通に採用される任意の薬学的形態中に調剤することができ、特に水性、水性/アルコール性又は油性の溶液、ローション又は血清型の分散物、無水又は親油性のゲル、液体又は半-液体(semi-liquid)の稠度(consistency)の乳剤(エマルション)、例として乳(ミルク)のタイプのもので、水性相においての脂肪相(fatty phase)の分散によって得られ(水中油型、o/w)又はその逆(油中水型、w/o)、又は流れ易い(runny)、半-固形、又は固形の稠度の乳脂、ゲル、又は泡のタイプ、又は代わりにマイクロ乳剤、マイクロカプセル、マイクロ粒子、又は小胞の分散物のイオン及び/又は非イオンのタイプ、又は粉体でさえ、又は代わりに、また圧力下で推進剤を含むエアロゾルの組成物の形態におけるものである。これらの組成物は、この技術においてよく知られる慣習的な技術に従って調剤される。
【００３４】
[046]局所的管理のために、典型的に、本発明の具体例の、薬学上、美容上、治療上及び/又は皮膚科学上の組成物は、特有の乳脂を基とする(乳脂基剤)組成物を備え、それは、単独で、軟化薬の乳脂として、又は1種又はそれよりも多い種類の追加の美容上又は皮膚科学上の原材料と組み合わせて用いるのに適切である。そのような追加的な原材料には、単に1例として、保存剤、処置の薬剤、湿潤剤、及び香料が含まれる。所望な場合、本発明にかかる美容上の乳脂基剤の組成物を、マイクロカプセル化した(microencapsulated)香料と関連して用い、着用者の皮膚に直接適用することができる芳香性(fragrancing)乳脂組成物を形成する。経口的管理のための組成物は、飲用可能な液体、ウェファのカプセル、ゼラチンカプセル、糖蜜(シロップ)、又は錠剤として調剤することができる。例として、対象の組成物は、水性、アルコール性又は水性/アルコール性の、適した界面活性剤及び/又は溶媒においての溶液の形態において投与することができる。
【００３５】
[047]それにより、本発明の組成物が、いずれかの局所的又は経口的な管理のために意図される場合、様々な他の成分を、マンゴスティーンの抽出物の成分に対し添加し、最終的な正味重量の組成物を仕上げることができる。例として、薬学上許容可能な界面活性剤、溶媒、増粘剤(thickening agents)(徐放用)、又はその組合せをまた、含み得る。模範的な溶媒には、本発明に従い、低級アルコール、1例としてエタノール及びイソプロパノールのようなもの、並びにほとんどの他のアルキルアルコールで、ブチルアルコール及びプロピレングリコール、及び同様のもののようなものが含まれる。適切な親油性界面活性剤の例には、例で、自然の植物油(vegetable oil)のトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのエステル交換(トランス-エステル化)生成物が含まれ、それは、この技術において既知である。そのような油には、種々の自然の(例は非-水素化)植物油のエステル交換生成物を含み、例えばトウモロコシ(メイズ)油、穀粒油(kernel oil、核油)、扁桃油(アーモンド油)、食用塊茎の植物の油(ground nut oil)、オリーブ油及びパーム油及びそのポリエチレングリコールとの混合物で、特にポリエチレングリコールは、200から800までのダルトンの平均分子量を持つ。親水性の界面活性剤、特に非-イオン性の親水性界面活性剤をまた、含むことができる。適切な親水性の界面活性剤成分はこの技術においてよく知られ、及び本明細書に前述する任意のものである。
【００３６】
[048]特に、本発明の組成物は、界面活性剤、又は界面活性剤及び溶媒(共-溶媒)の双方を備え、種々のやり方において調剤することができ、それは、この技術において既知であり、例えば、乳剤、乳剤予備-濃縮物(pre-concentrate)(即ち、組成物で、それは、水との接触において、規則的な乳剤を提供する)、o/w又はw/oの種類のマイクロ乳剤、双方の親水性/親油性及び親油性/親水性の種類の乳剤、及び溶液、懸濁物、分散物、及び同様のもののような他の形態である。
【００３７】
[049]乳剤の予備-濃縮物の場合、o/w乳剤のようなものが適しており、特に、そこでは、経口投与がもくろまれる。調剤物の場合、例は、飲用又は局所の適用のためには、それらは特にo/w又はw/oの種類の水性乳剤を含む。模範的な乳化剤は、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート60、及び/又はPEG-6/PEG-32/ステアリン酸グリコールの混合物を含んでよい。
【００３８】
[050]本発明の組成物は、乳剤として調剤されるとき、組成物の合計重量に関連する脂肪相の割合が、マンゴスティーンの果皮の抽出物の最大の吸収を可能にするための有利な範囲を達成するようにすべきである。それ故、乳剤はまた、種々の油及び脂質の小胞を含んでよい。油、乳化剤、及び組成物において乳剤の形態で採用する共-乳化剤(co-emulsifying agents)は、美容上及び皮膚科学上の分野で慣習的に使用されるものの中でから選ばれる。
【００３９】
[051]本発明の組成物のために適切である模範的な油には、鉱油(ミネラルオイル、液体のペトロラタム)、プラント(植物)油(カリテ(karate)のバター及びヒマワリ油の液体画分)、動物油(ペルヒドロスクワレン(perhydrosqualene))、合成油(プルセリン(purcellin)油)、シリコーン油(シクロメチコン(cyclomethicone))、及びフッ素油(fluoro oils)(ペルフルオロポリエーテル(perfluoropolyethers))が含まれる。脂肪性アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)及びワックス(パラフィンワックス、ブラジルロウヤシ又は蜜蝋)はまた、脂肪として用いることができる。本発明の組成物が油性ゲル又は溶液を備えるとき、局所適用のためのような、脂肪相が組成物の合計重量のより一層大きな割合を構成することができる。
【００４０】
[052]本発明の組成物が液体の軟化薬成分をマンゴスティーンの抽出物の成分と組み合わせて備えるとき、液体の軟化薬成分は、典型的に約5から約10までの重量パーセント、及びより一層特に約8の重量パーセントでのパーセントである。液体の軟化薬成分は、局所調剤物において典型的に、C12-15安息香酸アルコール(alcohol benzoate)を含み、油っこくない(non-greasy)軟化薬又は眼及び皮膚に対して非刺激性である軟化薬の組合せを生じさせる。局所的軟化薬は典型的に乾式潤滑の感覚(dry lubricating feel)を皮膚に与える。本発明の組成物が固形の軟化薬成分をマンゴスティーンの抽出物成分と組み合わせて備えるとき、固形の軟化薬成分は典型的に約2から約10までの重量パーセントで存在する。液体の軟化薬を固形の軟化薬との組合せで用いるとき、軟化薬成分は、典型的に約20重量パーセントまでの重量パーセントで存在する。局所的運搬のための1種の具体例で、本発明に従う組成物は、固形の軟化薬をマンゴスティーンの抽出物成分に加えて含有し、及びまた次に考察するワックス成分を含めることができる。特に、フマル酸ジアルキルは、優れた(elegant)、油っこくない感じを与える固形の軟化薬であり、固形の軟化薬として用いるのに適する。本発明の目的のため、フマル酸ジアルキル、及びジ-C12-15-フマル酸アルキルを特に、ワックスとして考慮することができるが、それは普通に軟化薬と考えられる。
【００４１】
[053]本発明にかかる薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物は、また、精製したか、又は精製されてない(non-purified)添加剤及びかかる分野で共通の助剤(アジェバント)を含むことができ、それらは、親水性又は親油性のゲル化の又は活性な薬剤、保存剤、フラボノイド、追加の酸化防止剤、溶媒、香料、充填材、日焼け止め剤、殺菌剤、におい吸収体、色素及び着色剤のようなものである。柘榴、緑茶、アロエ、及びウコンの抽出物、海藻-誘導ペプチド及びタンパク質のような普通の自然な生成物、並びに鉱物もまた、同様に含み得る。これらの種々の添加剤及び助剤の量は、その分野の考察の下で慣習的に用いられるものであり、及び例えば、組成物の合計重量の0.01%から90%までに及ぶ。それらの特定の性質により、これらの添加剤及び助剤は、脂肪性相中、水性相中、及び/又は脂質の小球中に導入してよい。適切である模範的な親水性のゲル化剤は、カルボキシビニルポリマー(カルボマー(carbomer))、アクリル酸塩/アルキルアクリル酸塩の共重合体のようなアクリル共重合体、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースのような多糖類、自然なゴム(ガム)及び粘土(クレイ)、及び、親油性のゲル化剤のようなもので、その代表例は、ベントネス(bentones)のような修飾した粘土類、ステアリン酸アルミニウムス及び疎水性シリカ(無水ケイ酸塩)のような脂肪酸金属塩、又は代わりにエチルセルロース及びポリエチレンである。組み込み得る模範的な親水性の活性な薬剤には、タンパク質又はタンパク質の水解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖類の誘導体、水溶性ビタミン、澱粉及び植物抽出物、特にアロエベラ(Aloe vera)抽出物が含まれる。模範的な親油性の活性な薬剤には、レチノール(ビタミンA)及びその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド及び精油が含まれる。
【００４２】
[054]局所的管理のための本発明の模範的な乳脂又はローションの基剤の組成物は、実質的な粉体成分を含むことができ、それは、ワックス成分、揮発性成分、及び/又は香料の成分を組み合わせてもよい。適切な粉体の成分は1種又はそれよりも多い種類の次の粉体から選んでよい: コーン澱粉、オートムギ澱粉及び球状の二酸化シリコーン(silicone dioxide)。澱粉の使用は、その魅力(appealing)、柔軟な質感(texture)及び滑らかな仕上がりのため、並びにその吸収する能力又は本発明の組成物のワックス及び流体を吸収するために、適している。粉体及び/又は液体である修飾した澱粉は、更に用いることができる。しかし、本発明の組成物において用いる澱粉のためには、それらが、体に擦り込むときに白くなる効果(whitening effect)を持たないように処理されるのが適する。加えて、球状の二酸化シリコーンが含まれてよく、澱粉成分の皮膚への適用上の感じを高められる。
【００４３】
[055]澱粉及び/又は他の粉体を組成物において含めるとき、本発明の乳脂基剤の組成物において、組成物の約20から約90までの重量パーセントで存在するのが適する。芳香性のマイクロカプセルを含む芳香性の組成物において、澱粉及び他の粉体は典型的に、組成物の合計重量の約20から約60までの重量パーセントであり、そこでは、澱粉成分の重量パーセントが、典型的に調整され、 粉状の粒子性の芳香性マイクロカプセルを、それらが存在するときに適応させる。
【００４４】
[056]ワックス成分が、本発明にかかる薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の乳脂基剤の組成物において含まれるとき、1種又はそれよりも多い種類の次の蝋様成分が適する: オゾケライト、ミリスチン酸ミリスチル(myristyl myristate)、ワセリン(ペトロラタム)及び水素化ヒマシ油。他のワックスはまた、本発明の組成物において、安定性のために存在する少なくとも1種の微結晶性のワックスがある場合に働く。オゾケライト及びワセリンは、本発明の使用のための典型的な微結晶性のワックスである。ワックスが本発明にかかる乳脂基剤の組成物において存在するとき、それは、典型的に組成物の合計重量の約10から約30までの重量パーセントである。
【００４５】
[057]揮発性成分はまた、美容上の乳脂基剤の組成物に、それを体に適用するときに、絹様仕上げを加えるのに含めることができる。典型的に、この揮発性成分は、シクロメチコン、イソエイコサン(isoeicosane)、又はその2種の組合せを含んでよい。他の揮発性成分は、本発明の組成物において、それらがワックスを融解するのに必要な温度、例は約170から約180までの°Fで、引火することなく処理できる限り、作用する。揮発性成分は、含まれるなら、典型的に約5から約20までの重量パーセントで存在する。
【００４６】
[058]局所適用が見込まれる場合には、増粘剤をまた含んでよい。適切な増粘剤は、既知の、及びこの技術において採用するものでよく、例は薬学上許容可能な重合体の物質(polymeric materials、高分子物質)及び無機性増粘剤を含み、例えば、次の種類のものである: ポリアクリル酸塩及びポリアクリル酸塩の共-重合体の樹脂、例えば、ポリ-アクリル酸及びポリ-アクリル酸/メタクリル酸の樹脂; セルロース及びセルロースの誘導体で、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル-セルロース、アシル化セルロース、及びその塩を含み、ナトリウム-カルボキシメチルセルロースのようなもの; ポリビニルピロリドンで、例えば、ポリ-N-イニルピロリドン(inylpyrrolidones)及びシニルピロリドン(sinylpyrrolidone)の共-重合体を含み、ビニルピロリドン-酢酸ビニルの共-重合体のようなもの; ポリビニル樹脂、例はポリ酢酸ビニル及びアルコールを含み、並びに他の重合体物質で、トラガントゴム(gum traganth、gum tregacanth)、アラビカムゴム(gum arabicum)、アルギン酸塩を含み、例はアルギン酸、及びその塩、例は、アルギン酸ナトリウムである。無機性の増粘剤で、アタパルジャイト(atapulgite、attapulgite)、ベントナイト、及びケイ酸塩のようなもので、親水性二酸化ケイ素を含むものは、また用いることができる。
【００４７】
[059]本発明の組成物はまた、上述のように、1種又はそれよりも多い種類の更なる原材料を含むことができ、特に希釈剤、抗-酸化剤、例はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)及びトコフェロール、例はα-トコフェロール(ビタミンE)、着香料(flavoring agents)(精製したフラボノイド)及びその他ものである。抗-酸化剤で、トコフェロールのようなものの、マンゴスティーン抽出物成分に加えての使用は、特に有利である。同様に、組成物が親水コロイド増粘剤を備える場合、組成物はまた、水を含み、従って水性のマイクロ-乳剤を、ゲル、ペースト、乳脂又は似た形態において提供する。
【００４８】
[060]さらに、述べるように、本発明にかかる薬学上、美容上、治療上及び/又は皮膚科学上の乳脂基剤の組成物はまた、香料を含むことができる。典型的に、香料は、いずれかのマイクロカプセル化香料又は非-マイクロカプセル化(non-microencapsulated)香料、又は双方を含む。香料が含まれる場合、典型的にそれは約0.01から約20までの重量パーセントである。典型的なマイクロカプセル化香料は粉状の一貫性(powdery consistency、粉状の稠度(硬さ))を持ちながら、それらは、本発明の目的のための好ましい粉体の重量パーセントを定めるときに粉体としては考慮しない。
【００４９】
[061]他の随意の成分は、本発明の組成物に添加することができる。例えば、保存剤、処置の薬剤(例は、ビタミン又はセラミド)、及び湿潤剤(例は、乳酸)を、組成物において含ませ、組成物の見かけ又は機能を高めることができる。本発明に従う使用のために適切なかかる追加的な成分の例は、既知の及び商業上入手可能なものである。
【００５０】
[062]加えて、本明細書に記載する成分の組合せを用い、対象の組成物をまた、石けん又は清浄化バー(cleansing bar)を構成する固形調製物として調剤することができる。注入可能な組成物は、水性又は油性のローションとして、又は血清の形態において調剤され得る。
【００５１】
[063]本発明に従う組成物の種々の構成要素の量は、慣習的にこの分野において考慮されて用いられるものであり、及び種々の組成物中に意図に従い、この技術でよく知られる手段及び組合せにおいて調剤することができる。本発明に従っての予防上、治療上、及び/又は美容上及び皮膚科学上の処置を実行し、特に局所的使用のために、美容上又は衛生学上の組成物を、体の皮膚に対し、これらの組成物を管理(administering、投与)するための通常の技術に従って、適用することによって行う。例えば: 乳脂、ゲル、血清及びローションについての、皮膚、頭皮及び/又は粘膜への適用である。
【００５２】
[064]しかし、本発明にかかる予防上、治療上、及び/又は美容上及び皮膚科学上の組成物は典型的に、上に詳述したように調剤するが、本発明の組成物はまた、この技術で既知の任意の形態において運搬することができ、それは、錠剤、カプセル、分散物、溶液、懸濁物、他の経皮的な運搬システムのようなものにおいて、親油性パッチ、石けん、又は防臭剤のようなものある。マンゴスティーンの果皮の抽出物の混合物が汁(ジュース)の濃縮物で補足される場合、次いで液体の飲物は便利な運搬形態であるが、他の運搬形態は等しく有効であり、及び単純に、粉体、賦形剤、助剤、又は他の等価な形態の担体の使用を要求する。本組成物の錠剤又はカプセルの形態は、当業者に既知の方法によって調製し、及び被覆され得る。マンゴスティーンの果皮の抽出物のこのキサントン-豊富な混合物の効力はまた、他の原材料の添加を介して高められ、それは自然なキサントン化合物と相乗的に反応する考えられる。
[マンゴスティーン果皮外皮抽出物からの薬学上、治療上、栄養上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の生産用の処理]
【００５３】
[065]本発明の目的は、Garcinia mangostana L.植物から導き出す薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を調製する処理を提供することであり、それは、自然なキサントンにおいて豊富で、及びこのようにしてマンゴスティーン果皮/外皮の全体論的な利益を、いずれかの単独又は他の補足的及び増強性構成要素で、フラボノイド及び/又はタンニンのようなものと共に、又は他の“第2の”治療上の薬剤と共にもたらす。それにより、本発明の別の局面では、Garcinia mangostana L.植物の果皮(外皮)抽出物から導き出す薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物を製造するための経済的な処理を提示する。
【００５４】
[066]本発明は、特に、マンゴスティーン植物の果皮/外皮からのキサントン-豊富な抽出物生成物の抽出のための新しい処理方法に関連し、それは、最終的な薬学上、治療上、美容上、及び/又は皮膚科学上の組成物の重量成分の約0.1%から約80%までを備える。典型的に、約0.1%から約80%までのキサントン-豊富な抽出物は、少なくとも1種の次のキサントンを備える: アルファ-及びガンマ-マンゴスチン、並びに(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2及びB-2、又はその組合せの混合物。より一層特に、キサントン-豊富な抽出物はマンゴスチン類を備える。より一層詳しくは更に、キサントン-豊富な抽出物はアルファ-又はガンマ-マンゴスチン、又は双方の一緒のものを備える。
【００５５】
[067]タンニン類は、マンゴスティーン抽出物の重要な構成要素であり、それらの生物学的効果に関して、管理の用量(ドーズ)及び方法によって変動する。高い用量で、タンニンは毒性であり得、それらの、タンパク質と相互作用し、及び金属をキレート化する能力のためである。しかし、タンニンはまた、有力な抗-酸化剤であり、及びこの特性は、それらが適した用量レベルで管理されるときに引き出すことができる。したがって、キサントンのレベルが、本発明の具体例における抽出及び処理の工程の間に濃縮され、タンニンの濃度において直接比例する変動から分離されることが重要である。よって、創意に富む処理の具体例は、果皮の抽出物のタンニンの濃度の独立した扱い又は調節を提供し、キサントンの最終的な濃度について、及び組成物の意図する使用について適するようにする。そのような調節は低い細胞傷害性(cytoxicity、cytotoxicity)、及び高い抗-酸化剤特性について最適化される組成物を提供する。そのような特性の実証は、次の例の項において提供し、それは本発明の具体例である組成物の酸素ラジカル吸収処理能力(ORAC)の細胞傷害性及びベンチ(実験台)の調査のインビトロ試験に向けて指向される。
【００５６】
[068]本明細書において開示する抽出方法は、約40%で存在する果皮/外皮のキサントン抽出物での特定の具体例からのタンニンの部分のより一層大きな割合の分別及び排除をもたらす。抽出物が約1%で存在する特定の具体例のタンニンの濃度は、このやり方で相対的に減少するタンニンを持たず、及び若干の具体例において、10%及び約20%で存在するマンゴスティーンのキサントンを有するもののようなもので、タンニン濃度は処理工程によって増加し得、ORAC値を増加させる(次の処理例を参照)。細胞傷害性の調査は、本明細書において次にこれらの方法によって得られる種々の抽出最終生成物について、減少した細胞傷害性が、種々の濃度の果皮抽出物での、局所使用のための最終的組成物において実証され、他の種々の抽出処理は果皮の外皮の抽出物の相対的なタンニンの部分を低下させないことに比較される。
【００５７】
[069]本明細書において次に記載する抽出処理は、優位なマンゴスティーン果皮抽出物生成物を招き、それは、他の種々の成分に添加することができ、組成物を調剤し、それは、果皮抽出生成物を、終濃度で約0.1%から約80%までの単一の薬学上、美容上、治療上又は皮膚科学上の組成物において構成する。特に本発明の具体例では、抽出処理は、マンゴスティーンの果皮の抽出物の生成物の混合物を、組成物の混合物の合計重量の0.1%から約80%までの間から、より一層特に約0.3%から約60%までの間、及びより一層特に更に、約1%から約40%までの間の濃度に及ぶ濃度の量において招く。典型的に、Garcinia mangostana(“マンゴスティーン”)の果物の外皮は3種の主要な化学的構成要素から成り立つ: (1) マンゴスチン、(2) フラボノイド、及び(3) タンニンである。次に説明する処理は異なる比率で上記3種の主要な化学的構成要素を生産するのに有用であり、及び特に本発明の3種の特定の具体例の生産に有用である: (1) 約1%マンゴスチンを備える水溶性マンゴスティーン外皮抽出物、(2) 約10%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物、(3) 約20%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物、及び(4) 約40%マンゴスチンを備えるマンゴスティーン外皮抽出物。
【００５８】
[070]したがって、本発明に従う典型的な抽出処理は2-工程処理である。第1工程は水抽出を包含し、及び第2工程はアルコール抽出を包含する。最終結果は、タンニンのレベルについて、いずれかの上昇又は下降(either up or down)の調節が、所望により、相対的なキサントンの存在レベルに関して可能であるマンゴスティーン外皮抽出物である。本発明に従う双方の水及びアルコールの抽出工程は、数種の補助的(サブ)工程を含むことができる。種々の量及び容量を本明細書で次に区画する(demarcated)が、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。2種の特定の方法があるが、それらは、互いに関連させて、先行する3種の組成物又は生成物-規定の(product-defined)具体例を得るために実践することができる。
[3種の組成物を得るための2種の方法]
[方法A]
【００５９】
[071]第1の方法(方法A)は各々数種(several、5又は6種くらい)の補助的(サブ)-工程を有する3-から4種の分離処理を備える。第1の処理(図1)は水抽出を包含し、第2の処理はアルコー抽出を包含し(図2)、第3の処理は追加の水抽出を包含し(図3)、それは追加の第4の富化(enrichment)処理によって続かれ得る(図4)。最終結果はマンゴスチンにおいて富むマンゴスティーン外皮抽出物である。双方の水及びアルコール抽出処理は、本発明に従い、次に説明する数種の補助的-工程を含む。種々の量及び容量を本明細書で次に区画するが、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。
【００６０】
[072]方法Aでは、外皮をまず水で抽出し、及び次いで使用物の外皮(spent rind)をその後有機溶媒で、及び再び水で抽出する。好ましくは、第1の水抽出処理には次の工程が含まれる。まず、乾燥した、浄化したマンゴスティーンの小片(pieces)の既知の量を、適切な抽出機において、脱塩した水(DM水、de-mineralized water)の約6容量と共に負荷する。反応機を次いで、約85℃にまで蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を循環の下で約2時間まで維持する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け(filtering、ろ過し): 水抽出物#1を与える。
【００６１】
[073]第2に、DM水の4容量を抽出機中に負荷する。反応機を次いで約85℃にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を2時間まで循環の下で維持する。約2時間後、加熱を停止し、温度を室温にまで冷却し、及び水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#2を与える。双方の水抽出物(1及び2)を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する。この水抽出物を抽出物-Aと命名し、それは生成物#Iの1部分である。
【００６２】
[074]生成物の化学的組成は次のようである:
【表２】
【００６３】
[075]方法Aでは、有機溶媒の抽出処理を上記水抽出処理の後に起こし、及び次の工程を含む。まず、上記水抽出処理からのマンゴスティーン外皮の再-乾燥した使用物の既知の分量(quantity)を、適切な抽出機中に約6容量の80%アルコールと共に負荷する。抽出機を次いで65℃-75℃にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を、浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#1を与える。
【００６４】
[076]第2に、4容量の80%アルコールを抽出機中に負荷する。抽出機を次いで還流温度にまで、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって加熱し、及び約2時間の間、循環の下で還流を継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#2を与える。この工程を3回繰返すことができ、溶媒抽出物#3を与える。すべての溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する。
【００６５】
[077]第3に、抽出物からの溶媒を蒸溜し、40-45%の合計固形分(TS)を含む半-固形ペーストにまで濃縮する。半固形ペーストを室温で8-10時間堆積(sedimentation)のために保つ。堆積の後、ペーストを2つの部分、上部層及び下部(低部)層に分ける。上部層を分離し、及び約5-ミクロン(μm)のフィルターを介して篩分ける。下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える。湿潤ケーキを次いで一定の減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕し: 抽出物-Bを与える。この生成物は生成物#IIの1部分である。
【００６６】
[078]第4に、篩分けた上部層を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。この生成物は高度に水溶性であり、及び抽出物-A中に添加され、それは生成物#Iの1部分である。
【００６７】
[079]方法Aでは、好ましくは、有機溶媒の抽出処理後、第2の水抽出処理を、他のタンニンを得るために起こす。この処理は次の工程を包含する。まず、乾燥した使用物の既知量を、適切な抽出機中に約4容量のDM水と共に負荷する。抽出機を約85℃にまで、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を約2時間までの間、循環の下で維持する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#3を与える。
【００６８】
[080]再び4容量のDM水を抽出機中に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物#4を与える。双方の抽出物(3及び4)を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分まで濃縮する。この水抽出物を抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。
【００６９】
[081]この時点でマンゴスチンを約20%から>約40%にまで富ませることができる。この処理では、抽出物-Bの湿潤ケーキを、再度処理して、>40%のγ-マンゴスチンを含む抽出物を得、それは生成物#IIIの1部分である。まず、約20%のマンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)の既知分量を、適切な反応機において、約8容量のDM水と共に負荷し、約30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊(reaction mass)を約75-80℃にまで約1時間の間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで、蒸気のジャケットからの回収(withdrawing)によって冷却し、及び浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減(unloaded)し、及び室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部の堆積塊(湿潤ケーキ)を収集する。堆積塊を次いで約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加して、それをスラリーまでにする。再度、塊を、約5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、生成物からタンニンを除去する。この水洗(washings)を約2回よりも多く繰返す。湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕し:抽出物-Cを与える。この生成物は生成物#IIIの1部分である。すべての3種の水洗物(water washings)及び篩分けた頂部層を組み合わせ、及び反応機中に負荷し、及び20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。この水抽出物を抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。
[方法B]
【００７０】
[082]第2の方法(方法B)は、各々数種の補助的-工程を有する3種の別々の処理を備える。第1の処理は、有機溶媒での外皮の抽出を含み(図5)、第2の処理は使用物の水での抽出を含み(図6)、及び第3の処理は、追加の富化処理を含む(図7)。最終結果はマンゴスチンのより一層大きな割合を有するマンゴスティーン外皮抽出物である。種々の量及び容量を本明細書で次に区画するが、種々の他の量、容量、及び匹敵する構成要素を、本発明の精神から逸脱することなく、置換し及び/又は付加し、又は削除され得ることが理解される。
【００７１】
[083]方法Bの第1の処理(図5)において、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出する。まず、既知分量の乾燥し、及び浄化したマンゴスティーンの外皮を適切な抽出機中に約6容量の80%アルコールと共に負荷する。反応機を次いで約65℃-75℃までに、蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱し、温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け、及び貯えて: 溶媒抽出物B#1を与える。
【００７２】
[084]約4容量の80%アルコールを次いで抽出機中に負荷し、及び蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。加熱を還流の温度にまでし、及び還流を約2時間まで循環の下で継続する。約2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。抽出物を次いで浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け、及び貯えて、溶媒抽出物B#2を与える。これらの工程をもう1回繰返し、及び抽出物を収集して: 溶媒抽出物B#3を与える。
【００７３】
[085]すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する。溶媒を蒸留し、及び抽出物を約40-50%の合計固形分を含む半固形ペーストに濃縮し、それを約10時間保ち、及び次いで5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける。湿潤ケーキを次いで減圧において約75-80℃で乾燥し、及び粉砕して: 抽出物-Bを与える。双方の方法Aの抽出物-B及び方法Bの抽出物-Bを組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である。最終生成物は淡褐色の粉体であり、及びその化学的構成要素は以下のとおりである:
【００７４】
【表３】
【００７５】
[086]ろ過された上部層を20-25%の合計固形分のペースト(past)にまで濃縮する。この生成物は、高度に水溶性であり、及びそれを抽出物-A中に添加し、それは生成物#1の1部分である。生成物#Iを生成物IIに添加してよく、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化して、上記表において記載するような完成した生成物IIを与える。篩分け物(filtrate、ろ液)を方法Aの抽出物-A中に添加し、それは水溶性生成物であり、及びそれを生成物#Iにおいて含む。
【００７６】
[087]方法Bの第2の処理(図6)は、使用物の水での抽出を含む。まず、方法B(B.1)の第1の処理からの乾燥した使用物の既知の量を、適切な抽出機において約6容量のDM水と共に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケット中に通すことによって加熱する。温度を次いで約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 水抽出物B#1を与える。
【００７７】
[088]約4容量のDM水を次いで反応機中に負荷し、及び約85℃にまで蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。温度を約2時間まで循環の下で維持する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分けて: 水抽出物B#2を与える。これらの工程をもう1回繰返し、及び抽出物を収集して: 水抽出物B#3を与える。
【００７８】
[089]すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機中に負荷する。抽出物における水を次いで蒸留し、及び抽出物を20-25%の合計固形分(TS)に濃縮する。抽出物を次いで方法Aの水抽出物-Aに添加し、それは生成物#Iの1部分である。
【００７９】
[090]方法Bの第3の処理(図7)は約20%のマンゴスチンから約>40%までを備える抽出物の富化のためのものである。この目的のため、方法B(B.1)の第1の処理の間に得られる湿潤ケーキを、更に水で洗浄する。20%のγ-マンゴスチンを含む既知分量の抽出物を、適切な反応機において約8容量のDM水と共に負荷し、及び30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を約75-80℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまでジャケットからの蒸気の回収によって冷却し、浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減し、及びそれを室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を次いで5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加し、及びスラリにまでし、それを再び5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、生成物からタンニンを除く。水洗を2回より多く繰返す。次いで湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及び粉砕して: 方法Bの抽出物-Cを与える。
【００８０】
[091]双方の方法A(A.4)の抽出物-C及び方法B(B.3)の抽出物-Cを組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用いる。生成物の化学的成分は以下のとおりである:
【００８１】
【表４】
【００８２】
[092]生成物-#I及び/又は生成物-#IIを生成物#IIIに添加し、上記の表Aに記載するような完成生成物IIIを与えるために、γ-マンゴスチン、フラボノイド、及びタンニンの含量を平衡化することができる。
【００８３】
[093]すべての3種の水洗物及び篩分けた頂部層を次いで組み合わせ、反応機中に負荷し、及び約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する。これを次いで抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である。抽出物-A(異なる抽出物のすべての水溶性部分から成る)を次いで噴霧乾燥する。噴霧乾燥のための変数は次のとおりである: a) 約250℃での入口温度、b) 約108℃での出口温度、及びc) 水カラムにおいて約-5mmの室(チャンバ)圧力。上の前記方法A及びBから生産される異なる抽出物を、かかるやり方で配合し、3種の望ましい生成物、即ち、生成物#I、#II及び#IIIを得る; かかる適切に標準化した具体例を以下の表で概説する:
【００８４】
【表５】
【００８５】
[094]40%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーン抽出物を開発するため、2種の異なる方法を発展させる。方法1は外皮をDM水で抽出すること及び次いで使用物を有機溶媒で抽出することを含む。方法2は外皮を直接有機溶媒で抽出し及び次いで濃縮した抽出物をDM水で洗浄することを含む。
[方法1(40%マンゴスチン用)]
【００８６】
[095]方法1は以下の工程を備える: マンゴスティーン外皮の小片をDM水で抽出した後(上記の方法A処理#1におけるように)、使用物からの残留水を完全に排出する。残りの湿ったマンゴスティーン外皮の小片は外皮の使用物として知られる。外皮使用物の既知分量を次いで、適切な抽出機中に約6容量の90%有機溶媒、即ちアルコールと共に負荷する。抽出機を次いで約65℃-75℃にまで、蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件に維持し、及び約2時間まで継続する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温にまで冷却する。アルコール抽出物を次いでよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分け: 溶媒抽出物#1を与える。
【００８７】
[096]約4容量の80%アルコールを次いで抽出機中に負荷し、及び還流温度にまで蒸気を外部ジャケットに通すことによって加熱する。加熱及び還流を約2時間まで継続する。2時間後、加熱を停止し、及び温度を室温に冷却する。抽出物を次いでよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分けて: 溶媒抽出物#2を与える。これらの工程を繰返し、及び抽出物を収集し: 溶媒抽出物#3を与える。すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に収集する。溶媒を抽出物から留去し(distilled off)、及び約40-45%の合計固形分(TS)を含む半固体形ペーストに濃縮する。濃縮した抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【００８８】
【表６】
【００８９】
[097]濃縮したペーストを次いで室温で約10-12時間堆積のために保持する。堆積の後、ペーストを上部及び下部の層に分ける。双方の層を分離し、及び分析し、それらの結果を以下に続ける:
【００９０】
【表７】
【００９１】
[098]下部層を分離し、及び約5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける。最小量の水を添加して、それをスラリにまでし、及びそれを約5-ミクロンのフィルタを介し篩分け、及び湿潤ケーキを一定の減圧の下で約80℃で吸込み乾燥する(suck dried)。最終生成物は淡褐色粉体であり; 最終生成物の化学的組成は以下のとおりである:
【００９２】
【表８】
【００９３】
[099]方法2: 半固形生成物を20%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーン外皮抽出物の処理から得(TDS 20-25%)、それをまたγ-マンゴスチンの約40%及びその上までを含有する抽出物の富化のために用いることができる。それにより、γ-マンゴスチンの更なる富化のために、約20%から約40%及びその上までを2種の異なる処理によって達成する。
【００９４】
[0100]処理#1において: 約20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を、適切な反応機中に約5容量のDM水と共に負荷し、及びよく30分間撹拌する。5%水酸化カリウム(KOH)の約50Lの容量を、2.5kgのKOHを50LのDM水中に溶解することによって調製する。この5%KOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加し、pHを約8.0から約8.2までの範囲に持っていく。反応塊を約55-60℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで冷却し、及びpHを点検し、及び約pH8.0から約8.2まで5%KOHを添加することによって維持する。再び反応塊を約55-60℃に約30分間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまで下げ、浄化した容器中に負荷軽減し、及び室温で約10-12時間保つ。頂部層を次いで傾斜し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を約5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。最小量のDM水を湿潤ケーキに添加し、それをスラリにまでし、及び再びそれを約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、過剰なKOHを生成物から除去する。湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75℃で乾燥する。
【００９５】
【表９】
【００９６】
[0101]処理#2では、20%のγ-マンゴスチンを含む既知分量の抽出物を、適切な反応機において約8容量のDM水と共に負荷し、及び約30分間よく撹拌する。蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を約75-80℃に約1時間一定の撹拌の下で加熱する。反応塊を次いで室温にまでジャケットからの蒸気の回収によって冷却する。かん水溶液(brine solution)をジャケット中に通し、及び反応塊を約-5℃に約5時間冷ます(チルドする)。反応塊の温度を次いで室温に持っていく。反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器において負荷軽減し、及びそれを室温で約10-12時間保つ。頂部層を蒸留し、及び底部堆積塊を収集する。堆積塊を次いで約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する。DM水を湿潤ケーキに添加して、それをスラリにまでする。再びそれを、約5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、生成物からタンニンを除去する。水洗を次いで2回より多く繰返し、湿潤ケーキを次いで減圧の下で約75℃で乾燥し、及び粉砕する。抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【００９７】
【表１０】
【００９８】
[0102]すべての3種の水洗物を次いで組み合わせ、反応機中に負荷し、20-25%のTSのペーストにまで濃縮し、及び生成物を噴霧乾燥する。噴霧乾燥のための変数は次のとおりである: (a) 入口温度: 約250℃、(b) 出口温度: 約108℃、及び(c) 室圧力: 約-5. (水カラムでのmm)。
【００９９】
[0103]この水生成物は水溶性であり、及びマンゴスティーン外皮抽出物に対する希釈剤として用い、望ましい分量のγ-マンゴスチンを具える調剤物を調製することができる。最終生成物は褐色粉体である。この生成物を“生成物(a)”と称し、及び同じものを上述の生成物I中に望ましい分量で添加する。生成物の化学的組成は次のとおりである:
【０１００】
【表１１】
【実施例】
【０１０１】
[生産処理及びインビトロ及びベンチ-レベル調査の例]
[処理例]
[処理A.1: マンゴスティーン外皮の水での抽出]
[0104]方法-A: 方法-Aにおいて、図1において描くように、及び次のとおりに、外皮をまず水で抽出し、及び次いで使用物をその後有機溶媒で及び再び水で抽出する:
1. 既知量の乾燥し、浄化したマンゴスティーン外皮小片を適切な抽出機において負荷する工程。
2. 6容量の脱塩した水(DM水)を負荷する工程。
3. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって開始する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を抽出機中に負荷する工程。
8. 反応機(抽出機)の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって開始する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)
12. 双方の水抽出物を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程。この水抽出物を抽出物-Aと命名し、それは生成物#Iの1部分である。生成物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】
[0105]処理A.2であり、図2において描くようなもので、以下のように操作する:
1. 処理A.1からのマンゴスティーン外皮の既知分量の再-乾燥使用物を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量の80%アルコール、即ちアルコールを負荷する工程。
3. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで循環の下で継続する工程。
5. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. アルコール抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
7. 4容量の80％アルコールを反応機中に負荷する工程。
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで循環の下で継続する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物(溶媒抽出物#3)を収集する工程。
13. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する工程。
14. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。
15. 半固形ペーストを室温において8-10時間堆積のために保持する工程。
16. ペーストを、堆積後、2種の部分の、上部層及び下部層にまで分ける工程
17. 下部層を分離し、及び5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
18. 下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える工程。
19. 湿潤ケーキを一定の減圧下に75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-B)(この生成物は生成物#IIの1部分である)。
20. 篩分けた上部層を、20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程である(この生成物は、高度に水溶性であり、及び抽出物-A中に添加され、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理A.3: 使用物の水での抽出]
【０１０４】
[0106]この処理において、図3に描くように、溶媒抽出後の使用物をもう1回水で抽出し、他のタンニンを得る。
1. 既知量の乾燥使用物を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 4容量のDM水を負荷する工程。
3. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を反応機中に負荷する工程
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)。
12. 双方の抽出物を組み合わせ、及び20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程である(この水抽出物を処理A.1の抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理A.4: 20%から>40%までのマンゴスチンの富化]
【０１０５】
[0107]この処理において(図4参照)、処理A.2の、抽出物-Bの湿潤ケーキを再び処理し、>40%のγ-マンゴスチンを含む抽出物を得、それは、生成物#IIIの1部分である。
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)の既知分量を反応機において負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下に加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減する工程
7. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程。
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
9. 堆積塊を、5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
10. DM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
11. 5-ミクロンのメッシュを介して篩分けて、タンニンを生成物から除去する工程。
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-C)で; この生成物は生成物#IIIの1部分である工程。
14. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
15. 物質を約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程である; (この水抽出物を処理A.1の抽出物-A中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)。
[処理B1: 外皮の有機溶媒での抽出]
【０１０６】
[0108]方法B: 方法-Bにおいて、図5)において描くように、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出する。
1. 乾燥し、及び浄化したマンゴスティーン外皮の既知分量を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量の約80%アルコールを負荷する工程。
3. 反応機(抽出機)の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで循環の下で継続する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. アルコール抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
7. 4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程
8. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで循環の下で継続する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物(溶媒抽出物#3)を収集する工程。
13. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において負荷する工程。
14. 溶媒を抽出物から留去し、及びそれを40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。
15. ペーストを約10時間保持する工程。
16. ペーストを、5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
17. 湿潤ケーキを減圧の下に75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-B)で、処理#A.2の抽出物-B及び処理#B.1の抽出物-Bの双方を組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である工程(生成物-#Iを生成物#II中に添加してよく、完成した生成物IIを与えるために、表1Aにおいて記載するように、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)。この最終生成物は淡褐色粉体であり、及びその化学的組成は以下のとおりである:
【０１０７】
【表１３】
【０１０８】
18. 篩分け物を処理A.1の抽出物-A中に添加する工程で、それは水溶性生成物であり、及び生成物-Iにおいて含まれる工程である。
[処理B.2: 使用物の水での抽出]
【０１０９】
[0109]処理B.2を図6において描き、以下のように操作するものである:
1. 処理B.1からの乾燥した使用物の既知量を適切な抽出機中に負荷する工程。
2. 6容量のDM水を負荷する工程。
3. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
4. 85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
5. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
6. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#1)。
7. 4容量のDM水を抽出機中に負荷する工程
8. 抽出機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
9. 85℃にまで加熱し、及び温度を2時間まで循環の下で維持する工程。
10. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
11. 水抽出物を浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(水抽出物#2)。
12. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(水抽出物#3)。
13. すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に負荷する工程。
14. 水を抽出物において留去し、及び20-25%の合計固形分(TS)にまで濃縮する工程。
15. この抽出物を処理A.1の水抽出物-A中に添加する工程で、それが生成物#Iの1部分である工程。
[処理B.3: 20%のγ-マンゴスチンから>40%までを含む抽出物の富化]
【０１１０】
[0110]処理B.3(図7)において、処理#B.1の間に得られる湿潤ケーキを更に水で洗浄する。
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下で加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器において負荷軽減する工程
7. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程。
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
9. 堆積塊を5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
10. DM水を湿潤ケーキ中に添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
11. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分け、生成物からタンニンを除去する工程。
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕する工程(抽出物-C)。処理A.4の抽出物-C及び処理B.3の抽出物-Cの双方を組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用いる(生成物-I及び/又は生成物-IIを生成物IIIに添加してよく、表1Aにおいて記載するような完成生成物IIIを与えるために、γ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)。生成物の化学的組成は以下のようである:
【０１１１】
【表１４】
【０１１２】
14. すべての3種の水洗物及び篩分けた頂部層を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
15. 組み合わせた洗浄物を、20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程。
【０１１３】
[0111]これを抽出物-A中に添加し、それは、生成物#Iの1部分である。抽出物-A(すべての異なる抽出物の水溶性部分からなる)を噴霧乾燥する。噴霧乾燥についての変数は次のとおりである: a) 入口温度: 250℃、b) 出口温度: 108℃及びc) 室圧力: -5(水カラムのmm)。
【０１１４】
[0112]上の前記方法A及びBから生産される異なる抽出物をそのようなやり方で配合し、3種の望ましい生成物、即ち、生成物#I、II及びIIIを得る。生成物I、1%マンゴスチンについての処理の概要を図8において提供し; 及び20%マンゴスチンについての処理の概要を図9において提供する。40%マンゴスチンについての処理の概要を図10において提供し; 40%マンゴスチンの処理の選択肢の詳細を図11-13において提供する。これらの3種の具体例の、本明細書において確認される生成物I、II及びIIIとしての化学的及び物理的な変数を以下の表において示す:
【０１１５】
【表１５】
【０１１６】
[0113]40%マンゴスチンを含有するマンゴスティーン抽出物を開発するために、2種の異なる方法を提供する。方法1(図11)は外皮をDM水で抽出する工程、及び次いで使用物を有機溶媒で抽出する工程を伴う。方法2は外皮を直接に有機溶媒で抽出する工程(図12)及び次いで濃縮した抽出物をDM水で洗浄する工程(図13)を伴う。
[40%マンゴスチン用の方法1(図11参照)]
【０１１７】
1. マンゴスティーンの外皮の小片をDM水で抽出した後(参照: 処理#1)、残留する水を使用物から完全に排出させる工程である。残る加湿したマンゴスティーンの外皮の小片がマンゴスティーンの使用物として知られる。
2. 既知分量のマンゴスティーンの使用物を、適切な抽出機中に負荷する工程。
3. 6容量の約90%有機溶媒、即ちアルコールを負荷する工程。
4. 反応機(抽出機)における加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことによって惹起する工程。
5. 65℃-75℃にまで加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程。
6. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
7. アルコール(有機溶媒)抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)。
8. 4容量の80%アルコールを抽出機中に負荷する工程
9. 反応機の加熱を、蒸気を外部ジャケット中に通すことで惹起する工程。
10. 還流温度にまで加熱し、及び2時間まで還流を継続する工程。
11. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程。
12. 抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#2)。
13. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)。
14. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び適切な反応機中に収集する工程。
15. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分(TS)を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程。濃縮した抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】
16. 濃縮したペーストを室温において10-12時間堆積のため保持する工程。堆積の後、ペーストを上部及び下部の層にまで分ける。双方の層を分離し、及び分析する。
【０１２０】
【表１７】
【０１２１】
17. 下部層を分離し、及びそれを、5-ミクロンのフィルタを介して篩分ける工程。
18. 最小量の水を添加し、及びそれをスラリにまでする工程、
19. 5-ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを吸引し乾燥する(suck dry the wet cake)工程。
20. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で80℃で乾燥する工程。最終生成物は淡褐色粉体であり、以下の化学的組成を有する:
【０１２２】
【表１８】
【０１２３】
[0114]20%のγ-マンゴスチンを含有するマンゴスティーンについての処理から得る半固形生成物(TDS 20-25%)をまた、40%及びその上までのγ-マンゴスチンを含有する抽出物の富化のために用いることができる。γ-マンゴスチンの更なる富化のために、約20%から40%及びその上までを2種の異なる処理によって達成する。
[40%のマンゴスチン用の方法2の処理#1(図12参照)]
【０１２４】
1. ほぼ20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 5容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 5%の水酸化カリウム(KOH)の50Lを、2.5kgのKOHを50LのDM水中に溶解することによって調製する工程。
5. 5%KOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加して、pHの8.0から8.2までにさせる工程。
6. 反応塊を55-60℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
7. 反応塊を室温にまで冷却する工程。
8. pHを検査し、及びpH8.0から8.2までを、5%KOHを添加することによって維持する工程。
9. 反応塊を55-60℃にまで0.5時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
10. 反応塊を室温にまで冷却する工程。
11. 反応塊を浄化した容器において負荷軽減する工程。
12. 反応塊を室温において10-12時間保つ工程、
13. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
14. 堆積塊を5ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
15. 最小量のDM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリにまでする工程。
16. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分けて、過剰なKOHを生成物から除去する工程。
17. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥する工程。
【０１２５】
【表１９】
【０１２６】
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物の既知分量を適切な反応機中に負荷する工程。
2. 8容量のDM水を反応機中に添加する工程。
3. 30分間よく撹拌する工程
4. 蒸気を反応機のジャケット中に通し、及び反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程。
5. 反応塊を室温にまで、蒸気をジャケットから回収することによって冷却する工程。
6. かん水溶液をジャケット中に通し、及び反応塊を-5℃にまで5時間冷ます工程。
7. 反応塊を室温にまで戻させる工程。
8. 反応塊を浄化したステンレス鋼製の容器中に負荷軽減する工程
9. 反応塊を室温で10-12時間保持する工程。
10. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程。
11. 堆積塊を、5-ミクロンのメッシュを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程。
12. DM水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程。
13. 5-ミクロンのメッシュを介し篩分けて、タンニンを生成物から除去する工程。
14. 水洗を2回よりも多く繰返す工程。
15. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥させ、及びそれを粉砕する工程。抽出物の化学的組成は以下のとおりである:
【０１２７】
【表２０】
【０１２８】
16. すべての3種の水洗物を篩分けた頂部層と組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程。
17. それを20-25%のTSのペーストに濃縮する工程
18. 生成物を噴霧-乾燥する工程。
【０１２９】
[0115]この水生成物は水溶性であり、及びガルシニアの外皮抽出物に対する希釈剤として用い、γ-マンゴスチンの望ましい分量を含む調剤物を調製する。噴霧乾燥及び噴霧乾燥についての変数は次のとおりである: a) 入口温度: 250℃、b) 出口温度: 108℃及びc) 室圧力: -5。
[インビトロ及びベンチレベルの調査]
【０１３０】
[0116]本明細書に記載するマンゴスティーン組成物の安全性及び有効性を、次の例によって実証するが、それらは、例示目的のためだけに挙げるもので、及び予防上又は治療上の使用の例に制限されない。マンゴスティーンの果皮の混合物の治療上の組成物(Xanomax(R)(キサノマックス、商標) 10%)を、本明細書に記載の具体例に従って調製し、及び安全性のインビトロ細胞傷害性試験及び抗-酸化剤の処理能力のベンチレベルの調査において被験物品(article)として用いた。加えて、マンゴスティーン組成物の種々の生成物の形態の例を記載し、及びそれらのヒトの健康上で有利な効果の例を提供する。
[毒性調査1]
【０１３１】
[0117]この調査の目的は、マンゴスティーンの抽出物を、哺乳類系における細胞傷害性のそのレベルについて評価することであった。したがって、連続的に希釈した10％マンゴスティーン果皮の被験物品で、培養物における哺乳類細胞に対する細胞傷害性についてものである(L-929マウス線維芽細胞、American Type Culture Collection(アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション)から: CCL-1)。被験物品は、元が10%マンゴスティーンの調製物で)、適した容量の細胞培養媒体(Earle’s Minimal Essential Medium(アールの最小必須培地)、E-MEM)中で、滅菌容器において、24から25までの時間、37±1℃で温置(インキュベーション)した。抽出期間の終点で、抽出物を被験物品から傾斜した。一連の抽出物の8種(8)の希釈物を、培養媒体での倍数希釈配列(two-fold dilution sequence)において調製した。希釈物を調製した後、維持培養媒体を試験培養ウェルから除去し、及び1mLの物品の試験希釈物で置換した。細胞傷害性が陽性の対照(コントロール)媒体(100μモルCdCl2)、被験物品抽出物の希釈物、及び対照抽出物を、同時に培養物プレートに対し3通りのウェルにおいて添加した。細胞培養プレートを72時間37±1℃で湿気のある雰囲気の5±1%のCO2での空気中で温置した。培養物を細胞傷害性効果について、顕微鏡検査によって、24、48、及び72±4時間の温置で評価し、及び結果を点数化(スコア)し、及び記録した。
【０１３２】
[0118]アッセイ及び被験物品の結果の妥当性の最終的評価は、次に挙げる規準及び科学的な判断に基づいた。溶解の点数化のとき、各培養物を陰性対照によって表示される溶解の量に関して評定した。陰性対照を、細胞が少なくとも70%の生存を表示する場合、“0”と考えた。陰性対照の皿(ディッシュ)において表示される70%より少ない細胞生存率及び/又は10%より大きな変性を、細胞又は培養技術に固有の問題の指示と考え、及び従って試験結果を任意の分析に用いなかった。有効なアッセイ、適した陽性及び陰性の対照結果を有するものしか、分析で含めなかった。陽性対照は中等度(moderate)から重度(strong)までの細胞傷害性反応を表示し、点数で“3”又は“4”を招いた。
【０１３３】
[0119]被験物品を粉体として堤出し、及び室温で維持した。貯蔵液を4.2gの被験物品と21mLのE-MEM+5%ウシ胎児血清(FBS)とを混合することによって調製した。混合物を37±1℃で24-25時間温置した。温置の後、混合物を2種の層に分離した。視覚的に明らかに粒子を含まない層を管から除去し、及び遠心分離機の管に移した。液体を次いで3000rpmで10分間遠心分離機にかけた。得られる上清を次いで試験のために用いた。より一層低い用量をこの貯蔵物から使用の直前にE-MEM+5%FBSでの希釈によって調製した。貯蔵液の分割量(アリコート)をpH測定のために採取した。
【０１３４】
[0120]細胞傷害性を評価するための規準には、細胞における形態学上の変化が含まれ、それは、肉芽形成、円鋸歯状形成(crenation)、又は円唇化(rounding)、溶解又は剥離(detachment)による単層からの生存細胞の損失のようなものである。試験の妥当性は、陰性対照の培養物が試験の持続期間中に健康で正常な外観を維持することを要求する。毒性の程度は表2における仕組みに従って点数化する:
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
[0121]貯蔵混合物の初期の温置の後、媒体は色で濃褐色であると見出され、それは、高レベルの柔毛性(flocculent)の粉体を含んでおり、及び混合物のpHは4.03であった。初期の2種の点数化の期間の間に、頂部の2種の用量は破片(debris)のレベルのために点数化できなかった。最終的な点数化の期間の間の細胞を視覚化するために、ニート(neat、そのまま)の投薬されたウェル(neat dosed wells)を、リン酸塩緩衝化塩類液(phosphate buffered saline)で洗浄した。これは単層の視覚化及びそれに続く点数化を可能にした。表3に示すように、2種の用量レベル(1:4及び1:8の希釈物)は穏やかに細胞に影響を与えることが注目された。しかし、1:16の希釈では、細胞は形態学的に異常に見え、完全な細胞死に一致した。
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】
[0122]被験物品、Xanomax(R) 10%は、72±4時間で“4”に点数化し、及びこの試験の条件の下でそのレベルで有毒と考えられる。しかし、4種のより一層濃縮した用量のレベルは有意な毒性と関連付けられる形態学上の変化の種類を誘導しなかった。1:32の用量で、被験物品は実質的な形態学上の変化を誘導しなかった。そのようにして、被験物品は1:32の希釈でアッセイを通ったと考えられる。希釈のより一層高いレベルでは、明らかなように細胞傷害性の証拠はない。
[毒性調査2]
【０１３９】
[0123]この調査の目的は、40%マンゴスティーンの果皮の被験物品の連続的に希釈した抽出物を、哺乳類細胞に対する細胞傷害性について培養物で評価することであった。被験物品を適した容量のE-MEM中で、滅菌した容器において、24から25までの時間37±1℃で温置した。清澄な上清を創造するために手段が採られた後、抽出物の一連の8種(8)の希釈物を、E-MEMにおいて倍数希釈配列で調製した。希釈物を調製した後、維持培養媒体を試験培養ウェルから除去し、及び1mLの試験媒体の希釈物で3通りのウェルにおいて置換した。陽性対照媒体、被験物品抽出物、及び対照抽出物を同時に培養物プレートに対し3通りのウェルにおいて添加した。プレートを72時間37±1℃で湿気のある雰囲気の5±1%のCO2での空気中で温置した。培養物を細胞傷害性効果について、顕微鏡検査によって、24、48、及び72±4時間の温置で評価し、及び結果を点数化し、及び記録した。24時間の抽出後、液体を50mLの円錐管に移し、及び10分間3000rpmで遠心分離機にかけた。分離によって創造した小粒(ペレット)を処分し、得られる上清は清澄で、淡褐色及び7.5のpHを有した。
【０１４０】
[0124]細胞傷害性を評価するための規準には、細胞における形態学上の変化が含まれ、それは、肉芽形成、円鋸歯状形成、又は円唇化、溶解又は剥離による単層からの生存細胞の損失のようなものである。試験の妥当性は、陰性対照の培養物が試験の持続期間中に健康で正常な外観を維持することを要求する。毒性の程度は上の表1(表2)におけるように点数化する:
【０１４１】
[0125]アッセイの結果を表3(表4)において提示する。顕微鏡的な評価により、被験物品の破片のかなりの量が、ニート抽出物で処置したすべてのウェルにおいて注目された。最終的な3日での評価を、2名の科学者によって行った。ニート抽出物で処置する細胞がより一層多く円唇化され、及び若干の円鋸歯状形成が陰性対照に比較して示されると思われる一方、それらは生きており、広汎な溶解は注目されなかった。細胞は1:4の希釈で処置されるウェルにおいて死んで見え(完全に円唇化し、及び円鋸歯状形成する)、細胞は付着して見えた。
【０１４２】
【表２３】
【０１４３】
[0126]被験物品、Xanomax(R)(40%)は、24及び48±4時間で“4”に、及び72±4時間でニート濃度で“2” 点数化し、及びこの試験の条件の下でこの用量レベルで無-毒性(non-toxic)と考えられる。1:2の希釈で、被験物品は24、48時間及び72時間の観察期間で“2”に点数化され、一方で、1:4の用量レベルで、それは24、48及び72時間の観察期間で“4”のスコアを誘導した。このようにして、1:2の用量レベルは、無-毒性の応答を誘導したと考えられるが、1:4の用量は毒性であると見出された。すべての他の用量レベルは“0”に点数化され、及びこの調査の条件下で無-毒性であると考えられる。
[ORAC及びCOX分析]
【０１４４】
[0127]酸素ラジカル吸収処理能力(ORAC)の分析は、自然の生成物の酸化防止剤の処理能力の信頼できる、及び認識された標準的な試験である。より一層詳しくは、このアッセイは酸化防止剤によるペルオキシルラジカルに対する捕捉性の処理能力の尺度を提供し、それは、体において見出される最も共通する反応性酸素種(ROS)の1種である。ORAC/ハイドロは水溶性の酸化防止剤の処理能力を反映し、及びORAC/リポは脂溶性の酸化防止剤の処理能力である。ORAC/合計はORAC/ハイドロ及びORAC/リポの計である: Trolox(トロロックス)、水溶性のビタミンE類似体(アナログ)を、較正標準として用い、及びORACの結果を、1グラム当りのマイクロモルのTrolox当量(TE)として現す。コーヒー酸を較正標準として用い、及びHORAC(ヒドロキシルラジカルに特異的であるORAC試験)の結果を、1グラム当たりのμモルのコーヒー酸当量(CAE)として現す。Troloxを較正標準として用い及びNORACの結果を1グラム当たりのμモルのTorolox当量(TE)として現す。
【０１４５】
[0128]シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を37℃で酸素消費をHansatech(ハンサテク)によるOxytherm Electrode Unit(オキシターム・エレクトロード・ユニット)を用いて監視することによって測定した。IC50はアッセイ条件の下で酵素の活性の50%を抑制する試料の濃度に等しい。COX-2の選択的な抑制剤は痛み及び炎症を軽減する。
【０１４６】
[0129]これらの種々の試験からのデータは、独立した実験室によって行なわれるように、40%マンゴスチンを有する創意に富む組成物の代表的な試料のものであり、表5において報告する。1%、10%、20%、及び40%のマンゴスチン組成物の代表的試料の比較は表6において詳しい。これらのインビトロ試験データは、高度に有効な遊離基捕捉性の活性を、ペルオキシル、ヒドロキシル、ペルオキシ亜硝酸、及び超酸化物の陰イオンラジカルに対する創意に富むマンゴスチン組成物によって実証する。
【０１４７】
【表２４】
【０１４８】
【表２５】
[発明の等価物]
【０１４９】
[0130]多数の本発明の好適例及びその変形を詳細に記載したが、開示される治療上の組合せを用いる他の修飾及び方法は当業者にとって明らかである。したがって、種々の適用、修飾、及び置換は、等価物から、本発明及び請求の範囲の及ぼす範囲の精神から逸脱することなく作製されることを理解すべきである。種々の用語及び慣習上のきまりを本発明の理解を伝えるのに記述において用いた。これらの種々の用語の対応する記述がこれらの種々の用語の普通の言語上又は文法上の変形に適用されることが理解される。また、若干の化合物を商品名によって識別したが、これらの名称が当代の例として提供され、及び本発明がかかる文字どおりの範囲によって、特に化合物が化学用語で記載されたときに、制限されないことが理解される。書面による記載は生化学的な理論及び本発明の記載における利用可能なデータの解釈を提供するが、かかる理論及び解釈が請求の範囲を拘束又は制限しないことを理解すべきである。さらに、本発明が、本明細書に説明する例証の目的のための具体例に制限されない理解される限られないが、添付する請求の範囲で、その各々の要素が権利を与えられる同等の十分な範囲を含めるものの公平な読みによってのみ規定することを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】処理A.1、水抽出処理についての流れ図(フローチャート)である。
【図２】処理A.2、アルコール抽出処理についての流れ図である。
【図３】処理A.3、追加の水抽出処理についての流れ図である。
【図４】処理A.4、富化処理についての流れ図である。
【図５】処理B.1、有機溶媒での抽出処理についての流れ図である。
【図６】処理B.2、水抽出処理についての流れ図である。
【図７】処理B.3、富化処理についての流れ図である。
【図８】1%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図９】20%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図１０】40%のマンゴスチン抽出物用処理についての流れ図である。
【図１１】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法1についての流れ図である。
【図１２】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法2、処理1についての流れ図である。
【図１３】40%のマンゴスチン抽出物用処理、方法2、処理2についての流れ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物であって、抽出物がキサントンを組成物の合計重量の約0.1%から約80%までの間の濃度で含み、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項２】
抽出物が組成物の合計重量の約0.3%から約60%までの間の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項３】
抽出物が組成物の合計重量の約1.0%から約40%までの間の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項４】
抽出物が組成物の合計重量の約1%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項５】
抽出物が組成物の合計重量の約10%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項６】
抽出物が組成物の合計重量の約20%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項７】
抽出物が組成物の合計重量の約40%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項８】
組成物が疾病の予防又は処置にとって十分な治療上の薬剤である、請求項1の組成物。
【請求項９】
組成物がヒト疾病の予防又は処置にとって十分な治療上の薬剤である、請求項8の組成物。
【請求項１０】
組成物が皮膚の疾病の予防又は処置にとって十分である、請求項8の組成物。
【請求項１１】
皮膚の疾病が紫外線放射への曝露と関連付けられる、請求項10の組成物。
【請求項１２】
皮膚の疾病が、日焼け、光線過敏、皮膚-局在性アレルギー、免疫抑制、早老、乾癬、癌性損傷、前癌性損傷、細菌感染、ウイルス感染、菌類感染、及び発疹からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項10の組成物。
【請求項１３】
前癌性損傷又は癌性損傷が、化学線角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び悪性黒色腫からなる群より選ばれる1種である、請求項12の組成物。
【請求項１４】
皮膚の疾病が多形光線疹である、請求項10の組成物。
【請求項１５】
組成物が組織の生物保護にとって十分であり、そのような生物保護が、アレルギー、炎症、及び予定死からなる群より選ばれる条件を防止又は処置する、請求項8の組成物。
【請求項１６】
組成物が、反応性酸素種への曝露の結果である疾病の処置にとって十分な酸化防止剤である、請求項8の組成物。
【請求項１７】
反応性酸素種への曝露の結果である疾病が皮膚疾病である、請求項16の組成物。
【請求項１８】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物であって、抽出物が、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、及びγ-マンゴスチンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備え、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項１９】
さらに、(1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備える、請求項18の組成物。
【請求項２０】
さらに、(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2、プロシアニジンB-2、ガルシノンA、ガルシノンB、ガルシノンC、ガルシノンD、ガルシノンE、及びマクルリンからなる群の1種又はそれよりも多い種類の化合物を備える、請求項18又は19の組成物。
【請求項２１】
組成物であって、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、及びγ-マンゴスチンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備え、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項２２】
さらに、(1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備える、請求項21の組成物。
【請求項２３】
さらに、(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2、プロシアニジンB-2、ガルシノンA、ガルシノンB、ガルシノンC、ガルシノンD、ガルシノンE、及びマクルリンからなる群の1種又はそれよりも多い種類の化合物を備える、請求項21又は22の組成物。
【請求項２４】
組成物が栄養補助剤であり、健康に良い利益を提供するのに十分である、請求項1の組成物。
【請求項２５】
栄養補助剤が食物及び飲物からなる群より選ばれる形態中に組み込まれる、請求項24の組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも1種の第2の治療上の薬剤を備え、併用治療上の実体を形成し、実体が疾病を防止又は処置するのに十分である、請求項8の組成物。
【請求項２７】
請求項26の併用治療上の実体であって、皮膚の疾病を防止又は処置するのに十分である、実体。
【請求項２８】
請求項27の組成物であって、皮膚の前記疾病が、異常な皮膚性の分化、増殖、又は色素沈着、細菌感染、寄生生物性感染、菌類感染、炎症、痛み又は任意の原因からの刺激、そう痒症、ウイルスの薬剤、表皮剥奪、UV(紫外線)放射障害、脂漏、ふけ、及びにきびからなる群より選ばれる1種又はそれよりも多い種類の条件を含む、組成物。
【請求項２９】
請求項27の組成物であって、少なくとも1種の第2の薬剤が、皮膚性の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着の調節剤、抗細菌薬剤、抗寄生生物薬剤、抗菌類薬剤、ステロイド性の抗-炎症性薬剤、麻酔剤、抗そう痒性薬剤、抗ウイルス薬剤、表皮剥奪薬剤、他の抗-酸化剤、抗脂漏性薬剤、抗ふけ薬剤、及び抗にきび薬剤からなる群より選ばれる、組成物。
【請求項３０】
日光への曝露によって生じる皮膚の疾病を処置するための方法であって、マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物を管理する工程を含み、抽出物が組成物の合計重量の約0.1%から約80%までの間の濃度であり、及びそのような組成物が独立して調節されるタンニンの濃度を持つ、方法。
【請求項３１】
抽出物が、特に組成物の合計重量の約0.3%から約60%までの濃度である、請求項30の方法。
【請求項３２】
抽出物が、より一層特に組成物の合計重量の約0.1%から約40%までの濃度である、請求項30の方法。
【請求項３３】
処理(A.1)であって、外皮を水-抽出し、及びそれにより用いた外皮を次いで有機溶媒で及び再び水で抽出し:
1. ある1容量のマンゴスティーンの外皮の小片を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の水を抽出機中に負荷する工程、
3. 抽出機を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
4. 抽出機を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#1をもたらす工程、
6. 4容量の水を抽出機中に負荷する工程、
7. 反応機(抽出機)を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#2をもたらす工程、及び
10. 双方の水抽出物#1及び#2を組み合わせ、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮し、抽出物-aとしてもたらし、それが生成物#Iの1部分である工程
を含む、処理。
【請求項３４】
処理(A.2)であって、処理A.1の使用物の外皮を有機溶媒で、及び再び水で抽出し:
1. 処理A.1からのマンゴスティーンの外皮のある1容量の再-乾燥使用物を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の約80%アルコールを反応機(抽出機)中に負荷する工程、
3. 反応機を65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で約2時間までの間維持する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. アルコール抽出物を容器中に篩分けて溶媒抽出物#1をもたらす工程、
6. 約4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を還流温度にまで加熱し、及び還流を約2時間まで継続する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 抽出物を容器中に篩分けて溶媒抽出物#2をもたらす工程、
10. 工程6から9までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
11. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
12. 溶媒を抽出物から留去し、及び約40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
13. 半固形ペーストを室温において8-10時間沈降(settling)のために保持する工程、
14. ペーストを、沈降後、2種の部分の、上部層及び下部層にまで分ける工程、
15. 下部層を分離し、及び5-ミクロン(μm)のフィルタを介し篩分ける工程、
16. 下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える工程、
17. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕して抽出物-bをもたらす工程(この生成物は生成物#iiの1部分である)、及び
18. 篩分けた上部層を、約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程(この生成物は、高度に水溶性であり、及び抽出物-a中に添加され、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３５】
処理(A.3)であって、溶媒抽出後の使用物を今一度水で抽出して、他のタンニンを得:
1. ある1容量の乾燥使用物を抽出機中に負荷する工程、
2. 約4容量の水を反応機(抽出機)中に負荷する工程、
3. 反応機を85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで維持する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#1をもたらす工程、
6. 約4容量の水を反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて、水抽出物#2をもたらす工程、及び
10. 双方の抽出物を組み合わせ、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程(この水抽出物を処理A.1の抽出物-a中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３６】
処理(A.4)であって、処理A.2の抽出物-bの湿潤ケーキを再び処理して少なくとも40%のマンゴスチンを含む抽出物を得、それが生成物#IIIの1部分であり:
1. 20%のマンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)のある1容量を反応機において負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 約30分間よく撹拌する工程、
4. 反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
5. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
6. 反応塊を容器中に負荷軽減する工程、
7. 反応塊を室温において約10-12時間保持する工程、
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
9. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
10. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにする工程、
11. 篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
13. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-c); この生成物が生成物#IIIの1部分である工程、
14. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、及び
15. 物質を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程; (この水抽出物を処理A.1の抽出物-a中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３７】
処理(方法B.1)であって、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出し:
1. 乾燥したマンゴスティーン外皮のある1容量を抽出機中に負荷する工程、
2. 6容量の約80%アルコールを負荷する工程、
3. 反応機(抽出機)を約65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. アルコール抽出物を容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)、
6. 約4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を還流温度にまで加熱し、及び還流を約2時間まで継続する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 抽出物を容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#2)、
10. 工程5から9までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
11. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において負荷する工程、
12. 溶媒を抽出物から留去し、及びそれを約40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
13. ペーストを約10時間保持する工程、
14. ペーストを篩分ける工程、
15. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-b)、処理#a,2の抽出物-b及び処理#b,1の抽出物-bの双方を組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である工程(生成物-Iを生成物IIに添加してよく、完成した生成物IIを与えるためにマンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)、及び
16. 篩分け物を処理A.1の抽出物-a中に添加する工程で、それが水溶性生成物であり、及び生成物-Iにおいて含まれる工程
を含む、処理。
【請求項３８】
処理(B.2)であって、処理B.1の使用物の外皮を水で抽出し:
1. 処理B.1からの乾燥使用物のある1容量を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の水を抽出機中に負荷する工程、
3. 抽出機を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
4. 反応機(抽出機)を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分ける工程、(水抽出物#1)、
6. 4容量の水を抽出機中に負荷する工程、
7. 抽出機を85℃にまで加熱し、及び温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#2をもたらす工程、
10. 工程6から9までを繰返し、及び抽出物を収集して水抽出物#3をもたらす工程、
11. すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
12. 水を抽出物において留去し、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程、及び
13. この抽出物を処理A.1の水抽出物-aに添加する工程で、それが生成物Iの1部分である工程
を含む、処理。
【請求項３９】
処理(B.3)であって、20%のマンゴスチンから40%までのマンゴスチンを含む抽出物を豊富にさせる(富化する)ためのもので、処理#B.1の間に得られる湿潤ケーキを更に水で洗浄し:
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物のある1容量を適切な反応機中に負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加し、及び約30分間よく撹拌する工程、
3. 反応塊を約75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下で加熱する工程、
4. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
5. 反応塊を容器において負荷軽減する工程、
6. 反応塊を室温において約10-12時間保持する工程、
7. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
8. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
9. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
10. スラリーを篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
11. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
12. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-c)、処理a,4の抽出物-c及び処理b,3の抽出物-cの双方を組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用い、(生成物-I及び/又は生成物-IIを生成物IIIに添加してよく、表1において記載するような完成した生成物IIIを与えるためにγ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化し)、生成物の化学的組成がそれに従う工程、
13. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、及び
14. 組み合わせた洗浄物を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程
を含む、処理。
【請求項４０】
処理であって、40%マンゴスチン抽出物を導き出すためのもので:
1. マンゴスティーンの外皮の小片を水で抽出した後(参照: 処理#1)、残留する水を使用物から完全に排出させる工程で、残る加湿したマンゴスティーンの外皮の小片がマンゴスティーンの使用物として知られる工程、
2. 既知の分量のマンゴスティーンの使用物を、適切な抽出機中に負荷する工程、
3. 6容量の90%有機溶媒を負荷する工程、
4. 反応機(抽出機)での加熱を、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって惹起する工程、
5. 65℃-75℃にまで加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程、
6. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程、
7. アルコール(有機溶媒)抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#1)、
8. 4容量のアルコールを抽出機中に負荷する工程、
9. 反応機の加熱を、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって惹起する工程、
10. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで継続する工程、
11. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程、
12. 抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#2)、
13. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
14. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において収集する工程、
15. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
16. 濃縮したペーストを室温において約10-12時間堆積のために保持する工程、
17. ペーストを、上部及び下部の層にまで分け、双方の層を分離し、及び分析する工程、
18. 下部層を分離し、及びそれを篩分ける工程、
19. 最小量の水を添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
20. 5-ミクロンのフィルターを介して篩分け、及び湿潤ケーキを吸引し尽くす(sucking the wet cake dry)工程、及び
21. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で80℃で乾燥して最終生成物、淡褐色粉体をもたらす工程
を含む、処理。
【請求項４１】
処理(方法2)であって、40%のマンゴスチン抽出物を導き出すためのもので:
1. ほぼ20%のマンゴスチンを含む抽出物のある1容量を反応機中に負荷する工程、
2. 5容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 30分間よく撹拌する工程、
4. 5%のKOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加してpHを8.0から8.2までにさせる工程、
5. 反応塊を55-60℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
6. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
7. pHを検査し、及びpH8.0から8.2までを5%KOHの添加によって維持する工程、
8. 反応塊を55-60℃にまで0.5時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
9. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
10. 反応塊を容器中に負荷軽減する工程、
11. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程、
12. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
13. 堆積塊を5ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
14. 最小量の水を湿潤ケーキに添加してそれをスラリーにまでする工程、
15. スラリーを篩分けて過剰なKOHを生成物から除去する工程、及び
16. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥する工程
を含む、処理。
【請求項４２】
処理(方法2の#2)であって、40%のマンゴスチンを抽出するためのもので:
1. 20%のマンゴスチンを含む抽出物のある1容量を反応機において負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 30分間よく撹拌する工程、
4. 反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
5. 反応塊を室温にまで冷却し、及び次いで反応塊を-5℃にまで5時間冷ます(チルドする)工程、
6. 反応塊を室温にまで戻させる工程、
7. 反応塊を容器中に負荷軽減し、及び室温で約10-12時間保持する工程、
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
9. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
10. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
11. スラリーを篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥させ、及びそれを粉砕し、すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
14. それを20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程、及び
15. 生成物をスプレー乾燥(噴霧-乾燥)する工程
を含む、処理。
【請求項４３】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を調製するための方法であって;
請求項33に従う処理を操作する工程、
請求項34に従う処理を操作する工程、
請求項35に従う処理を操作する工程、
請求項36に従う処理を操作する工程、
請求項37に従う処理を操作する工程、
請求項38に従う処理を操作する工程、及び
請求項39に従う処理を操作する工程
を含む、方法。
【請求項４４】
最終生成物が少なくとも1%の含量、少なくとも5%のフラボノイド含量、及び少なくとも15%のタンニンを持つ、請求項43の方法。
【請求項４５】
最終生成物が少なくとも20%の含量、少なくとも40%のフラボノイド含量、及び少なくとも12%のタンニンを持つ、請求項43の方法。
【請求項４６】
最終生成物が少なくとも40%の含量、及び少なくとも95%のフラボノイド含量を持つ、請求項43の方法。
【請求項１】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物であって、抽出物がキサントンを組成物の合計重量の約0.1%から約80%までの間の濃度で含み、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項２】
抽出物が組成物の合計重量の約0.3%から約60%までの間の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項３】
抽出物が組成物の合計重量の約1.0%から約40%までの間の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項４】
抽出物が組成物の合計重量の約1%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項５】
抽出物が組成物の合計重量の約10%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項６】
抽出物が組成物の合計重量の約20%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項７】
抽出物が組成物の合計重量の約40%の濃度で存在する、請求項1の組成物。
【請求項８】
組成物が疾病の予防又は処置にとって十分な治療上の薬剤である、請求項1の組成物。
【請求項９】
組成物がヒト疾病の予防又は処置にとって十分な治療上の薬剤である、請求項8の組成物。
【請求項１０】
組成物が皮膚の疾病の予防又は処置にとって十分である、請求項8の組成物。
【請求項１１】
皮膚の疾病が紫外線放射への曝露と関連付けられる、請求項10の組成物。
【請求項１２】
皮膚の疾病が、日焼け、光線過敏、皮膚-局在性アレルギー、免疫抑制、早老、乾癬、癌性損傷、前癌性損傷、細菌感染、ウイルス感染、菌類感染、及び発疹からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項10の組成物。
【請求項１３】
前癌性損傷又は癌性損傷が、化学線角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び悪性黒色腫からなる群より選ばれる1種である、請求項12の組成物。
【請求項１４】
皮膚の疾病が多形光線疹である、請求項10の組成物。
【請求項１５】
組成物が組織の生物保護にとって十分であり、そのような生物保護が、アレルギー、炎症、及び予定死からなる群より選ばれる条件を防止又は処置する、請求項8の組成物。
【請求項１６】
組成物が、反応性酸素種への曝露の結果である疾病の処置にとって十分な酸化防止剤である、請求項8の組成物。
【請求項１７】
反応性酸素種への曝露の結果である疾病が皮膚疾病である、請求項16の組成物。
【請求項１８】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物であって、抽出物が、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、及びγ-マンゴスチンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備え、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項１９】
さらに、(1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン、(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備える、請求項18の組成物。
【請求項２０】
さらに、(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2、プロシアニジンB-2、ガルシノンA、ガルシノンB、ガルシノンC、ガルシノンD、ガルシノンE、及びマクルリンからなる群の1種又はそれよりも多い種類の化合物を備える、請求項18又は19の組成物。
【請求項２１】
組成物であって、α-マンゴスチン、β-マンゴスチン、及びγ-マンゴスチンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備え、及び組成物がタンニンを、キサントンの濃度とは独立して調節される濃度で含む、組成物。
【請求項２２】
さらに、(1)カルバキサントン、(2)脱メチルカルバキサントン、(3)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(4)1-イソマンゴスチン、(5)3-イソマンゴスチン、(6)1-イソマンゴスチン水和物、(7)3-マンゴスチン水和物、(8)ガルタニン、(9)8-デオキシガルタニン、(10)ガルシノンA、(11)ガルシノンB、(12)ガルシノンC、(13)ガルシノンD、(14)ガルシノンE 、(15)マンゴスタノール(プレニルキサントン)、(16)マンゴスタノール(ポリ酸素化キサントン)、(17)6-デオキシ-γ-マンゴスチン、(18)マンゴスチノン、(19)1,5-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル-3-メトキシキサントン、(20)1,7-ジヒドロキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)-3-メトキシキサントン(21)1,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(22)1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチルブト-2-エニル)キサントン、(23)5,9-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-8-メトキシ-7-(3-メチルブト-2-エニル)-2H,6H-ピラノ[3,2b]キサンテン-6-オン、(24)2-(γ,γ-ジメチルアリル)-1,7-ジヒドロキシ-3-メトキシキサントン、(25)2,7-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-1,3,8-トリヒドロキシ-4-メチルキサントン、(26)2,8-ジ-(3-メチルブト-2-エニル)-7-カルボキシ-1,3-ジヒドロキシキサントン、(27)ノルマンゴスチン(ν-マンゴスチン)、(28)1,5,8-トリヒドロキシ-3-メトキシ-2-(3-メチル-2-ブテニル)キサントン、(29)1,7-ジヒドロキシ-2-イソプレニル-3-メトキシキサントン、(30)キサントンI、(31)BR-キサントンA、(32)BR-キサントンB(2,4,5-トリヒドロキシ-1-メトキシキサントン)、(33)ガルシノンB、(34)マンゴスタノール、(35)マンゴステノール、(36)マンゴステノンA、(37)マンゴステノンB、(38)トボフィリン、及び(39)トラペジフォリキサントンからなる群より選ばれる少なくとも1種のキサントンを備える、請求項21の組成物。
【請求項２３】
さらに、(-)-エピカテキン、プロシアニジンA-2、プロシアニジンB-2、ガルシノンA、ガルシノンB、ガルシノンC、ガルシノンD、ガルシノンE、及びマクルリンからなる群の1種又はそれよりも多い種類の化合物を備える、請求項21又は22の組成物。
【請求項２４】
組成物が栄養補助剤であり、健康に良い利益を提供するのに十分である、請求項1の組成物。
【請求項２５】
栄養補助剤が食物及び飲物からなる群より選ばれる形態中に組み込まれる、請求項24の組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも1種の第2の治療上の薬剤を備え、併用治療上の実体を形成し、実体が疾病を防止又は処置するのに十分である、請求項8の組成物。
【請求項２７】
請求項26の併用治療上の実体であって、皮膚の疾病を防止又は処置するのに十分である、実体。
【請求項２８】
請求項27の組成物であって、皮膚の前記疾病が、異常な皮膚性の分化、増殖、又は色素沈着、細菌感染、寄生生物性感染、菌類感染、炎症、痛み又は任意の原因からの刺激、そう痒症、ウイルスの薬剤、表皮剥奪、UV(紫外線)放射障害、脂漏、ふけ、及びにきびからなる群より選ばれる1種又はそれよりも多い種類の条件を含む、組成物。
【請求項２９】
請求項27の組成物であって、少なくとも1種の第2の薬剤が、皮膚性の分化及び/又は増殖及び/又は色素沈着の調節剤、抗細菌薬剤、抗寄生生物薬剤、抗菌類薬剤、ステロイド性の抗-炎症性薬剤、麻酔剤、抗そう痒性薬剤、抗ウイルス薬剤、表皮剥奪薬剤、他の抗-酸化剤、抗脂漏性薬剤、抗ふけ薬剤、及び抗にきび薬剤からなる群より選ばれる、組成物。
【請求項３０】
日光への曝露によって生じる皮膚の疾病を処置するための方法であって、マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を備える組成物を管理する工程を含み、抽出物が組成物の合計重量の約0.1%から約80%までの間の濃度であり、及びそのような組成物が独立して調節されるタンニンの濃度を持つ、方法。
【請求項３１】
抽出物が、特に組成物の合計重量の約0.3%から約60%までの濃度である、請求項30の方法。
【請求項３２】
抽出物が、より一層特に組成物の合計重量の約0.1%から約40%までの濃度である、請求項30の方法。
【請求項３３】
処理(A.1)であって、外皮を水-抽出し、及びそれにより用いた外皮を次いで有機溶媒で及び再び水で抽出し:
1. ある1容量のマンゴスティーンの外皮の小片を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の水を抽出機中に負荷する工程、
3. 抽出機を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
4. 抽出機を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#1をもたらす工程、
6. 4容量の水を抽出機中に負荷する工程、
7. 反応機(抽出機)を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#2をもたらす工程、及び
10. 双方の水抽出物#1及び#2を組み合わせ、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮し、抽出物-aとしてもたらし、それが生成物#Iの1部分である工程
を含む、処理。
【請求項３４】
処理(A.2)であって、処理A.1の使用物の外皮を有機溶媒で、及び再び水で抽出し:
1. 処理A.1からのマンゴスティーンの外皮のある1容量の再-乾燥使用物を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の約80%アルコールを反応機(抽出機)中に負荷する工程、
3. 反応機を65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で約2時間までの間維持する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. アルコール抽出物を容器中に篩分けて溶媒抽出物#1をもたらす工程、
6. 約4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を還流温度にまで加熱し、及び還流を約2時間まで継続する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 抽出物を容器中に篩分けて溶媒抽出物#2をもたらす工程、
10. 工程6から9までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
11. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
12. 溶媒を抽出物から留去し、及び約40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
13. 半固形ペーストを室温において8-10時間沈降(settling)のために保持する工程、
14. ペーストを、沈降後、2種の部分の、上部層及び下部層にまで分ける工程、
15. 下部層を分離し、及び5-ミクロン(μm)のフィルタを介し篩分ける工程、
16. 下部層及び上部層の篩分け後の残留物を混合し、湿潤ケーキを与える工程、
17. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕して抽出物-bをもたらす工程(この生成物は生成物#iiの1部分である)、及び
18. 篩分けた上部層を、約20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程(この生成物は、高度に水溶性であり、及び抽出物-a中に添加され、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３５】
処理(A.3)であって、溶媒抽出後の使用物を今一度水で抽出して、他のタンニンを得:
1. ある1容量の乾燥使用物を抽出機中に負荷する工程、
2. 約4容量の水を反応機(抽出機)中に負荷する工程、
3. 反応機を85℃にまで加熱し、及びその温度を2時間まで維持する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#1をもたらす工程、
6. 約4容量の水を反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて、水抽出物#2をもたらす工程、及び
10. 双方の抽出物を組み合わせ、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程(この水抽出物を処理A.1の抽出物-a中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３６】
処理(A.4)であって、処理A.2の抽出物-bの湿潤ケーキを再び処理して少なくとも40%のマンゴスチンを含む抽出物を得、それが生成物#IIIの1部分であり:
1. 20%のマンゴスチンを含む抽出物(湿潤ケーキ)のある1容量を反応機において負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 約30分間よく撹拌する工程、
4. 反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
5. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
6. 反応塊を容器中に負荷軽減する工程、
7. 反応塊を室温において約10-12時間保持する工程、
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
9. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
10. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにする工程、
11. 篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
13. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-c); この生成物が生成物#IIIの1部分である工程、
14. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、及び
15. 物質を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程; (この水抽出物を処理A.1の抽出物-a中に添加し、それは生成物#Iの1部分である)
を含む、処理。
【請求項３７】
処理(方法B.1)であって、外皮をまず有機溶媒で、及び次いで水で抽出し:
1. 乾燥したマンゴスティーン外皮のある1容量を抽出機中に負荷する工程、
2. 6容量の約80%アルコールを負荷する工程、
3. 反応機(抽出機)を約65℃-75℃にまで加熱し、及びその温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程、
4. 反応機を室温にまで冷却する工程、
5. アルコール抽出物を容器中に篩分ける工程(溶媒抽出物#1)、
6. 約4容量のアルコールを反応機中に負荷する工程、
7. 反応機を還流温度にまで加熱し、及び還流を約2時間まで継続する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 抽出物を容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#2)、
10. 工程5から9までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
11. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において負荷する工程、
12. 溶媒を抽出物から留去し、及びそれを約40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
13. ペーストを約10時間保持する工程、
14. ペーストを篩分ける工程、
15. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-b)、処理#a,2の抽出物-b及び処理#b,1の抽出物-bの双方を組み合わせ、及びこの生成物は生成物#IIの1部分である工程(生成物-Iを生成物IIに添加してよく、完成した生成物IIを与えるためにマンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化する)、及び
16. 篩分け物を処理A.1の抽出物-a中に添加する工程で、それが水溶性生成物であり、及び生成物-Iにおいて含まれる工程
を含む、処理。
【請求項３８】
処理(B.2)であって、処理B.1の使用物の外皮を水で抽出し:
1. 処理B.1からの乾燥使用物のある1容量を抽出機中に負荷する工程、
2. 約6容量の水を抽出機中に負荷する工程、
3. 抽出機を約85℃にまで加熱し、及びその温度を約2時間まで維持する工程、
4. 反応機(抽出機)を室温にまで冷却する工程、
5. 水抽出物を容器中に篩分ける工程、(水抽出物#1)、
6. 4容量の水を抽出機中に負荷する工程、
7. 抽出機を85℃にまで加熱し、及び温度を約2時間まで維持する工程、
8. 反応機を室温にまで冷却する工程、
9. 水抽出物を容器中に篩分けて水抽出物#2をもたらす工程、
10. 工程6から9までを繰返し、及び抽出物を収集して水抽出物#3をもたらす工程、
11. すべての3種の水抽出物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
12. 水を抽出物において留去し、及び約20-25%の合計固形分にまで濃縮する工程、及び
13. この抽出物を処理A.1の水抽出物-aに添加する工程で、それが生成物Iの1部分である工程
を含む、処理。
【請求項３９】
処理(B.3)であって、20%のマンゴスチンから40%までのマンゴスチンを含む抽出物を豊富にさせる(富化する)ためのもので、処理#B.1の間に得られる湿潤ケーキを更に水で洗浄し:
1. 20%のγ-マンゴスチンを含む抽出物のある1容量を適切な反応機中に負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加し、及び約30分間よく撹拌する工程、
3. 反応塊を約75-80℃にまで1時間、一定の撹拌の下で加熱する工程、
4. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
5. 反応塊を容器において負荷軽減する工程、
6. 反応塊を室温において約10-12時間保持する工程、
7. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
8. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
9. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
10. スラリーを篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
11. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
12. 湿潤ケーキを減圧の下で約75-80℃で乾燥し、及びそれを粉砕し(抽出物-c)、処理a,4の抽出物-c及び処理b,3の抽出物-cの双方を組み合わせ、及びこの生成物を生成物#IIIの生産のために用い、(生成物-I及び/又は生成物-IIを生成物IIIに添加してよく、表1において記載するような完成した生成物IIIを与えるためにγ-マンゴスチン、フラボノイド及びタンニンの含量を平衡化し)、生成物の化学的組成がそれに従う工程、
13. すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、及び
14. 組み合わせた洗浄物を20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程
を含む、処理。
【請求項４０】
処理であって、40%マンゴスチン抽出物を導き出すためのもので:
1. マンゴスティーンの外皮の小片を水で抽出した後(参照: 処理#1)、残留する水を使用物から完全に排出させる工程で、残る加湿したマンゴスティーンの外皮の小片がマンゴスティーンの使用物として知られる工程、
2. 既知の分量のマンゴスティーンの使用物を、適切な抽出機中に負荷する工程、
3. 6容量の90%有機溶媒を負荷する工程、
4. 反応機(抽出機)での加熱を、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって惹起する工程、
5. 65℃-75℃にまで加熱し、及び温度を抽出溶媒の還流条件で維持し、及び2時間まで継続する工程、
6. 熱入力を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程、
7. アルコール(有機溶媒)抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#1)、
8. 4容量のアルコールを抽出機中に負荷する工程、
9. 反応機の加熱を、蒸気を外部のジャケット中に通すことによって惹起する工程、
10. 還流温度にまで加熱し、及び還流を2時間まで継続する工程、
11. 加熱を2時間後に止め、及び室温にまで冷却する工程、
12. 抽出物をよく浄化したステンレス鋼製の容器中に篩分ける工程、(溶媒抽出物#2)、
13. 工程7から11までを繰返し、及び抽出物を収集する工程(溶媒抽出物#3)、
14. すべての3種の溶媒抽出物を組み合わせ、及びそれを適切な反応機において収集する工程、
15. 溶媒を抽出物から留去し、及び40-45%の合計固形分を含む半固形ペーストにまで濃縮する工程、
16. 濃縮したペーストを室温において約10-12時間堆積のために保持する工程、
17. ペーストを、上部及び下部の層にまで分け、双方の層を分離し、及び分析する工程、
18. 下部層を分離し、及びそれを篩分ける工程、
19. 最小量の水を添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
20. 5-ミクロンのフィルターを介して篩分け、及び湿潤ケーキを吸引し尽くす(sucking the wet cake dry)工程、及び
21. 湿潤ケーキを一定の減圧の下で80℃で乾燥して最終生成物、淡褐色粉体をもたらす工程
を含む、処理。
【請求項４１】
処理(方法2)であって、40%のマンゴスチン抽出物を導き出すためのもので:
1. ほぼ20%のマンゴスチンを含む抽出物のある1容量を反応機中に負荷する工程、
2. 5容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 30分間よく撹拌する工程、
4. 5%のKOH溶液を反応塊に緩徐に一定の撹拌の下で添加してpHを8.0から8.2までにさせる工程、
5. 反応塊を55-60℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
6. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
7. pHを検査し、及びpH8.0から8.2までを5%KOHの添加によって維持する工程、
8. 反応塊を55-60℃にまで0.5時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
9. 反応塊を室温にまで冷却する工程、
10. 反応塊を容器中に負荷軽減する工程、
11. 反応塊を室温において10-12時間保持する工程、
12. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
13. 堆積塊を5ミクロンのフィルタを介して篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
14. 最小量の水を湿潤ケーキに添加してそれをスラリーにまでする工程、
15. スラリーを篩分けて過剰なKOHを生成物から除去する工程、及び
16. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥する工程
を含む、処理。
【請求項４２】
処理(方法2の#2)であって、40%のマンゴスチンを抽出するためのもので:
1. 20%のマンゴスチンを含む抽出物のある1容量を反応機において負荷する工程、
2. 8容量の水を反応機中に添加する工程、
3. 30分間よく撹拌する工程、
4. 反応塊を75-80℃にまで1時間一定の撹拌の下で加熱する工程、
5. 反応塊を室温にまで冷却し、及び次いで反応塊を-5℃にまで5時間冷ます(チルドする)工程、
6. 反応塊を室温にまで戻させる工程、
7. 反応塊を容器中に負荷軽減し、及び室温で約10-12時間保持する工程、
8. 頂部層を傾斜し、及び底部堆積塊を収集する工程、
9. 堆積塊を篩分け、及び湿潤ケーキを収集する工程、
10. 水を湿潤ケーキに添加し、及びそれをスラリーにまでする工程、
11. スラリーを篩分けてタンニンを生成物から除去する工程、
12. 水洗を2回よりも多く繰返す工程、
13. 湿潤ケーキを減圧の下で75℃で乾燥させ、及びそれを粉砕し、すべての3種の水洗物を組み合わせ、及び反応機中に負荷する工程、
14. それを20-25%の合計固形分のペーストにまで濃縮する工程、及び
15. 生成物をスプレー乾燥(噴霧-乾燥)する工程
を含む、処理。
【請求項４３】
マンゴスティーンの果皮の濃縮抽出物を調製するための方法であって;
請求項33に従う処理を操作する工程、
請求項34に従う処理を操作する工程、
請求項35に従う処理を操作する工程、
請求項36に従う処理を操作する工程、
請求項37に従う処理を操作する工程、
請求項38に従う処理を操作する工程、及び
請求項39に従う処理を操作する工程
を含む、方法。
【請求項４４】
最終生成物が少なくとも1%の含量、少なくとも5%のフラボノイド含量、及び少なくとも15%のタンニンを持つ、請求項43の方法。
【請求項４５】
最終生成物が少なくとも20%の含量、少なくとも40%のフラボノイド含量、及び少なくとも12%のタンニンを持つ、請求項43の方法。
【請求項４６】
最終生成物が少なくとも40%の含量、及び少なくとも95%のフラボノイド含量を持つ、請求項43の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００８−５２０５８５（Ｐ２００８−５２０５８５Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４１４８１（Ｐ２００７−５４１４８１）
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５６８８
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０７１５８２７１）ルネサンス ハーブス インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５６８８
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０７１５８２７１）ルネサンス ハーブス インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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