ガンマセクレターゼモジュレータ
本発明は、その多くの実施態様において、ガンマセクレターゼのモジュレータとしての、本明細書に定義されたグループＡ又はグループＢの新規なクラスの複素環化合物、かかる化合物の調製法、１つ以上のかかる化合物を含有する医薬組成物、１つ以上のかかる化合物を含む医薬製剤の調製法、及びかかる化合物又は医薬組成物を使用して中枢神経系に関連する１つ以上の疾患を治療、予防、阻害又は改善する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２４５−３９４の化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２４５−３９４の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、並びに（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量、を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
（１）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むか、又は
（２）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量を含むか、又は
（３）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を含むか、
（４）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、又は
（５）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、又は
（６）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤を含むか、又は
（７）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤を含むか、又は
（８）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量のドネペジル塩酸塩を含むか、又は
（９）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量のドネペジル塩酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ガンマ−セクレターゼを調節する；又は（ｂ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、１つ以上の神経変性疾患を治療する；又は（ｃ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、神経組織の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法。
【請求項９】
有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
【請求項１０】
（ａ）ガンマ−セクレターゼを調節する方法、（ｂ）１つ以上の神経変性疾患を治療する方法、（ｃ）神経組織の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法又は（ｄ）アルツハイマー病を治療する方法であって：
（１）有効量の請求項１の化合物、及び
（２）ＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される、１つ以上の他の薬学的活性成分を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、及びＡβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、及び有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
（１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（４）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のリバスチグミンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のタクリンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上のタウキナーゼ阻害剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の抗Ａｂｅｔａワクチン接種と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＡＰＰリガンドと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、インスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコレステロール低下剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びエゼチミブからなる群より選択される１つ以上のコレステロール低下剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のフィブラート類と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウムからなる群より選択される１つ以上のフィブラート類の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ若しくはアゴニストの有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、神経炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＰＡｌ−１阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、Ａｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のゲルソリンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３２）有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３５）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３７）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、軽度認知障害を治療するか、又は
（３９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、緑内障を治療するか、又は
（４０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療するか、又は
（４１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、卒中を治療するか、又は
（４２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、認知症を治療するか、又は
（４３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療するか、又は
（４４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、脳炎を治療するか、又は
（４５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する、方法。
【請求項１４】
併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器は、有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器は、有効量の他の薬学的活性成分を含み、請求項１に記載の化合物と、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の治療、又は（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質の沈着の阻害、又は（ｃ）神経変性疾患の治療、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性の調節、に有効なキット。
【請求項１】
Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２４５−３９４の化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２４５−３９４の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、並びに（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量、を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
（１）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むか、又は
（２）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量を含むか、又は
（３）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を含むか、
（４）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、又は
（５）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、又は
（６）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤を含むか、又は
（７）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤を含むか、又は
（８）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量のドネペジル塩酸塩を含むか、又は
（９）治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに有効量のドネペジル塩酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ガンマ−セクレターゼを調節する；又は（ｂ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、１つ以上の神経変性疾患を治療する；又は（ｃ）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、神経組織の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法。
【請求項９】
有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
【請求項１０】
（ａ）ガンマ−セクレターゼを調節する方法、（ｂ）１つ以上の神経変性疾患を治療する方法、（ｃ）神経組織の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法又は（ｄ）アルツハイマー病を治療する方法であって：
（１）有効量の請求項１の化合物、及び
（２）ＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される、１つ以上の他の薬学的活性成分を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、及びＡβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、及び有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
（１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（４）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のリバスチグミンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のタクリンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上のタウキナーゼ阻害剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の抗Ａｂｅｔａワクチン接種と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＡＰＰリガンドと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、インスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコレステロール低下剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びエゼチミブからなる群より選択される１つ以上のコレステロール低下剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のフィブラート類と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウムからなる群より選択される１つ以上のフィブラート類の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（１９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ若しくはアゴニストの有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２６）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、神経炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２７）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のＰＡｌ−１阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（２９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、Ａｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤の有効量と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のゲルソリンと組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するか、又は
（３１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３２）有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３５）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３７）有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、又は
（３８）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、軽度認知障害を治療するか、又は
（３９）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、緑内障を治療するか、又は
（４０）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療するか、又は
（４１）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、卒中を治療するか、又は
（４２）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、認知症を治療するか、又は
（４３）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療するか、又は
（４４）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、脳炎を治療するか、又は
（４５）有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する、方法。
【請求項１４】
併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器は、有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器は、有効量の他の薬学的活性成分を含み、請求項１に記載の化合物と、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の治療、又は（ｂ）神経組織の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質の沈着の阻害、又は（ｃ）神経変性疾患の治療、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性の調節、に有効なキット。
【公表番号】特表２０１２−５０８７５６（Ｐ２０１２−５０８７５６Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４６４（Ｐ２０１１−５３６４６４）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４１９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６８４９
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４１９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６８４９
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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