グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが開示される。該化合物の製法、および医学、例えば、統合失調症の治療におけるその使用もまた、開示される。
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが開示される。該化合物の製法、および医学、例えば、統合失調症の治療におけるその使用もまた、開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物に関する。本発明は、また、グルタミン酸受容体の強化によって媒介される疾患および状態の治療における該化合物の使用、該化合物を含む組成物、およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を仲介するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタメートによって活性化される（概説として、Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２つの別個のファミリーに分けることができる。Ｇ−タンパク質または第２メッセンジャー結合型「代謝型（metabotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列ホモロジーおよび細胞内変換メカニズムに基づいて３の群（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）にさらに分けることができる（概説として、Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237を参照のこと）。リガンド依存性カチオンチャンネルに直接結合する「イオンチャンネル型（ionotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて少なくとも３つのサブタイプにさらに分けることができる（概説として、Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61を参照のこと）。
【０００４】
天然ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなる異種４量体として存在する（概説として、Bettler B and Muller C (1995) 34: 123-139を参照のこと）。受容体サブユニット多様性は、各サブユニットが第４膜貫通ドメインＭ４の直前の細胞外領域における３８アミノ酸配列の選択的（alternative）スプライシングを受けるので、さらに増加する。かかるエディティングは、運動論的特性および薬理学的特性の異なるいわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体イソ型をもたらす（Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２ ｍＲＮＡの転写後エディティングは、Ｍ２内で中性グルタミンを正荷電アルギニンに変化する。正常なヒトでは、＞９９％のＧｌｕＲ２がこのようにエデティングされる。このようにエディティングされたＧｌｕＲ２サブユニットを含有するＡＭＰＡＲは、低カルシウム透過性を示す（Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198）。しかしながら、ある種の疾患に付随する状態において、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が上昇するという示唆がある（Weiss JHおよびSensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ２＋遮断を除去し、次いで、長期増強（Long Term Potentiation）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化を導く（Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9）。ＬＴＰは、例えば、学習の間に起こるような、反復刺激または活性後に増加したシナプス強度の生理学的尺度である。
【０００７】
アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、グルタミン酸受容体機能が減少した状態において、興奮毒性および付加的なニューロン損傷の危険性を増加する。ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターは単独で、該受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタメートまたはＡＭＰＡ）が存在するとき、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増加する。かくして、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、単に、グルタメートが放出され、シナプス受容体部位に結合できるときにシナプス機能を強化するだけである。
【０００８】
ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、該受容体に対するリガンドアフィニティーを増加すること（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5）、受容体脱感作を減少し、受容体不活性化を減少すること（Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813）、ならびにイン・ビトロ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5）およびイン・ビボ（Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162）の両方でＬＴＰの誘導を容易にすることが示された。かかる化合物は、また、げっ歯動物（Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212）、ヒトに近い霊長類（Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671）およびヒト（Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559）において、種々の認識課題の学習および遂行を増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、下記の状態および疾患の治療において有用であると考えられる：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症状態ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害。さらに、グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、感覚運動および認識課題における遂行および記憶コード化を増加するための非欠陥対象における治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物のクラスを見出した。
【００１１】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルをいう。別記しない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４または１〜３個の炭素原子からなる。
【００１３】
「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１４】
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換わっているＣ１−６アルキル基をいう。かかる基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等を包含する。
【００１５】
「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。別記しない限り、Ｃ２−６アルケニル基は、共役されうる３個までの二重結合を含有していてもよい。かかる基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ビニル、アリルおよびブタジエニルを包含する。
【００１６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１７】
１の具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、イソプロピルである。
１の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
【００１８】
１の具体例において、Ｒ４が存在する場合、各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、例えば、メチルまたはフッ素である。
１の具体例において、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである。
１の具体例において、ｎは１である。
１の具体例において、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
【００１９】
１の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ６およびＲ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
本発明が上記の特徴のどの組み合わせを有する化合物も包含することが意図されることは、明らかであろう。
【００２１】
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の所定の基での置換を意味する。基がいくつかの別の基から選択されうる場合、選択された基は、同一または異なっていてもよい。誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択され、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど、および適当な酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などとのモノ−またはジ−塩基性塩を包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論量の溶媒和物、ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の変化量の水を含有する化合物を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のある種の保護誘導体が最終的な脱保護段階の前に製造されてもよく、それ自体は薬理学的活性を有さなくてよいが、例えば、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することは、当業者に明らかであろう。かかる誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載される。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。さらに、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるような「プロ−基」として当業者に明らかなある種の基は、適当な官能基が本発明の化合物に存在する場合、かかる官能基上に置かれていてもよいことは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物の適当なプロドラッグは、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。
【００２４】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを（化学的プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称する。
【００２５】
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心が存在するために、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物：
【化３】
の形態で存在しうる。
【００２８】
本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体を包含する。異なる異性体は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。また、ほとんどの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは、明らかであろう。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手順に関し、適当な生物学的活性を示す。
【００２９】
本発明のさらなる具体例において、Ｓ配置が豊富な式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｂ）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｑおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３０】
別の具体例において、本発明は、Ｓ配置が豊富な式（Ｉａ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｃ）：
【化５】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
本発明の化合物に関連し、Ｓ配置が豊富な立体化学異性体は、１の具体例において、少なくとも９０％エナンチオマー過剰に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％エナンチオマー過剰である。また別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。
【００３２】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されるので、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量対重量に基づく）な形態において提供されることは、容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の例は：
Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、既知の方法において、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以後において、別記しない限り、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、ｐおよびｑは、第一の態様において定義したとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３５】
本明細書をとおして、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などで示される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、Ｘが脱離基、例えば、ヨウ素である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒが水素、アルキルであるか、または２つのＲ基が一緒になって環を形成する式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体と反応させることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、塩基（例えば、水性炭酸セシウム）、パラジウム（ＩＩ）触媒およびトリフェニルホスフィンの存在下、高温（例えば、８０℃）における（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応を含む。
【００３７】
スキーム１
【化６】
【００３８】
別法では、（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、イソシアナート（Ｖ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＩＶ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることを含む。
【００３９】
スキーム２
【化７】
【００４０】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、スルホニルクロリド（ＶＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＩＶ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることを含む。
【００４１】
スキーム３
【化８】
【００４２】
式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ（ここに、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって環を形成する）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３と類似の条件下において、二重親電子的スルホニルクロリド、例えば、Ｃｌ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃｌを用いて式（ＩＶａ）の化合物から調製されうる（スキーム４参照）。
【００４３】
スキーム４
【化９】
【００４４】
式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、スルホニルクロリド（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製されうる。反応条件は、反応スキーム３に記載の条件と類似する。
【００４５】
スキーム５
【化１０】
【００４６】
式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体（反応スキーム１参照）は、反応スキーム６にしたがって、Ｈａｌが典型的には、ヨウ素、臭素または塩素である式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アリールから調製されうる。典型的な反応条件は、塩基（例えば、水性炭酸セシウム）、パラジウム（ＩＩ）触媒およびトリフェニルホスフィンの存在下、高温（例えば、８０℃）にて、式（ＶＩＩＩ）の化合物をボロン酸エステル（ＩＸ）と反応させることを含む。
【００４７】
スキーム６
【化１１】
【００４８】
式（ＩＩａ）の化合物（反応スキーム１参照）、すなわち、Ｘがヨウ素である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、式（Ｘ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（Ｘ）の化合物を強酸、例えば、硫酸および氷酢酸で処理し、次いで、過ヨウ素酸およびヨウ素で処理することを必要とする。
【００４９】
スキーム７
【化１２】
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、スルホニルクロリド（ＸＩＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＸＩ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることである。
【００５１】
スキーム８
【化１３】
【００５２】
式（ＸＩ）の化合物は、Synlett 1999, 1781に記載されるような標準的な手法によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製されうる（反応スキーム９参照）。
【００５３】
スキーム９
【化１４】
【００５４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つが水素以外である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、当該分野で既知の合成手法、次いで、適当な精製、典型的には、クロマトグラフィーによって、式（ＸＩＶ）の化合物から調製されうる。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がアルキルである場合、典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中における式（ＸＩＶ）の化合物の氷冷溶液を攪拌し、次いで、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびアルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキルで連続処理することを含む。別法では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がフルオロである場合、典型的な反応条件は、式（ＸＩＶ）の化合物を溶媒、例えば、アセトニトリル中、標準的なフッ素化剤、例えば、ＡｃｃｕｆｌｏｕｒＴＭ（登録商標）と反応させることを含む（Tetrahedron Letters 1996, 3591参照）。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がブロモである場合、典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中における式（ＸＩＶ）の化合物の氷冷溶液を攪拌し、次いで、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで連続処理することを含む。これらのブロモ中間体をさらに、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において水酸化ナトリウム／ナトリウムアルコキシドを用いて処理することによって、各々、対応するヒドロキシ／アルコキシ化合物に変換できることは、化学者に明らかであろう。
【００５５】
スキーム１０
【化１５】
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の製法は、Organic Letters 2002, 2465に記載されている。
【００５７】
式（ＶＩＩａ）の化合物（反応スキーム５参照）は、反応スキーム１１にしたがって、不活性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中における水素化アルミニウムリチウムまたはボラン錯体などの標準的な還元条件を用いて、式（ＸＶ）の化合物から調製されうる。
【００５８】
スキーム１１
【化１６】
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の製法について、さらなる詳細は、下記の実施例セクションにおいて示される。
【００６０】
かくして、別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｐは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｑは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させ；
その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製法を提供する。
【００６１】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、溶液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の投薬形態において投与すればよい。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを包含する。
【００６４】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００６５】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００６６】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【００６７】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００６８】
座剤は、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【００６９】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００７０】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含まれる。
【００７１】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療のために用いる場合、該投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７２】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【００７３】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００７４】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される好ましい具体例は、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
ｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
ｉｖ）医薬として使用するための本発明の化合物。
ｖ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ。
【００７５】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連する疾患または状態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害である。
【００７６】
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７７】
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、下記の障害の治療において有用でありうる：
【００７９】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
【００８０】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
【００８１】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
【００８２】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
【００８３】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
【００８４】
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００８５】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
【００８６】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
【００８７】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００８８】
本明細書中に挙げられる障害の種々の型およびサブ型の全ては、本発明の一部を構成する。
【００８９】
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、精神障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、プロシクリジンおよびトリヘキシフェリジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ））；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩解剤；およびｖ）認識強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））。
【００９１】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療または予防するために抗鬱剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
【００９２】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）不安緩解剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータシクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
【００９３】
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善およびアルコール渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロサート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）。
【００９４】
本発明の化合物は、アヘン離脱を改善およびアヘン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）。
【００９５】
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）およびトリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）およびインジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）；ｉｉｉ）バルビツール酸塩、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の睡眠鎮静薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【００９６】
本発明の化合物は、食欲不振を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）食欲刺激剤、例えば、シプロヘプチジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔｉｄｉｎｅ）；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬。
【００９７】
本発明の化合物は、自閉症を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩解剤；およびｉｖ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン。
本発明の化合物は、注意欠陥多動障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン；およびｉｉ）非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ））、アルファ２アドレノレセプターアゴニスト（例えば、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ））、抗鬱剤、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）およびドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ））。
【００９８】
本発明の化合物は、人格障害を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）不安緩解剤。
本発明の化合物は、男性性機能不全を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）およびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）。
本発明の化合物は、女性性機能不全を治療または予防するために男性性機能不全のために特定されたのと同じ薬剤と組み合わせて、さらに、エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００９９】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ハロｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））を包含する。
【０１００】
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））；セロトニン／ノルアドレナリン再取込二重阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ））；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
【０１０１】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
不安緩解剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
【実施例】
【０１０２】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１０３】
出発材料は、別記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ ｘ １００ｍｍまたは３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分光計によってモニターした。報告される全ての収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０， δＣ ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
【０１０４】
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光測定）データは、４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、３μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴＭカラムを静止相として有するＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ＨＰＬＣシステムを用いて得られた。９７％水＋０．０５％ギ酸／３％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸〜９７％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の３分間の勾配およびさらに１分、流速１．５ｍＬ／分で該混合物を連続溶出する勾配溶出を溶出液として用いた。保持時間は、分（関連ピークについてＤＡ／ＥＬＳＤの強度パーセンテージで）として報告される。分光計モニタリングは、ＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ダイオードアレイ（ＤＡ）検出器またはＳｅｄｅｘＴＭ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を用いて実施した。全イオン電流追跡は、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１０５】
中間体１： Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
２−アミノインダン塩酸塩（５．１６ｇ，３０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｎｙ Ｌｔｄ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。該懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４ｇ，９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソプロピルスルホニルクロリド（８．５６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色油を得た（１１．８ｇ）。粗生成物を５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭフラッシュシリカゲルカラム上、４０−６０℃石油エーテル中における２０−５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６．８８ｇ，９６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.31 (2H, m), 7.21 (4H, m).
【０１０６】
中間体２： Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
中間体１（１．７５ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、濃硫酸（０．８ｍｌ）、次いで、水（２．８ｍｌ）で攪拌しながら処理した。次いで、該混合物を過ヨウ素酸（０．３８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、次いでヨウ素（８００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（２．６７ｇ，１００％）。
質量スペクトル：実測値３６４（ＭＨ−）。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ２Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, m), 7.56 (1H, m).
【０１０７】
中間体３： Ｎ−［５−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
中間体２（８００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（３６６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）のジオキサン（６０ｍｌ）中混合物を炭酸セシウム（１．０７ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、アルゴンを用いて２分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、茶色油を得た（８６１ｍｇ）。該粗油をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た（５００ｍｇ，６３％）。
質量スペクトル：（ＥＳ−）：実測値３５９（ＭＨ−） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３６０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.38 (6H, m), 2.99 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 7.34 (1H, d J=8Hz), 7.45 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=8Hz and 1Hz), 8.19 (1H, m), 8.41 (1H, m)．
【０１０８】
中間体４： Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
中間体３（４３０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を炭上の１０％パラジウム（ペースト）（１００ｍｇ）で処理し、次いで、水素雰囲気下、室温および室内圧力で２４時間攪拌した。該混合物を珪藻土床でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で除去して、標題化合物を無色固体として得た（３２０ｍｇ，８１％）。質量スペクトル：（ＥＳ−）：実測値３２９（ＭＨ−）； Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３３０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.36 (6H, m), 2.94 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.77 (2H, bs), 4.31 (2H ,m), 6.67 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.39 (2H, m).
【０１０９】
中間体５： Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（３−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（５．１５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム（４．３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、ヨウ化メチル（２．９ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（３ｘ１５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を茶色油として得た（４．９０ｇ，９０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.86 (3H, s), 3.32 (3H, s), 7.26 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m).
【０１１０】
中間体６： Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
ジクロロメタンを伴う（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（３２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３２ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４１１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９ｍｌ）中混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。中間体５（３８８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。該溶液を水（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油を得（０．６６ｇ）、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を茶色油として得た（０．４０ｇ，８７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.35 (12H, s), 2.89 (3H, s), 3.39 (3H, s), 7.38 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.73 (1H, m).
【０１１１】
中間体７： （３−ブロモフェニル）メチルメチルスルホン
臭化３−ブロモベンジル（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下、室温で、攪拌しながらメタンスルフィン酸ナトリウム（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油を得、それを、石油エーテル中における０−１００％酢酸エチルで溶出する５０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（３．３４ｇ，６７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.80 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, m), 7.56 (2H, m).
【０１１２】
中間体８： Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
ジクロロメタンを伴う（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（３ｍｏｌ％，２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１当量，２．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（３．０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物をアルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水（ｘ３）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油を得（３．２５ｇ）、それを、石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を茶色油として得た（２．６０ｇ，８７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：実測値３６４（ＭＨ−）， Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (250MHz, CDCl3):δ1.34 (12H, s), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.32 (2H, m), 4.27 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.65 (2H, m).
【０１１３】
実施例１： Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１９】
中間体２（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホンアミドフェニルボロン酸（３５２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を炭酸セシウム（５３６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）で処理し、アルゴンを用いて２分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて茶色油を得た（７０３ｍｇ）。該粗油をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ，３０％）。
質量スペクトル（ＥＳ−）：実測値４０７（ＭＨ−）． Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４０８； 1H-NMR (400MHz, CDCl3）δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.37 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.52 (1H, bs), 7.18 (1H, m), 7.24 (1H, m,), 7.29 (1H, d, J = 7 Hz), 7.40 (4H, m).
【０１１４】
実施例２： Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化２０】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７３（ＭＨ＋）， Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３７２； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.20 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.34 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.41 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.38 (5H, m), 7.74 (1H, m).
【０１１５】
実施例３： Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２１】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および（３−アセチルフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５８（ＭＨ＋）， Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値３５７； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.42 (6H, d, J=7Hz), 2.66 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.35 (2H, m), 4.29 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.14 (1H, m).
【０１１６】
実施例４： Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化２２】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および６から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）， Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.88 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.37 (5H, m), 4.32 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.45 (4H, m).
【０１１７】
実施例５： Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２３】
中間体４（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴を用いて０℃に冷却した。アルゴン下で攪拌しながら、イソシアン酸エチル（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）と１Ｎ塩酸（５ｍｌ）の間に分配した。減圧下で、有機層を除去し、最小容量に減らした。粗混合物を４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１３ｍｇ，２４％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４００（ＥＳ−）， Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４０１；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, m), 1.38 (6H, m), 2.93 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.32 (4H, m), 4.32 (1H, m), 4.44 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.23 (3H, m), 7.36 (3H, m), 7.54 (1H, m).
【０１１８】
実施例６： Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化２４】
標題化合物は、実施例４の方法を用いて、中間体４およびエタンスルホニルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：実測値４２１（ＭＨ−）， Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.42 (9H, m), 2.98 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.37 (2H, m), 4.36 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.39 (4H, m).
【０１１９】
実施例７： ２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【化２５】
標題化合物は、実施例４の方法を用いて、中間体４およびイソプロピルスルホニルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９９（ＭＨ−）， Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４００； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.28 (6H, m), 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.54 (1H, m), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.37 (4H, m), 7.85 (1H, m).
【０１２０】
実施例８
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２６】
標題化合物は、実施例１に類似の方法において、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドおよび１−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３７０（ＥＳ−） Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値３７１
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.43 (4H, m).
【０１２１】
実施例９
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２７】
標題化合物は、実施例１に類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび３−シアノフェニルボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３３９（ＥＳ−）． Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３４０
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, m)
【０１２２】
実施例１０： Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２８】
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中１．０Ｍ溶液を氷／メタノール浴中において、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。次いで、該溶液をＮ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（０．６７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液で１５分かけて滴下処理した。冷却浴を外し、混合物全体を２時間還流下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．８ｍｌ）、１０％ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）および再び水（１．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（０．６７ｇ，１００％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３４５（ＥＳ＋）． Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３４４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (6H, d, J=7Hz), 1.66 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.67 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.49 (1H, s).
【０１２３】
実施例１１： Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２９】
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（６９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する１ｇ ＳＣＸカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（４６ｍｇ，５５％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２
1H-NMR (250MHz, CDCl3): 1.40 (6H, d, J=7Hz), 2.91 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.75 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (3H, m), 7.52 (2H, m)
【０１２４】
実施例１２： Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
【化３０】
標題化合物は、実施例１２に類似の方法において、Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミドおよびアセチルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３８５（ＥＳ−）． Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３８６
1H-NMR (250MHz, CDCl3): 1.40 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.34 (2H, m), 4.41 (3H, m), 4.49 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.42 (5H, m)
【０１２５】
実施例１３： Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（６９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロブタノイルクロリド（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させてジクロロメタンを除去し、次いで、ジメチルホルムアミドを加え（５ｍｌ）、次いで、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンと０．５Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する１ｇ ＳＣＸカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た（１６ｍｇ，１９％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４１３（ＥＳ＋）． Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４１２
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.00 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.22 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (4H, m)., 7.47 (1H, m).
【０１２６】
実施例１４： Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化３２】
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（油中における６０％分散，１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンと０．５Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５ｇ ｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１２ｍｇ，９％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４３３（ＥＳ−）． Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４３４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz,), 2.56 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.41 (2H, t, J=8Hz), 3.84 (2H, m), 4.32 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.39 (4H, m).
【０１２７】
実施例１５： Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化３３】
標題化合物は、実施例１６と類似の方法において、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドおよび（３−ブロモフェニル）メチルメチルスルホンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４０６（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４Ｓ２の計算値４０７．
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.80 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.37 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.36 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (5H, m), 7.60 (1H, m).
【０１２８】
実施例１６： ３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（ＷＯ２００３００４４７２）から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.75 (6H, s), 2.99 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.76 (2H, m), 7.95 (1H, m).
【０１２９】
実施例１７： ３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび［３−（アミノスルホニル）フェニル］ボロン酸（ＷＯ２００３００４４７２）から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３９３（ＥＳ−）． Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値３９４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.27 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.81 (2H, bs), 7.32 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, m).
【０１３０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルタミン酸受容体媒介性応答を強化する能力は、ａ）蛍光カルシウム−インジケーター色素、例えば、ＦＬＵＯ４を用いることによって、およびｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタメート誘発性電流を測定することによって、決定された。
【０１３１】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定に発現しているか、またはヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットで一時的にトランスフェクトされているＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントな単層を含有する３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的なホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。該ウェル中における組織培養培地を捨て、ウェルを各々、安定な細胞系統のための標準バッファー（８０μＬ）（１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），５．５ｍＭグルコース，ｐＨ７．３）または、一時的トランスフェクト細胞のためのＮａ−不含バッファー（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを暗所中、２μＭ ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートしてＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、それは次いで、細胞を離れることができない細胞内のエステラーゼによってＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、各ウェルをバッファー（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、３０μＬのバッファーが各ウェルに残った）。
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの参照化合物）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭのストック濃度で溶解した。これらの溶液をさらに、３８４化合物プレート中、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、ＤＭＳＯで希釈した。各希釈液（１μＬ）を別の化合物プレートに移し、バッファー（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタメート）プレートは、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して１００ｍＭの濃度にすることによって調製した。該溶液をバッファーで希釈して、最終濃度５００μＭにし、マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４−ウェルプレートに分注した（５０μＬ／ウェル）。
次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移した。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準バッファー溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加えた（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになった）。蛍光を５分間読み取った。５００μＭグルタメート溶液（１０μＬ）を加えた（最終濃度１００μＭになった）。次いで、蛍光を４分間読み取った。本発明の化合物および参照化合物の活性を、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定した。該活性は、また、最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
全実施例化合物は、アッセイａ）を用いてスクリーンされた。アッセイａ）を用いると、全ての実施例化合物は、４．３以上のｐＥＣ５０を示した。いくつかの化合物は、４．９以上のｐＥＣ５０を示した。実施例６は、５．５のｐＥＣ５０を示した。
【０１３２】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
該アッセイは、機能的ホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成するヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）サブユニットを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いる、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１２ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ７．３５を含有した。細胞内溶液は、１５０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、ｐＨ７．３を含有した。アンフォテリシンＢ（２４０μｇ／ｍｌ）を含有する細胞内溶液を用いてピペットをバックフィル（backfill）し、同時に、細胞内溶液だけを用いて先端だけを満たした（パッチクランプピペットは、２−５ＭΩの抵抗を有する）。アンフォテリシンＢは、電極下の細胞膜に小孔を作成し、それにより、第２メッセンジャー分子を細胞外に透析することなく、小さなイオンの細胞膜通過が可能になり（したがって、細胞の電気的調節が可能）、それは、矛盾した受容体活性化を導く細胞の代謝減少をもたらすことができる（Ｖｉｒｇｉｎｉｏ Ｃ， Ｇｉａｃｏｍｅｔｔｉ Ａ， Ａｌｄｅｇｈｅｒｉ Ｌ， Ｒｉｍｌａｎｄ ＪＭ， Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ ＧＣ （２００２） Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４４５： １５３−１６１）。細胞の膜ポテンシャルは、−６０ｍＶで維持され、有孔（perforated）−パッチクランプ電気生理学をＨＥＫＡハードおよびソフトウェア（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。細胞は、１６個の直線状に並べたチャンネルの最初のチャンネルの前に配置された。該系は、１つのチャンネルを単一のパッチ−クランプ細胞の前に動かし、次いで、その次のチャンネルを該細胞の前に動かして、溶液の迅速な交換および正確なアプライを可能にする（より詳細には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ．ｓｅ／参照のこと）。最初のチャンネルは、ベースライン電流測定のための通常のバッファーを含有した。第２のチャンネルは、３ｍＭグルタメートを含有し、対照（アゴニストのみ）応答を記録するために５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第３のチャンネルは、１〜３分間グルタメートを洗浄する通常のバッファーを含有した。第４のチャンネルは、本発明の化合物または参照化合物を含有し、１分間、細胞の前に移動された。第５のチャンネルは、試験（または参照）化合物の存在下のグルタメートを含有し、５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第６のチャンネルは、１〜３分間グルタメートおよび試験（または参照）化合物を洗浄する通常のバッファーを含有した。該手順は、本発明の化合物または参照化合物の濃度を増加させて繰り返した。
本発明の化合物の活性は、本発明（または参照）化合物の存在下でのグルタメート応答に関するピーク電流増幅または曲線（５００ｍｓ）下の面積を測定することによって決定され、グルタメートのみの応答（本発明の化合物（または参照化合物）の不在下でのグルタメートの応答）と比べた強化％として表された。
別法では、該活性は、最大応答濃度のシクロチアジドの存在下でグルタメートによって誘導される応答に相対的な、本発明の化合物（または参照化合物）の存在下でのグルタメートの活性として表すことができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物に関する。本発明は、また、グルタミン酸受容体の強化によって媒介される疾患および状態の治療における該化合物の使用、該化合物を含む組成物、およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を仲介するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタメートによって活性化される（概説として、Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２つの別個のファミリーに分けることができる。Ｇ−タンパク質または第２メッセンジャー結合型「代謝型（metabotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列ホモロジーおよび細胞内変換メカニズムに基づいて３の群（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）にさらに分けることができる（概説として、Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237を参照のこと）。リガンド依存性カチオンチャンネルに直接結合する「イオンチャンネル型（ionotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて少なくとも３つのサブタイプにさらに分けることができる（概説として、Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61を参照のこと）。
【０００４】
天然ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなる異種４量体として存在する（概説として、Bettler B and Muller C (1995) 34: 123-139を参照のこと）。受容体サブユニット多様性は、各サブユニットが第４膜貫通ドメインＭ４の直前の細胞外領域における３８アミノ酸配列の選択的（alternative）スプライシングを受けるので、さらに増加する。かかるエディティングは、運動論的特性および薬理学的特性の異なるいわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体イソ型をもたらす（Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２ ｍＲＮＡの転写後エディティングは、Ｍ２内で中性グルタミンを正荷電アルギニンに変化する。正常なヒトでは、＞９９％のＧｌｕＲ２がこのようにエデティングされる。このようにエディティングされたＧｌｕＲ２サブユニットを含有するＡＭＰＡＲは、低カルシウム透過性を示す（Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198）。しかしながら、ある種の疾患に付随する状態において、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が上昇するという示唆がある（Weiss JHおよびSensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ２＋遮断を除去し、次いで、長期増強（Long Term Potentiation）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化を導く（Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9）。ＬＴＰは、例えば、学習の間に起こるような、反復刺激または活性後に増加したシナプス強度の生理学的尺度である。
【０００７】
アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、グルタミン酸受容体機能が減少した状態において、興奮毒性および付加的なニューロン損傷の危険性を増加する。ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターは単独で、該受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタメートまたはＡＭＰＡ）が存在するとき、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増加する。かくして、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、単に、グルタメートが放出され、シナプス受容体部位に結合できるときにシナプス機能を強化するだけである。
【０００８】
ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、該受容体に対するリガンドアフィニティーを増加すること（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5）、受容体脱感作を減少し、受容体不活性化を減少すること（Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813）、ならびにイン・ビトロ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5）およびイン・ビボ（Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162）の両方でＬＴＰの誘導を容易にすることが示された。かかる化合物は、また、げっ歯動物（Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212）、ヒトに近い霊長類（Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671）およびヒト（Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559）において、種々の認識課題の学習および遂行を増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、下記の状態および疾患の治療において有用であると考えられる：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症状態ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害。さらに、グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、感覚運動および認識課題における遂行および記憶コード化を増加するための非欠陥対象における治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物のクラスを見出した。
【００１１】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルをいう。別記しない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４または１〜３個の炭素原子からなる。
【００１３】
「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１４】
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換わっているＣ１−６アルキル基をいう。かかる基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等を包含する。
【００１５】
「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。別記しない限り、Ｃ２−６アルケニル基は、共役されうる３個までの二重結合を含有していてもよい。かかる基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ビニル、アリルおよびブタジエニルを包含する。
【００１６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１７】
１の具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、イソプロピルである。
１の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
【００１８】
１の具体例において、Ｒ４が存在する場合、各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、例えば、メチルまたはフッ素である。
１の具体例において、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである。
１の具体例において、ｎは１である。
１の具体例において、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
【００１９】
１の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ６およびＲ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
本発明が上記の特徴のどの組み合わせを有する化合物も包含することが意図されることは、明らかであろう。
【００２１】
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の所定の基での置換を意味する。基がいくつかの別の基から選択されうる場合、選択された基は、同一または異なっていてもよい。誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択され、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど、および適当な酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などとのモノ−またはジ−塩基性塩を包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論量の溶媒和物、ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の変化量の水を含有する化合物を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のある種の保護誘導体が最終的な脱保護段階の前に製造されてもよく、それ自体は薬理学的活性を有さなくてよいが、例えば、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することは、当業者に明らかであろう。かかる誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載される。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。さらに、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるような「プロ−基」として当業者に明らかなある種の基は、適当な官能基が本発明の化合物に存在する場合、かかる官能基上に置かれていてもよいことは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物の適当なプロドラッグは、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。
【００２４】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを（化学的プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称する。
【００２５】
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心が存在するために、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物：
【化３】
の形態で存在しうる。
【００２８】
本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体を包含する。異なる異性体は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。また、ほとんどの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは、明らかであろう。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手順に関し、適当な生物学的活性を示す。
【００２９】
本発明のさらなる具体例において、Ｓ配置が豊富な式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｂ）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｑおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３０】
別の具体例において、本発明は、Ｓ配置が豊富な式（Ｉａ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｃ）：
【化５】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
本発明の化合物に関連し、Ｓ配置が豊富な立体化学異性体は、１の具体例において、少なくとも９０％エナンチオマー過剰に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％エナンチオマー過剰である。また別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。
【００３２】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されるので、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量対重量に基づく）な形態において提供されることは、容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の例は：
Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、既知の方法において、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以後において、別記しない限り、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、ｐおよびｑは、第一の態様において定義したとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３５】
本明細書をとおして、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などで示される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、Ｘが脱離基、例えば、ヨウ素である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒが水素、アルキルであるか、または２つのＲ基が一緒になって環を形成する式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体と反応させることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、塩基（例えば、水性炭酸セシウム）、パラジウム（ＩＩ）触媒およびトリフェニルホスフィンの存在下、高温（例えば、８０℃）における（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応を含む。
【００３７】
スキーム１
【化６】
【００３８】
別法では、（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、イソシアナート（Ｖ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＩＶ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることを含む。
【００３９】
スキーム２
【化７】
【００４０】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＶ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、スルホニルクロリド（ＶＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＩＶ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることを含む。
【００４１】
スキーム３
【化８】
【００４２】
式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ（ここに、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって環を形成する）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３と類似の条件下において、二重親電子的スルホニルクロリド、例えば、Ｃｌ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃｌを用いて式（ＩＶａ）の化合物から調製されうる（スキーム４参照）。
【００４３】
スキーム４
【化９】
【００４４】
式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、スルホニルクロリド（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製されうる。反応条件は、反応スキーム３に記載の条件と類似する。
【００４５】
スキーム５
【化１０】
【００４６】
式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体（反応スキーム１参照）は、反応スキーム６にしたがって、Ｈａｌが典型的には、ヨウ素、臭素または塩素である式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アリールから調製されうる。典型的な反応条件は、塩基（例えば、水性炭酸セシウム）、パラジウム（ＩＩ）触媒およびトリフェニルホスフィンの存在下、高温（例えば、８０℃）にて、式（ＶＩＩＩ）の化合物をボロン酸エステル（ＩＸ）と反応させることを含む。
【００４７】
スキーム６
【化１１】
【００４８】
式（ＩＩａ）の化合物（反応スキーム１参照）、すなわち、Ｘがヨウ素である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、式（Ｘ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（Ｘ）の化合物を強酸、例えば、硫酸および氷酢酸で処理し、次いで、過ヨウ素酸およびヨウ素で処理することを必要とする。
【００４９】
スキーム７
【化１２】
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、スルホニルクロリド（ＸＩＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＸＩ）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）との氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に温めることである。
【００５１】
スキーム８
【化１３】
【００５２】
式（ＸＩ）の化合物は、Synlett 1999, 1781に記載されるような標準的な手法によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製されうる（反応スキーム９参照）。
【００５３】
スキーム９
【化１４】
【００５４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つが水素以外である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、当該分野で既知の合成手法、次いで、適当な精製、典型的には、クロマトグラフィーによって、式（ＸＩＶ）の化合物から調製されうる。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がアルキルである場合、典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中における式（ＸＩＶ）の化合物の氷冷溶液を攪拌し、次いで、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびアルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキルで連続処理することを含む。別法では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がフルオロである場合、典型的な反応条件は、式（ＸＩＶ）の化合物を溶媒、例えば、アセトニトリル中、標準的なフッ素化剤、例えば、ＡｃｃｕｆｌｏｕｒＴＭ（登録商標）と反応させることを含む（Tetrahedron Letters 1996, 3591参照）。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がブロモである場合、典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中における式（ＸＩＶ）の化合物の氷冷溶液を攪拌し、次いで、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで連続処理することを含む。これらのブロモ中間体をさらに、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において水酸化ナトリウム／ナトリウムアルコキシドを用いて処理することによって、各々、対応するヒドロキシ／アルコキシ化合物に変換できることは、化学者に明らかであろう。
【００５５】
スキーム１０
【化１５】
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の製法は、Organic Letters 2002, 2465に記載されている。
【００５７】
式（ＶＩＩａ）の化合物（反応スキーム５参照）は、反応スキーム１１にしたがって、不活性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中における水素化アルミニウムリチウムまたはボラン錯体などの標準的な還元条件を用いて、式（ＸＶ）の化合物から調製されうる。
【００５８】
スキーム１１
【化１６】
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の製法について、さらなる詳細は、下記の実施例セクションにおいて示される。
【００６０】
かくして、別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｐは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｑは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させ；
その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製法を提供する。
【００６１】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、溶液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の投薬形態において投与すればよい。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを包含する。
【００６４】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００６５】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００６６】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【００６７】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００６８】
座剤は、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【００６９】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００７０】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含まれる。
【００７１】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療のために用いる場合、該投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７２】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【００７３】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００７４】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される好ましい具体例は、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
ｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
ｉｖ）医薬として使用するための本発明の化合物。
ｖ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ。
【００７５】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連する疾患または状態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害である。
【００７６】
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７７】
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、下記の障害の治療において有用でありうる：
【００７９】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
【００８０】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
【００８１】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
【００８２】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
【００８３】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
【００８４】
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００８５】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
【００８６】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
【００８７】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００８８】
本明細書中に挙げられる障害の種々の型およびサブ型の全ては、本発明の一部を構成する。
【００８９】
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、精神障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、プロシクリジンおよびトリヘキシフェリジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ））；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩解剤；およびｖ）認識強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））。
【００９１】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療または予防するために抗鬱剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
【００９２】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）不安緩解剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータシクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
【００９３】
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善およびアルコール渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロサート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）。
【００９４】
本発明の化合物は、アヘン離脱を改善およびアヘン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）。
【００９５】
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）およびトリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）およびインジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）；ｉｉｉ）バルビツール酸塩、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の睡眠鎮静薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【００９６】
本発明の化合物は、食欲不振を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）食欲刺激剤、例えば、シプロヘプチジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔｉｄｉｎｅ）；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬。
【００９７】
本発明の化合物は、自閉症を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩解剤；およびｉｖ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン。
本発明の化合物は、注意欠陥多動障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン；およびｉｉ）非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ））、アルファ２アドレノレセプターアゴニスト（例えば、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ））、抗鬱剤、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）およびドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ））。
【００９８】
本発明の化合物は、人格障害を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）不安緩解剤。
本発明の化合物は、男性性機能不全を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）およびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）。
本発明の化合物は、女性性機能不全を治療または予防するために男性性機能不全のために特定されたのと同じ薬剤と組み合わせて、さらに、エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００９９】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ハロｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））を包含する。
【０１００】
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））；セロトニン／ノルアドレナリン再取込二重阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ））；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
【０１０１】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
不安緩解剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
【実施例】
【０１０２】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１０３】
出発材料は、別記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ ｘ １００ｍｍまたは３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分光計によってモニターした。報告される全ての収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０， δＣ ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
【０１０４】
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光測定）データは、４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、３μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴＭカラムを静止相として有するＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ＨＰＬＣシステムを用いて得られた。９７％水＋０．０５％ギ酸／３％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸〜９７％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の３分間の勾配およびさらに１分、流速１．５ｍＬ／分で該混合物を連続溶出する勾配溶出を溶出液として用いた。保持時間は、分（関連ピークについてＤＡ／ＥＬＳＤの強度パーセンテージで）として報告される。分光計モニタリングは、ＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ダイオードアレイ（ＤＡ）検出器またはＳｅｄｅｘＴＭ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を用いて実施した。全イオン電流追跡は、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１０５】
中間体１： Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
２−アミノインダン塩酸塩（５．１６ｇ，３０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｎｙ Ｌｔｄ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。該懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４ｇ，９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソプロピルスルホニルクロリド（８．５６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色油を得た（１１．８ｇ）。粗生成物を５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭフラッシュシリカゲルカラム上、４０−６０℃石油エーテル中における２０−５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６．８８ｇ，９６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.31 (2H, m), 7.21 (4H, m).
【０１０６】
中間体２： Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
中間体１（１．７５ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、濃硫酸（０．８ｍｌ）、次いで、水（２．８ｍｌ）で攪拌しながら処理した。次いで、該混合物を過ヨウ素酸（０．３８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、次いでヨウ素（８００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（２．６７ｇ，１００％）。
質量スペクトル：実測値３６４（ＭＨ−）。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ２Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, m), 7.56 (1H, m).
【０１０７】
中間体３： Ｎ−［５−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
中間体２（８００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（３６６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）のジオキサン（６０ｍｌ）中混合物を炭酸セシウム（１．０７ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、アルゴンを用いて２分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、茶色油を得た（８６１ｍｇ）。該粗油をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た（５００ｍｇ，６３％）。
質量スペクトル：（ＥＳ−）：実測値３５９（ＭＨ−） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３６０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.38 (6H, m), 2.99 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 7.34 (1H, d J=8Hz), 7.45 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=8Hz and 1Hz), 8.19 (1H, m), 8.41 (1H, m)．
【０１０８】
中間体４： Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
中間体３（４３０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を炭上の１０％パラジウム（ペースト）（１００ｍｇ）で処理し、次いで、水素雰囲気下、室温および室内圧力で２４時間攪拌した。該混合物を珪藻土床でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で除去して、標題化合物を無色固体として得た（３２０ｍｇ，８１％）。質量スペクトル：（ＥＳ−）：実測値３２９（ＭＨ−）； Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３３０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.36 (6H, m), 2.94 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.77 (2H, bs), 4.31 (2H ,m), 6.67 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.39 (2H, m).
【０１０９】
中間体５： Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（３−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（５．１５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム（４．３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、ヨウ化メチル（２．９ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（３ｘ１５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を茶色油として得た（４．９０ｇ，９０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.86 (3H, s), 3.32 (3H, s), 7.26 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m).
【０１１０】
中間体６： Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
ジクロロメタンを伴う（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（３２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３２ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４１１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９ｍｌ）中混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。中間体５（３８８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。該溶液を水（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油を得（０．６６ｇ）、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を茶色油として得た（０．４０ｇ，８７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.35 (12H, s), 2.89 (3H, s), 3.39 (3H, s), 7.38 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.73 (1H, m).
【０１１１】
中間体７： （３−ブロモフェニル）メチルメチルスルホン
臭化３−ブロモベンジル（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下、室温で、攪拌しながらメタンスルフィン酸ナトリウム（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油を得、それを、石油エーテル中における０−１００％酢酸エチルで溶出する５０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（３．３４ｇ，６７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.80 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, m), 7.56 (2H, m).
【０１１２】
中間体８： Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
ジクロロメタンを伴う（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（３ｍｏｌ％，２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１当量，２．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（３．０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物をアルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水（ｘ３）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油を得（３．２５ｇ）、それを、石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を茶色油として得た（２．６０ｇ，８７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：実測値３６４（ＭＨ−）， Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (250MHz, CDCl3):δ1.34 (12H, s), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.32 (2H, m), 4.27 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.65 (2H, m).
【０１１３】
実施例１： Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１９】
中間体２（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホンアミドフェニルボロン酸（３５２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を炭酸セシウム（５３６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）で処理し、アルゴンを用いて２分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて茶色油を得た（７０３ｍｇ）。該粗油をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ，３０％）。
質量スペクトル（ＥＳ−）：実測値４０７（ＭＨ−）． Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４０８； 1H-NMR (400MHz, CDCl3）δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.37 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.52 (1H, bs), 7.18 (1H, m), 7.24 (1H, m,), 7.29 (1H, d, J = 7 Hz), 7.40 (4H, m).
【０１１４】
実施例２： Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化２０】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７３（ＭＨ＋）， Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３７２； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.20 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.34 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.41 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.38 (5H, m), 7.74 (1H, m).
【０１１５】
実施例３： Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２１】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および（３−アセチルフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．）から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５８（ＭＨ＋）， Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値３５７； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.42 (6H, d, J=7Hz), 2.66 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.35 (2H, m), 4.29 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.14 (1H, m).
【０１１６】
実施例４： Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化２２】
標題化合物は、実施例１の方法を用いて、中間体２および６から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）， Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.88 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.37 (5H, m), 4.32 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.45 (4H, m).
【０１１７】
実施例５： Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２３】
中間体４（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴を用いて０℃に冷却した。アルゴン下で攪拌しながら、イソシアン酸エチル（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）と１Ｎ塩酸（５ｍｌ）の間に分配した。減圧下で、有機層を除去し、最小容量に減らした。粗混合物を４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１３ｍｇ，２４％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４００（ＥＳ−）， Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４０１；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, m), 1.38 (6H, m), 2.93 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.32 (4H, m), 4.32 (1H, m), 4.44 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.23 (3H, m), 7.36 (3H, m), 7.54 (1H, m).
【０１１８】
実施例６： Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化２４】
標題化合物は、実施例４の方法を用いて、中間体４およびエタンスルホニルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ）：実測値４２１（ＭＨ−）， Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.42 (9H, m), 2.98 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.37 (2H, m), 4.36 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.39 (4H, m).
【０１１９】
実施例７： ２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【化２５】
標題化合物は、実施例４の方法を用いて、中間体４およびイソプロピルスルホニルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９９（ＭＨ−）， Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４００； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.28 (6H, m), 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.54 (1H, m), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.37 (4H, m), 7.85 (1H, m).
【０１２０】
実施例８
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２６】
標題化合物は、実施例１に類似の方法において、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドおよび１−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３７０（ＥＳ−） Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値３７１
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.43 (4H, m).
【０１２１】
実施例９
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２７】
標題化合物は、実施例１に類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび３−シアノフェニルボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３３９（ＥＳ−）． Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３４０
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, m)
【０１２２】
実施例１０： Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２８】
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中１．０Ｍ溶液を氷／メタノール浴中において、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。次いで、該溶液をＮ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（０．６７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液で１５分かけて滴下処理した。冷却浴を外し、混合物全体を２時間還流下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．８ｍｌ）、１０％ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）および再び水（１．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（０．６７ｇ，１００％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３４５（ＥＳ＋）． Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３４４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (6H, d, J=7Hz), 1.66 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.67 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.49 (1H, s).
【０１２３】
実施例１１： Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２９】
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（６９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する１ｇ ＳＣＸカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（４６ｍｇ，５５％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２
1H-NMR (250MHz, CDCl3): 1.40 (6H, d, J=7Hz), 2.91 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.75 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (3H, m), 7.52 (2H, m)
【０１２４】
実施例１２： Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
【化３０】
標題化合物は、実施例１２に類似の方法において、Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミドおよびアセチルクロリドから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３８５（ＥＳ−）． Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３８６
1H-NMR (250MHz, CDCl3): 1.40 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.34 (2H, m), 4.41 (3H, m), 4.49 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.42 (5H, m)
【０１２５】
実施例１３： Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（６９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロブタノイルクロリド（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させてジクロロメタンを除去し、次いで、ジメチルホルムアミドを加え（５ｍｌ）、次いで、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンと０．５Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する１ｇ ＳＣＸカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た（１６ｍｇ，１９％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４１３（ＥＳ＋）． Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４１２
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.00 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.22 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (4H, m)., 7.47 (1H, m).
【０１２６】
実施例１４： Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化３２】
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（油中における６０％分散，１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンと０．５Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を減圧下で蒸発させて茶色油を得、それを、４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５ｇ ｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１２ｍｇ，９％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４３３（ＥＳ−）． Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４３４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz,), 2.56 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.41 (2H, t, J=8Hz), 3.84 (2H, m), 4.32 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.39 (4H, m).
【０１２７】
実施例１５： Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【化３３】
標題化合物は、実施例１６と類似の方法において、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドおよび（３−ブロモフェニル）メチルメチルスルホンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４０６（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４Ｓ２の計算値４０７．
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.80 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.37 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.36 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (5H, m), 7.60 (1H, m).
【０１２８】
実施例１６： ３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（ＷＯ２００３００４４７２）から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２１（ＥＳ−）． Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４２２
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.75 (6H, s), 2.99 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.76 (2H, m), 7.95 (1H, m).
【０１２９】
実施例１７： ３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび［３−（アミノスルホニル）フェニル］ボロン酸（ＷＯ２００３００４４７２）から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３９３（ＥＳ−）． Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値３９４
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.41 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.27 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.81 (2H, bs), 7.32 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, m).
【０１３０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルタミン酸受容体媒介性応答を強化する能力は、ａ）蛍光カルシウム−インジケーター色素、例えば、ＦＬＵＯ４を用いることによって、およびｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタメート誘発性電流を測定することによって、決定された。
【０１３１】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定に発現しているか、またはヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットで一時的にトランスフェクトされているＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントな単層を含有する３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的なホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。該ウェル中における組織培養培地を捨て、ウェルを各々、安定な細胞系統のための標準バッファー（８０μＬ）（１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），５．５ｍＭグルコース，ｐＨ７．３）または、一時的トランスフェクト細胞のためのＮａ−不含バッファー（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを暗所中、２μＭ ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートしてＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、それは次いで、細胞を離れることができない細胞内のエステラーゼによってＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、各ウェルをバッファー（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、３０μＬのバッファーが各ウェルに残った）。
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの参照化合物）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭのストック濃度で溶解した。これらの溶液をさらに、３８４化合物プレート中、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、ＤＭＳＯで希釈した。各希釈液（１μＬ）を別の化合物プレートに移し、バッファー（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタメート）プレートは、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して１００ｍＭの濃度にすることによって調製した。該溶液をバッファーで希釈して、最終濃度５００μＭにし、マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４−ウェルプレートに分注した（５０μＬ／ウェル）。
次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移した。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準バッファー溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加えた（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになった）。蛍光を５分間読み取った。５００μＭグルタメート溶液（１０μＬ）を加えた（最終濃度１００μＭになった）。次いで、蛍光を４分間読み取った。本発明の化合物および参照化合物の活性を、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定した。該活性は、また、最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
全実施例化合物は、アッセイａ）を用いてスクリーンされた。アッセイａ）を用いると、全ての実施例化合物は、４．３以上のｐＥＣ５０を示した。いくつかの化合物は、４．９以上のｐＥＣ５０を示した。実施例６は、５．５のｐＥＣ５０を示した。
【０１３２】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
該アッセイは、機能的ホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成するヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）サブユニットを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いる、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１２ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ７．３５を含有した。細胞内溶液は、１５０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、ｐＨ７．３を含有した。アンフォテリシンＢ（２４０μｇ／ｍｌ）を含有する細胞内溶液を用いてピペットをバックフィル（backfill）し、同時に、細胞内溶液だけを用いて先端だけを満たした（パッチクランプピペットは、２−５ＭΩの抵抗を有する）。アンフォテリシンＢは、電極下の細胞膜に小孔を作成し、それにより、第２メッセンジャー分子を細胞外に透析することなく、小さなイオンの細胞膜通過が可能になり（したがって、細胞の電気的調節が可能）、それは、矛盾した受容体活性化を導く細胞の代謝減少をもたらすことができる（Ｖｉｒｇｉｎｉｏ Ｃ， Ｇｉａｃｏｍｅｔｔｉ Ａ， Ａｌｄｅｇｈｅｒｉ Ｌ， Ｒｉｍｌａｎｄ ＪＭ， Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ ＧＣ （２００２） Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４４５： １５３−１６１）。細胞の膜ポテンシャルは、−６０ｍＶで維持され、有孔（perforated）−パッチクランプ電気生理学をＨＥＫＡハードおよびソフトウェア（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。細胞は、１６個の直線状に並べたチャンネルの最初のチャンネルの前に配置された。該系は、１つのチャンネルを単一のパッチ−クランプ細胞の前に動かし、次いで、その次のチャンネルを該細胞の前に動かして、溶液の迅速な交換および正確なアプライを可能にする（より詳細には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ．ｓｅ／参照のこと）。最初のチャンネルは、ベースライン電流測定のための通常のバッファーを含有した。第２のチャンネルは、３ｍＭグルタメートを含有し、対照（アゴニストのみ）応答を記録するために５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第３のチャンネルは、１〜３分間グルタメートを洗浄する通常のバッファーを含有した。第４のチャンネルは、本発明の化合物または参照化合物を含有し、１分間、細胞の前に移動された。第５のチャンネルは、試験（または参照）化合物の存在下のグルタメートを含有し、５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第６のチャンネルは、１〜３分間グルタメートおよび試験（または参照）化合物を洗浄する通常のバッファーを含有した。該手順は、本発明の化合物または参照化合物の濃度を増加させて繰り返した。
本発明の化合物の活性は、本発明（または参照）化合物の存在下でのグルタメート応答に関するピーク電流増幅または曲線（５００ｍｓ）下の面積を測定することによって決定され、グルタメートのみの応答（本発明の化合物（または参照化合物）の不在下でのグルタメートの応答）と比べた強化％として表された。
別法では、該活性は、最大応答濃度のシクロチアジドの存在下でグルタメートによって誘導される応答に相対的な、本発明の化合物（または参照化合物）の存在下でのグルタメートの活性として表すことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピルなどのＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が同一または異なっていてもよく、水素、フッ素またはメチルなどの水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４が同一または異なっていてもよく、メチルまたはフッ素などのＣ１−６アルキルまたはハロゲンである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が存在するならば、各Ｒ５が同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が同一または異なっていてもよく、水素、フッ素またはメチルなどの水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ６およびＲ１は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｑおよびｎは、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化４】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｐは、請求項１の式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｑは、請求項１の式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させ；
その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が統合失調症である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
疾患が統合失調症である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項２０】
疾患が統合失調症である請求項１９記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｐは、０、１または２であり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｑは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＣＨ２ＮＲ６ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｃ）２または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６ｄであり；ここに、Ｒ６ａおよび各Ｒ６ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；またはＲ６ａおよびＲ６ｂ、またはＲ６ａおよびＲ６ｃは、相互連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピルなどのＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が同一または異なっていてもよく、水素、フッ素またはメチルなどの水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４が同一または異なっていてもよく、メチルまたはフッ素などのＣ１−６アルキルまたはハロゲンである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が存在するならば、各Ｒ５が同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が同一または異なっていてもよく、水素、フッ素またはメチルなどの水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ６およびＲ１は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｑおよびｎは、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化４】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｎ−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［３−（２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４−スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３−（２−｛［ジヒドロキシ（１−メチルエチル）−λ４スルファニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｐは、請求項１の式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｑは、請求項１の式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させ；
その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が統合失調症である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
疾患が統合失調症である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項２０】
疾患が統合失調症である請求項１９記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９１８１（Ｐ２００８−５０９１８１Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５２３７（Ｐ２００７−５２５２３７）
【出願日】平成１７年８月５日（２００５．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１５８２９
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月５日（２００５．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１５８２９
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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