キナーゼ阻害剤として活性なピラゾリル−インドール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物
明細書中に定義した式(I)のピラゾリル-インドール誘導体、その医薬的に許容されうる塩、これらの化合物の製造方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物が開示される。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの活性の調節不全に関連した疾患(たとえば癌)の治療に対して有用であり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール誘導体に関し、さらに詳細には、キナーゼ阻害剤として活性なピラゾリル-インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療剤としての使用(特に、プロテインキナーゼの調節不全に関連した疾患の治療において)に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ(PK)の機能不全は、非常に多くの疾患において見られる顕著な特徴である。ヒト癌に関与している腫瘍遺伝子と癌原遺伝子の大部分(a large share)がPKをコードする。PKの活性増大はさらに、悪性ではない多くの疾患(たとえば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄など)に対しても関与している。
【０００３】
PKはさらに、炎症性の疾病や、ウイルスと寄生生物の増殖にも関与している。PKはさらに、神経変性障害の病因と発症に対しても大きな役割を果たすことがある。
PKの機能不全または調節不全に関する一般的な説明に対しては、たとえば「Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465」を参照のこと。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼ活性の調節不全に関連した多くの疾患に対する薬剤として治療において有用な化合物を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、プロテインキナーゼ阻害活性を備えた化合物を提供することにある。
ある種のピラゾリル-インドールとそれらの誘導体がプロテインキナーゼ阻害活性を備えており、したがってプロテインキナーゼの調節不全に関連した疾患を治療する上で有用である、ということを本発明者らは発見した。
【０００６】
より具体的に言うと、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含めた皮膚癌等の癌腫;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系列の造血器腫瘍;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含めたミエロイド系列の造血器腫瘍;線維肉腫と横紋筋肉腫を含めた間葉細胞由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含めた中枢神経系と末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍;を含む種々の癌(これらに限定されない)の治療に対して有用である。
【０００７】
細胞増殖の抑制においてPKが重要な役割を果たすことから、これらのピラゾリル-インドールは、たとえば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄等の、種々の細胞増殖性疾患の治療に対しても有用である。
【０００８】
本発明の化合物は、cdk5がtauタンパク質のリン酸化反応に関与しているという事実によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に対して有用である場合がある(J.Biochem.,117,741-749,1995)。
【０００９】
本発明の化合物はさらに、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害の治療に対しても、そしてHIV感染者におけるエイズ発症防止に対しても有用であり得る。本発明の化合物は、臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病に対する治療ならびに、腫瘍血管新生および腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
【００１０】
本発明の化合物はさらに、他のプロテインキナーゼ〔たとえば、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)(たとえばcdk2やcdk5など)、種々のアイソフォームのプロテインキナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nekなど〕の阻害剤として作用することがあり、したがって他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療に対して有効である。
【００１１】
本発明の化合物はさらに、放射線療法もしくは化学療法によって引き起こされる脱毛症の治療または予防に対しても有用である。
数種の複素環式化合物が、治療剤として、さらにはプロテインキナーゼ阻害剤としても当業界に知られている。
【００１２】
このような複素環化合物としては、国際特許出願WO01/12189、WO01/12188、WO02/48114、WO02/070515、WO99/32455、およびWO02/062804(いずれも本出願者自身の名前で出願;これらの特許出願を参照により本明細書に含める)に開示の数種のピラゾール誘導体がある。
【００１３】
インダゾリル基でさらに置換されたインドール誘導体が、WO01/53268とWO01/02369にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されており;インドリル部分で置換されているベンゾジアゼピン誘導体でcdk2阻害活性を有するものがWO00/64900に開示されており;プロテインキナーゼ阻害活性を有するピラゾロン誘導体がWO01/32653に開示されており;インドール部分の3位がプロペノン基で置換されたピラゾリル-インドールが、WO95/14003に抗腫瘍剤として開示されている。
【００１４】
インドリル-インダゾールを含むインドール誘導体が、WO03/024969にチロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物として開示されている。
KDRプロテインキナーゼ阻害活性を備えたベンズイミダゾール誘導体がWO03/035644に開示されている。
【００１５】
上記化合物の他に、ピラゾール誘導体を含んだ一般式の化合物が、当業界において、貧血症の治療用および予防用ならびに、抗腫瘍剤、抗菌剤、または殺真菌剤として、あるいはXa因子阻害剤として知られている(たとえば、WO97/28158、WO00/39108、WO00/46207、WO00/46208、WO01/82930、およびケミカルアブストラクトC.A.88(1978):31980に開示されている)。
【００１６】
したがって本発明は、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する必要がある哺乳類に、有効量の式(I)
【００１７】
【化１】
【００１８】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩を投与することによって、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【００１９】
上記方法の好ましい実施態様においては、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される。
【００２０】
治療できる特定のタイプの癌としては、癌腫、扁平上皮癌、ミエロイド系列またはリンパ系列の造血器腫瘍、間葉細胞由来の腫瘍、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫などを含む。
【００２１】
上記方法の他の好ましい実施態様においては、細胞増殖性疾患は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄からなる群から選択される。
【００２２】
本発明はさらに、式(I)
【００２３】
【化２】
【００２４】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、および前記化合物の医薬的に許容されうる塩を提供する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の目的である式(I)の化合物は、不斉炭素原子を有してよく、したがってラセミ混合物として存在してもよいし、あるいは個別の光学異性体として存在してもよい。したがって、全ての可能な異性体とそれらの混合物、式(I)の化合物の代謝産物と医薬的に許容されうるバイオ前駆体(bio-precursor)(プロドラッグとも呼ばれる)、ならびに、それらを含んだ治療のあらゆる療法も本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の説明においては特に明記しない限り、ハロゲンという用語に対して、我々は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意図している。
直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシという用語に対して、我々は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の基を意図している。
【００２７】
C3-C6シクロアルキルという用語に対して、我々は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等の基を意図している。
アリールという用語に対して、我々は、1〜2個の環部分を有する単環式または二環式の、炭素環式炭化水素ならびに複素環式炭化水素を意図し、ここで、2つの環は、互いに縮合しているか又は互いに単結合で連結しており、炭素環または複素環の少なくとも1つが芳香族である。
【００２８】
アリール基の例としては、フェニル、インダニル、ビフェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、1,2-メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル-フェニル、フリル、フェニル-フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾシミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニル-フェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラジニル、ベンゾフラザニル、1,2,3-トリアゾリル、1-フェニル-1,2,3-トリアゾリル等があるが、これらに限定されない。
【００２９】
複素環またはヘテロサイクリルという用語に対して、我々は、5員または6員の複素環を意図しており、したがってヘテロアリール基とも呼ばれる芳香族複素環基を含み、アリールの意味の中に含まれる。さらに、ヘテロサイクリルという用語に対して、我々は、1つ以上の炭素原子が1〜3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基(heteroatomic group)〔たとえば、N、NR’(式中、R’は一般式において定義した通りである)、O、またはS〕で置き換えられている場合の、飽和もしくは部分不飽和で5員または6員の炭素環を意図している。
【００３０】
上記にてアリール基と呼ばれているもののほかに、ベンゾ縮合又はさらに置換されていてもよい、5員もしくは6員のヘテロサイクリル基の他の例は、1,3-ジオキサラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびテトラヒドロフランなどである。
【００３１】
さらに、Rは、式(I)の化合物のベンゼン部分に連結した官能基であってよく、アミノ(-NR’R”)、アミド(-CONR’R”または-NR’COR”)、スルホンアミド(-SO2NR’R”)、またはカルボキシ(-COOR’)(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)から選択される。
【００３２】
上記した後者の態様によれば、R(またはR1)が、-NR’R”基、-CONR’R”基、または-SO2NR’R”基として定義されている場合、R’基とR”基はさらに、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の複素環を形成してよく、必要に応じて、N、O、またはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ということは当業者には明らかである。
【００３３】
前記複素環の例としては、したがって、たとえば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン等があるがこれらに限定されない。
【００３４】
一般式からわかるように、Rは、式(I)の化合物のピラゾール部分に連結した基であり、Rに関して与えられた意味のいずれか(ヒドロキシ以外)を有する。
上記の全ての説明から、式(I)の化合物は、下記の付番方式にしたがって、1〜4個のR基を4位、5位、6位、および7位に、そして1〜2個のR1基を3’位および4’位に有してよい、ということは当業者には明らかである。
【００３５】
【化３】
【００３６】
R、R1、R’、およびR”に対して与えられている上記の意味にしたがって、前記基のいずれかにおける未置換位置(free positions)のいずれかが、ハロゲン;ニトロ基;オキソ基(=O);カルボキシ基;シアノ基;アルキル基;過フッ素化(perfluorinated)アルキル基;ヒドロキシアルキル基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;アリール基;ヘテロサイクリル基;アミノ基およびその誘導体、たとえばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイド;カルボニルアミノ基およびその誘導体、たとえばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ基およびその誘導体、たとえばアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシ;カルボニル基およびその誘導体、たとえばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル;あるいは硫化誘導体、たとえばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニル;から選択される1個以上の基(たとえば1〜6個の基)でさらに置換されていてもよい。そしてまた、適切と認められる場合は、上記基のいずれも、前述した基の1つ以上によってさらに置換されていてもよい。
【００３７】
過フッ素化アルキルという用語に対して、我々は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている場合の、前記にて定義した直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル基を意図している。過フッ素化アルキル基の例としては、たとえば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イル等がある。
【００３８】
アルケニルまたはアルキニルという用語に対して、我々は、2〜6個の炭素原子を含んでいて、二重結合または三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素鎖(たとえば、ビニル、エチニル、1-プロペニル、アリル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、およびヘキシニル等)を意図している。
【００３９】
上記の全ての説明から、その名称が組み合わせ名称(a composite name)として識別されているいかなる基（たとえば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシなど）も、当該基が由来している部分から従来の仕方で解釈されるものとして識別すべきである、ということは当業者には明らかである。
【００４０】
たとえば、ヘテロサイクリル-アルキルという用語は、ヘテロサイクリル基でさらに置換されたアルキル基を表わし、ここで、アルキルおよびヘテロサイクリルは前記にて定義した通りである。
【００４１】
式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩は、無機酸または有機酸(たとえば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸)との酸付加塩、ならびに無機塩基または有機塩基〔たとえば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(特に、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム)の、水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩;非環式アミンや環式アミン(好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、またはピペリジン)〕との塩である。
【００４２】
本発明の式(I)の化合物に言及する場合、当業者には明らかなことであるが、未置換環窒素ピラゾールは、溶液中においては、式(Ia)の互変異性体と式(Ib)の互変異性体(どちらも本発明の範囲内に含まれる)との混合物として速やかに平衡化することが知られている。
【００４３】
【化４】
【００４４】
本発明の好ましい化合物の第1のクラスは、Rが水素原子またはハロゲン原子であり;R1が、水素原子であるか、またはシアノ、-COOR’、もしくは-CONR’R”(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)から選択される基であり;そしてmとnが共に1である;という場合の式(I)の誘導体によって示される。
【００４５】
本発明の好ましい化合物の他のクラスは、Rが-COOR’基または-CONR’R”(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)であり;R1が水素であり;そしてmとnが共に1である;という場合の式(I)の誘導体によって示される。
【００４６】
本発明の式(I)の化合物の特定の例に関する一般的な言及に対し、医薬的に許容されうる塩の形態が適切と認められる場合は、実験の部および請求の範囲を参照のこと。
前述したように、本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の製造方法を提供することにあり、前記製造方法は、従来の合成法にしたがって溶液中で行うこともできるし、あるいはこれとは別に、固相合成(SPS)の条件下にて行うこともできる。後者の条件は、たとえば後述のように、コンビナトリアル化学法にしたがって、化合物のライブラリーを製造する場合に特に有利である。
【００４７】
したがって、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されうる塩は、
(a) 適切な触媒の存在下にて、式(II)の化合物と式(III)の化合物
【００４８】
【化５】
【００４９】
〔式中、R、R1、m、およびnは、前記にて定義した通りであり;QとQ’は、互いに同一または異なっていて、適切な窒素保護基またはポリマー固体支持体であってよく;Xは、ハロゲン原子であるか、またはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、もしくはフルオリド-サルフェート(-OSO2F)から選択される基であり;Zは、ハロゲン、ボロン酸、ボロネート、トリアルキル-スタンナン、トリハロスタンナン、ハロゲン化亜鉛、クプラート(cuprate)、アルキルジハロ-シラン、またはグリニャール塩から選択される〕を、式(IV)
【００５０】
【化６】
【００５１】
の化合物が得られるようにカップリングさせる工程;
(b) 必要に応じて、式(IV)の化合物を、別の式(IV)の化合物に転化させる工程;および
(c) 式(I)の化合物が得られるように、式(IV)の化合物を、脱保護または樹脂QとQ’から開裂し、必要な場合、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む方法によって製造することができる。
【００５２】
本発明の方法の工程(a)によれば、式(II)の化合物と式(II)の化合物との反応は、適切な触媒〔たとえば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ニッケル、塩化1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)ニッケル、またはニッケルアセチルアセトネート等〕、および適切なリガンド〔たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、またはトリフェニルアルシン等〕の存在下にて行なわれる。
【００５３】
この反応は、適切な溶媒(たとえば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、または4-ジオキサン等)中において塩基性の条件下にて(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて)、室温〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間の適切な時間にわたって行う。
【００５４】
この反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを触媒として、そして炭酸タリウムを塩基として使用して行うのが好ましい。
好ましい実施態様によれば、式(II)の化合物と式(III)の化合物において、Xはヨウ素原子であり、Zはボロン酸[-B(OH)2]またはトリブチルスタンナンである。
【００５５】
QとQ’は、適切な窒素保護基〔たとえば、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、tert-ブトキシカルボニル(boc)、エチルカルバメート、またはトリクロロエチルカルバメート等〕であってよい。これとは別に、QとQ’の一方または両方が、ポリマー固体支持体としても定義されてる適切な不活性ポリマー樹脂〔たとえば、トリチル樹脂、クロロ-トリチル樹脂、メチルイソシアネート樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートワング(Wang)樹脂、またはイソシアネートポリスチレン(polystyrenic)樹脂等〕であってもよく、;これらはすべて、こうした分野において従来から知られている。
【００５６】
Qは、トリメチルシリルエトキシメチル基もしくはエチルカルバメート基であるか、またはトリチル樹脂であるのが好ましく;Q’は、tert-ブトキシカルボニル基もしくはトリメチルシリルエトキシメチル基であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の方法の工程(a)に従ったアリール-アリールのクロスカップリング反応に関する一般的な説明に対しては、「Miyaura,Norio et al.,Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds [Chemical Reviews(1995),95(7),2457-83]」;および「Hassan,Jwanro et al.,Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction [Chemical Reviews(2002),102(5),1359-1469]」を参照のこと。
【００５８】
次いで、このようにして得られる式(VI)の化合物を、本発明の方法の工程(b)にしたがって種々の方法にて、従来の方法による処理を施すことによって、別の式(IV)の化合物に転化させることができる。
【００５９】
たとえば、RおよびR1のいずれか一つが-COOR’基(式中、R’は前記にて定義した通りである)である場合の式(IV)の化合物を、R’が水素である場合の式(IV)の対応する誘導体に転化させることができる。この反応は、たとえば、カルボキシエステル基の加水分解を可能にする従来の方法にしたがって、たとえば、適切な溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またこれらの混合物等)中において、適切な塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム等)の存在下にて塩基性条件下で行う。この反応は一般に、室温〜還流温度の範囲の温度にて、約30分〜約96時間にわたって行う。
【００６０】
同様に、このようにして得られ、そしてRおよびR1のいずれか一つが-COOH基である場合の式(IV)の化合物を、対応する-CONR’R”基(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)を有する種々の誘導体に転化させることができる。この反応も、カルボキサミドを製造する上でのよく知られている方法にしたがって行い、たとえば、上記のカルボン酸誘導体と適切なアミンHNR’R”との反応を含み得る。
【００６１】
この反応は一般に、適切な溶媒(たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、カップリング剤〔たとえば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート-カルボジイミド、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチルポリスチレン、またはN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレン等〕の存在下にて、約−10℃〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間にわたって行う。この反応は、必要に応じて、適切な触媒(たとえば4-ジメチルアミノピリジン)の存在下で、あるいはさらなるカップリング剤(たとえばN-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下で行う。
【００６２】
これとは別に、上記のカルボキサミドの製造は、混合無水物方法によって、すなわち、クロロギ酸アルキル(たとえば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、またはクロロギ酸イソプロピル等)を使用して、適切な溶媒(たとえば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、第三級塩基(たとえば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等)の存在下にて、約−30℃〜室温の範囲の温度で行うこともできる。
【００６３】
上記の全ての説明から、R基またはR1基ならびに、R、R1、R’、またはR”の一部であって、且つ他の基にさらに転化できる任意置換基のいずれもが、さらに種々の誘導体をもたらし得る、ということは当業者には明らかである。
【００６４】
たとえば、限定されない例として、カルボキシ基を、エステルやアミドを含めた種々の誘導体に転化させることができ;カルボキサミドを還元アミノ化してアミノ誘導体にすることができ;アミンを種々の方法でさらにアシル化して他のカルボキサミドにすることができ;アルキルチオ基を酸化してアルキルスルホニル基にすることができ、あるいはアミノ基やアルコキシ基およびそれらの誘導体でさらに置き換えることができ;そしてニトロ基を還元してアミンにすることができる;などがある。
【００６５】
上記反応(ここでは便宜的に、本発明の方法の工程(b)にグループ分けされる)のいずれかに関する一般的な説明に対しては、実験の部を参照のこと。
本発明の方法の工程(c)によれば、式(IV)の化合物に対し脱保護処理を施して、Q基とQ’基を取り除く。
【００６６】
上記の反応は当業界に広く知られており、Q基とQ’基自体の性質に応じて、酸性条件下または塩基性条件で行われる。
酸性条件下での脱保護の例として、工程(b)において得られる式(IV)の化合物を塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することができる。
【００６７】
たとえば、Qがトリメチルシリルエトキシメチルまたはトリチル樹脂であって、Q’がtert-ブトキシカルボニルまたはトリメチルシリルエトキシメチルである場合、メタノール中0.5N〜3Nの範囲の濃度の塩酸溶液を使用し、約0℃〜還流温度の範囲の温度にて、約5分〜約2時間にわたって反応を行うことが好ましい。
【００６８】
工程(c)において、脱保護または樹脂の開裂は、Q基とQ’基の性質に応じて塩基性条件下で行うことができる。
たとえば、反応は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液の存在下にて、そして適切な補助溶媒(たとえば、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、またはアセトニトリル等)の存在下にて、式(I)の所望の化合物が得られるように行うことができる。このように、温和な操作条件(たとえば、約5℃〜約60℃の範囲の温度で、約2時間〜数日)にて処理することによって、式(IV)の化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの、たとえばメタノール中35%溶液に懸濁させることができる。
【００６９】
本発明の方法の式(II)の出発物質は、公知の化合物であるか、あるいは公知の方法にしたがって(たとえば下記のスキーム(a)にしたがって)容易に得ることができる:
スキーム(a):式(II)の化合物の製造
【００７０】
【化７】
【００７１】
適切なアミノ-ピラゾール誘導体に対し、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸tert-ブチル、または好ましくは亜硝酸イソアミルを使用して、公知の方法にしたがってジアゾ化反応を施すことができ;次いで、ジアゾニウム塩に対し、適切な銅(I)ハロゲン化物(たとえば、CuCl、CuBr、またはCuI等)、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、あるいはさらにはヨウ素自体との適切な反応を施すことによって、適切なX基で置き換えることができる。この反応は、亜硝酸イソアミルとジヨードメタンを使用して、約0℃〜約150℃の範囲の温度で約5分〜約24時間にわたって行うのが好ましい。
【００７２】
引き続き、式(II)の化合物が得られるようにピラゾールの窒素原子を保護すること、または固体支持体上へ組み込むことも、公知の方法にしたがって行なう。
たとえば、中間体のピラゾール(-NH-)化合物は、適切な溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、約0℃〜室温の範囲の温度にて、約30分〜約96時間の適切な時間にわたって、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチルと反応させることによって、トリメチルシリルエトキシメチル(-NQ-)として保護することができる。
【００７３】
式(III)の化合物も公知であるか、あるいは公知の方法にしたがって(たとえば、下記のスキーム(b)に記載のように)容易に製造することができる(たとえば、「J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1.2000;11,1705-14」を参照)。
【００７４】
スキーム(b):式(III)の化合物の製造
【００７５】
【化８】
【００７６】
窒素保護された、あるいはポリマー支持、されたインドール誘導体は、公知の方法にしたがって(実質的には、スキーム(a)においてピラゾール中間体に関して前述したように)製造される。
【００７７】
その後の式(III)の化合物を得るための官能化は、塩基〔たとえば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、または金属(マグネシウムやリチウム等)〕の存在下で行い、次いで適切なトリアルキルボレート、ジオキサボロラン、ハロトリアルキル錫、塩化亜鉛、またはアルキルトリハロシランを使用してクエンチする。この反応は、適切な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはジメトキシエタン等)中において、約0℃〜約40℃の範囲の温度で、約5分〜約2時間の適切な時間にわたって行う。
【００７８】
塩基は、n-ブチルリチウムまたはリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドであるのが好ましい。Z基がボロン酸[-B(OH)2]であるとき、クエンチングのあと、塩酸による加水分解を行う。上記に加えて、本発明の方法におけるいずれの保護基、ポリマー樹脂、または他の反応物、それらの変形体も、公知であるかまたは公知の方法にしたがって製造することができる。
【００７９】
別のアプローチによれば、本発明の式(I)の化合物は、下記の合成経路(本発明のさらに他の目的を示す)にしたがって製造することもできる。
したがって、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されうる塩は、
(d) 式(V)のヒドラジン誘導体と式(VI)のピラゾール誘導体
【００８０】
【化９】
【００８１】
(式中、R、R1、m、およびnは、前記にて定義した通りである)を、式(VII)
【００８２】
【化１０】
【００８３】
の化合物が得られるように反応させる工程;
(e) 式(VII)の化合物を、式(I)の化合物が得られるように、酸性条件下にてルイス酸の存在下で反応させる工程;および
(f) 必要に応じて、式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物、および/または、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む方法によって製造することができる。
【００８４】
上記方法の工程(d)によれば、式(V)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、溶媒(たとえば、メタノール、エタノール、ベンゼン、またはトルエン等)中にて、触媒量の適切な酸(たとえば、塩酸、酢酸、硫酸、またはp-トルエンスルホン酸等)の存在下で行う。
【００８５】
上記製造方法の工程(e)によれば、式(VII)の化合物を適切な酸(たとえば、ポリリン酸や酢酸、あるいはさらには酢酸と塩酸との混合物)で処理し;ルイス酸は、たとえば、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、トリエチルアルミニウム、または無水トリフルオロ酢酸である。この反応は、ポリリン酸の存在下にて、約0℃〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間の適切な時間、操作することによって行うのが好ましい。
【００８６】
次いで、こうして得られる式(I)の化合物を、上記方法の工程(f)にしたがって反応させて、所望のR基およびR1基を別のR基およびR1基に、および/または、医薬的に許容されうる塩に適切に転化させることによって、式(I)の化合物の別の誘導体にすることができる。
【００８７】
工程(f)の操作条件は、前述した合成方法の工程(b)と(c)において記載されている通りである。
式(V)と(VI)の化合物は公知であり、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００８８】
上記の全ての説明から、いずれの方法の変形(いずれも本発明の範囲内である)にしたがって式(I)の化合物を製造する場合も、出発物質、試剤、またはそれらの中間体の任意の官能基であって、望ましくない副反応を引き起こすおそれのあるものを、従来の手法にしたがって適切に保護する必要がある、ということは当業者には明らかである。
【００８９】
同様に、これらの保護された化合物から脱保護された遊離化合物への転化も、公知の方法にしたがって行うことができる。
式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩、あるいはそれら塩からの遊離化合物のいずれも、従来の方法にしたがって得ることができる。
【００９０】
同様に、上記の方法にしたがって製造される式(I)の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の手法によって行われる式(I)の単一異性体への分離も本発明の範囲内である、ということも当業者には明らかである。
【００９１】
前述したように、本発明の式(I)の化合物は、幾つかの中間体間の前記反応を連続した仕方で行うことによって、そしてSPS条件下で処理することによって、当業界に広く知られているコンビナトリアル化学法にしたがって簡便に製造することができる。
【００９２】
したがって、本発明のさらなる目的は、
2以上の、式(I)
【００９３】
【化１１】
【００９４】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される基でさらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、およびその医薬的に許容されうる塩の、ライブラリーを提供することである。
【００９５】
上記の全ての説明から、ピラゾリル-インドールのライブラリー(たとえば、数百種の式(I)の化合物からなる)がこのようにいったん作製されると、前記ライブラリーは、前述したような所定のキナーゼに対するスクリーニングにおいて、極めて有利に使用することができる、ということは当業者には明らかである。
【００９６】
化合物のライブラリー、および生物学的活性をスクリーニングするためのツールとしてのその使用に対する一般的な説明に関しては、「J.Med.Chem.1999,42,2373-2382」;および「Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000),223-226」を参照のこと。
【００９７】
薬理学
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、たとえば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
【００９８】
治療に関しては、式(I)の化合物は、前述したような種々の腫瘍に対する処置ならびに、他の細胞増殖性疾患(たとえば、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、および術後の狭窄と再狭窄)に対する処置において、そしてアルツハイマー病に対する処置において使用することができる。
【００９９】
推定cdk/サイクリン阻害剤の阻害活性、および選択化合物の効力は、SPA技術(アマーシャム・ファルマシア・バイオテク社)の使用に基づくアッセイ法によって決定される。
このアッセイは、放射能標識されたリン酸部分の、キナーゼによるビオチニル化基質への移動からなる。こうして得られる33P-標識ビオチニル化生成物を、ストレプタビジンで被覆されたSPAビーズ(ビオチン容量130ピコモル/mg)に結合させ、発生する光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１００】
cdk2/サイクリンA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 4μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、10μMのATP(0.1マイクロCiP33γ-ATP)、1.1nMのサイクリンA/CDK2複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
【０１０１】
IC50の測定: 阻害剤を、0.0015〜10μMの範囲の種々の濃度にて試験した。実験データは、4パラメーターのロジスティック式：
y=ボトム＋(トップ−ボトム)/(1＋10^((logIC50−x)*勾配))
(式中、xは阻害剤の濃度の対数であり、yはレスポンスであり;yは、ボトムにおいて始まり、S字形状を伴ってトップに進む)
を使用して、コンピュータープログラムGraph Pad Prizmによって解析した。
【０１０２】
Kiの算出
実験方法:
3.7nMの酵素、ヒストン、およびATP(一定比の低温ATP/標識ATP 1/3000)を含有する緩衝液〔10mMのTris(pH7.5),10mMのMgCl2,0.2mg/mlのBSA,7.5mMのDTT〕中にて反応を行った。EDTAを使用して反応を停止し、とホスホメンブラン(phosphomembrane)(ミリポア社、マルチスクリーン96ウェルプレート)上に基質を捕捉させた。充分に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ATP濃度とヒストン濃度のそれぞれに対するコントロール(時間ゼロ)を測定した。
【０１０３】
実験計画: ATP、基質(ヒストン)、および阻害剤に関して4通りの濃度にて反応速度を測定した。ATPのKm値、基質のKm値、および阻害剤のIC50値それぞれの周りに80ポイントの濃度マトリックスを計画した(Km値またはIC50値に関して0.3倍、1倍、3倍、9倍)。阻害剤の非存在下における、種々のATP濃度と基質濃度での予備的な経時変化実験により、Ki測定実験に対する反応の、直線的範囲における単一の終点時間(10分)を選択することが可能となる。
【０１０４】
速度論パラメーターの推定値: データ一式(80ポイント)を使用して、[式1](ATPに対する競合的な阻害剤、ランダムメカニズム)を使用する同時的な非線形最小二乗回帰によって速度論パラメーターを推定した:
【０１０５】
【数１】
【０１０６】
(式中、Aは[ATP]であり;Bは[基質]であり;Iは[阻害剤]であり;Vmは最大速度であり;Ka、Kb、およびKiはそれぞれ、ATP、基質、および阻害剤の解離定数であり;αとβはそれぞれ、基質とATPの結合間の、および基質と阻害剤の結合間の協同因子である)。
【０１０７】
さらに、選択化合物は、細胞周期に厳密に関係するser/threキナーゼ(cdk2/サイクリンE、cdk1/サイクリンB1、cdk5/p25、cdk4/サイクリンD1)のパネルに基づいて特性決定され、そしてさらには、MAPK、PKA、EGFR、IGF1-R、Aurora-2、およびCdc7に対する特異性に関して特性決定される。
【０１０８】
cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、30μMのATP(0.3マイクロCiP33γ-ATP)、4ngのGST-サイクリンE/CDK2複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１０９】
cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 4μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、20μMのATP(0.2マイクロCiP33γ-ATP)、3ngのサイクリンB/CDK1複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で20分インキュベートした後、「100μlのPBS+32mMのEDTA+0.1%のトリトンX-100+500μMのATP(1mgのSPAビーズを含有)」を加えることによって反応を停止させた。次いで、110μlをオプティプレートに移した。基質捕捉のために20分インキュベートした後、100μlの5M CsClを加えてオプティプレートの上部にビーズを層化させ、4時間静置してからTOP-Count機器で放射能をカウントした。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１０】
cdk5/p25活性の阻害アッセイ
cdk5/p25活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行った。
【０１１１】
キナーゼ反応: 10μMのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、30μMのATP(0.3マイクロCiP33γ-ATP)、15ngのCDK5/p25複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する、100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１２】
cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 0.4μMのマウスGST-Rb(769-921)(サンタクルーズ社製、#sc-4112)基質、10μMのATP(0.5μCiP33γ-ATP)、100ngのバキュロウイルス発現GST-cdk4/GST-サイクリンD1、および適切な濃度の阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM, 7.5mM DTT +0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を50μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。37℃で40分インキュベートした後、20μlのEDTA(120mM)によって反応を停止させた。
【０１１３】
捕捉: 各ウェルから60μlをマルチスクリーンプレートに移し、ホスホセルロースフィルターへの基質結合を起こさせた。次いで、プレートをウェル1つ当たり150μlのPBS(Ca++/Mg++非含有)で3回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムによって濾過した。
【０１１４】
検出: フィルターを37℃で乾燥してから、100μl/ウェルのシンチラント(scintillant)を加え、33Pで標識されたRbフラグメントを、Top-Count機器での放射能カウンティングによって検出した。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１５】
MAPK活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化MBP(シグマ社製、#M-1891)基質、15μMのATP(0.15マイクロCiP33γ-ATP)、30ngのGST-MAPK(アップステート・バイオテクノロジー社製、#14-173)、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１６】
PKA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、10μMのATP(0.2マイクロM P33γ-ATP)、0.45UのPKA(シグマ社製、#2645)、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で90分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１７】
EGFR活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化MBP(シグマ社製、#M-1891)基質、2μMのATP(0.04マイクロCiP33γ-ATP)、36ngの昆虫細胞発現GST-EGFR、および阻害剤を緩衝液〔Hepes 50mM(pH7.5),MgCl2 3mM,MnCl2 3mM,DTT 1mM,NaVO33μM,+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で20分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１８】
IGF1-R活性の阻害アッセイ
IGF1-R活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行う。
酵素の活性化: 実験を開始する前に、自己リン酸化反応によってIGF1-Rを活性化しなければならない。アッセイの直前に、高濃度の酵素溶液(694nM)を、100μMのATPの存在下にて28℃で30分インキュベートし、次いで指定された緩衝液中に希釈する。
【０１１９】
キナーゼ反応: 10μMのビオチニル化IRS1ペプチド(PRIMM)基質、0〜20μMの阻害剤、6μMのATP、1マイクロCi33P-ATP、および6nMのGST-IGF1-R(60μMの低温ATPと共に、室温で30分予備インキュベートした)を緩衝液〔50mMのHEPES(pH7.9), 3mMのMnCl2,1mMのDTT,3μMのNaVO3〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
【０１２０】
Aurora-2活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 8μMのビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4回繰り返し)、10μMのATP(0.5uCiP33γ-ATP)、7.5ngのAurora2、および阻害剤を緩衝液〔HEPES 50mM(pH7.0),MgCl2 10mM,1mMのDTT,0.2mg/mlのBSA,3μMのオルトバナデート〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、反応を停止させ、100μlのビーズ懸濁液を加えることによってビオチニル化ペプチドを捕捉した。
【０１２１】
層化: 100μlの5M CsCl2を各ウェルに加え、4時間静置してからTOP-Count機器で放射能をカウントした。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１２２】
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行う。
ビオチン-MCM2基質を、γ33-ATPでトレースしたATPの存在下にてCdc7/Dbf4複合体によってトランスリン酸化する。次いで、リン酸化されたビオチン-MCM2基質をストレプタビジン被覆されたSPAビーズで捕捉し、リン酸化の程度をβカウンティングによって評価する。Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを、下記の手順にしたがって96ウェルプレートにて行った。
【０１２３】
プレートの各ウェルに、
- 10μlの基質(ビオチニル化MCM2、6μMの最終濃度)、
- 10μlの酵素(Cdc7/Dbf4、17.9nMの最終濃度)、
- 10μlの試験化合物(用量応答曲線を作成するために、nM〜μMの範囲での12通りの増大濃度にて)、および
- 10μlの、低温ATP(2μMの最終濃度)と放射性ATP(低温ATPに対して1/5000のモル比)との混合物を加え、37℃で反応を起こさせた。
【０１２４】
15mMのMgCl2、2mMのDTT、3μMのNaVO3、2mMのグリセロホスフェート、および0.2mg/mlのBSAを含有する50mMのHEPES(pH7.9)中に、基質、酵素、およびATPを希釈した。試験化合物のための溶媒は、さらに10%DMSOを含有した。
【０１２５】
60分インキュベートした後、50mMのEDTA、1mMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS(pH7.4)を各ウェルに加えることによって反応を停止させた。
【０１２６】
20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１２７】
本発明の式(I)の化合物〔哺乳類(たとえばヒト)への投与に適する〕は通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、年齢、体重、患者の状態、および投与経路の種類に依存する。
【０１２８】
たとえば、式(I)の化合物の経口投与に対して選定される適切な用量は、一日当たり1〜5回の投与にて約10mg〜約500mgのpro doseの範囲であってよい。
本発明の化合物は、種々の剤形にて〔たとえば、錠剤、カプセル、糖衣錠やフィルムコート錠、溶液、または懸濁液等の形態で経口投与にて;坐剤の形態で直腸投与にて;非経口投与にて(たとえば、筋内投与、あるいは静脈注射(もしくは注入)および/または髄腔内(intrathecal)注射(もしくは注入)および/または髄腔内注射(もしくは注入)によって)〕投与することができる。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することもできるし、あるいはこれとは別に、公知の抗癌療法〔細胞増殖抑制剤や細胞毒性剤、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプの薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(たとえば、COX-2阻害剤)、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体薬剤、抗HER薬剤、抗EGFR薬剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、およびトポイソメラーゼII阻害剤等(必要に応じてこれらをリポソーム製剤にして)と組み合わせた放射線療法計画や化学療法計画〕と組み合わせて投与することもできる。
【０１３０】
固定用量として処方される場合、そのような組み合わせ生成物は、本発明の化合物を前述の用量範囲内で、そして他の医薬的に活性な薬剤を認可用量範囲内で使用する。
組み合わせ調剤が不適切であるときは、式(I)の化合物を、公知の抗癌剤と共に逐次的に使用することができる。
【０１３１】
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその医薬的に許容されうる塩を、医薬的に許容されうる賦形剤(キャリヤーや希釈剤であってよい)と関連させて含む、医薬組成物を包含する。
【０１３２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般には従来の方法にしたがって製造され、医薬的に適切な形態にて投与される。
たとえば固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤(たとえば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、またはバレイショデンプン);滑剤(たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール);結合剤(たとえば、スターチ、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン);崩壊剤(たとえば、スターチ、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸デンプンナトリウム、);発泡性混合物;色素;甘味料;湿潤剤(たとえば、レシチン、ポリソルベート、またはラウリル硫酸塩);そして一般には、医薬製剤において使用される無毒性で薬理学的に不活性の物質;を含有してよい。前記医薬製剤は、公知の方法によって(たとえば、ミキシング法、造粒法、錠剤化法、糖衣法、またはフィルムコーティング法によって)製造することができる。
【０１３３】
経口投与用の分散液は、たとえば、シロップ、エマルジョン、または懸濁液であってよい。シロップは、たとえば、サッカロースもしくはサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/またはソルビトールをキャリヤーとして含有してよい。
【０１３４】
懸濁液とエマルジョンは、たとえば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールをキャリヤーとして含有してよい。
【０１３５】
筋内注射用の懸濁液や溶液は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容されうるキャリヤー〔たとえば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、またはグリコール(たとえばプロピレングリコール)〕および必要に応じて適切な量の塩酸リドカインを含有してよい。静脈注射や静脈注入用の溶液は、たとえば、無菌水(無菌等張食塩水の形態であるのが好ましい)をキャリヤーとして含有してもよいし、あるいはプロピレングリコールをキャリヤーとして含有してもよい。
【０１３６】
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容されうるキャリヤー(たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル界面活性剤、またはレシチン)を含有してよい。
【０１３７】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【０１３８】
実験の部
一般的な方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(メルク社製,グレード9385,60Å)上で行った。HPLC/MSは、996ウォーターズPDA検出器を備えたウォーターズ2790 HPLCシステム、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたマイクロマスmod.ZQシングル四重極質量分析計を使用して、ウォーターズX Terra RP 18(4.6×50mm,3.5μm)カラムによって行った。移動相Aは酢酸アンモニウムの5mM緩衝液(pH5.5,酢酸/アセトニトリル 95:5)であり、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)であった。10〜90% Bまでの勾配で8分、90%Bで2分保持。UV検出は220nmと254nm。流量1ml/分。注入量10μl。フルスキャン、質量範囲100〜800amu。キャピラリーの電圧は2.5KVであった。イオン源の温度は120℃であった。コーンは10Vであった。保持時間(HPLC、室温)は、220nmまたは254nmにおいて分で記載される。質量はm/z比として記載される。
【０１３９】
必要に応じて、996ウォーターズPDA検出器を備えたウォーターズ分取HPLC 600、およびマイクロマスmod.ZMDシングル四重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード、を使用して、ウォーターズ・シンメトリーC18(19×50mm,5um)カラムによる分取HPLCによって化合物を精製した。移動相Aは水(0.01% TFA)、移動相Bはアセトニトリル。10〜90% Bまでの勾配で8分、90%Bで2分保持。流量20ml/分。
【０１４０】
1H-NMR分光法は、5mmの二重共鳴プローブを装備した、400.45MHzで作動するマーキュリーVX400により実施した(1H{15N-31P}ID_PFGバリアン)。
【０１４１】
(実施例1)
3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
3.2g(20ミリモル)の5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを95mlのCH2Cl2中に混合して得た攪拌混合物に、−10℃にて、24mlの亜硝酸イソアミル(180ミリモル)を30分で加えた。混合物を100℃で2時間攪拌し、冷却後、減圧(最初は10mmHg、次いで0.1mmHg)にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、得られた溶液をNa2S2O5、HCl(1N)、および水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して褐色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)、4.11g(75%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４２】
【化１２】
【０１４３】
5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの代わりに5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを使用して上記のように操作することによって、下記の化合物を製造した。
【０１４４】
3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４５】
【化１３】
【０１４６】
(実施例2)
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液,0.3g,7.5ミリモル)を乾燥THF(20ml)中に懸濁させた。混合物を0℃に冷却し、5-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(1.7g,7.5ミリモル)の乾燥THF(20ml)溶液を加えた。次いで混合物を室温で1時間攪拌し、0℃に冷却してから塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.3ml,7.5ミリモル)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水を加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して2.6gの粗製油状物を得た。この油状物を、シリカゲルにてヘキサン中10%酢酸エチルで溶離することでクロマトグラフィー処理した。表記化合物を含有するフラクションから溶媒を蒸発除去して、0.4g(13%)の表記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４７】
【化１４】
【０１４８】
ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離を継続することによって、2.2g(74%)の下記化合物が得られた。
【０１４９】
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５０】
【化１５】
【０１５１】
(実施例3)
4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチル
5-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.5g,2.3ミリモル)をジイソプロピルエチルアミン(0.88g,6.8ミリモル)と無水THF(20ml)中に混合して得た溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.3g,2.7ミリモル)を加えた。溶液を0℃で1時間攪拌し、水と酢酸エチルとに分配した。抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー処理を行って、0.64g(86%)の4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチルを白色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５２】
【化１６】
【０１５３】
(実施例4)
2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(50.0mg,0.13ミリモル)とテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg,0.013ミリモル)の、1,2-ジメトキシエタン(100ml)中の攪拌溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イルボロン酸(52mg,0.2ミリモル)と炭酸タリウム(236mg,0.5ミリモル)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下にて80℃で12時間加熱してから、冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗製油状物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー処理を行って、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(21mg,35%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５４】
【化１７】
【０１５５】
(実施例5)
3-(1H-インドール-2-イル)-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,1ミリモル)の、EtOH(10ml)およびNaOH 2N(2.5ml)中の溶液を、2時間還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH 95:5)によって精製して、0.28gの表記化合物を褐色固体として得た(70%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５６】
【化１８】
【０１５７】
(実施例6)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
5-(1H-インドール-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg,0.28ミリモル)を、4MのHClをジオキサン(3ml)とMeOH(3ml)中に混合して得た溶液で、室温にて2時間処理した。混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH6に塩基性化し、濾過して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、50.8mgの表記化合物を褐色固体として得た(80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５８】
【化１９】
【０１５９】
(実施例7)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.2g,0.9ミリモル)の、エタノール(5ml)および96% H2SO4(0.3ml)中溶液を、一晩還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、高濃度のNaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)によって精製して、0.19gの表記化合物を白色固体として得た(85%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６０】
【化２０】
【０１６１】
(実施例8)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの代わりに4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチルを使用して、2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルに関して記載のように操作することによって表記化合物を得た(収率50%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６２】
【化２１】
【０１６３】
(実施例9)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(35mg,0.15ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP,120mg,0.23ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,30mg,0.23ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(105mcL,0.6ミリモル)の、DMF(2ml)中の混合物に、NH4Cl(16.5mg,0.3ミリモル)を一回で全部加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を1NのHClで抽出し、ブラインで洗浄し、NaHCO3飽和水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。この固体を分取クロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドを固体として得た(30mg,86%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６４】
【化２２】
【０１６５】
NH4Clの代わりにベンジルアミンを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を白色固体として得た(収率80%)。
【０１６６】
N-ベンジル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
(実施例10)
4-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}ベンゾニトリル
3-アセチルピラゾール塩酸塩(0.6g,3.5ミリモル)と4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(0.52g,3.5ミリモル)の、EtOH(4ml)中混合物を、沸騰状態にて5時間加熱した。0℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、冷エタノールで充分に洗浄した。乾燥後、所望のヒドラゾンを黄色固体として得た(0.7g,収率88%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
類似の方法で操作することによって下記の化合物を得た。
【０１７１】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノンフェニルヒドラゾン
黄色固体(収率95%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)ヒドラゾン
黄色固体(収率80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７４】
【化２６】
【０１７５】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-ブロモフェニル)ヒドラゾン
黄色固体(収率90%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
3-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}安息香酸エチル
黄色固体(収率84%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７８】
【化２８】
【０１７９】
(実施例11)
5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)(0.5g,20.4ミリモル)をポリリン酸(5ml)に加え、濃厚な混合物を90℃で2時間攪拌した。加熱を止め、混合物を室温に自然冷却してから、25mlの攪拌水中に注ぎ込んだ。30分攪拌した後、沈殿物を濾過し、減圧乾燥して0.2g(43%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)の代わりに(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノンフェニルヒドラゾンを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た。
【０１８２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
白色固体(収率80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)の代わりに1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-ブロモフェニル)使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た。
【０１８５】
5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
黄色固体(収率75%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
(実施例12)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例10において製造した4-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}ベンゾニトリルからスタートすることによって、そしてポリリン酸の存在下にて実施例11に記載のように操作することによって、表記化合物を黄色固体として得た(収率75%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８８】
【化３２】
【０１８９】
(実施例13)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチル
3-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}安息香酸エチル(18g,66ミリモル)の、ポリリン酸(200g)中の攪拌混合物を、80〜85℃に徐々に加熱した。この温度で15分保持した後、得られた黄色クリームを氷水で速やかに処理した。固体を濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解し、0.1MのNaOHで、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカゲル上でCH2Cl2/Et2O(8/2)で溶離することで、慎重にクロマトグラフィー処理した。該化合物を含有するフラクションをプールし、溶媒を蒸発除去し、残留物をEt2Oから2回結晶化させて、8.3gの表記化合物を得た(収率51%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９０】
【化３３】
【０１９１】
CH2Cl2/Et2O(8/3)の混合物を使用して溶離を継続し、フラクションをプールし、Et2Oから2回(trice)結晶化させることによって、下記の化合物を得た(収率21%)。
【０１９２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸エチル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９３】
【化３４】
【０１９４】
(実施例14)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチル(4g,15.7ミリモル)と2M NaOH(16ml)の、EtOH(100ml)中攪拌溶液を、4時間還流した。溶媒を一部除去し、酢酸エチルで希釈してから、反応混合物を1M HCl(33ml)で処理した。抽出後、有機相をブラインで充分に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、固体をメタノールから結晶化させて2.8gの表記化合物を得た(収率77%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９５】
【化３５】
【０１９６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチルの代わりに2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸エチルを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た(収率69%)。
【０１９７】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９８】
【化３６】
【０１９９】
(実施例15)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(6g,26.5ミリモル)の、220mlの20% NaOH(1.34モル)および200mlのメタノール中溶液を、7時間還流した。溶媒を一部除去してから25% HCl(175ml)で処理した。得られた固体を濾過し、水で充分に洗浄してから乾燥して、5g(83%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２００】
【化３７】
【０２０１】
(実施例16)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(4.5g,20ミリモル)の、MeOH(50ml)および96% H2SO4(1.5ml)の溶液を、一晩還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、2N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:6)によって精製して、4gの表記化合物を黄色固体として得た(84%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０２】
【化３８】
【０２０３】
(実施例17)
適切なカルボン酸誘導体〔たとえば、2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸、2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸、または2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸〕からスタートして実施例9に記載ように操作することによって、下記のカルボキサミド誘導体を得た。
【０２０４】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率37%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０５】
【化３９】
【０２０６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率44%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０７】
【化４０】
【０２０８】
N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０９】
【化４１】
【０２１０】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率75%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１１】
【化４２】
【０２１２】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率67%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１５】
【化４４】
【０２１６】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率53%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１７】
【化４５】
【０２１８】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１９】
【化４６】
【０２２０】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２１】
【化４７】
【０２２２】
N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２３】
【化４８】
【０２２４】
N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率75%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２５】
【化４９】
【０２２６】
N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２７】
【化５０】
【０２２８】
N-(4-ヒドロキシブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
N-(4-ヒドロキシブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率80%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率83%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３３】
【化５３】
【０２３４】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３５】
【化５４】
【０２３６】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率76%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率66%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３９】
【化５６】
【０２４０】
5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４１】
【化５７】
【０２４２】
6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率82%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４３】
【化５８】
【０２４４】
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】
5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４７】
【化６０】
【０２４８】
6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率63%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４９】
【化６１】
【０２５０】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５１】
【化６２】
【０２５２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率68%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
収率65%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
収率53%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５９】
【化６６】
【０２６０】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６１】
【化６７】
【０２６２】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６３】
【化６８】
【０２６４】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６５】
【化６９】
【０２６６】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６７】
【化７０】
【０２６８】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６９】
【化７１】
【０２７０】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率73%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７１】
【化７２】
【０２７２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７３】
【化７３】
【０２７４】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率60%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７５】
【化７４】
【０２７６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７７】
【化７５】
【０２７８】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率77%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７９】
【化７６】
【０２８０】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率58%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８１】
【化７７】
【０２８２】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８３】
【化７８】
【０２８４】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率66%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８７】
【化８０】
【０２８８】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率85%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８９】
【化８１】
【０２９０】
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９１】
【化８２】
【０２９２】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率47%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９３】
【化８３】
【０２９４】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９５】
【化８４】
【０２９６】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率59%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９７】
【化８５】
【０２９８】
N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９９】
【化８６】
【０３００】
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０１】
【化８７】
【０３０２】
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０３】
【化８８】
【０３０４】
5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０５】
【化８９】
【０３０６】
(実施例18)
前記した適切な出発物質を使用して、前述の実施例に記載のように操作することによって、本発明の式(I)の下記化合物を得ることができる。
【０３０７】
1. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
2. 4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
3. 5-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
4. 6-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
5. 4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
6. 5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
7. 6-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
8. 4-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
9. 5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
10. 6-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
11. 4-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
12. 5-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
13. 6-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
14. 4-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
15. 5-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
16. 6-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
17. 4-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
18. 5-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
19. 6-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
【０３０８】
20. 4-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
21. 5-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
22. 6-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
23. 4-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
24. 5-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
25. 6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
26. 4-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
27. 5-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
28. 6-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
29. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸
30. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
31. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸
32. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル
33. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
34. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸メチル
35. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
36. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル
37. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸メチル
38. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソブチル
39. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸イソブチル
40. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸イソブチル
【０３０９】
41. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
42. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
43. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
44. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
45. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
46. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
47. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
48. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
49. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
50. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
51. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
52. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
53. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
54. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
55. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
56. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
57. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
58. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
59. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
60. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
61. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１０】
62. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
63. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
64. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
65. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
66. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
67. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
68. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
69. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
70. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
71. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
72. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
73. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
74. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
75. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
76. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
77. 4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
78. 5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
79. 6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
80. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
81. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
82. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１１】
83. 4-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
84. 5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
85. 6-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
86. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
87. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
88. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
89. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
90. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
91. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
92. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
93. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
94. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
95. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
96. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
97. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
98. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
99. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
100. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１２】
101. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
102. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
103. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
104. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
105. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
106. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
107. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
108. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
109. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
110. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
111. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
112. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
113. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
114. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
115. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
116. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
117. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
118. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
119. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
120. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
121. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１３】
122. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
123. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
124. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
125. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
126. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
127. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
128. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
129. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
130. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
131. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
132. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
133. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
134. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
135. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
136. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
137. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
138. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
139. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
140. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
141. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
142. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１４】
143. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
144. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
145. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
146. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
147. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
148. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
149. 4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
150. 5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
151. 6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
152. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-アミン
153. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-アミン
154. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-アミン
155. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]アセトアミド
156. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミド
157. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]アセトアミド
158. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]プロパンアミド
159. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]プロパンアミド
160. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]プロパンアミド
【０３１５】
161. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]プロパンアミド
162. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]プロパンアミド
163. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]プロパンアミド
164. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
165. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ブタンアミド
166. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]ブタンアミド
167. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ベンズアミド
168. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ベンズアミド
169. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]ベンズアミド
170. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]フェニルアセトアミド
171. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]フェニルアセトアミド
172. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]フェニルアセトアミド
173. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
174. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
175. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-6-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
176. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]チオフェンカルボキサミド
177. N-メチル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
178. N-プロピル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
179. N-ベンジル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
180. N-フェニル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
【０３１６】
181. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン
182. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
183. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
184. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル
185. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
186. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸プロピル
187. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソプロピル
188. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ブチル
189. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソブチル
190. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
191. N-メチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
192. N-エチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
193. N-プロピル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
194. N-イソプロピル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
195. N-ブチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
196. N-イソブチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
197. N-ベンジル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
198. N-フェニル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
199. N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール誘導体に関し、さらに詳細には、キナーゼ阻害剤として活性なピラゾリル-インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療剤としての使用(特に、プロテインキナーゼの調節不全に関連した疾患の治療において)に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ(PK)の機能不全は、非常に多くの疾患において見られる顕著な特徴である。ヒト癌に関与している腫瘍遺伝子と癌原遺伝子の大部分(a large share)がPKをコードする。PKの活性増大はさらに、悪性ではない多くの疾患(たとえば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄など)に対しても関与している。
【０００３】
PKはさらに、炎症性の疾病や、ウイルスと寄生生物の増殖にも関与している。PKはさらに、神経変性障害の病因と発症に対しても大きな役割を果たすことがある。
PKの機能不全または調節不全に関する一般的な説明に対しては、たとえば「Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465」を参照のこと。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼ活性の調節不全に関連した多くの疾患に対する薬剤として治療において有用な化合物を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、プロテインキナーゼ阻害活性を備えた化合物を提供することにある。
ある種のピラゾリル-インドールとそれらの誘導体がプロテインキナーゼ阻害活性を備えており、したがってプロテインキナーゼの調節不全に関連した疾患を治療する上で有用である、ということを本発明者らは発見した。
【０００６】
より具体的に言うと、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含めた皮膚癌等の癌腫;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系列の造血器腫瘍;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含めたミエロイド系列の造血器腫瘍;線維肉腫と横紋筋肉腫を含めた間葉細胞由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含めた中枢神経系と末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍;を含む種々の癌(これらに限定されない)の治療に対して有用である。
【０００７】
細胞増殖の抑制においてPKが重要な役割を果たすことから、これらのピラゾリル-インドールは、たとえば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄等の、種々の細胞増殖性疾患の治療に対しても有用である。
【０００８】
本発明の化合物は、cdk5がtauタンパク質のリン酸化反応に関与しているという事実によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に対して有用である場合がある(J.Biochem.,117,741-749,1995)。
【０００９】
本発明の化合物はさらに、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害の治療に対しても、そしてHIV感染者におけるエイズ発症防止に対しても有用であり得る。本発明の化合物は、臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病に対する治療ならびに、腫瘍血管新生および腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
【００１０】
本発明の化合物はさらに、他のプロテインキナーゼ〔たとえば、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)(たとえばcdk2やcdk5など)、種々のアイソフォームのプロテインキナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nekなど〕の阻害剤として作用することがあり、したがって他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療に対して有効である。
【００１１】
本発明の化合物はさらに、放射線療法もしくは化学療法によって引き起こされる脱毛症の治療または予防に対しても有用である。
数種の複素環式化合物が、治療剤として、さらにはプロテインキナーゼ阻害剤としても当業界に知られている。
【００１２】
このような複素環化合物としては、国際特許出願WO01/12189、WO01/12188、WO02/48114、WO02/070515、WO99/32455、およびWO02/062804(いずれも本出願者自身の名前で出願;これらの特許出願を参照により本明細書に含める)に開示の数種のピラゾール誘導体がある。
【００１３】
インダゾリル基でさらに置換されたインドール誘導体が、WO01/53268とWO01/02369にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されており;インドリル部分で置換されているベンゾジアゼピン誘導体でcdk2阻害活性を有するものがWO00/64900に開示されており;プロテインキナーゼ阻害活性を有するピラゾロン誘導体がWO01/32653に開示されており;インドール部分の3位がプロペノン基で置換されたピラゾリル-インドールが、WO95/14003に抗腫瘍剤として開示されている。
【００１４】
インドリル-インダゾールを含むインドール誘導体が、WO03/024969にチロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物として開示されている。
KDRプロテインキナーゼ阻害活性を備えたベンズイミダゾール誘導体がWO03/035644に開示されている。
【００１５】
上記化合物の他に、ピラゾール誘導体を含んだ一般式の化合物が、当業界において、貧血症の治療用および予防用ならびに、抗腫瘍剤、抗菌剤、または殺真菌剤として、あるいはXa因子阻害剤として知られている(たとえば、WO97/28158、WO00/39108、WO00/46207、WO00/46208、WO01/82930、およびケミカルアブストラクトC.A.88(1978):31980に開示されている)。
【００１６】
したがって本発明は、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する必要がある哺乳類に、有効量の式(I)
【００１７】
【化１】
【００１８】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩を投与することによって、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【００１９】
上記方法の好ましい実施態様においては、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される。
【００２０】
治療できる特定のタイプの癌としては、癌腫、扁平上皮癌、ミエロイド系列またはリンパ系列の造血器腫瘍、間葉細胞由来の腫瘍、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫などを含む。
【００２１】
上記方法の他の好ましい実施態様においては、細胞増殖性疾患は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄からなる群から選択される。
【００２２】
本発明はさらに、式(I)
【００２３】
【化２】
【００２４】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、および前記化合物の医薬的に許容されうる塩を提供する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の目的である式(I)の化合物は、不斉炭素原子を有してよく、したがってラセミ混合物として存在してもよいし、あるいは個別の光学異性体として存在してもよい。したがって、全ての可能な異性体とそれらの混合物、式(I)の化合物の代謝産物と医薬的に許容されうるバイオ前駆体(bio-precursor)(プロドラッグとも呼ばれる)、ならびに、それらを含んだ治療のあらゆる療法も本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の説明においては特に明記しない限り、ハロゲンという用語に対して、我々は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意図している。
直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシという用語に対して、我々は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の基を意図している。
【００２７】
C3-C6シクロアルキルという用語に対して、我々は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等の基を意図している。
アリールという用語に対して、我々は、1〜2個の環部分を有する単環式または二環式の、炭素環式炭化水素ならびに複素環式炭化水素を意図し、ここで、2つの環は、互いに縮合しているか又は互いに単結合で連結しており、炭素環または複素環の少なくとも1つが芳香族である。
【００２８】
アリール基の例としては、フェニル、インダニル、ビフェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、1,2-メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル-フェニル、フリル、フェニル-フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾシミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニル-フェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラジニル、ベンゾフラザニル、1,2,3-トリアゾリル、1-フェニル-1,2,3-トリアゾリル等があるが、これらに限定されない。
【００２９】
複素環またはヘテロサイクリルという用語に対して、我々は、5員または6員の複素環を意図しており、したがってヘテロアリール基とも呼ばれる芳香族複素環基を含み、アリールの意味の中に含まれる。さらに、ヘテロサイクリルという用語に対して、我々は、1つ以上の炭素原子が1〜3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基(heteroatomic group)〔たとえば、N、NR’(式中、R’は一般式において定義した通りである)、O、またはS〕で置き換えられている場合の、飽和もしくは部分不飽和で5員または6員の炭素環を意図している。
【００３０】
上記にてアリール基と呼ばれているもののほかに、ベンゾ縮合又はさらに置換されていてもよい、5員もしくは6員のヘテロサイクリル基の他の例は、1,3-ジオキサラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびテトラヒドロフランなどである。
【００３１】
さらに、Rは、式(I)の化合物のベンゼン部分に連結した官能基であってよく、アミノ(-NR’R”)、アミド(-CONR’R”または-NR’COR”)、スルホンアミド(-SO2NR’R”)、またはカルボキシ(-COOR’)(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)から選択される。
【００３２】
上記した後者の態様によれば、R(またはR1)が、-NR’R”基、-CONR’R”基、または-SO2NR’R”基として定義されている場合、R’基とR”基はさらに、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の複素環を形成してよく、必要に応じて、N、O、またはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ということは当業者には明らかである。
【００３３】
前記複素環の例としては、したがって、たとえば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン等があるがこれらに限定されない。
【００３４】
一般式からわかるように、Rは、式(I)の化合物のピラゾール部分に連結した基であり、Rに関して与えられた意味のいずれか(ヒドロキシ以外)を有する。
上記の全ての説明から、式(I)の化合物は、下記の付番方式にしたがって、1〜4個のR基を4位、5位、6位、および7位に、そして1〜2個のR1基を3’位および4’位に有してよい、ということは当業者には明らかである。
【００３５】
【化３】
【００３６】
R、R1、R’、およびR”に対して与えられている上記の意味にしたがって、前記基のいずれかにおける未置換位置(free positions)のいずれかが、ハロゲン;ニトロ基;オキソ基(=O);カルボキシ基;シアノ基;アルキル基;過フッ素化(perfluorinated)アルキル基;ヒドロキシアルキル基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;アリール基;ヘテロサイクリル基;アミノ基およびその誘導体、たとえばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイド;カルボニルアミノ基およびその誘導体、たとえばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ基およびその誘導体、たとえばアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシ;カルボニル基およびその誘導体、たとえばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル;あるいは硫化誘導体、たとえばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニル;から選択される1個以上の基(たとえば1〜6個の基)でさらに置換されていてもよい。そしてまた、適切と認められる場合は、上記基のいずれも、前述した基の1つ以上によってさらに置換されていてもよい。
【００３７】
過フッ素化アルキルという用語に対して、我々は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている場合の、前記にて定義した直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル基を意図している。過フッ素化アルキル基の例としては、たとえば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イル等がある。
【００３８】
アルケニルまたはアルキニルという用語に対して、我々は、2〜6個の炭素原子を含んでいて、二重結合または三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素鎖(たとえば、ビニル、エチニル、1-プロペニル、アリル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、およびヘキシニル等)を意図している。
【００３９】
上記の全ての説明から、その名称が組み合わせ名称(a composite name)として識別されているいかなる基（たとえば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシなど）も、当該基が由来している部分から従来の仕方で解釈されるものとして識別すべきである、ということは当業者には明らかである。
【００４０】
たとえば、ヘテロサイクリル-アルキルという用語は、ヘテロサイクリル基でさらに置換されたアルキル基を表わし、ここで、アルキルおよびヘテロサイクリルは前記にて定義した通りである。
【００４１】
式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩は、無機酸または有機酸(たとえば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸)との酸付加塩、ならびに無機塩基または有機塩基〔たとえば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(特に、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム)の、水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩;非環式アミンや環式アミン(好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、またはピペリジン)〕との塩である。
【００４２】
本発明の式(I)の化合物に言及する場合、当業者には明らかなことであるが、未置換環窒素ピラゾールは、溶液中においては、式(Ia)の互変異性体と式(Ib)の互変異性体(どちらも本発明の範囲内に含まれる)との混合物として速やかに平衡化することが知られている。
【００４３】
【化４】
【００４４】
本発明の好ましい化合物の第1のクラスは、Rが水素原子またはハロゲン原子であり;R1が、水素原子であるか、またはシアノ、-COOR’、もしくは-CONR’R”(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)から選択される基であり;そしてmとnが共に1である;という場合の式(I)の誘導体によって示される。
【００４５】
本発明の好ましい化合物の他のクラスは、Rが-COOR’基または-CONR’R”(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)であり;R1が水素であり;そしてmとnが共に1である;という場合の式(I)の誘導体によって示される。
【００４６】
本発明の式(I)の化合物の特定の例に関する一般的な言及に対し、医薬的に許容されうる塩の形態が適切と認められる場合は、実験の部および請求の範囲を参照のこと。
前述したように、本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の製造方法を提供することにあり、前記製造方法は、従来の合成法にしたがって溶液中で行うこともできるし、あるいはこれとは別に、固相合成(SPS)の条件下にて行うこともできる。後者の条件は、たとえば後述のように、コンビナトリアル化学法にしたがって、化合物のライブラリーを製造する場合に特に有利である。
【００４７】
したがって、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されうる塩は、
(a) 適切な触媒の存在下にて、式(II)の化合物と式(III)の化合物
【００４８】
【化５】
【００４９】
〔式中、R、R1、m、およびnは、前記にて定義した通りであり;QとQ’は、互いに同一または異なっていて、適切な窒素保護基またはポリマー固体支持体であってよく;Xは、ハロゲン原子であるか、またはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、もしくはフルオリド-サルフェート(-OSO2F)から選択される基であり;Zは、ハロゲン、ボロン酸、ボロネート、トリアルキル-スタンナン、トリハロスタンナン、ハロゲン化亜鉛、クプラート(cuprate)、アルキルジハロ-シラン、またはグリニャール塩から選択される〕を、式(IV)
【００５０】
【化６】
【００５１】
の化合物が得られるようにカップリングさせる工程;
(b) 必要に応じて、式(IV)の化合物を、別の式(IV)の化合物に転化させる工程;および
(c) 式(I)の化合物が得られるように、式(IV)の化合物を、脱保護または樹脂QとQ’から開裂し、必要な場合、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む方法によって製造することができる。
【００５２】
本発明の方法の工程(a)によれば、式(II)の化合物と式(II)の化合物との反応は、適切な触媒〔たとえば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ニッケル、塩化1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)ニッケル、またはニッケルアセチルアセトネート等〕、および適切なリガンド〔たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、またはトリフェニルアルシン等〕の存在下にて行なわれる。
【００５３】
この反応は、適切な溶媒(たとえば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、または4-ジオキサン等)中において塩基性の条件下にて(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて)、室温〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間の適切な時間にわたって行う。
【００５４】
この反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを触媒として、そして炭酸タリウムを塩基として使用して行うのが好ましい。
好ましい実施態様によれば、式(II)の化合物と式(III)の化合物において、Xはヨウ素原子であり、Zはボロン酸[-B(OH)2]またはトリブチルスタンナンである。
【００５５】
QとQ’は、適切な窒素保護基〔たとえば、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、tert-ブトキシカルボニル(boc)、エチルカルバメート、またはトリクロロエチルカルバメート等〕であってよい。これとは別に、QとQ’の一方または両方が、ポリマー固体支持体としても定義されてる適切な不活性ポリマー樹脂〔たとえば、トリチル樹脂、クロロ-トリチル樹脂、メチルイソシアネート樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートワング(Wang)樹脂、またはイソシアネートポリスチレン(polystyrenic)樹脂等〕であってもよく、;これらはすべて、こうした分野において従来から知られている。
【００５６】
Qは、トリメチルシリルエトキシメチル基もしくはエチルカルバメート基であるか、またはトリチル樹脂であるのが好ましく;Q’は、tert-ブトキシカルボニル基もしくはトリメチルシリルエトキシメチル基であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の方法の工程(a)に従ったアリール-アリールのクロスカップリング反応に関する一般的な説明に対しては、「Miyaura,Norio et al.,Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds [Chemical Reviews(1995),95(7),2457-83]」;および「Hassan,Jwanro et al.,Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction [Chemical Reviews(2002),102(5),1359-1469]」を参照のこと。
【００５８】
次いで、このようにして得られる式(VI)の化合物を、本発明の方法の工程(b)にしたがって種々の方法にて、従来の方法による処理を施すことによって、別の式(IV)の化合物に転化させることができる。
【００５９】
たとえば、RおよびR1のいずれか一つが-COOR’基(式中、R’は前記にて定義した通りである)である場合の式(IV)の化合物を、R’が水素である場合の式(IV)の対応する誘導体に転化させることができる。この反応は、たとえば、カルボキシエステル基の加水分解を可能にする従来の方法にしたがって、たとえば、適切な溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またこれらの混合物等)中において、適切な塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム等)の存在下にて塩基性条件下で行う。この反応は一般に、室温〜還流温度の範囲の温度にて、約30分〜約96時間にわたって行う。
【００６０】
同様に、このようにして得られ、そしてRおよびR1のいずれか一つが-COOH基である場合の式(IV)の化合物を、対応する-CONR’R”基(式中、R’とR”は前記にて定義した通りである)を有する種々の誘導体に転化させることができる。この反応も、カルボキサミドを製造する上でのよく知られている方法にしたがって行い、たとえば、上記のカルボン酸誘導体と適切なアミンHNR’R”との反応を含み得る。
【００６１】
この反応は一般に、適切な溶媒(たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、カップリング剤〔たとえば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート-カルボジイミド、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチルポリスチレン、またはN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレン等〕の存在下にて、約−10℃〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間にわたって行う。この反応は、必要に応じて、適切な触媒(たとえば4-ジメチルアミノピリジン)の存在下で、あるいはさらなるカップリング剤(たとえばN-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下で行う。
【００６２】
これとは別に、上記のカルボキサミドの製造は、混合無水物方法によって、すなわち、クロロギ酸アルキル(たとえば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、またはクロロギ酸イソプロピル等)を使用して、適切な溶媒(たとえば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、第三級塩基(たとえば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等)の存在下にて、約−30℃〜室温の範囲の温度で行うこともできる。
【００６３】
上記の全ての説明から、R基またはR1基ならびに、R、R1、R’、またはR”の一部であって、且つ他の基にさらに転化できる任意置換基のいずれもが、さらに種々の誘導体をもたらし得る、ということは当業者には明らかである。
【００６４】
たとえば、限定されない例として、カルボキシ基を、エステルやアミドを含めた種々の誘導体に転化させることができ;カルボキサミドを還元アミノ化してアミノ誘導体にすることができ;アミンを種々の方法でさらにアシル化して他のカルボキサミドにすることができ;アルキルチオ基を酸化してアルキルスルホニル基にすることができ、あるいはアミノ基やアルコキシ基およびそれらの誘導体でさらに置き換えることができ;そしてニトロ基を還元してアミンにすることができる;などがある。
【００６５】
上記反応(ここでは便宜的に、本発明の方法の工程(b)にグループ分けされる)のいずれかに関する一般的な説明に対しては、実験の部を参照のこと。
本発明の方法の工程(c)によれば、式(IV)の化合物に対し脱保護処理を施して、Q基とQ’基を取り除く。
【００６６】
上記の反応は当業界に広く知られており、Q基とQ’基自体の性質に応じて、酸性条件下または塩基性条件で行われる。
酸性条件下での脱保護の例として、工程(b)において得られる式(IV)の化合物を塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することができる。
【００６７】
たとえば、Qがトリメチルシリルエトキシメチルまたはトリチル樹脂であって、Q’がtert-ブトキシカルボニルまたはトリメチルシリルエトキシメチルである場合、メタノール中0.5N〜3Nの範囲の濃度の塩酸溶液を使用し、約0℃〜還流温度の範囲の温度にて、約5分〜約2時間にわたって反応を行うことが好ましい。
【００６８】
工程(c)において、脱保護または樹脂の開裂は、Q基とQ’基の性質に応じて塩基性条件下で行うことができる。
たとえば、反応は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液の存在下にて、そして適切な補助溶媒(たとえば、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、またはアセトニトリル等)の存在下にて、式(I)の所望の化合物が得られるように行うことができる。このように、温和な操作条件(たとえば、約5℃〜約60℃の範囲の温度で、約2時間〜数日)にて処理することによって、式(IV)の化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの、たとえばメタノール中35%溶液に懸濁させることができる。
【００６９】
本発明の方法の式(II)の出発物質は、公知の化合物であるか、あるいは公知の方法にしたがって(たとえば下記のスキーム(a)にしたがって)容易に得ることができる:
スキーム(a):式(II)の化合物の製造
【００７０】
【化７】
【００７１】
適切なアミノ-ピラゾール誘導体に対し、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸tert-ブチル、または好ましくは亜硝酸イソアミルを使用して、公知の方法にしたがってジアゾ化反応を施すことができ;次いで、ジアゾニウム塩に対し、適切な銅(I)ハロゲン化物(たとえば、CuCl、CuBr、またはCuI等)、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、あるいはさらにはヨウ素自体との適切な反応を施すことによって、適切なX基で置き換えることができる。この反応は、亜硝酸イソアミルとジヨードメタンを使用して、約0℃〜約150℃の範囲の温度で約5分〜約24時間にわたって行うのが好ましい。
【００７２】
引き続き、式(II)の化合物が得られるようにピラゾールの窒素原子を保護すること、または固体支持体上へ組み込むことも、公知の方法にしたがって行なう。
たとえば、中間体のピラゾール(-NH-)化合物は、適切な溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはN,N-ジメチルホルムアミド等)中において、約0℃〜室温の範囲の温度にて、約30分〜約96時間の適切な時間にわたって、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチルと反応させることによって、トリメチルシリルエトキシメチル(-NQ-)として保護することができる。
【００７３】
式(III)の化合物も公知であるか、あるいは公知の方法にしたがって(たとえば、下記のスキーム(b)に記載のように)容易に製造することができる(たとえば、「J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1.2000;11,1705-14」を参照)。
【００７４】
スキーム(b):式(III)の化合物の製造
【００７５】
【化８】
【００７６】
窒素保護された、あるいはポリマー支持、されたインドール誘導体は、公知の方法にしたがって(実質的には、スキーム(a)においてピラゾール中間体に関して前述したように)製造される。
【００７７】
その後の式(III)の化合物を得るための官能化は、塩基〔たとえば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、または金属(マグネシウムやリチウム等)〕の存在下で行い、次いで適切なトリアルキルボレート、ジオキサボロラン、ハロトリアルキル錫、塩化亜鉛、またはアルキルトリハロシランを使用してクエンチする。この反応は、適切な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはジメトキシエタン等)中において、約0℃〜約40℃の範囲の温度で、約5分〜約2時間の適切な時間にわたって行う。
【００７８】
塩基は、n-ブチルリチウムまたはリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドであるのが好ましい。Z基がボロン酸[-B(OH)2]であるとき、クエンチングのあと、塩酸による加水分解を行う。上記に加えて、本発明の方法におけるいずれの保護基、ポリマー樹脂、または他の反応物、それらの変形体も、公知であるかまたは公知の方法にしたがって製造することができる。
【００７９】
別のアプローチによれば、本発明の式(I)の化合物は、下記の合成経路(本発明のさらに他の目的を示す)にしたがって製造することもできる。
したがって、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されうる塩は、
(d) 式(V)のヒドラジン誘導体と式(VI)のピラゾール誘導体
【００８０】
【化９】
【００８１】
(式中、R、R1、m、およびnは、前記にて定義した通りである)を、式(VII)
【００８２】
【化１０】
【００８３】
の化合物が得られるように反応させる工程;
(e) 式(VII)の化合物を、式(I)の化合物が得られるように、酸性条件下にてルイス酸の存在下で反応させる工程;および
(f) 必要に応じて、式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物、および/または、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む方法によって製造することができる。
【００８４】
上記方法の工程(d)によれば、式(V)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、溶媒(たとえば、メタノール、エタノール、ベンゼン、またはトルエン等)中にて、触媒量の適切な酸(たとえば、塩酸、酢酸、硫酸、またはp-トルエンスルホン酸等)の存在下で行う。
【００８５】
上記製造方法の工程(e)によれば、式(VII)の化合物を適切な酸(たとえば、ポリリン酸や酢酸、あるいはさらには酢酸と塩酸との混合物)で処理し;ルイス酸は、たとえば、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、トリエチルアルミニウム、または無水トリフルオロ酢酸である。この反応は、ポリリン酸の存在下にて、約0℃〜還流温度の範囲の温度で、約30分〜約96時間の適切な時間、操作することによって行うのが好ましい。
【００８６】
次いで、こうして得られる式(I)の化合物を、上記方法の工程(f)にしたがって反応させて、所望のR基およびR1基を別のR基およびR1基に、および/または、医薬的に許容されうる塩に適切に転化させることによって、式(I)の化合物の別の誘導体にすることができる。
【００８７】
工程(f)の操作条件は、前述した合成方法の工程(b)と(c)において記載されている通りである。
式(V)と(VI)の化合物は公知であり、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００８８】
上記の全ての説明から、いずれの方法の変形(いずれも本発明の範囲内である)にしたがって式(I)の化合物を製造する場合も、出発物質、試剤、またはそれらの中間体の任意の官能基であって、望ましくない副反応を引き起こすおそれのあるものを、従来の手法にしたがって適切に保護する必要がある、ということは当業者には明らかである。
【００８９】
同様に、これらの保護された化合物から脱保護された遊離化合物への転化も、公知の方法にしたがって行うことができる。
式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩、あるいはそれら塩からの遊離化合物のいずれも、従来の方法にしたがって得ることができる。
【００９０】
同様に、上記の方法にしたがって製造される式(I)の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の手法によって行われる式(I)の単一異性体への分離も本発明の範囲内である、ということも当業者には明らかである。
【００９１】
前述したように、本発明の式(I)の化合物は、幾つかの中間体間の前記反応を連続した仕方で行うことによって、そしてSPS条件下で処理することによって、当業界に広く知られているコンビナトリアル化学法にしたがって簡便に製造することができる。
【００９２】
したがって、本発明のさらなる目的は、
2以上の、式(I)
【００９３】
【化１１】
【００９４】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される基でさらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、およびその医薬的に許容されうる塩の、ライブラリーを提供することである。
【００９５】
上記の全ての説明から、ピラゾリル-インドールのライブラリー(たとえば、数百種の式(I)の化合物からなる)がこのようにいったん作製されると、前記ライブラリーは、前述したような所定のキナーゼに対するスクリーニングにおいて、極めて有利に使用することができる、ということは当業者には明らかである。
【００９６】
化合物のライブラリー、および生物学的活性をスクリーニングするためのツールとしてのその使用に対する一般的な説明に関しては、「J.Med.Chem.1999,42,2373-2382」;および「Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000),223-226」を参照のこと。
【００９７】
薬理学
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、たとえば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
【００９８】
治療に関しては、式(I)の化合物は、前述したような種々の腫瘍に対する処置ならびに、他の細胞増殖性疾患(たとえば、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、および術後の狭窄と再狭窄)に対する処置において、そしてアルツハイマー病に対する処置において使用することができる。
【００９９】
推定cdk/サイクリン阻害剤の阻害活性、および選択化合物の効力は、SPA技術(アマーシャム・ファルマシア・バイオテク社)の使用に基づくアッセイ法によって決定される。
このアッセイは、放射能標識されたリン酸部分の、キナーゼによるビオチニル化基質への移動からなる。こうして得られる33P-標識ビオチニル化生成物を、ストレプタビジンで被覆されたSPAビーズ(ビオチン容量130ピコモル/mg)に結合させ、発生する光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１００】
cdk2/サイクリンA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 4μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、10μMのATP(0.1マイクロCiP33γ-ATP)、1.1nMのサイクリンA/CDK2複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
【０１０１】
IC50の測定: 阻害剤を、0.0015〜10μMの範囲の種々の濃度にて試験した。実験データは、4パラメーターのロジスティック式：
y=ボトム＋(トップ−ボトム)/(1＋10^((logIC50−x)*勾配))
(式中、xは阻害剤の濃度の対数であり、yはレスポンスであり;yは、ボトムにおいて始まり、S字形状を伴ってトップに進む)
を使用して、コンピュータープログラムGraph Pad Prizmによって解析した。
【０１０２】
Kiの算出
実験方法:
3.7nMの酵素、ヒストン、およびATP(一定比の低温ATP/標識ATP 1/3000)を含有する緩衝液〔10mMのTris(pH7.5),10mMのMgCl2,0.2mg/mlのBSA,7.5mMのDTT〕中にて反応を行った。EDTAを使用して反応を停止し、とホスホメンブラン(phosphomembrane)(ミリポア社、マルチスクリーン96ウェルプレート)上に基質を捕捉させた。充分に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ATP濃度とヒストン濃度のそれぞれに対するコントロール(時間ゼロ)を測定した。
【０１０３】
実験計画: ATP、基質(ヒストン)、および阻害剤に関して4通りの濃度にて反応速度を測定した。ATPのKm値、基質のKm値、および阻害剤のIC50値それぞれの周りに80ポイントの濃度マトリックスを計画した(Km値またはIC50値に関して0.3倍、1倍、3倍、9倍)。阻害剤の非存在下における、種々のATP濃度と基質濃度での予備的な経時変化実験により、Ki測定実験に対する反応の、直線的範囲における単一の終点時間(10分)を選択することが可能となる。
【０１０４】
速度論パラメーターの推定値: データ一式(80ポイント)を使用して、[式1](ATPに対する競合的な阻害剤、ランダムメカニズム)を使用する同時的な非線形最小二乗回帰によって速度論パラメーターを推定した:
【０１０５】
【数１】
【０１０６】
(式中、Aは[ATP]であり;Bは[基質]であり;Iは[阻害剤]であり;Vmは最大速度であり;Ka、Kb、およびKiはそれぞれ、ATP、基質、および阻害剤の解離定数であり;αとβはそれぞれ、基質とATPの結合間の、および基質と阻害剤の結合間の協同因子である)。
【０１０７】
さらに、選択化合物は、細胞周期に厳密に関係するser/threキナーゼ(cdk2/サイクリンE、cdk1/サイクリンB1、cdk5/p25、cdk4/サイクリンD1)のパネルに基づいて特性決定され、そしてさらには、MAPK、PKA、EGFR、IGF1-R、Aurora-2、およびCdc7に対する特異性に関して特性決定される。
【０１０８】
cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、30μMのATP(0.3マイクロCiP33γ-ATP)、4ngのGST-サイクリンE/CDK2複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１０９】
cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 4μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、20μMのATP(0.2マイクロCiP33γ-ATP)、3ngのサイクリンB/CDK1複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で20分インキュベートした後、「100μlのPBS+32mMのEDTA+0.1%のトリトンX-100+500μMのATP(1mgのSPAビーズを含有)」を加えることによって反応を停止させた。次いで、110μlをオプティプレートに移した。基質捕捉のために20分インキュベートした後、100μlの5M CsClを加えてオプティプレートの上部にビーズを層化させ、4時間静置してからTOP-Count機器で放射能をカウントした。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１０】
cdk5/p25活性の阻害アッセイ
cdk5/p25活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行った。
【０１１１】
キナーゼ反応: 10μMのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、30μMのATP(0.3マイクロCiP33γ-ATP)、15ngのCDK5/p25複合体、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する、100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１２】
cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 0.4μMのマウスGST-Rb(769-921)(サンタクルーズ社製、#sc-4112)基質、10μMのATP(0.5μCiP33γ-ATP)、100ngのバキュロウイルス発現GST-cdk4/GST-サイクリンD1、および適切な濃度の阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM, 7.5mM DTT +0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を50μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。37℃で40分インキュベートした後、20μlのEDTA(120mM)によって反応を停止させた。
【０１１３】
捕捉: 各ウェルから60μlをマルチスクリーンプレートに移し、ホスホセルロースフィルターへの基質結合を起こさせた。次いで、プレートをウェル1つ当たり150μlのPBS(Ca++/Mg++非含有)で3回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムによって濾過した。
【０１１４】
検出: フィルターを37℃で乾燥してから、100μl/ウェルのシンチラント(scintillant)を加え、33Pで標識されたRbフラグメントを、Top-Count機器での放射能カウンティングによって検出した。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１５】
MAPK活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化MBP(シグマ社製、#M-1891)基質、15μMのATP(0.15マイクロCiP33γ-ATP)、30ngのGST-MAPK(アップステート・バイオテクノロジー社製、#14-173)、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１６】
PKA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化ヒストンH1(シグマ社製、#H-5505)基質、10μMのATP(0.2マイクロM P33γ-ATP)、0.45UのPKA(シグマ社製、#2645)、および阻害剤を緩衝液〔TRIS HCl 10mM(pH7.5),MgCl2 10mM,DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で90分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１７】
EGFR活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 10μMのインハウスのビオチニル化MBP(シグマ社製、#M-1891)基質、2μMのATP(0.04マイクロCiP33γ-ATP)、36ngの昆虫細胞発現GST-EGFR、および阻害剤を緩衝液〔Hepes 50mM(pH7.5),MgCl2 3mM,MnCl2 3mM,DTT 1mM,NaVO33μM,+0.2mg/ml BSA〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムの各ウェルに加えた。室温で20分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１１８】
IGF1-R活性の阻害アッセイ
IGF1-R活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行う。
酵素の活性化: 実験を開始する前に、自己リン酸化反応によってIGF1-Rを活性化しなければならない。アッセイの直前に、高濃度の酵素溶液(694nM)を、100μMのATPの存在下にて28℃で30分インキュベートし、次いで指定された緩衝液中に希釈する。
【０１１９】
キナーゼ反応: 10μMのビオチニル化IRS1ペプチド(PRIMM)基質、0〜20μMの阻害剤、6μMのATP、1マイクロCi33P-ATP、および6nMのGST-IGF1-R(60μMの低温ATPと共に、室温で30分予備インキュベートした)を緩衝液〔50mMのHEPES(pH7.9), 3mMのMnCl2,1mMのDTT,3μMのNaVO3〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で35分インキュベートした後、32mMのEDTA、500μMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS緩衝液を加えることによって反応を停止させた。20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルのOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
【０１２０】
Aurora-2活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 8μMのビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4回繰り返し)、10μMのATP(0.5uCiP33γ-ATP)、7.5ngのAurora2、および阻害剤を緩衝液〔HEPES 50mM(pH7.0),MgCl2 10mM,1mMのDTT,0.2mg/mlのBSA,3μMのオルトバナデート〕中に混合して最終的な体積を30μlにした溶液を、96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で60分インキュベートした後、反応を停止させ、100μlのビーズ懸濁液を加えることによってビオチニル化ペプチドを捕捉した。
【０１２１】
層化: 100μlの5M CsCl2を各ウェルに加え、4時間静置してからTOP-Count機器で放射能をカウントした。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１２２】
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは下記の手順にしたがって行う。
ビオチン-MCM2基質を、γ33-ATPでトレースしたATPの存在下にてCdc7/Dbf4複合体によってトランスリン酸化する。次いで、リン酸化されたビオチン-MCM2基質をストレプタビジン被覆されたSPAビーズで捕捉し、リン酸化の程度をβカウンティングによって評価する。Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを、下記の手順にしたがって96ウェルプレートにて行った。
【０１２３】
プレートの各ウェルに、
- 10μlの基質(ビオチニル化MCM2、6μMの最終濃度)、
- 10μlの酵素(Cdc7/Dbf4、17.9nMの最終濃度)、
- 10μlの試験化合物(用量応答曲線を作成するために、nM〜μMの範囲での12通りの増大濃度にて)、および
- 10μlの、低温ATP(2μMの最終濃度)と放射性ATP(低温ATPに対して1/5000のモル比)との混合物を加え、37℃で反応を起こさせた。
【０１２４】
15mMのMgCl2、2mMのDTT、3μMのNaVO3、2mMのグリセロホスフェート、および0.2mg/mlのBSAを含有する50mMのHEPES(pH7.9)中に、基質、酵素、およびATPを希釈した。試験化合物のための溶媒は、さらに10%DMSOを含有した。
【０１２５】
60分インキュベートした後、50mMのEDTA、1mMの低温ATP、0.1%のトリトンX100、および10mg/mlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズを含有する100μlのPBS(pH7.4)を各ウェルに加えることによって反応を停止させた。
【０１２６】
20分インキュベートした後、110μlの懸濁液を抜き取り、100μlの5M CsClを含有する96ウェルOPTIPLATE中に移した。4時間後、パッカードTOP-Count放射能リーダーでプレートを2分間読み取った。
IC50の測定: 前述の説明を参照。
【０１２７】
本発明の式(I)の化合物〔哺乳類(たとえばヒト)への投与に適する〕は通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、年齢、体重、患者の状態、および投与経路の種類に依存する。
【０１２８】
たとえば、式(I)の化合物の経口投与に対して選定される適切な用量は、一日当たり1〜5回の投与にて約10mg〜約500mgのpro doseの範囲であってよい。
本発明の化合物は、種々の剤形にて〔たとえば、錠剤、カプセル、糖衣錠やフィルムコート錠、溶液、または懸濁液等の形態で経口投与にて;坐剤の形態で直腸投与にて;非経口投与にて(たとえば、筋内投与、あるいは静脈注射(もしくは注入)および/または髄腔内(intrathecal)注射(もしくは注入)および/または髄腔内注射(もしくは注入)によって)〕投与することができる。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することもできるし、あるいはこれとは別に、公知の抗癌療法〔細胞増殖抑制剤や細胞毒性剤、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプの薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(たとえば、COX-2阻害剤)、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体薬剤、抗HER薬剤、抗EGFR薬剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、およびトポイソメラーゼII阻害剤等(必要に応じてこれらをリポソーム製剤にして)と組み合わせた放射線療法計画や化学療法計画〕と組み合わせて投与することもできる。
【０１３０】
固定用量として処方される場合、そのような組み合わせ生成物は、本発明の化合物を前述の用量範囲内で、そして他の医薬的に活性な薬剤を認可用量範囲内で使用する。
組み合わせ調剤が不適切であるときは、式(I)の化合物を、公知の抗癌剤と共に逐次的に使用することができる。
【０１３１】
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその医薬的に許容されうる塩を、医薬的に許容されうる賦形剤(キャリヤーや希釈剤であってよい)と関連させて含む、医薬組成物を包含する。
【０１３２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般には従来の方法にしたがって製造され、医薬的に適切な形態にて投与される。
たとえば固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤(たとえば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、またはバレイショデンプン);滑剤(たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール);結合剤(たとえば、スターチ、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン);崩壊剤(たとえば、スターチ、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸デンプンナトリウム、);発泡性混合物;色素;甘味料;湿潤剤(たとえば、レシチン、ポリソルベート、またはラウリル硫酸塩);そして一般には、医薬製剤において使用される無毒性で薬理学的に不活性の物質;を含有してよい。前記医薬製剤は、公知の方法によって(たとえば、ミキシング法、造粒法、錠剤化法、糖衣法、またはフィルムコーティング法によって)製造することができる。
【０１３３】
経口投与用の分散液は、たとえば、シロップ、エマルジョン、または懸濁液であってよい。シロップは、たとえば、サッカロースもしくはサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/またはソルビトールをキャリヤーとして含有してよい。
【０１３４】
懸濁液とエマルジョンは、たとえば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールをキャリヤーとして含有してよい。
【０１３５】
筋内注射用の懸濁液や溶液は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容されうるキャリヤー〔たとえば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、またはグリコール(たとえばプロピレングリコール)〕および必要に応じて適切な量の塩酸リドカインを含有してよい。静脈注射や静脈注入用の溶液は、たとえば、無菌水(無菌等張食塩水の形態であるのが好ましい)をキャリヤーとして含有してもよいし、あるいはプロピレングリコールをキャリヤーとして含有してもよい。
【０１３６】
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容されうるキャリヤー(たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル界面活性剤、またはレシチン)を含有してよい。
【０１３７】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【０１３８】
実験の部
一般的な方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(メルク社製,グレード9385,60Å)上で行った。HPLC/MSは、996ウォーターズPDA検出器を備えたウォーターズ2790 HPLCシステム、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたマイクロマスmod.ZQシングル四重極質量分析計を使用して、ウォーターズX Terra RP 18(4.6×50mm,3.5μm)カラムによって行った。移動相Aは酢酸アンモニウムの5mM緩衝液(pH5.5,酢酸/アセトニトリル 95:5)であり、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)であった。10〜90% Bまでの勾配で8分、90%Bで2分保持。UV検出は220nmと254nm。流量1ml/分。注入量10μl。フルスキャン、質量範囲100〜800amu。キャピラリーの電圧は2.5KVであった。イオン源の温度は120℃であった。コーンは10Vであった。保持時間(HPLC、室温)は、220nmまたは254nmにおいて分で記載される。質量はm/z比として記載される。
【０１３９】
必要に応じて、996ウォーターズPDA検出器を備えたウォーターズ分取HPLC 600、およびマイクロマスmod.ZMDシングル四重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード、を使用して、ウォーターズ・シンメトリーC18(19×50mm,5um)カラムによる分取HPLCによって化合物を精製した。移動相Aは水(0.01% TFA)、移動相Bはアセトニトリル。10〜90% Bまでの勾配で8分、90%Bで2分保持。流量20ml/分。
【０１４０】
1H-NMR分光法は、5mmの二重共鳴プローブを装備した、400.45MHzで作動するマーキュリーVX400により実施した(1H{15N-31P}ID_PFGバリアン)。
【０１４１】
(実施例1)
3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
3.2g(20ミリモル)の5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを95mlのCH2Cl2中に混合して得た攪拌混合物に、−10℃にて、24mlの亜硝酸イソアミル(180ミリモル)を30分で加えた。混合物を100℃で2時間攪拌し、冷却後、減圧(最初は10mmHg、次いで0.1mmHg)にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、得られた溶液をNa2S2O5、HCl(1N)、および水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して褐色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)、4.11g(75%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４２】
【化１２】
【０１４３】
5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの代わりに5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを使用して上記のように操作することによって、下記の化合物を製造した。
【０１４４】
3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４５】
【化１３】
【０１４６】
(実施例2)
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液,0.3g,7.5ミリモル)を乾燥THF(20ml)中に懸濁させた。混合物を0℃に冷却し、5-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(1.7g,7.5ミリモル)の乾燥THF(20ml)溶液を加えた。次いで混合物を室温で1時間攪拌し、0℃に冷却してから塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.3ml,7.5ミリモル)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水を加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して2.6gの粗製油状物を得た。この油状物を、シリカゲルにてヘキサン中10%酢酸エチルで溶離することでクロマトグラフィー処理した。表記化合物を含有するフラクションから溶媒を蒸発除去して、0.4g(13%)の表記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１４７】
【化１４】
【０１４８】
ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離を継続することによって、2.2g(74%)の下記化合物が得られた。
【０１４９】
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５０】
【化１５】
【０１５１】
(実施例3)
4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチル
5-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.5g,2.3ミリモル)をジイソプロピルエチルアミン(0.88g,6.8ミリモル)と無水THF(20ml)中に混合して得た溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.3g,2.7ミリモル)を加えた。溶液を0℃で1時間攪拌し、水と酢酸エチルとに分配した。抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー処理を行って、0.64g(86%)の4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチルを白色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５２】
【化１６】
【０１５３】
(実施例4)
2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
3-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(50.0mg,0.13ミリモル)とテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg,0.013ミリモル)の、1,2-ジメトキシエタン(100ml)中の攪拌溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イルボロン酸(52mg,0.2ミリモル)と炭酸タリウム(236mg,0.5ミリモル)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下にて80℃で12時間加熱してから、冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗製油状物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー処理を行って、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(21mg,35%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５４】
【化１７】
【０１５５】
(実施例5)
3-(1H-インドール-2-イル)-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,1ミリモル)の、EtOH(10ml)およびNaOH 2N(2.5ml)中の溶液を、2時間還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH 95:5)によって精製して、0.28gの表記化合物を褐色固体として得た(70%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５６】
【化１８】
【０１５７】
(実施例6)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
5-(1H-インドール-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg,0.28ミリモル)を、4MのHClをジオキサン(3ml)とMeOH(3ml)中に混合して得た溶液で、室温にて2時間処理した。混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH6に塩基性化し、濾過して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、50.8mgの表記化合物を褐色固体として得た(80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１５８】
【化１９】
【０１５９】
(実施例7)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.2g,0.9ミリモル)の、エタノール(5ml)および96% H2SO4(0.3ml)中溶液を、一晩還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、高濃度のNaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)によって精製して、0.19gの表記化合物を白色固体として得た(85%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６０】
【化２０】
【０１６１】
(実施例8)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの代わりに4-シアノ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エチルを使用して、2-(4-(エトキシカルボニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルに関して記載のように操作することによって表記化合物を得た(収率50%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６２】
【化２１】
【０１６３】
(実施例9)
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
3-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(35mg,0.15ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP,120mg,0.23ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,30mg,0.23ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(105mcL,0.6ミリモル)の、DMF(2ml)中の混合物に、NH4Cl(16.5mg,0.3ミリモル)を一回で全部加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を1NのHClで抽出し、ブラインで洗浄し、NaHCO3飽和水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。この固体を分取クロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドを固体として得た(30mg,86%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６４】
【化２２】
【０１６５】
NH4Clの代わりにベンジルアミンを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を白色固体として得た(収率80%)。
【０１６６】
N-ベンジル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
(実施例10)
4-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}ベンゾニトリル
3-アセチルピラゾール塩酸塩(0.6g,3.5ミリモル)と4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(0.52g,3.5ミリモル)の、EtOH(4ml)中混合物を、沸騰状態にて5時間加熱した。0℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、冷エタノールで充分に洗浄した。乾燥後、所望のヒドラゾンを黄色固体として得た(0.7g,収率88%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
類似の方法で操作することによって下記の化合物を得た。
【０１７１】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノンフェニルヒドラゾン
黄色固体(収率95%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)ヒドラゾン
黄色固体(収率80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７４】
【化２６】
【０１７５】
(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-ブロモフェニル)ヒドラゾン
黄色固体(収率90%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
3-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}安息香酸エチル
黄色固体(収率84%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１７８】
【化２８】
【０１７９】
(実施例11)
5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)(0.5g,20.4ミリモル)をポリリン酸(5ml)に加え、濃厚な混合物を90℃で2時間攪拌した。加熱を止め、混合物を室温に自然冷却してから、25mlの攪拌水中に注ぎ込んだ。30分攪拌した後、沈殿物を濾過し、減圧乾燥して0.2g(43%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)の代わりに(1E)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノンフェニルヒドラゾンを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た。
【０１８２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
白色固体(収率80%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-クロロフェニル)の代わりに1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノン(4-ブロモフェニル)使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た。
【０１８５】
5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
黄色固体(収率75%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
(実施例12)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例10において製造した4-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}ベンゾニトリルからスタートすることによって、そしてポリリン酸の存在下にて実施例11に記載のように操作することによって、表記化合物を黄色固体として得た(収率75%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１８８】
【化３２】
【０１８９】
(実施例13)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチル
3-{(2E)-2-[1-(1H-ピラゾール-3-イル)エチリデン]ヒドラジノ}安息香酸エチル(18g,66ミリモル)の、ポリリン酸(200g)中の攪拌混合物を、80〜85℃に徐々に加熱した。この温度で15分保持した後、得られた黄色クリームを氷水で速やかに処理した。固体を濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解し、0.1MのNaOHで、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカゲル上でCH2Cl2/Et2O(8/2)で溶離することで、慎重にクロマトグラフィー処理した。該化合物を含有するフラクションをプールし、溶媒を蒸発除去し、残留物をEt2Oから2回結晶化させて、8.3gの表記化合物を得た(収率51%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９０】
【化３３】
【０１９１】
CH2Cl2/Et2O(8/3)の混合物を使用して溶離を継続し、フラクションをプールし、Et2Oから2回(trice)結晶化させることによって、下記の化合物を得た(収率21%)。
【０１９２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸エチル
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９３】
【化３４】
【０１９４】
(実施例14)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチル(4g,15.7ミリモル)と2M NaOH(16ml)の、EtOH(100ml)中攪拌溶液を、4時間還流した。溶媒を一部除去し、酢酸エチルで希釈してから、反応混合物を1M HCl(33ml)で処理した。抽出後、有機相をブラインで充分に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、固体をメタノールから結晶化させて2.8gの表記化合物を得た(収率77%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９５】
【化３５】
【０１９６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸エチルの代わりに2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸エチルを使用して類似の方法で操作することによって、下記の化合物を得た(収率69%)。
【０１９７】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０１９８】
【化３６】
【０１９９】
(実施例15)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(6g,26.5ミリモル)の、220mlの20% NaOH(1.34モル)および200mlのメタノール中溶液を、7時間還流した。溶媒を一部除去してから25% HCl(175ml)で処理した。得られた固体を濾過し、水で充分に洗浄してから乾燥して、5g(83%)の表記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２００】
【化３７】
【０２０１】
(実施例16)
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(4.5g,20ミリモル)の、MeOH(50ml)および96% H2SO4(1.5ml)の溶液を、一晩還流した。冷却後、溶液を濃縮し、水で処理し、2N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗製固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:6)によって精製して、4gの表記化合物を黄色固体として得た(84%)。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０２】
【化３８】
【０２０３】
(実施例17)
適切なカルボン酸誘導体〔たとえば、2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸、2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸、または2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸〕からスタートして実施例9に記載ように操作することによって、下記のカルボキサミド誘導体を得た。
【０２０４】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率37%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０５】
【化３９】
【０２０６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率44%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０７】
【化４０】
【０２０８】
N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２０９】
【化４１】
【０２１０】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率75%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１１】
【化４２】
【０２１２】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率67%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１５】
【化４４】
【０２１６】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率53%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１７】
【化４５】
【０２１８】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２１９】
【化４６】
【０２２０】
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２１】
【化４７】
【０２２２】
N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２３】
【化４８】
【０２２４】
N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率75%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２５】
【化４９】
【０２２６】
N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２７】
【化５０】
【０２２８】
N-(4-ヒドロキシブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
N-(4-ヒドロキシブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率80%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率83%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３３】
【化５３】
【０２３４】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３５】
【化５４】
【０２３６】
N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率76%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率66%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２３９】
【化５６】
【０２４０】
5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４１】
【化５７】
【０２４２】
6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率82%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４３】
【化５８】
【０２４４】
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】
5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４７】
【化６０】
【０２４８】
6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
収率63%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２４９】
【化６１】
【０２５０】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５１】
【化６２】
【０２５２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率68%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
収率65%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
収率53%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２５９】
【化６６】
【０２６０】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６１】
【化６７】
【０２６２】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６３】
【化６８】
【０２６４】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６５】
【化６９】
【０２６６】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率71%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６７】
【化７０】
【０２６８】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２６９】
【化７１】
【０２７０】
N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率73%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７１】
【化７２】
【０２７２】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７３】
【化７３】
【０２７４】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率60%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７５】
【化７４】
【０２７６】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７７】
【化７５】
【０２７８】
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率77%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２７９】
【化７６】
【０２８０】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率58%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８１】
【化７７】
【０２８２】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８３】
【化７８】
【０２８４】
N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率66%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８７】
【化８０】
【０２８８】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率85%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２８９】
【化８１】
【０２９０】
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９１】
【化８２】
【０２９２】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
収率47%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９３】
【化８３】
【０２９４】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９５】
【化８４】
【０２９６】
N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
収率59%。
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９７】
【化８５】
【０２９８】
N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０２９９】
【化８６】
【０３００】
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０１】
【化８７】
【０３０２】
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０３】
【化８８】
【０３０４】
5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
1H-NMR(DMSOd6),特徴的なシグナル(ppm):
【０３０５】
【化８９】
【０３０６】
(実施例18)
前記した適切な出発物質を使用して、前述の実施例に記載のように操作することによって、本発明の式(I)の下記化合物を得ることができる。
【０３０７】
1. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
2. 4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
3. 5-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
4. 6-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
5. 4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
6. 5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
7. 6-クロロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
8. 4-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
9. 5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
10. 6-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
11. 4-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
12. 5-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
13. 6-シアノ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
14. 4-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
15. 5-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
16. 6-ニトロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
17. 4-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
18. 5-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
19. 6-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
【０３０８】
20. 4-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
21. 5-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
22. 6-トリフルオロメチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
23. 4-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
24. 5-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
25. 6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
26. 4-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
27. 5-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
28. 6-ヒドロキシ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
29. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸
30. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
31. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸
32. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル
33. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
34. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸メチル
35. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
36. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル
37. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸メチル
38. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソブチル
39. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸イソブチル
40. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-6-カルボン酸イソブチル
【０３０９】
41. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
42. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
43. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
44. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
45. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
46. N-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
47. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
48. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
49. N-エチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
50. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
51. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
52. N-プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
53. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
54. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
55. N-イソロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
56. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
57. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
58. N-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
59. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
60. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
61. N-イソブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１０】
62. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
63. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
64. N-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
65. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
66. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
67. N-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
68. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
69. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
70. N-ベンジル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
71. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
72. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
73. N-(2-メトキシエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
74. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
75. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
76. N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
77. 4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
78. 5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
79. 6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
80. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
81. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
82. N-シクロペンチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１１】
83. 4-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
84. 5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
85. 6-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
86. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
87. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
88. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
89. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
90. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
91. 1-{[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
92. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
93. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
94. N-(3-ジメチルアミノ)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
95. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
96. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
97. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
98. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
99. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
100. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１２】
101. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
102. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
103. N-(4-メトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
104. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
105. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
106. N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
107. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
108. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
109. N-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
110. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
111. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
112. N-(2-アニリノエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
113. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
114. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
115. N-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
116. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
117. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
118. N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
119. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
120. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
121. N-(2-フェニルアミノ-エチル)プロピル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１３】
122. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
123. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
124. N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
125. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
126. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
127. N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
128. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
129. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
130. N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
131. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
132. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
133. N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
134. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
135. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
136. N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
137. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
138. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
139. N-(2-フリルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
140. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
141. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
142. N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
【０３１４】
143. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
144. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
145. N-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
146. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
147. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
148. N-(エタン-2-スルホン酸)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
149. 4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
150. 5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
151. 6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール
152. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-アミン
153. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-アミン
154. 2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-アミン
155. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]アセトアミド
156. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミド
157. N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]アセトアミド
158. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]プロパンアミド
159. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]プロパンアミド
160. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]プロパンアミド
【０３１５】
161. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]プロパンアミド
162. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]プロパンアミド
163. 2-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]プロパンアミド
164. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
165. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ブタンアミド
166. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]ブタンアミド
167. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ベンズアミド
168. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ベンズアミド
169. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]ベンズアミド
170. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]フェニルアセトアミド
171. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]フェニルアセトアミド
172. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]フェニルアセトアミド
173. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
174. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
175. 3-メチル-N-[2-(1H-ピラゾール-6-イル)-1H-インドール-4-イル]ブタンアミド
176. N-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]チオフェンカルボキサミド
177. N-メチル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
178. N-プロピル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
179. N-ベンジル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
180. N-フェニル-N’-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-イル]ウレア
【０３１６】
181. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン
182. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
183. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
184. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル
185. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
186. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸プロピル
187. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソプロピル
188. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ブチル
189. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸イソブチル
190. 5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
191. N-メチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
192. N-エチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
193. N-プロピル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
194. N-イソプロピル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
195. N-ブチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
196. N-イソブチル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
197. N-ベンジル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
198. N-フェニル-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
199. N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-(1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連したる疾患を治療する必要がある哺乳類に、有効量の式(I)
【化１】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩を投与することによって、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する方法。
【請求項２】
前記の疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される細胞増殖性疾患である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記の癌が、癌腫、扁平上皮癌、ミエロイド系列またはリンパ系列の造血器腫瘍、間葉細胞由来の腫瘍、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記の細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
臓器移植拒絶反応および宿主対移植片病に対する治療ならびに、腫瘍血管新生および腫瘍転移の阻害を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
放射線療法もしくは化学療法によって引き起こされる脱毛症の治療または予防を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記の治療する必要がある哺乳類を、少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法計画または化学療法計画に付すことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記の治療する必要がある哺乳類がヒトである、請求項1に記載の治療法。
【請求項９】
プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項1に定義した式(I)の化合物の有効量と前記プロテインキナーゼとを接触させることを含む、該方法。
【請求項１０】
式(I)
【化２】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)の化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Rが水素原子またはハロゲン原子であり、R1が、水素原子であるか、またはシアノ、-COOR’、もしくは-CONR’R”から選択される基であり（ここで、R’とR”は請求項10に定義したとおりである）、mとnが共に1である、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
Rが-COOR’基または-CONR’R”基であり（ここで、R’とR”は請求項10に定義したとおりである）、R1が水素であり、mとnが共に1である、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
R基、R1基、R’基、およびR”基のいずれかに対する任意の置換基が、ハロゲン;ニトロ基;オキソ基(=O);カルボキシ基;シアノ基;アルキル基;過フッ素化アルキル基;ヒドロキシアルキル基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;アリール基;ヘテロサイクリル基;アミノ基およびその誘導体、たとえばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイド;カルボニルアミノ基およびその誘導体、たとえばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ基およびその誘導体、たとえばアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシ;カルボニル基およびその誘導体、たとえばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル;あるいは硫化誘導体、たとえばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニル;から選択される、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
請求項10に記載のいずれか特定の式(I)の化合物であって、必要に応じて医薬的に許容されうる塩の形態をとる、実施例18に記載のリストに従った、該化合物。
【請求項１５】
(a) 適切な触媒の存在下にて、式(II)の化合物と式(III)の化合物
【化３】
〔式中、R、R1、m、およびnは、請求項10において定義したとおりであり;QとQ’は、互いに同一または異なっていて、適切な窒素保護基またはポリマー固体支持体であってよく;Xは、ハロゲン原子であるか、またはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、もしくはフルオリド-サルフェート(-OSO2F)から選択される基であり;Zは、ハロゲン、ボロン酸、ボロネート、トリアルキル-スタンナン、トリハロスタンナン、ハロゲン化亜鉛、クプラート、アルキルジハロ-シラン、またはグリニャール塩から選択される〕を、式(IV)
【化４】
の化合物が得られるようにカップリングさせる工程;
(b) 必要に応じて、式(IV)の化合物を、別の式(IV)の化合物に転化させる工程;および
(c) 式(I)の化合物が得られるように、式(IV)の化合物を脱保護または樹脂QとQ’から開裂し、必要な場合式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む、請求項10に記載の式(I)の化合物および医薬的に許容されうる塩の製造方法。
【請求項１６】
工程(a)における前記触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ニッケル、塩化1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)ニッケル、またはニッケルアセチルアセトネートおよび、トリフェニルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、またはトリフェニルアルシン等の適切なリガンドから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式(II)と(III)の化合物において、Xがヨウ素原子であり、Zがボロン酸[-B(OH)2]またはトリブチルスタンナンである、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
窒素保護基としてのQとQ’が、互いに独立的に、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、tert-ブトキシカルボニル(boc)、エチルカルバメート、またはトリクロロエチルカルバメートから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
適切なポリマー支持体としてのQとQ’が、互いに独立的に、トリチル樹脂、クロロ-トリチル樹脂、メチルイソシアネート樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートワング樹脂、またはイソシアネートポリスチレン樹脂から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
(d) 式(V)のヒドラジン誘導体と式(VI)のピラゾール誘導体
【化５】
(式中、R、R1、m、およびnは、請求項10において定義したとおりである)を、式(VII)
【化６】
の化合物が得られるように反応させる工程;
(e) 式(VII)の化合物を、式(I)の化合物が得られるように、酸性条件下にてルイス酸の存在下で反応させる工程;および
(f) 必要に応じて、別の式(I)の化合物、および/または、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む、請求項10に記載の式(I)の化合物および医薬的に許容されうる塩を製造する方法。
【請求項２１】
工程(e)において、前記ルイス酸が、塩化亜鉛、トリフッ化ホウ素、トリエチルアルミニウム、または無水トリフロオロ酢酸から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
2以上の、式(I)
【化７】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物およびその医薬的に許容されうる塩の、ライブラリー。
【請求項２３】
請求項10に定義した式(I)の化合物の治療有効量と、少なくとも１の、医薬的に許容されうる賦形剤、キャリヤー、および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
1以上の化学療法剤をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項10に定義した式(I)の化合物もしくは請求項23に定義した医薬組成物と、1以上の化学療法剤とを、抗癌治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組み合わせ製剤として含む、製品あるいはキット。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項10に定義した式(I)の化合物。
【請求項２７】
抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、請求項10に定義した式(I)の化合物の使用。
【請求項１】
プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連したる疾患を治療する必要がある哺乳類に、有効量の式(I)
【化１】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩を投与することによって、プロテインキナーゼの活性の変化によって引き起こされる疾患、および/または、プロテインキナーゼの活性の変化に関連した疾患を治療する方法。
【請求項２】
前記の疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される細胞増殖性疾患である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記の癌が、癌腫、扁平上皮癌、ミエロイド系列またはリンパ系列の造血器腫瘍、間葉細胞由来の腫瘍、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記の細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後の狭窄と再狭窄からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
臓器移植拒絶反応および宿主対移植片病に対する治療ならびに、腫瘍血管新生および腫瘍転移の阻害を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
放射線療法もしくは化学療法によって引き起こされる脱毛症の治療または予防を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記の治療する必要がある哺乳類を、少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法計画または化学療法計画に付すことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記の治療する必要がある哺乳類がヒトである、請求項1に記載の治療法。
【請求項９】
プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項1に定義した式(I)の化合物の有効量と前記プロテインキナーゼとを接触させることを含む、該方法。
【請求項１０】
式(I)
【化２】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)の化合物、または前記化合物の医薬的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Rが水素原子またはハロゲン原子であり、R1が、水素原子であるか、またはシアノ、-COOR’、もしくは-CONR’R”から選択される基であり（ここで、R’とR”は請求項10に定義したとおりである）、mとnが共に1である、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
Rが-COOR’基または-CONR’R”基であり（ここで、R’とR”は請求項10に定義したとおりである）、R1が水素であり、mとnが共に1である、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
R基、R1基、R’基、およびR”基のいずれかに対する任意の置換基が、ハロゲン;ニトロ基;オキソ基(=O);カルボキシ基;シアノ基;アルキル基;過フッ素化アルキル基;ヒドロキシアルキル基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;アリール基;ヘテロサイクリル基;アミノ基およびその誘導体、たとえばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイド;カルボニルアミノ基およびその誘導体、たとえばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ基およびその誘導体、たとえばアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシ;カルボニル基およびその誘導体、たとえばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル;あるいは硫化誘導体、たとえばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニル;から選択される、請求項10に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
請求項10に記載のいずれか特定の式(I)の化合物であって、必要に応じて医薬的に許容されうる塩の形態をとる、実施例18に記載のリストに従った、該化合物。
【請求項１５】
(a) 適切な触媒の存在下にて、式(II)の化合物と式(III)の化合物
【化３】
〔式中、R、R1、m、およびnは、請求項10において定義したとおりであり;QとQ’は、互いに同一または異なっていて、適切な窒素保護基またはポリマー固体支持体であってよく;Xは、ハロゲン原子であるか、またはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、もしくはフルオリド-サルフェート(-OSO2F)から選択される基であり;Zは、ハロゲン、ボロン酸、ボロネート、トリアルキル-スタンナン、トリハロスタンナン、ハロゲン化亜鉛、クプラート、アルキルジハロ-シラン、またはグリニャール塩から選択される〕を、式(IV)
【化４】
の化合物が得られるようにカップリングさせる工程;
(b) 必要に応じて、式(IV)の化合物を、別の式(IV)の化合物に転化させる工程;および
(c) 式(I)の化合物が得られるように、式(IV)の化合物を脱保護または樹脂QとQ’から開裂し、必要な場合式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む、請求項10に記載の式(I)の化合物および医薬的に許容されうる塩の製造方法。
【請求項１６】
工程(a)における前記触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ニッケル、塩化1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)ニッケル、またはニッケルアセチルアセトネートおよび、トリフェニルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、またはトリフェニルアルシン等の適切なリガンドから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式(II)と(III)の化合物において、Xがヨウ素原子であり、Zがボロン酸[-B(OH)2]またはトリブチルスタンナンである、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
窒素保護基としてのQとQ’が、互いに独立的に、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、tert-ブトキシカルボニル(boc)、エチルカルバメート、またはトリクロロエチルカルバメートから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
適切なポリマー支持体としてのQとQ’が、互いに独立的に、トリチル樹脂、クロロ-トリチル樹脂、メチルイソシアネート樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートワング樹脂、またはイソシアネートポリスチレン樹脂から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
(d) 式(V)のヒドラジン誘導体と式(VI)のピラゾール誘導体
【化５】
(式中、R、R1、m、およびnは、請求項10において定義したとおりである)を、式(VII)
【化６】
の化合物が得られるように反応させる工程;
(e) 式(VII)の化合物を、式(I)の化合物が得られるように、酸性条件下にてルイス酸の存在下で反応させる工程;および
(f) 必要に応じて、別の式(I)の化合物、および/または、式(I)の化合物の医薬的に許容されうる塩に転化させる工程;
を含む、請求項10に記載の式(I)の化合物および医薬的に許容されうる塩を製造する方法。
【請求項２１】
工程(e)において、前記ルイス酸が、塩化亜鉛、トリフッ化ホウ素、トリエチルアルミニウム、または無水トリフロオロ酢酸から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
2以上の、式(I)
【化７】
(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシであるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、直鎖C1-C6アルコキシ、分岐鎖C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であるか、あるいは-NR’R”基、-CONR’R”基、-NR’COR”基、-COOR’基、または-SO2NR’R”基であり（ここで、R’とR”は、同一もしくは異なっていて、それぞれの場合において独立的に、水素原子であるか、あるいは直鎖C1-C6アルキル、分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルから選択される、さらに置換されていてもよい基であり;あるいはR’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の窒素含有複素環を形成してもよく、前記複素環が、N、O、またはSから選択されるさらに1つのヘテロ原子を含んでもよい）;
R1は、Rに関して上記されている、ヒドロキシ以外の意味を有し;
mは1〜4の整数であり;そして
nは1または2である)で示される化合物およびその医薬的に許容されうる塩の、ライブラリー。
【請求項２３】
請求項10に定義した式(I)の化合物の治療有効量と、少なくとも１の、医薬的に許容されうる賦形剤、キャリヤー、および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
1以上の化学療法剤をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項10に定義した式(I)の化合物もしくは請求項23に定義した医薬組成物と、1以上の化学療法剤とを、抗癌治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組み合わせ製剤として含む、製品あるいはキット。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項10に定義した式(I)の化合物。
【請求項２７】
抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、請求項10に定義した式(I)の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５０１１２６（Ｐ２００９−５０１１２６Ａ）
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８１３９（Ｐ２００６−５１８１３９）
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７４７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５４１４
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０６２６０５２６）ファイザー・イタリア・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７４７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５４１４
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０６２６０５２６）ファイザー・イタリア・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]