グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで所望により置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。調製方法、および統合失調症または認識障害などのグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療におけるその使用もまた開示される。
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで所望により置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。調製方法、および統合失調症または認識障害などのグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療におけるその使用もまた開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を増強する新規化合物に関する。本発明はまた、グルタミン酸受容体の増強によって媒介される疾患および病態の治療における化合物の使用、その誘導体を含有する組成物、およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を介在するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸により活性化される（報文としては、Ｗａｔｋｉｎｓ ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １１：２５−３３を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は２つの異なるファミリーに分類されうる。Ｇ−タンパク質または二次メッセンジャーに結合した「代謝調節型」グルタミン酸受容体ファミリーは配列相同性および細胞内伝達機序に基づいてさらに３群に分類されうる（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）（報文としては、Ｃｏｎｎ ＰＪ ａｎｄ Ｐｉｎｎ ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：２０５−２３７を参照のこと）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直接結合する「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて、少なくとも３つのサブタイプにさらに分類されうる（報文としては、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ Ｓ（１９９９）５１：７−６１を参照のこと）。
【０００４】
天然のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ４量体として存在する（報文としては、Ｂｅｔｔｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９を参照のこと）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、４回膜貫通型ドメインＭ４の直前にある細胞外領域中の３８個のアミノ酸配列の選択的スプライシングを受ける可能性があるために、さらに増大する。かかる編集は、動力学的および薬理学的特性が異なる、いわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体アイソフォームをもたらす（Ｓｏｍｍｅｒ Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ Ｎ，Ｈｅｒｂ Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ Ｍ，Ｔａｋａｇｉ Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５８０−１５８５）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２ ｍＲＮＡの転写後校正は、Ｍ２内の中性グルタミンを正に帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトにおいて、＞９９％のＧｌｕＲ２はこのように校正される。かかる校正されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ８：１８９−１９８）。しかしながら、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が特定の疾患に付随する症状において高められるということが示唆されている（Ｗｅｉｓｓ ＪＨ，ａｎｄ Ｓｅｎｓｉ ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２３：３６５−３７１）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ2+ブロックを除去し、順次、長期増強（「ＬＴＰ」）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Ｂｌｉｓｓ ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１−９）。ＬＴＰは、例えば、学習中に生じるような反復的な刺激または活性の後の、シナプス強度増大の生理学的尺度である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下している状態における、アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化が、興奮毒性およびさらなるニューロン損傷の危険性を増大すると報告されている。ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは受容体を直接活性化しない。しかし、リガンド（Ｌ−グルタミン酸またはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増大する。したがって、グルタミン酸が放出されて、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターはシナプス機能を高める。
【０００８】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリック調節因子として作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大し（Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．）；受容体脱感作を軽減して、受容体脱活性化を軽減し（Ａｒａｉ ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３）；インビトロ（Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）７：２２１１−５．）およびインビボ（Ｓｔａｕｂｌｉ Ｕ，Ｐｅｒｅｚ Ｙ，Ｘｕ Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ Ｓ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９１：１１１５８−１１１６２）両方におけるＬＴＰの誘導を容易にすることが示されている。かかる化合物はまた、齧歯類（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ ２７２：３００−３０９，Ｌｅｂｒｕｎ Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ Ｐ（２０００）Ｅｕ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４０１：２０５−２１２）、類人猿（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２：７６６７−７６７１）およびヒト（Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １４６：５５３−５５９）において、様々な認知タスクの学習および行動を高める。
【非特許文献１】Ｗａｔｋｉｎｓ ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １１：２５−３３
【非特許文献２】Ｃｏｎｎ ＰＪ ａｎｄ Ｐｉｎｎ ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：２０５−２３７
【非特許文献３】Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ Ｓ（１９９９）５１：７−６１
【非特許文献４】Ｂｅｔｔｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９
【非特許文献５】Ｓｏｍｍｅｒ Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ Ｎ，Ｈｅｒｂ Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ Ｍ，Ｔａｋａｇｉ Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５８０−１５８５
【非特許文献６】Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ８：１８９−１９８
【非特許文献７】Ｗｅｉｓｓ ＪＨ，ａｎｄ Ｓｅｎｓｉ ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２３：３６５−３７１
【非特許文献８】Ｂｌｉｓｓ ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１−９
【非特許文献９】Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５
【非特許文献１０】Ａｒａｉ ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３
【非特許文献１１】Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）７：２２１１−５
【非特許文献１２】Ｓｔａｕｂｌｉ Ｕ，Ｐｅｒｅｚ Ｙ，Ｘｕ Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ Ｓ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９１：１１１５８−１１１６２
【非特許文献１３】Ｚｉｖｋｏｖｉｃ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ ２７２：３００−３０９
【非特許文献１４】Ｌｅｂｒｕｎ Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ Ｐ（２０００）Ｅｕ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４０１：２０５−２１２
【非特許文献１５】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２：７６６７−７６７１）
【非特許文献１６】Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １４６：５５３−５５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリック調節因子として作用する化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００６／０１５８２８において知られている。本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体をも増強する一群の新規化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
最初の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１２】
Ｃ１−４アルキルは、直鎖または分岐アルキル基であってもよい。例えば、Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択されてもよい。例えば、Ｃ１−４アルキルは、メチル、または「Ｍｅ」である。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、基−Ｏ−Ｃ１−４アルキルをいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換される上記のＣ１−４アルキル基をいう。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、ハロゲン原子で置換される全水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１５】
一の実地態様において、式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
一の実施態様において、Ａｒは、フェニルまたはピリジルから選択される。さらなる実施態様において、Ａｒはピリジルである。
【００１７】
一の実施態様において、Ａｒがピリジル基である場合、ピリジル基は、残りの分子に対する結合部に対して環窒素を有し、残りの分子に対する結合部に対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる実施態様において、ピリジル窒素は、残りの分子に対する結合部に対してメタ位である。
【００１８】
一の実施態様において、０、１、２または３個のＹ基が存在する。
【００１９】
一の実施態様において、少なくとも１個のＹ基が存在する。一の実施態様において、各Ｙ基は、独立して、ハロ、メチル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるかあるいは２個のＹ基は一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する。一の実施態様において、各Ｙ基は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される。一の実施態様において、分子は、１個のＹ基を有する。一の実施態様において、１個のＹ基は、フッ素またはメチルから選択される。一の実施態様において、１個のＹ基はフッ素である。
【００２０】
各置換基Ｙは、残りの分子に対するＡｒ基の結合部に対してオルト、メタまたはパラ位に位置してもよい。一の実施態様において、Ｙ基は、分子の主要構造に対するＡｒ基の結合部についてはパラまたはメタ位に位置する。さらなる実施態様において、Ｙ基は、分子の主要構造に対するＡｒ基の結合部についてはメタ位に位置する。
【００２１】
テトラヒドロフラン環の存在のために、式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも２個のキラル中心、すなわち、テトラヒドロフラン環上のスルホンアミドおよびフェニル環の結合部を保有する。テトラヒドロフラン化合物は、４個の立体異性体−一対のジアステレオマー（シスおよびトランス）で存在してもよく、各々、テトラヒドロフラン中のキラル中心については一対のエナンチオマーを含む。
【００２２】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
で示されるようにシス配置を有する。
【００２３】
最も生物学的に活性な分子と同様に、生物活性の濃度が、所定の分子のエナンチオマー間で変化しうることは明らかであろう。本発明の範囲には、両エナンチオマー、およびラセミ混合物に限定するものではないが、それを含む、その全ての混合物が含まれ、本明細書に記載の製法を基準にして適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００２４】
一の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも０％ｅｅを有する。別の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、例えば、９５％ｅｅを有する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９８％ｅｅ、例えば、少なくとも９９％ｅｅに相当する。
【００２５】
本発明が、前述の置換基の組み合わせを有する化合物を含むことを意図とすることは明らかであろう。
【００２６】
必要に応じて、本発明の一部について上記される実施態様を、本発明の別の部分の実施態様と組み合わせてもよいことは分かるであろう。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物の例として、
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（３’−アセチル−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（３−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２８】
不明確とならないようにするために、特に明記しない限り、置換なる語は、１個または複数の所定の置換基で置換されることを意味する。置換基が多数の別の置換基から選択されうる場合において、選択された置換基は、同一または異なっていてもよい。不明確とならないようにするために、独立してなる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２９】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいくつかの塩、第四級アンモニウム塩および内部で形成された塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物と比べてその水溶解度がより高いために、医学的用途に特に適当である。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、および酒石酸、酢酸トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロ状況で用いるために本発明の範囲内にある。塩は、いくつかの適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２；１化学量論を有していてもよい。非整数化学量論比率はまた起こり得る。
【００３０】
さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形は、多型として存在してもよく、本発明に包含される。いくつかの本発明の化合物を、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶してもよい。かかる場合において、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物ならびに不定量の溶媒を含有する化合物をその範囲内に含み、ここで、非化学量論的溶媒を、凍結乾燥などの過程によって生産してもよい。一の実施態様において、本発明の化合物は、化学量論的および非化学量論的水和物の形態で得られる。
【００３１】
最終脱保護段階前に製造されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、特定の場合において、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本発明の特定の化合物についてプロドラッグ形態の例として、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，１１月９日，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１９８５、Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載される（文献を出典明示により本明細書の一部とする開示）。さらに、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に既知な特定の部分が、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｉｎ 「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（文献を出典明示により本明細書の一部とする開示）に記載されるように、かかる官能基が本発明の化合物内に存在する場合、適当な官能基上に置かれていてもよいことは当業者には明らかであろう。本発明の特定の化合物についてのプロドラッグの例として、アミド、カルバメートおよびホスファミドが挙げられる。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグを提供する。
【００３２】
以下、本発明のいくつかの態様において定義される式（Ｉ）で示される化合物、その塩およびその溶媒和物（化学的方法における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として称される。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物の使用について意図としているので、それらは、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも８５％、または少なくとも９８％純粋または少なくとも９９％純粋（％は重量／重量に基づく）で提供されてもよいことは容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてもよい。
【００３４】
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。以下の反応スキームおよびそれ以後において、特に明記しない限り、ＡｒおよびＹは、最初の態様と同義である。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３５】
明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって表記される。これらの一般式の一部は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など．．．、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１記載の式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的反応条件は、冷却しながらｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩＩ）を（ＩＩ）の混合物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンに加えることを含む。
【化３】
【００３７】
式（Ｉ）の別の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を反応スキーム２記載の式（ＶＩ）のボロン酸誘導体とカップリングすることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、約１４０℃で乾テトラヒドロフラン中にて式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、塩基（またはフッ化カリウム、ここで、脱離基は塩素である）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を加熱することを包含する。スキーム２の方法は、Ａｒがピリジルである本発明の化合物に特に適当である。
【化４】
【００３８】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように、式（Ｖ）のボロン酸化合物をＡｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）で処理することにより調製されていてもよい。例えば、ボロン酸塩は、スキーム３に示されるように、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル化合物であってもよい。典型的な反応条件は、例えば、約９０℃で適当な溶媒（例えば、乾１，４−ジオキサン）中にてボロン酸化合物（Ｖ）を式（ＶＩ）の化合物、塩基（またはフッ化カリウム、ここで、脱離基は塩素である）および適当な触媒（例えば、ポリマー担持であってもよいテトラキスパラジウムの酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒）と加熱することを包含する。適当な塩基には、炭酸ナトリウム溶液が含まれる。
【００３９】
ボロン酸化合物（Ｖ）は、適当なジボロン化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって調製されていてもよい。典型的なカップリング条件は、適当な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中で式（ＩＩＩ）の化合物をジボロン化合物（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と（例えば、約９０℃で）加熱することを包含する。
【００４０】
スキーム３の方法は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたはチエニルである本発明の化合物に特に適当である。
【化５】
【００４１】
一般式（ＩＩ）の化合物（スキーム１を参照）は、室温で式（ＶＩ）の化合物をインジウム金属と反応させることによって、反応スキーム４記載の式（ＶＩ）の化合物から調製されていてもよい。
【化６】
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物（スキーム２を参照）は、反応スキーム５記載の式（ＶＩＩ）の化合物から調製されていてもよい。典型的な反応条件は、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化イソプロピルスルホニル（ＶＩＩＩ）を（ＶＩＩ）および塩基（ジイソプロピルアミンなど）の氷冷混合物に加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することである。
【００４３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム６記載の式（ＩＸ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒中にて、順次、トリフルオロメタンスルホン酸などの適当な酸、およびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミド（Ｘ）を式（ＩＸ）の化合物の冷却溶液に加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することである。
【化７】
【００４４】
式（ＩＸ）の化合物は、既知の合成方法にしたがって保護基Ｐを除去することによって、反応スキーム７記載の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中：Ｐは適当な保護基である）から調製されうる。例えば、化合物（ＸＩＩＩａ）（式中：Ｐはベンジルである）について、典型的な反応条件には、例えば、適当な触媒、例えば、Pd(OH)2/Cの存在下において、および所望により圧力下で水素と化合物（ＸＩＩＩａ）のメタノールなどの適当な溶媒中溶液の反応による、加水分解が含まれる。
【００４５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件には、式（ＸＩＩ）のアミンを式（ＸＩＩ）の化合物のジクロロメタンなどの溶媒中溶液に加え、次いで、適当な還元剤を加えることが含まれる。適当なアミン化合物（ＸＩＩ）には、ベンジルアミンが含まれる。適当な還元剤には、酢酸の存在下において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。フェニル基による立体障害のために、これらの条件下の単純反応は、主に、化合物（ＸＩＩＩ）のシス異性体をもたらす。トランス異性体は、適当な反転工程によって得られうる。
【化８】
【００４６】
式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム８に記載の式（ＸＶ）の化合物の酸化によって調製されうる。式（ＸＶ）の化合物は、トリクロロイソシアヌル酸の存在下において、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）などの適当な酸化剤で処理される。
【００４７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製されうる。典型的な反応条件には、適当な溶媒中で臭化フェニルマグネシウムをヨウ化銅と反応させ、次いで、反応混合物を冷却し、式（ＸＩＶ）の化合物の適当な溶媒中溶液を加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することが含まれる。反応に対する適当な溶媒には、テトラヒドロフランが含まれる。
【化９】
【００４８】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中：Ａｒは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩ）と反応させるか；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を式（ＩＶ）のボロン酸誘導体とカップリングさせるか；
【化１１】
または
ｃ）式（Ｖ）のボロン酸化合物をＡｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）と反応させ、
【化１２】
その後、所望により、
・いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は、以下の実施例項目で見出される。
【００５０】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、例えば、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。したがって、さらなる態様によれば、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００５１】
本発明の化合物はグルタミン酸受容体を増強し、したがって、グルタミン酸受容体の増強によって媒介される疾患および病態を治療するのに有用であると考えられる。
【００５２】
本発明が、以下のさらなる態様を含むことは明らかであろう。最初の態様に関して記載される実施態様は、これらのさらなる態様のそれぞれに等しく適用する：
ｉ）本発明の化合物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤；
ｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するのに用いるための本発明の化合物；
ｉｖ）医薬として用いるための本発明の化合物；
ｖ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬の組み合わせ生産物；
ｖｉｉ）上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｖｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するための医薬の製造における上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物の使用；
ｉｘ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物；
ｘ）医薬として用いるための上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物；
ｘｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療方法であって、有効量の上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物を投与することを含む方法。
【００５３】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｖ）、ｖｉｉｉ）、ｉｘ）およびｘｉ）の場合、関連する疾患または病態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；睡眠障害；ならびにある種のてんかんである。
【００５４】
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５５】
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００５６】
本発明の化合物はまた、下記の障害の治療において有用でありうる：
【００５７】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
【００５８】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
【００５９】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
【００６０】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
【００６１】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
【００６２】
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００６３】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
【００６４】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、他の精神障害おおび認識障害に付随する精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
【００６５】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００６６】
本明細書中に挙げられる障害の種々の型および亜型の全ては、本発明の一部を構成する。
【００６７】
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の剤形で投与してもよ。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを含む。
【００７０】
組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁液の形態であってもよい。
【００７１】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００７２】
処方はまた、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【００７３】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００７４】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【００７５】
非経口投与の場合、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００７６】
局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの薬剤はまた、ビヒクル中で溶解されうる。安定性を高めるために、組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルで溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌されうる。界面活性剤または湿潤剤はまた、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれうる。
【００７７】
本発明の組成物は、投与方法にもよるが、活性物質の０．１重量％、例えば、１０〜６０重量％から含有しうる。組成物が投与単位量を含む場合、各単位量は、例えば、活性成分の０．１〜２０ｍｇを含有しうる。例えば、かかる単位量は、１〜１０ｍｇを含有しうる。（いくつかの場合において、１日当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が適当であり得るけれども）成人治療に用いられる投与量は、投与経路および頻度によるが、例えば、１日当たり２〜５０ｍｇ、例えば、１日当たり５〜２０ｍｇに及んでもよい７５ｋｇ個体に基づく、かかる投与量は、１日当たり０．０２７〜０．６６７ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は、１日当たり０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇである。
【００７８】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【００７９】
本発明の化合物は、１種または複数の精神障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬（オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラジドン、タルネトランなど）；ｉｉ）錐体外路副作用治療薬、例えば、抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスチジン薬（ジフェンヒドラミン）、ドーパミン作動薬（アマンタジンなど）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；ｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど）と組み合わせて用いられてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を治療するための抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、１種または複数の双極性疾患を治療するための以下の薬剤：ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；ｉｉｉ）抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、１種または複数の不安障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗不安薬；ｉｉ）抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、１種または複数のニコチン離脱を改善し、ニコチン渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）ニコチン補充療法、例えば、ニコチンβ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；ｉｉ）ニコチン中毒治療薬、例えば、ブプロピオンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、１種または複数のアルコール離脱を改善し、アルコール渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；ｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、１種または複数のアヘン離脱を改善し、アヘン渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；ｉｉｉ）血管拡張降圧薬、例えば、ロフェキジンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、１種または複数の睡眠障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレピオン、インディプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系催眠薬、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の催眠鎮静薬、例えば、抱水クロラール、クロルメチアゾールと組み合わせて用いられてもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、１種または複数の拒食症を治療するための以下の薬剤：ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；ｖ）月経前薬剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、１種または複数の過食症を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；ｖｉｉ）月経前薬剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、１種または複数の自閉症を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；ｉｖ）興奮剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方、ペモリンと組み合わせて用いられてもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、１種または複数の注意欠陥過活動性障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）興奮剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方、ペモリン；ｉｉ）非興奮剤、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（アトモキセチンなど）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジンなど）、抗うつ薬、モダフィニル、コリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミンおよびドネペジル）と組み合わせて用いられてもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、１種または複数の人格障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定化剤；ｉｖ）抗不安薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、１種または複数の男性の性的機能不全を治療するための以下の薬剤：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えば、バルデナフィル、シルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えば、アポモルヒネ、ブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えば、レボキセチン；ｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フィリバンセリンと組み合わせて用いられてもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、１種または複数の女性の性的機能不全を治療するための以下の薬剤：ｉ）男性の性的機能不全で規定される同一の薬剤、ｉｉ）エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて用いられてもよい。
【００９４】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ハロｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））を包含する。
【００９５】
抗うつ薬は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））；二元的セロトニン／ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ））；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
【００９６】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
【００９７】
抗不安薬は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
【００９８】
本明細書に用いられる「治療」には、既存の症状の予防ならびに軽減が含まれることが分かるであろう。
【実施例】
【００９９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１００】
出発物質は、特に明記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ ｘ １００ｍｍまたは３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分光計によってモニターした。報告される全ての収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０， δＣ ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
【０１０１】
全イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽および陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学陽および陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１０２】
製法では、中間体または実施例について、後の番号によって典型的には提供される。これは、用いられる出発物質を特定するためにただ単に技術のある化学者に対し力添えをするのみである。出発物質は、必ずしも称される一群から調製されていなくてもよい。
【０１０３】
スキーム１：中間体６への経路：シス−ラセミ体としてのＮ−［４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化１３】
【０１０４】
中間体１：トランス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラノール（ｆｕｒａｎｏｌ）
【化１４】
ヨウ化銅（１．２６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３１．５ｍｌ、９４．４９ｍｍｏｌ）および乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を、窒素雰囲気下でフラスコに加えた。混合物を０℃に冷却し、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８．１３ｇ、９４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応液を３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、粗物質として標記化合物を得た（１６．３２ｇ）。
【０１０５】
中間体２：４−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン
【化１５】
０℃に冷却した（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラノール（中間体１）（５．０９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）中攪拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（９０％、８．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）（０．０５２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を室温に加温し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル ８／２）によって反応を測定しながら３時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１０６】
中間体３：シス−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）テトラヒドロ−３−フランアミン
【化１６】
４−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン（中間体２）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶解し、次いで、ベンジルアミン（０．８７４ｍｌ， ８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分間攪拌した後、酢酸（０．４５０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、反応混合物に順次加えた。１８時間後、反応液を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン ３０／７０で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、１．２ｇの標記物質を得た。
【０１０７】
中間体４：［シス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラニル］アミン
【化１７】
シス−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）テトラヒドロ−３−フランアミド（中間体３）（３．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、１．３６ｇ）を加えた。反応容器をＨ２（５０ａｔｍ）で充填し、混合物を一晩反応した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮乾固し、標記物質を得た（２．３５ｇ）。
【０１０８】
中間体５：［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］アミン
【化１８】
０℃に冷却した［シス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラニル］アミン（中間体４）（５．４７ｇ、３３．５ｍｍｏｌｉ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（８．３ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌｉ）およびＮＩＳ（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌｉ）を順次加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、水相を再度、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール １９．６／１で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、５ｇの標記物質を得た。
【０１０９】
中間体６：Ｎ−［シス−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化１９】
０℃に冷却した［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］アミン（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液に、ＤＢＵ（３．４７ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を最初に加え、次いで、塩化イソプロピルスルホニル（２．５９ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール １９．６／１）による反応にしたがって、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を得た。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン １／１で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３．１ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）。ＰｈＩおよびＮＨＳＯ２ｉＰｒ基のシス配置は、ＮＭＲ ＮＯＥ実験によって確認された。
【０１１０】
中間体７：Ｎ−｛シス−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２０】
酢酸カリウム（９８９ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で洗浄し、Ｎ−［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体７）（１．３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の乾ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、セライト層上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮し、残渣を得、酢酸エチル中で処理し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、褐色油を得、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ装置、４０Ｍ＋カートリッジ、溶出液 シクロヘキサン−酢酸エチル ７：３）に付して精製し、帯黄色固体として標記化合物を得た（９７６ｍｇ、７４％）。
【０１１１】
実施例１〜１２
【化２１】
８ｍｌバイアル（ＰＬＳ装置）に、ブロモアリール試薬（０．３４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド（中間体７）（６９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の乾１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中溶液と一緒に加えた。ポリマー担持Ｔｅｔｒａｋｉｓ触媒（Ｐｏｌ−Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（４７ｍｇ、０．００５１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間振盪し、次いで、ＬＣ／ＭＳで測定し、９０℃でさらに４５分間振盪し、次いで、室温で一晩振盪し続けた。（オルテック（Ａｌｌｔｅｃｈ）濾過管）で樹脂を濾去し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）で洗浄した。液相を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中で処理し、水（０．５ｍｌ）で洗浄し、オルテック相分離管を用いて相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ１ｍｌ）で抽出し、有機相を窒素雰囲気下で濃縮した。粗油を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ条件は、以下の「分取クロマトグラフィー」に示されるとおりであった。
【０１１２】
該経路で合成される実施例１〜１２は、表１に要約される。化合物は、ラセミ体として合成された。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【０１１３】
実施例２、７、９および１２は、１Ｈ−ＮＭＲによって分析され、以下のスペクトルデータを得た：
【０１１４】
実施例２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｄ）、１．２７（３Ｈ，ｄ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、７．４２（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
実施例７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８６（３Ｈ，ｄ）、１．０１（３Ｈ，ｄ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．２７（２Ｈ，ｔ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄｄ）。
【０１１６】
実施例９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ３ｌ）：０．８８（３Ｈ，ｄ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ）、４．０７（３Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｔ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
実施例１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（３Ｈ，ｄ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ）、４．０２（１Ｈ，ｔ）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）。
【０１１８】
用いたクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
【０１１９】
（表１で引用される分析のために用いられる）分析的ＨＰＬＣ条件
カラム１： ＧＥＭＩＮＩＣ１８ ５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相 Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配： ３５％（Ｂ）０．５分間、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）４．５分、９５％
（Ｂ）３分間
流速： ２ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
【０１２０】
分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件
カラム： ＧＥＭＩＮＩ Ｃ１８ ５μｍ、１００ｘ２１ｍｍ
移動相： Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１＊： ３０％（Ｂ）１分間、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）１２分、９５％
（Ｂ）３分間
勾配２＊＊： １０％（Ｂ）１分間、１０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）１２分、９５％
（Ｂ）３分間
流速： １７ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲： ２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
＊実施例３、５、７、８、９、１０、１１について用いられる
＊＊実施例１、２、４、６について用いられる
【０１２１】
生物学的アッセイ
グルタミン酸受容体介在反応を増強する本発明の化合物の能力は、ａ）ＦＬＵＯ４などの蛍光カルシウムインジケーター色素を用いることによって、さらにｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞からグルタミン酸誘発性電流を測定することによって決定されうる。
【０１２２】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
安定に発現するかまたは一時的にヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットでインフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の誘導性単層を含有する３８４ウェルプレートを調製する。これらの細胞は、機能的ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル中の組織培養培地を廃棄し、ウェルを各々、安定な細胞株について標準緩衝液（８０μＬ）（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ ７．３）または一過性にトランスフェクトした細胞についてＮａ遊離緩衝液（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを、暗所にて２μＭ ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（２０μＬ）（分子プローブ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートし、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、次いで、細胞から遊離することはできない細胞内エステラーゼでＦＬＵＯ−４に変換する。培養後、各ウェルを、緩衝液（８０μＬ）で３回洗浄する（洗浄後、３０μＬの緩衝液が各ウェル中に残った）。
【０１２３】
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの目的化合物）を、１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解する。これらの溶液を、３８４化合物プレート中でＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＤＭＳＯでさらに希釈する。各希釈液（１μＬ）を、別の化合物プレートにトランスフェクトし、緩衝液（５０μＬ）を加える。アゴニスト刺激（グルタミン酸）プレートを、水でグルタミン酸ナトリウムを溶解することによって調製し、１００ｍＭの濃度を得る。該溶液を緩衝液で希釈し、５００μＭの最終濃度を得、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に分注する。
【０１２４】
次いで、細胞プレートを、蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移す。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準緩衝溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加える（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになる）。蛍光を５分かけて読み取る。５００μＭグルタミン酸溶液（１０μＬ）を加える（最終濃度が１００μＭになる）。次いで、蛍光を４分かけて読み取る。本発明の化合物および目的化合物の活性は、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定される。活性はまた、その最大反応（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表される。
【０１２５】
上記アッセイは、化合物の溶解度の限界によって、有効限度の３．５−４．０付近のｐＥＣ５０を検出すると考えられる。ｐＥＣ５０結果は、一般に、正確には＋／−０．３であると考えられる。したがって、かかるアッセイ由来の該範囲内のｐＥＣ５０値を示している化合物は実に、受容体に対して適当な親和性を有しうるが、同様に相当低い親和性を含む、低親和性を有しうる。
【０１２６】
実施例化合物は、上記アッセイを用いてスクリーンされ、実施例１〜１２は、４．０以上のｐＥＣ５０を得、（その最大反応の）シクロチアジドの活性の少なくとも５０％の活性を証明した。
【０１２７】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
ＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体媒介反応を増強する本発明の化合物の能力は、ラット培養海馬ニューロンから保存されたＡＭＰＡ−誘発性電流を測定することによって決定される。
【０１２８】
該アッセイは、ラット培養海馬ニューロンを用いてＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーターの電気生理学的特性化に関与する。細胞外保存溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ＮａＯＨでｐＨ ７．３を含有する。細胞内溶液は、８０ｍＭ ＣｓＣｌ、８０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭ ＭｇＡＴＰ、１４ｍＭジトリス・クレアチン・ホスホキナーゼ、５０Ｕ／ｍｌクレアチン・ホスホキナーゼ、ＣｓＯＨでｐＨ ７．３を含有する。記録電極は、Ｚｅｉｔｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＭＺ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｕｌｌｅｒ， プログラム０９を用いて２個の等しい長さに引っ張られるガラス毛管（Ｃｌａｒｋ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ ＧＣ１２０−Ｆ１０）から調製され、細胞外溶液中で測定される場合約３−６ＭΩの抵抗を有する電極をもたらす。電極は、内部記録溶液で満たしてバックさせる。陽圧は、内部および外部溶液の混合物を抑制し、電極が細胞膜と接触する場合に高抵抗シールの形成を補助する電極に適用される。ラット培養海馬ニューロンを有する、ガラスカバースリップフラグメントは、倒立顕微鏡の台上に位置する記録チャンバーに置かれる。チャンバーの端の管は、細胞外溶液を浴槽に適用するために用いられる。急速な溶液交換は、高速ステップ灌流システム（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ＲＳＣ１６０）を使用する。その長さに沿って一緒に結合する２個の排出管は、１個の管のみからの流出が、細胞表面を直接通過することができるように選択された細胞付近に位置する。電動式ステッパーは、第２の排出管からの流出が、細胞膜表面での溶液交換を１０−２０ｍｓ以内に生じさせる細胞を通過できるように管に再配置しうる。過剰な浴槽溶液は、真空ラインに連結するチャンバーの端に位置する管を介して除去される。
【０１２９】
予測細胞は、顕微鏡の視界領域の中心に位置する。細胞記録電極は、膜表面上に直接置かれる。優れたマニピュレーターコントロール（Ｌｕｉｇｓ ａｎｄ Ｎｅｕｍａｎｎ、ＳＭ−６）を用いて、高抵抗性シール（ギガシール）を達成するまで５ｍＶ脱分極パルスの送達中電極抵抗の変化をモニターしながら、電極を低くする。記録電極チップの真下で小断片の細胞膜の吸引による除去によって全細胞構造を達成する。細胞膜ポテンシャルは、電極（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ積分パッチクランプ増幅器、ｐＣｌａｍｐソフトウェア、Ａｘｏｎ機器）を介して−７０ｍＶ（電圧固定）で維持される。試験溶液は、以下のプロトコルを用いて高速適用システムを用いて適用され、内向き電流の変化は、オフライン分析のために記録され、保存される。
１）対照電流測定が安定するまで、細胞外溶液から細胞外溶液＋３０μＭ ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
２）試験電流−測定が安定するまで細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭ ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
【０１３０】
全ての実験は、常温（２０〜２２℃）で行われる。
【０１３１】
本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下での３０μＭ ＡＭＰＡ反応についての（２秒の適用時間中の）曲線下の面積を測定することによって決定され、３０μＭ ＡＭＰＡ単独の反応（本発明の化合物の非存在下での３０μＭ ＡＭＰＡ）の相乗作用の％として表される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を増強する新規化合物に関する。本発明はまた、グルタミン酸受容体の増強によって媒介される疾患および病態の治療における化合物の使用、その誘導体を含有する組成物、およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を介在するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸により活性化される（報文としては、Ｗａｔｋｉｎｓ ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １１：２５−３３を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は２つの異なるファミリーに分類されうる。Ｇ−タンパク質または二次メッセンジャーに結合した「代謝調節型」グルタミン酸受容体ファミリーは配列相同性および細胞内伝達機序に基づいてさらに３群に分類されうる（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）（報文としては、Ｃｏｎｎ ＰＪ ａｎｄ Ｐｉｎｎ ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：２０５−２３７を参照のこと）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直接結合する「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて、少なくとも３つのサブタイプにさらに分類されうる（報文としては、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ Ｓ（１９９９）５１：７−６１を参照のこと）。
【０００４】
天然のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ４量体として存在する（報文としては、Ｂｅｔｔｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９を参照のこと）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、４回膜貫通型ドメインＭ４の直前にある細胞外領域中の３８個のアミノ酸配列の選択的スプライシングを受ける可能性があるために、さらに増大する。かかる編集は、動力学的および薬理学的特性が異なる、いわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体アイソフォームをもたらす（Ｓｏｍｍｅｒ Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ Ｎ，Ｈｅｒｂ Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ Ｍ，Ｔａｋａｇｉ Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５８０−１５８５）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２ ｍＲＮＡの転写後校正は、Ｍ２内の中性グルタミンを正に帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトにおいて、＞９９％のＧｌｕＲ２はこのように校正される。かかる校正されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ８：１８９−１９８）。しかしながら、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が特定の疾患に付随する症状において高められるということが示唆されている（Ｗｅｉｓｓ ＪＨ，ａｎｄ Ｓｅｎｓｉ ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２３：３６５−３７１）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ2+ブロックを除去し、順次、長期増強（「ＬＴＰ」）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Ｂｌｉｓｓ ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１−９）。ＬＴＰは、例えば、学習中に生じるような反復的な刺激または活性の後の、シナプス強度増大の生理学的尺度である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下している状態における、アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化が、興奮毒性およびさらなるニューロン損傷の危険性を増大すると報告されている。ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは受容体を直接活性化しない。しかし、リガンド（Ｌ−グルタミン酸またはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増大する。したがって、グルタミン酸が放出されて、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターはシナプス機能を高める。
【０００８】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリック調節因子として作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大し（Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．）；受容体脱感作を軽減して、受容体脱活性化を軽減し（Ａｒａｉ ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３）；インビトロ（Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）７：２２１１−５．）およびインビボ（Ｓｔａｕｂｌｉ Ｕ，Ｐｅｒｅｚ Ｙ，Ｘｕ Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ Ｓ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９１：１１１５８−１１１６２）両方におけるＬＴＰの誘導を容易にすることが示されている。かかる化合物はまた、齧歯類（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ ２７２：３００−３０９，Ｌｅｂｒｕｎ Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ Ｐ（２０００）Ｅｕ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４０１：２０５−２１２）、類人猿（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２：７６６７−７６７１）およびヒト（Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １４６：５５３−５５９）において、様々な認知タスクの学習および行動を高める。
【非特許文献１】Ｗａｔｋｉｎｓ ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １１：２５−３３
【非特許文献２】Ｃｏｎｎ ＰＪ ａｎｄ Ｐｉｎｎ ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：２０５−２３７
【非特許文献３】Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ Ｓ（１９９９）５１：７−６１
【非特許文献４】Ｂｅｔｔｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９
【非特許文献５】Ｓｏｍｍｅｒ Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ Ｎ，Ｈｅｒｂ Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ Ｍ，Ｔａｋａｇｉ Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５８０−１５８５
【非特許文献６】Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ８：１８９−１９８
【非特許文献７】Ｗｅｉｓｓ ＪＨ，ａｎｄ Ｓｅｎｓｉ ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２３：３６５−３７１
【非特許文献８】Ｂｌｉｓｓ ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１−９
【非特許文献９】Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５
【非特許文献１０】Ａｒａｉ ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３
【非特許文献１１】Ａｒａｉ Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９６）７：２２１１−５
【非特許文献１２】Ｓｔａｕｂｌｉ Ｕ，Ｐｅｒｅｚ Ｙ，Ｘｕ Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ Ｓ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９１：１１１５８−１１１６２
【非特許文献１３】Ｚｉｖｋｏｖｉｃ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ ２７２：３００−３０９
【非特許文献１４】Ｌｅｂｒｕｎ Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ Ｐ（２０００）Ｅｕ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４０１：２０５−２１２
【非特許文献１５】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ Ｍ，Ｃｏｓｔａ Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２：７６６７−７６７１）
【非特許文献１６】Ｉｎｇｖａｒ Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ Ｊ，Ｄａｖｉｓ Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １４６：５５３−５５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリック調節因子として作用する化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００６／０１５８２８において知られている。本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体をも増強する一群の新規化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
最初の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１２】
Ｃ１−４アルキルは、直鎖または分岐アルキル基であってもよい。例えば、Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択されてもよい。例えば、Ｃ１−４アルキルは、メチル、または「Ｍｅ」である。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、基−Ｏ−Ｃ１−４アルキルをいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換される上記のＣ１−４アルキル基をいう。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、ハロゲン原子で置換される全水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１５】
一の実地態様において、式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
一の実施態様において、Ａｒは、フェニルまたはピリジルから選択される。さらなる実施態様において、Ａｒはピリジルである。
【００１７】
一の実施態様において、Ａｒがピリジル基である場合、ピリジル基は、残りの分子に対する結合部に対して環窒素を有し、残りの分子に対する結合部に対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる実施態様において、ピリジル窒素は、残りの分子に対する結合部に対してメタ位である。
【００１８】
一の実施態様において、０、１、２または３個のＹ基が存在する。
【００１９】
一の実施態様において、少なくとも１個のＹ基が存在する。一の実施態様において、各Ｙ基は、独立して、ハロ、メチル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるかあるいは２個のＹ基は一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する。一の実施態様において、各Ｙ基は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される。一の実施態様において、分子は、１個のＹ基を有する。一の実施態様において、１個のＹ基は、フッ素またはメチルから選択される。一の実施態様において、１個のＹ基はフッ素である。
【００２０】
各置換基Ｙは、残りの分子に対するＡｒ基の結合部に対してオルト、メタまたはパラ位に位置してもよい。一の実施態様において、Ｙ基は、分子の主要構造に対するＡｒ基の結合部についてはパラまたはメタ位に位置する。さらなる実施態様において、Ｙ基は、分子の主要構造に対するＡｒ基の結合部についてはメタ位に位置する。
【００２１】
テトラヒドロフラン環の存在のために、式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも２個のキラル中心、すなわち、テトラヒドロフラン環上のスルホンアミドおよびフェニル環の結合部を保有する。テトラヒドロフラン化合物は、４個の立体異性体−一対のジアステレオマー（シスおよびトランス）で存在してもよく、各々、テトラヒドロフラン中のキラル中心については一対のエナンチオマーを含む。
【００２２】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
で示されるようにシス配置を有する。
【００２３】
最も生物学的に活性な分子と同様に、生物活性の濃度が、所定の分子のエナンチオマー間で変化しうることは明らかであろう。本発明の範囲には、両エナンチオマー、およびラセミ混合物に限定するものではないが、それを含む、その全ての混合物が含まれ、本明細書に記載の製法を基準にして適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００２４】
一の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも０％ｅｅを有する。別の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、例えば、９５％ｅｅを有する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９８％ｅｅ、例えば、少なくとも９９％ｅｅに相当する。
【００２５】
本発明が、前述の置換基の組み合わせを有する化合物を含むことを意図とすることは明らかであろう。
【００２６】
必要に応じて、本発明の一部について上記される実施態様を、本発明の別の部分の実施態様と組み合わせてもよいことは分かるであろう。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物の例として、
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（３’−アセチル−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（３−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２８】
不明確とならないようにするために、特に明記しない限り、置換なる語は、１個または複数の所定の置換基で置換されることを意味する。置換基が多数の別の置換基から選択されうる場合において、選択された置換基は、同一または異なっていてもよい。不明確とならないようにするために、独立してなる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２９】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいくつかの塩、第四級アンモニウム塩および内部で形成された塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物と比べてその水溶解度がより高いために、医学的用途に特に適当である。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、および酒石酸、酢酸トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロ状況で用いるために本発明の範囲内にある。塩は、いくつかの適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２；１化学量論を有していてもよい。非整数化学量論比率はまた起こり得る。
【００３０】
さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形は、多型として存在してもよく、本発明に包含される。いくつかの本発明の化合物を、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶してもよい。かかる場合において、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物ならびに不定量の溶媒を含有する化合物をその範囲内に含み、ここで、非化学量論的溶媒を、凍結乾燥などの過程によって生産してもよい。一の実施態様において、本発明の化合物は、化学量論的および非化学量論的水和物の形態で得られる。
【００３１】
最終脱保護段階前に製造されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、特定の場合において、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本発明の特定の化合物についてプロドラッグ形態の例として、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，１１月９日，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１９８５、Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載される（文献を出典明示により本明細書の一部とする開示）。さらに、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に既知な特定の部分が、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｉｎ 「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（文献を出典明示により本明細書の一部とする開示）に記載されるように、かかる官能基が本発明の化合物内に存在する場合、適当な官能基上に置かれていてもよいことは当業者には明らかであろう。本発明の特定の化合物についてのプロドラッグの例として、アミド、カルバメートおよびホスファミドが挙げられる。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグを提供する。
【００３２】
以下、本発明のいくつかの態様において定義される式（Ｉ）で示される化合物、その塩およびその溶媒和物（化学的方法における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として称される。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物の使用について意図としているので、それらは、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも８５％、または少なくとも９８％純粋または少なくとも９９％純粋（％は重量／重量に基づく）で提供されてもよいことは容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてもよい。
【００３４】
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。以下の反応スキームおよびそれ以後において、特に明記しない限り、ＡｒおよびＹは、最初の態様と同義である。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３５】
明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって表記される。これらの一般式の一部は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など．．．、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１記載の式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的反応条件は、冷却しながらｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩＩ）を（ＩＩ）の混合物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンに加えることを含む。
【化３】
【００３７】
式（Ｉ）の別の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を反応スキーム２記載の式（ＶＩ）のボロン酸誘導体とカップリングすることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、約１４０℃で乾テトラヒドロフラン中にて式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、塩基（またはフッ化カリウム、ここで、脱離基は塩素である）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を加熱することを包含する。スキーム２の方法は、Ａｒがピリジルである本発明の化合物に特に適当である。
【化４】
【００３８】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように、式（Ｖ）のボロン酸化合物をＡｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）で処理することにより調製されていてもよい。例えば、ボロン酸塩は、スキーム３に示されるように、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル化合物であってもよい。典型的な反応条件は、例えば、約９０℃で適当な溶媒（例えば、乾１，４−ジオキサン）中にてボロン酸化合物（Ｖ）を式（ＶＩ）の化合物、塩基（またはフッ化カリウム、ここで、脱離基は塩素である）および適当な触媒（例えば、ポリマー担持であってもよいテトラキスパラジウムの酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒）と加熱することを包含する。適当な塩基には、炭酸ナトリウム溶液が含まれる。
【００３９】
ボロン酸化合物（Ｖ）は、適当なジボロン化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって調製されていてもよい。典型的なカップリング条件は、適当な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中で式（ＩＩＩ）の化合物をジボロン化合物（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と（例えば、約９０℃で）加熱することを包含する。
【００４０】
スキーム３の方法は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたはチエニルである本発明の化合物に特に適当である。
【化５】
【００４１】
一般式（ＩＩ）の化合物（スキーム１を参照）は、室温で式（ＶＩ）の化合物をインジウム金属と反応させることによって、反応スキーム４記載の式（ＶＩ）の化合物から調製されていてもよい。
【化６】
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物（スキーム２を参照）は、反応スキーム５記載の式（ＶＩＩ）の化合物から調製されていてもよい。典型的な反応条件は、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化イソプロピルスルホニル（ＶＩＩＩ）を（ＶＩＩ）および塩基（ジイソプロピルアミンなど）の氷冷混合物に加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することである。
【００４３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム６記載の式（ＩＸ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒中にて、順次、トリフルオロメタンスルホン酸などの適当な酸、およびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミド（Ｘ）を式（ＩＸ）の化合物の冷却溶液に加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することである。
【化７】
【００４４】
式（ＩＸ）の化合物は、既知の合成方法にしたがって保護基Ｐを除去することによって、反応スキーム７記載の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中：Ｐは適当な保護基である）から調製されうる。例えば、化合物（ＸＩＩＩａ）（式中：Ｐはベンジルである）について、典型的な反応条件には、例えば、適当な触媒、例えば、Pd(OH)2/Cの存在下において、および所望により圧力下で水素と化合物（ＸＩＩＩａ）のメタノールなどの適当な溶媒中溶液の反応による、加水分解が含まれる。
【００４５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件には、式（ＸＩＩ）のアミンを式（ＸＩＩ）の化合物のジクロロメタンなどの溶媒中溶液に加え、次いで、適当な還元剤を加えることが含まれる。適当なアミン化合物（ＸＩＩ）には、ベンジルアミンが含まれる。適当な還元剤には、酢酸の存在下において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。フェニル基による立体障害のために、これらの条件下の単純反応は、主に、化合物（ＸＩＩＩ）のシス異性体をもたらす。トランス異性体は、適当な反転工程によって得られうる。
【化８】
【００４６】
式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム８に記載の式（ＸＶ）の化合物の酸化によって調製されうる。式（ＸＶ）の化合物は、トリクロロイソシアヌル酸の存在下において、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）などの適当な酸化剤で処理される。
【００４７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製されうる。典型的な反応条件には、適当な溶媒中で臭化フェニルマグネシウムをヨウ化銅と反応させ、次いで、反応混合物を冷却し、式（ＸＩＶ）の化合物の適当な溶媒中溶液を加え、次いで、混合物を徐々に室温に加温することが含まれる。反応に対する適当な溶媒には、テトラヒドロフランが含まれる。
【化９】
【００４８】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中：Ａｒは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩ）と反応させるか；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を式（ＩＶ）のボロン酸誘導体とカップリングさせるか；
【化１１】
または
ｃ）式（Ｖ）のボロン酸化合物をＡｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）と反応させ、
【化１２】
その後、所望により、
・いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は、以下の実施例項目で見出される。
【００５０】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、例えば、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。したがって、さらなる態様によれば、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００５１】
本発明の化合物はグルタミン酸受容体を増強し、したがって、グルタミン酸受容体の増強によって媒介される疾患および病態を治療するのに有用であると考えられる。
【００５２】
本発明が、以下のさらなる態様を含むことは明らかであろう。最初の態様に関して記載される実施態様は、これらのさらなる態様のそれぞれに等しく適用する：
ｉ）本発明の化合物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤；
ｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するのに用いるための本発明の化合物；
ｉｖ）医薬として用いるための本発明の化合物；
ｖ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬の組み合わせ生産物；
ｖｉｉ）上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｖｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するための医薬の製造における上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物の使用；
ｉｘ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物；
ｘ）医薬として用いるための上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物；
ｘｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療方法であって、有効量の上記ｖｉ）に定義される組み合わせ生産物を投与することを含む方法。
【００５３】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｖ）、ｖｉｉｉ）、ｉｘ）およびｘｉ）の場合、関連する疾患または病態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；睡眠障害；ならびにある種のてんかんである。
【００５４】
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５５】
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００５６】
本発明の化合物はまた、下記の障害の治療において有用でありうる：
【００５７】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
【００５８】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
【００５９】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
【００６０】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
【００６１】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
【００６２】
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００６３】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
【００６４】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、他の精神障害おおび認識障害に付随する精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
【００６５】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００６６】
本明細書中に挙げられる障害の種々の型および亜型の全ては、本発明の一部を構成する。
【００６７】
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の剤形で投与してもよ。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを含む。
【００７０】
組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁液の形態であってもよい。
【００７１】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００７２】
処方はまた、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【００７３】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００７４】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【００７５】
非経口投与の場合、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００７６】
局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの薬剤はまた、ビヒクル中で溶解されうる。安定性を高めるために、組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルで溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌されうる。界面活性剤または湿潤剤はまた、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれうる。
【００７７】
本発明の組成物は、投与方法にもよるが、活性物質の０．１重量％、例えば、１０〜６０重量％から含有しうる。組成物が投与単位量を含む場合、各単位量は、例えば、活性成分の０．１〜２０ｍｇを含有しうる。例えば、かかる単位量は、１〜１０ｍｇを含有しうる。（いくつかの場合において、１日当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が適当であり得るけれども）成人治療に用いられる投与量は、投与経路および頻度によるが、例えば、１日当たり２〜５０ｍｇ、例えば、１日当たり５〜２０ｍｇに及んでもよい７５ｋｇ個体に基づく、かかる投与量は、１日当たり０．０２７〜０．６６７ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は、１日当たり０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇである。
【００７８】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【００７９】
本発明の化合物は、１種または複数の精神障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬（オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラジドン、タルネトランなど）；ｉｉ）錐体外路副作用治療薬、例えば、抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスチジン薬（ジフェンヒドラミン）、ドーパミン作動薬（アマンタジンなど）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；ｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど）と組み合わせて用いられてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を治療するための抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、１種または複数の双極性疾患を治療するための以下の薬剤：ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；ｉｉｉ）抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、１種または複数の不安障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗不安薬；ｉｉ）抗うつ薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、１種または複数のニコチン離脱を改善し、ニコチン渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）ニコチン補充療法、例えば、ニコチンβ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；ｉｉ）ニコチン中毒治療薬、例えば、ブプロピオンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、１種または複数のアルコール離脱を改善し、アルコール渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；ｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、１種または複数のアヘン離脱を改善し、アヘン渇望を減少させるための以下の薬剤：ｉ）オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；ｉｉｉ）血管拡張降圧薬、例えば、ロフェキジンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、１種または複数の睡眠障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレピオン、インディプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系催眠薬、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の催眠鎮静薬、例えば、抱水クロラール、クロルメチアゾールと組み合わせて用いられてもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、１種または複数の拒食症を治療するための以下の薬剤：ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；ｖ）月経前薬剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと組み合わせて用いられてもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、１種または複数の過食症を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；ｖｉｉ）月経前薬剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、１種または複数の自閉症を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；ｉｖ）興奮剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方、ペモリンと組み合わせて用いられてもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、１種または複数の注意欠陥過活動性障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）興奮剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方、ペモリン；ｉｉ）非興奮剤、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（アトモキセチンなど）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジンなど）、抗うつ薬、モダフィニル、コリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミンおよびドネペジル）と組み合わせて用いられてもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、１種または複数の人格障害を治療するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定化剤；ｉｖ）抗不安薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、１種または複数の男性の性的機能不全を治療するための以下の薬剤：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えば、バルデナフィル、シルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えば、アポモルヒネ、ブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えば、レボキセチン；ｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フィリバンセリンと組み合わせて用いられてもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、１種または複数の女性の性的機能不全を治療するための以下の薬剤：ｉ）男性の性的機能不全で規定される同一の薬剤、ｉｉ）エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて用いられてもよい。
【００９４】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ハロｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））を包含する。
【００９５】
抗うつ薬は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））；二元的セロトニン／ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ））；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
【００９６】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
【００９７】
抗不安薬は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
【００９８】
本明細書に用いられる「治療」には、既存の症状の予防ならびに軽減が含まれることが分かるであろう。
【実施例】
【００９９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１００】
出発物質は、特に明記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ ｘ １００ｍｍまたは３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分光計によってモニターした。報告される全ての収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０， δＣ ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
【０１０１】
全イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽および陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学陽および陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１０２】
製法では、中間体または実施例について、後の番号によって典型的には提供される。これは、用いられる出発物質を特定するためにただ単に技術のある化学者に対し力添えをするのみである。出発物質は、必ずしも称される一群から調製されていなくてもよい。
【０１０３】
スキーム１：中間体６への経路：シス−ラセミ体としてのＮ−［４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化１３】
【０１０４】
中間体１：トランス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラノール（ｆｕｒａｎｏｌ）
【化１４】
ヨウ化銅（１．２６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３１．５ｍｌ、９４．４９ｍｍｏｌ）および乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を、窒素雰囲気下でフラスコに加えた。混合物を０℃に冷却し、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８．１３ｇ、９４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応液を３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、粗物質として標記化合物を得た（１６．３２ｇ）。
【０１０５】
中間体２：４−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン
【化１５】
０℃に冷却した（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラノール（中間体１）（５．０９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）中攪拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（９０％、８．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）（０．０５２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を室温に加温し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル ８／２）によって反応を測定しながら３時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１０６】
中間体３：シス−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）テトラヒドロ−３−フランアミン
【化１６】
４−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン（中間体２）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶解し、次いで、ベンジルアミン（０．８７４ｍｌ， ８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分間攪拌した後、酢酸（０．４５０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、反応混合物に順次加えた。１８時間後、反応液を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン ３０／７０で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、１．２ｇの標記物質を得た。
【０１０７】
中間体４：［シス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラニル］アミン
【化１７】
シス−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）テトラヒドロ−３−フランアミド（中間体３）（３．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、１．３６ｇ）を加えた。反応容器をＨ２（５０ａｔｍ）で充填し、混合物を一晩反応した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮乾固し、標記物質を得た（２．３５ｇ）。
【０１０８】
中間体５：［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］アミン
【化１８】
０℃に冷却した［シス−４−フェニルテトラヒドロ−３−フラニル］アミン（中間体４）（５．４７ｇ、３３．５ｍｍｏｌｉ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（８．３ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌｉ）およびＮＩＳ（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌｉ）を順次加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、水相を再度、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール １９．６／１で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、５ｇの標記物質を得た。
【０１０９】
中間体６：Ｎ−［シス−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化１９】
０℃に冷却した［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］アミン（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液に、ＤＢＵ（３．４７ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を最初に加え、次いで、塩化イソプロピルスルホニル（２．５９ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール １９．６／１）による反応にしたがって、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を得た。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン １／１で溶出しながらＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３．１ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）。ＰｈＩおよびＮＨＳＯ２ｉＰｒ基のシス配置は、ＮＭＲ ＮＯＥ実験によって確認された。
【０１１０】
中間体７：Ｎ−｛シス−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２０】
酢酸カリウム（９８９ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で洗浄し、Ｎ−［シス−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体７）（１．３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の乾ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、セライト層上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮し、残渣を得、酢酸エチル中で処理し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、褐色油を得、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ装置、４０Ｍ＋カートリッジ、溶出液 シクロヘキサン−酢酸エチル ７：３）に付して精製し、帯黄色固体として標記化合物を得た（９７６ｍｇ、７４％）。
【０１１１】
実施例１〜１２
【化２１】
８ｍｌバイアル（ＰＬＳ装置）に、ブロモアリール試薬（０．３４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド（中間体７）（６９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の乾１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中溶液と一緒に加えた。ポリマー担持Ｔｅｔｒａｋｉｓ触媒（Ｐｏｌ−Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（４７ｍｇ、０．００５１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間振盪し、次いで、ＬＣ／ＭＳで測定し、９０℃でさらに４５分間振盪し、次いで、室温で一晩振盪し続けた。（オルテック（Ａｌｌｔｅｃｈ）濾過管）で樹脂を濾去し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）で洗浄した。液相を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中で処理し、水（０．５ｍｌ）で洗浄し、オルテック相分離管を用いて相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ１ｍｌ）で抽出し、有機相を窒素雰囲気下で濃縮した。粗油を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ条件は、以下の「分取クロマトグラフィー」に示されるとおりであった。
【０１１２】
該経路で合成される実施例１〜１２は、表１に要約される。化合物は、ラセミ体として合成された。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【０１１３】
実施例２、７、９および１２は、１Ｈ−ＮＭＲによって分析され、以下のスペクトルデータを得た：
【０１１４】
実施例２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｄ）、１．２７（３Ｈ，ｄ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、７．４２（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
実施例７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８６（３Ｈ，ｄ）、１．０１（３Ｈ，ｄ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．２７（２Ｈ，ｔ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄｄ）。
【０１１６】
実施例９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ３ｌ）：０．８８（３Ｈ，ｄ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ）、４．０７（３Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｔ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
実施例１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（３Ｈ，ｄ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ）、４．０２（１Ｈ，ｔ）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）。
【０１１８】
用いたクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
【０１１９】
（表１で引用される分析のために用いられる）分析的ＨＰＬＣ条件
カラム１： ＧＥＭＩＮＩＣ１８ ５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相 Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配： ３５％（Ｂ）０．５分間、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）４．５分、９５％
（Ｂ）３分間
流速： ２ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
【０１２０】
分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件
カラム： ＧＥＭＩＮＩ Ｃ１８ ５μｍ、１００ｘ２１ｍｍ
移動相： Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１＊： ３０％（Ｂ）１分間、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）１２分、９５％
（Ｂ）３分間
勾配２＊＊： １０％（Ｂ）１分間、１０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）１２分、９５％
（Ｂ）３分間
流速： １７ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲： ２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
＊実施例３、５、７、８、９、１０、１１について用いられる
＊＊実施例１、２、４、６について用いられる
【０１２１】
生物学的アッセイ
グルタミン酸受容体介在反応を増強する本発明の化合物の能力は、ａ）ＦＬＵＯ４などの蛍光カルシウムインジケーター色素を用いることによって、さらにｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞からグルタミン酸誘発性電流を測定することによって決定されうる。
【０１２２】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
安定に発現するかまたは一時的にヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットでインフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の誘導性単層を含有する３８４ウェルプレートを調製する。これらの細胞は、機能的ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル中の組織培養培地を廃棄し、ウェルを各々、安定な細胞株について標準緩衝液（８０μＬ）（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ ７．３）または一過性にトランスフェクトした細胞についてＮａ遊離緩衝液（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを、暗所にて２μＭ ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（２０μＬ）（分子プローブ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートし、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、次いで、細胞から遊離することはできない細胞内エステラーゼでＦＬＵＯ−４に変換する。培養後、各ウェルを、緩衝液（８０μＬ）で３回洗浄する（洗浄後、３０μＬの緩衝液が各ウェル中に残った）。
【０１２３】
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの目的化合物）を、１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解する。これらの溶液を、３８４化合物プレート中でＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＤＭＳＯでさらに希釈する。各希釈液（１μＬ）を、別の化合物プレートにトランスフェクトし、緩衝液（５０μＬ）を加える。アゴニスト刺激（グルタミン酸）プレートを、水でグルタミン酸ナトリウムを溶解することによって調製し、１００ｍＭの濃度を得る。該溶液を緩衝液で希釈し、５００μＭの最終濃度を得、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に分注する。
【０１２４】
次いで、細胞プレートを、蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移す。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準緩衝溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加える（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになる）。蛍光を５分かけて読み取る。５００μＭグルタミン酸溶液（１０μＬ）を加える（最終濃度が１００μＭになる）。次いで、蛍光を４分かけて読み取る。本発明の化合物および目的化合物の活性は、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定される。活性はまた、その最大反応（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表される。
【０１２５】
上記アッセイは、化合物の溶解度の限界によって、有効限度の３．５−４．０付近のｐＥＣ５０を検出すると考えられる。ｐＥＣ５０結果は、一般に、正確には＋／−０．３であると考えられる。したがって、かかるアッセイ由来の該範囲内のｐＥＣ５０値を示している化合物は実に、受容体に対して適当な親和性を有しうるが、同様に相当低い親和性を含む、低親和性を有しうる。
【０１２６】
実施例化合物は、上記アッセイを用いてスクリーンされ、実施例１〜１２は、４．０以上のｐＥＣ５０を得、（その最大反応の）シクロチアジドの活性の少なくとも５０％の活性を証明した。
【０１２７】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
ＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体媒介反応を増強する本発明の化合物の能力は、ラット培養海馬ニューロンから保存されたＡＭＰＡ−誘発性電流を測定することによって決定される。
【０１２８】
該アッセイは、ラット培養海馬ニューロンを用いてＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーターの電気生理学的特性化に関与する。細胞外保存溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ＮａＯＨでｐＨ ７．３を含有する。細胞内溶液は、８０ｍＭ ＣｓＣｌ、８０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭ ＭｇＡＴＰ、１４ｍＭジトリス・クレアチン・ホスホキナーゼ、５０Ｕ／ｍｌクレアチン・ホスホキナーゼ、ＣｓＯＨでｐＨ ７．３を含有する。記録電極は、Ｚｅｉｔｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＭＺ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｕｌｌｅｒ， プログラム０９を用いて２個の等しい長さに引っ張られるガラス毛管（Ｃｌａｒｋ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ ＧＣ１２０−Ｆ１０）から調製され、細胞外溶液中で測定される場合約３−６ＭΩの抵抗を有する電極をもたらす。電極は、内部記録溶液で満たしてバックさせる。陽圧は、内部および外部溶液の混合物を抑制し、電極が細胞膜と接触する場合に高抵抗シールの形成を補助する電極に適用される。ラット培養海馬ニューロンを有する、ガラスカバースリップフラグメントは、倒立顕微鏡の台上に位置する記録チャンバーに置かれる。チャンバーの端の管は、細胞外溶液を浴槽に適用するために用いられる。急速な溶液交換は、高速ステップ灌流システム（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ＲＳＣ１６０）を使用する。その長さに沿って一緒に結合する２個の排出管は、１個の管のみからの流出が、細胞表面を直接通過することができるように選択された細胞付近に位置する。電動式ステッパーは、第２の排出管からの流出が、細胞膜表面での溶液交換を１０−２０ｍｓ以内に生じさせる細胞を通過できるように管に再配置しうる。過剰な浴槽溶液は、真空ラインに連結するチャンバーの端に位置する管を介して除去される。
【０１２９】
予測細胞は、顕微鏡の視界領域の中心に位置する。細胞記録電極は、膜表面上に直接置かれる。優れたマニピュレーターコントロール（Ｌｕｉｇｓ ａｎｄ Ｎｅｕｍａｎｎ、ＳＭ−６）を用いて、高抵抗性シール（ギガシール）を達成するまで５ｍＶ脱分極パルスの送達中電極抵抗の変化をモニターしながら、電極を低くする。記録電極チップの真下で小断片の細胞膜の吸引による除去によって全細胞構造を達成する。細胞膜ポテンシャルは、電極（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ積分パッチクランプ増幅器、ｐＣｌａｍｐソフトウェア、Ａｘｏｎ機器）を介して−７０ｍＶ（電圧固定）で維持される。試験溶液は、以下のプロトコルを用いて高速適用システムを用いて適用され、内向き電流の変化は、オフライン分析のために記録され、保存される。
１）対照電流測定が安定するまで、細胞外溶液から細胞外溶液＋３０μＭ ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
２）試験電流−測定が安定するまで細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭ ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
【０１３０】
全ての実験は、常温（２０〜２２℃）で行われる。
【０１３１】
本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下での３０μＭ ＡＭＰＡ反応についての（２秒の適用時間中の）曲線下の面積を測定することによって決定され、３０μＭ ＡＭＰＡ単独の反応（本発明の化合物の非存在下での３０μＭ ＡＭＰＡ）の相乗作用の％として表される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
化合物が、Ｎ−｛シス−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（３’−アセチル−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（３−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
ならびにその塩および溶媒和物から選択される請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療または予防するのに用いるための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
疾患が統合失調症である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
疾患が認識障害である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
疾患が統合失調症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
疾患が認識障害である、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜３のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患が認識障害である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
抗精神病薬と、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含む組み合わせ生産物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：Ａｒは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩ）と反応させるか；
または
ｂ）式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を式（ＩＶ）のボロン酸誘導体とカップリングさせるか；
【化４】
または
ｃ）式（Ｖ）のボロン酸化合物を化合物Ａｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）とカップリングさせ、
【化５】
その後、
・いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換してもよいことを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、その各々は、１個または複数の基Ｙで置換されていてもよく；
各Ｙ基は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＭｅＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＭｅＣＯＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＹ基が一緒になって、環状基−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
化合物が、Ｎ−｛シス−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［シス−４−（３’−アセチル−４−ビフェニルイル）テトラヒドロ−３−フラニル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（３−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−｛シス−４−［４−（２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−３−フラニル｝−２−プロパンスルホンアミド
ならびにその塩および溶媒和物から選択される請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療または予防するのに用いるための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
疾患が統合失調症である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
疾患が認識障害である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
疾患が統合失調症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
疾患が認識障害である、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜３のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患が認識障害である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
抗精神病薬と、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含む組み合わせ生産物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：Ａｒは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（ＶＩＩ）と反応させるか；
または
ｂ）式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中：Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）を式（ＩＶ）のボロン酸誘導体とカップリングさせるか；
【化４】
または
ｃ）式（Ｖ）のボロン酸化合物を化合物Ａｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中：Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）とカップリングさせ、
【化５】
その後、
・いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換してもよいことを含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５１７９２６（Ｐ２０１０−５１７９２６Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３７５０（Ｐ２００８−５５３７５０）
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１１３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０８４０
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１１３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０８４０
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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