ケモカイン受容体活性のアミノ複素環式調節物質
式Ｉ及び式ＩＩの化合物
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書に定義されたとおりである。）。これらは、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書に定義されたとおりである。）。これらは、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０から１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様な細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などのさまざまな細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ３， １６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ， Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．， １２， ５９３−６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯ、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、メラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのβ−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、エオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様な細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの不特定多数の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、その同族リガンドに結合すると、関連する三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７種類のヒトケモカイン受容体、すなわち、ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ３３６２−３３６７（１９９６））及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ７８３５−７８３８（１９９４））がある。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ４２， ９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８３， ２４２１−２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割についての一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ， Ａ．Ｄ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８（７）， ４２６−４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めてさまざまな種における炎症性刺激に応答してさまざまな細胞タイプにおいて産生され、単球、及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによるＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８７， ６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８６， １７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， ２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９４， １２０５３−１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， ２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ． Ｐａｔｈ．， １５４， １４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化は、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患において治療上の利点が得られる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。いくつかのグループが、高脂肪食で飼育されたＡＰＯ−Ｅ −／−、ＬＤＬ−Ｒ −／−又はＡｐｏ Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１ −／−又はＣＣＲ２ −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することを示した（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ３９４， ８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０３， ７７３−７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害するかもしれない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を対象とする。
【００１０】
【化８】
【００１１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書に定義されたとおりである。）。これらは、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【００１２】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化９】
【００１４】
式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が二重結合によって環に連結されているとき）及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−１−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され（リンカーの左側は、Ｒ１９においてアミド窒素に結合している）、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６は酸素であり、二重結合によって結合している）、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（Ｒ３１は二重結合によって環に結合し、その場合それ以外のＲ３１はない。）から独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ（酸素は二重結合によって環に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｊ、ｋ及びｍは独立に０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。
【００１５】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーも対象とする。
【００１６】
【化１０】
【００１７】
式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
【００１８】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が二重結合によって環に連結されているとき）及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、ここに、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−１−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され（リンカーの左側は、Ｒ１９においてアミド窒素に結合している）、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６は酸素であり、二重結合によって結合している）、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（Ｒ３１は二重結合によって環に結合し、その場合それ以外のＲ３１はない。）から独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、ここに、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ（酸素は二重結合によって環に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｊ、ｋ及びｍは独立に０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。
【００１９】
本発明の化合物は式Ｉａの化合物も含む。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ａ、Ｙ及びＺは本明細書に記載されている。
【００２２】
本発明のさらなる化合物は式ＩＩａの化合物を含む。
【００２３】
【化１２】
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ａ、Ｘ及びＺは本明細書に記載されている。
【００２５】
本発明のさらなる化合物は式Ｉｂの化合物を含む。
【００２６】
【化１３】
【００２７】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６及びＺは本明細書に記載されている。
【００２８】
本発明のある実施形態は、ＡがＮ又はＯである化合物を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ＡがＯである化合物を含む。
【００３０】
本発明のある実施形態は、ＸがＮ、Ｏ又はＣである化合物を含む。
【００３１】
本発明のある別の実施形態は、ＸがＣである化合物を含む。
【００３２】
本発明のある実施形態は、ＹがＯ又はＣである化合物を含む。
【００３３】
本発明のある別の実施形態は、ＹがＯである化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、ＺがＮ又はＣである化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯＨ並びにＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、化合物も含む。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ及び１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択される、化合物を含む。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＨであり、又はＲ２及びＲ１９がともにＣ２−アルキル鎖である、化合物を含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、ＺがＮであるときに、Ｒ３が（Ｎ−酸化物を形成する）Ｏから選択され、又は存在しない、化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、Ｒ４がＨである化合物も含む。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５が水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される化合物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びフェニルから選択される化合物を含む。
【００４４】
本発明のある実施形態においては、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明のある別の実施形態においては、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ７は、水素、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＨＣＨ３、フェニル及び複素環から選択される。
【００４７】
本発明のある実施形態においては、ＸがＣであるときに、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、−ＣＮ及びフルオロから選択される。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明のある実施形態においては、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３及び＝Ｏ（Ｒ９及び／又はＲ１０は二重結合によって環に結合している。）から独立に選択される。
【００５０】
本発明のある別の実施形態においては、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００５１】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１５はメチル又は水素である。
【００５２】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１６は、水素、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ、ヒドロキシル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態においては、Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシから選択される。
【００５４】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１８は、水素、メチル及びメトキシから選択される。
【００５５】
本発明の実施形態においては、Ｒ１６及びＲ１８はともに−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である（シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する。）。
【００５６】
本発明のある実施形態においては、Ｒ２６は＝Ｏである（Ｏは二重結合によって結合している。
【００５７】
本発明のある実施形態においては、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３８の１個以上は水素である。
【００５８】
本発明のある実施形態においては、ｍ＝０又は１である。
【００５９】
本発明のある実施形態においては、ｎ＝１又は２である。
【００６０】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個々の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６１】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個々の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６２】
本明細書ではハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。
【００６３】
本明細書では「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式炭素構造を意味するものとする。Ｃ１−８アルキルにおけるようにＣ１−８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−８アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。より広義には、Ｃａ−ｂアルキル（ａ及びｂは整数である。）は、線状又は分枝配列のａからｂの炭素を含む基であると定義される。Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在すると定義される。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。
【００６４】
本明細書では「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００６５】
「環」という用語は、本明細書では、独立した環、縮合環、及び既存の環上に形成された架橋構造を含めて、任意のタイプの環式構造の形成又は存在を表すのに使用される。環は非芳香族でも芳香族でもよい。さらに、環構造の存在又は形成は、本明細書では、「Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルである」のように複数の置換基が「ともに」定義される場合に明らかになることがある。この場合、環は、「環」という用語が使用されていてもいなくても、必然的に形成される。
【００６６】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００６７】
本明細書では「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００６８】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液又は有機溶液又は２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が使用される。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ．１４１８にある。
【００６９】
本発明内の具体的化合物としては、実施例で開示される化合物、薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物などが挙げられる。
【００７０】
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、かかる調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００７１】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節物質としての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節物質として有用である。
【００７２】
ケモカイン受容体活性の調節物質としての本発明の化合物の有用性は、Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７， ８５１−８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で公知の方法によって示すことができる。
【００７３】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めたさまざまな細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間添加して結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ ＮａＣｌを含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７４】
化学走性アッセイにおいては、化学走性は、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離され、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製され、続いてノイラミニダーゼで処理されたヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施された。単離後、細胞を、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌで懸濁させた。細胞は、暗所で２□Ｍ Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識された。標識された細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし。）とともに５×１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部のウェル（２７□ｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又はさまざまな濃度の試験化合物と一緒に１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０□ｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部のウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００７５】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１□Ｍ未満であった。かかる結果は、ケモカイン受容体活性の調節物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００７６】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減に有用である。
【００７７】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、（例えば、酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシス、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００７８】
ヒトなどの霊長類に加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００７９】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び症状を治療することができる。ある実施形態においては、疾患又は症状は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００８０】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び症状などが挙げられるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は症状を治療することができる。
【００８１】
ケモカイン受容体機能の調節物質によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達を企図する場合には、ケモカイン受容体機能のプロモーターとして企図することもできる。
【００８２】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患並びに自己免疫病の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減のための本化合物の使用を対象とする。
【００８３】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的調節物質の評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品である。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００８５】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の治療、予防、改善、管理又はリスク軽減並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し又は手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００８６】
本発明のさらなる一側面においては、本化合物は、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に使用することができる。
【００８７】
上記方法において治療を受ける対象は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましい、例えばヒトなどのオス又はメスの哺乳動物である。本明細書において使用される「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の一側面においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。
【００８８】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００８９】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００９０】
化合物の「投与」及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００９１】
本明細書では「治療」という用語は、上記症状の治療と予防又は予防的治療の両方を指す。
【００９２】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病並びに上記病態を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減する併用療法は、本発明の化合物とかかる有用性が知られている他の化合物との組合せによって例証される。
【００９３】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理又はリスク軽減においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物と併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と一緒に投与することができる。
【００９４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物を使用することができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００９５】
個別に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例としては、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８号、同第９６／２０２１６号、同第９６／２２９６６号、同第９６／３１２０６号、同第９６／４０７８１号、同第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９８／４２６５６号、同第９８／５３８１４号、同第９８／５３８１７号、同第９８／５３８１８号、同第９８／５４２０７号及び同第９８／５８９０２号に記載されたものなどのＶＬＡ−４拮抗物質、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド、（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬、（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）、（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬、（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質、（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤、（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬、（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β、（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９６】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９７】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後とすることができる。
【００９８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に単独で又は一緒に処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えてヒトにおける使用に有効である。
【００９９】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１００】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０１０１】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１０２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１０３】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１０４】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
【０１０６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
【０１０７】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０９】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では局所適用は洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１１０】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１１１】
ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療、予防、改善、管理又はリスク低減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。ある実施形態においては、投与量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分１．０から１０００ミリグラム、又は活性成分２．０から５００、又は３．０から２００、特に１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができ、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。本化合物は、１から４回／日又は１回若しくは２回／日の投与計画で投与することができる。
【０１１２】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【０１１３】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、市販されているか、又は文献の公知手順によって、若しくは図示されたように製造することができる。本発明は、さらに、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＩＩＩ）又は式（ＶＩ）、式（Ｖ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を構築する多数の異なる順序を含む、上記式Ｉ又は式ＩＩの化合物の調製プロセスを提供する。
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ａ、Ｙ、Ｚ及びＸは式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｐ１は水素又は保護基として働くメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジルなどのアルキル基である（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １９９１）。
【０１１６】
化合物Ｉの式Ｖ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体並びに化合物ＩＩの式Ｖ、ＶＩ及びＩＩの中間体を利用して目標化合物Ｉ及びＩＩを構築する一般的な方法の一つをスキーム１に示す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下のＰｙＢｒｏｐなどの標準アミド結合形成反応条件下で、酸ＶａとアミンＩＩＩをカップリングさせると、中間体１−１が生成する。エキソオレフィンのオゾン分解によってケトアミド１−２が生成する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＩＶを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式Ｉの化合物が生成する。Ｒ１６又はＲ１８が水素以外であるときには、ジアステレオマーの混合物（Ｅｌｉｅｌ Ｅ．Ｅ．， Ｗｉｌｅｎ Ｓ．Ｈ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）が還元的アミノ化段階で生じることに注意されたい。これらは、分離の性質に応じて、順相、逆相又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーによって、それらの成分に分離することができる。化合物Ｉは、アルデヒドとの還元的アルキル化又は例えばハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、さらに式Ｉの化合物にすることができる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＶＩを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式ＩＩの化合物が生成する。
【０１１７】
スキーム１
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
化合物Ｉ及びを構築する別法をスキーム２に示す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下のＰｙＢｒｏｐなどの標準アミド結合形成反応条件下で、酸ＶｂとアミンＩＩＩをカップリングさせると、中間体１−２が生成する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＩＶを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式Ｉａの化合物が生成する。化合物Ｉは、アルデヒドとの還元的アルキル化又は例えばハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、さらに式Ｉの化合物にすることができる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＶＩを用いた２−１の還元的アミノ化によって、式Ｉａの化合物が生成する。
【０１２０】
スキーム２
【０１２１】
【化１６】
【０１２２】
式Ｖの中間体及びそれらの酸誘導体（Ｖａ及びＶｂ）は、スキーム３に示されたように合成することができる。（Ａ１がＯＨ又はＮＨＢｏｃである）α−ヘテロエステル３−１は、ＤＭＦなどの溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンを用いて２重アルキル化して、環状エステル３−２を生成することができる。（Ｐ１がエチル又はメチルの場合には）塩基性加水分解によるエステルの脱保護又は（Ｐ１がｔ−ブチルの場合には）酸性条件下でのエステルの脱保護によって、酸Ｖａが生成する。或いは、オレフィン３−２は、オゾン化し、硫化ジメチル、トリフェニルホスフィンなどの還元剤を用いて、ケトエステル３−３に還元することができる。次いで、エステル３−３は、脱保護して酸Ｖｂを形成することができる。エステルの脱保護は、保護基に応じて、いくつかの方法によって実施することができる。Ｐ１がメチル又はエチルの場合には、脱保護は、塩基性加水分解によって実施することができる。Ｐ１がｔ−ブチルの場合には、脱保護は、酸性条件下で実施することができる。Ｐ１がベンジルの場合には、脱保護は、水素化分解によって実施することができる。
【０１２３】
スキーム３
【０１２４】
【化１７】
【０１２５】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。
【０１２６】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１２７】
中間体１
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
マンデル酸メチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．６６ｇ）、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１０．０ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）の０℃ ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、６００ｍｇ）を添加した。反応物を室温に加温すると、わずかに発熱し、溶液が約４０℃に加温されることが観察された。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を希薄ＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。溶液を脱水し、蒸発させ、次いでＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物８２０ｍｇ（３８％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５４−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０６−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
中間体２
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
中間体２は、実施例１、段階Ｆの生成物が中間体１で置換された以外は、実施例１、段階Ｅに記載の手順に従って合成された。
【０１３３】
中間体３
【０１３４】
【化２０】
【０１３５】
中間体３は、乳酸メチル（Ｒ）がマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
中間体４
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
中間体４は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＢｎがマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
【０１３９】
中間体５
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
中間体５は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＢｎがマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
【０１４２】
中間体６
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
段階Ａ
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
塩化チオニル（１５．５ｍＬ）を−６０℃のメタノール（３０ｍＬ）に滴下した。生成した溶液は、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（４２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に添加された。生成した反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後減圧濃縮されて所望の生成物４．５ｇを生成した。生成物はさらに精製せずに次の段階に直接使用された。
【０１４７】
段階Ｂ
【０１４８】
【化２４】
【０１４９】
中間体６は、段階Ａの生成物がマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１に記載の手順に従って合成された。
【０１５０】
中間体７
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
段階Ａ
【０１５３】
【化２６】
【０１５４】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジナル（５１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧乾燥して粗生成物７４．４５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
段階Ｂ
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
窒素下で、中間体８、段階Ａに記載の置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に少量添加した。中間体を添加終了後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シリンジによって滴下されたｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）を、温度を−５０℃未満に維持するために徐々に添加した。次いで、生成した混合物を１０時間撹拌し、室温に加温した。混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチし、次いで酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭＧＳＯ４を用いて脱水し、減圧乾燥させた。所望の生成物は、酢酸エチル及びヘキサンから沈殿した。これをろ過して、淡褐色固体（２８．５５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｃ
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
中間体８、段階Ｂから得られた中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで終夜加熱還流させた。反応混合物を冷却し、室温で７日間静置した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、褐色粉体の所望の生成物（１７．８４ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｄ
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）及びキノリン（８．７ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）の混合物に中間体８、段階Ｃの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を３時間加熱還流させた。反応物を１００℃に冷却した後、水（７０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物をさらに室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に中和した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、各有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｅ
【０１６５】
【化３０】
【０１６６】
窒素下のＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、中間体８、段階Ｄで調製された中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をシリンジで徐々に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を水で洗浄し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な所望の生成物３１．７６ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｆ
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
ラネーＮｉ（１ｇ）及び中間体８、段階Ｅの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をＰａｒｒ装置に入れ、Ｈ２ ４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）で終夜水素化した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧乾燥して粗生成物１６．３５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
段階Ｇ
【０１７１】
【化３２】
【０１７２】
中間体８、段階Ｆの生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）混合物にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶液を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させた。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を徐々に添加して中和し、有機層を除去した。水層をジクロロメタンで抽出し（４×）、混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて、所望の生成物１０．４２ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｈ
【０１７４】
【化３３】
【０１７５】
中間体８、段階Ｇの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧乾燥し、残渣を１％ＨＣｌ／メタノール溶液で処理した。生成した混合物を５０℃で終夜加熱してボラン錯体を分解した。酸性メタノールでの処理を２回繰り返して、ボラン錯体を確実に除去した。この粗生成物（１００％転化として８３．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。各水層を混合し、ジクロロメタンで逆洗した（２×）。次いで、混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー及びＭＰＬＣによって精製して黄色固体（１１．８９ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７６】
段階Ｉ
【０１７７】
【化３４】
【０１７８】
中間体８、段階Ｈに記載の生成物（１１．８９ｇ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧乾燥させて、黄色粉体の中間体８（１０．８５ｇ、９９％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２のＬＣ−ＭＳ計算値２０２．０７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．０。
【０１７９】
中間体８
【０１８０】
【化３５】
【０１８１】
中間体６（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１水和物、２４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）の溶液と混合した。反応混合物を８５℃に終夜加熱した後、冷却し、濃縮して少量にした。エチルエステル及び水を添加し、水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、蒸発乾固して所望の生成物５３０ｍｇ（８２％）を得た。
【０１８２】
中間体９
【０１８３】
【化３６】
【０１８４】
中間体８（５３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を中間体７（８５５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．５２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と混合した。生成した反応混合物を室温で終夜撹拌後、ろ過した。ろ液を乾燥させ、生成物をＭＰＬＣ（１５％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物７１９ｍｇ（６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１８Ｈ２１ＤＦ３Ｎ２Ｏ２：３５４．３７ 実測値３５５
【０１８５】
中間体１０
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
中間体６（７１９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（５７３μＬ）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた。生成した溶液を−７８℃に冷却し、溶液を通してオゾンを１５分間バブリングさせた後、オゾン化物を硫化メチル（３ｍＬ）でクエンチした。生成した混合物を室温で終夜静置した後、蒸発乾固させた。粗製物をＭＰＬＣ（２５％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物４４５ｍｇを得た。
【０１８８】
中間体１１
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
中間体１１は、中間体１３が中間体７の代わりに使用された以外は、中間体９の合成で記載された手順に従って合成された。
【０１９１】
中間体１２
【０１９２】
【化３９】
【０１９３】
中間体１２は、中間体１１が中間体９の代わりに使用された以外は、中間体１０で記載された手順に従って合成された。
【０１９４】
中間体１３
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
段階Ａ
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液にラネーＮｉ（約４．０ｇ）を添加した。反応混合物をｐａｒ振とう機に置き、圧力５０Ｌｂ（２０ｋｇ）下で終夜振とうした。溶液をセライトでろ過し、減圧濃縮して所望のアミン（３８ｇ、９５％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１８９、実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｂ
【０２００】
【化４２】
【０２０１】
上記アミン（中間体１３、段階Ａ）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を氷浴中でさらに１０分間撹拌した後、室温に加温した。反応は３０分で完了し、水に投入され、ＤＣＭで抽出された（２×）。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、所望のアミン（５６ｇ、９８％）を得た。Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２８５、実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｃ
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
アミド（中間体１３、段階Ｂ）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸２００ｍＬを添加した。反応混合物は、濃硫酸（２００ｍＬ）前に室温で５分間撹拌された。発熱反応が認められた。３０分後、ＴＬＣによって転化が終了したことが確認された。混合物を室温に冷却した後、氷水（２０００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、減圧乾燥させた。淡黄色固体の所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２２（ｑ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２９７、実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｄ
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
アミド（中間体１３、段階Ｃ）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた後、固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間還流した後、減圧濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５×）。混合有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製して、アミン（３０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２０１、実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
中間体１４
【０２０９】
【化４５】
【０２１０】
段階Ａ
【０２１１】
【化４６】
【０２１２】
冷却（０℃）されたエタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液に、純粋な（Ｒ）−プロピレンオキシド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧濃縮して水及び大部分のエタノールアミンを除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗生成物１１．７９ｇを得た。この物質をさらに精製せずに段階Ｂに使用した。
【０２１３】
段階Ｂ
【０２１４】
【化４７】
【０２１５】
段階Ａで調製されたジオール（粗製物［純度約８６％］１１．８ｇ、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液で１５分間処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣで精製し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０２１６】
段階Ｃ
【０２１７】
【化４８】
【０２１８】
段階Ｂで調製されたＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の０℃ ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で再度抽出し、各有機層を混合し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレート２２．８ｇを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
【０２１９】
段階Ｄ
【０２２０】
【化４９】
【０２２１】
インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を、ＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液に０℃で４分間滴下した。さらに３０分間撹拌した後、この溶液は、上記段階Ｃに記載されたとおりに調製されたビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にカニューレを用いて０℃で移された。この混合物を２時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をある程度濃縮し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物１７．３ｇを得た。ＭＰＬＣによって１５％酢酸エチル／へキサンで溶出させて精製して、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）を（Ｈ ＮＭＲで測定して）トランスとシスの約３：１混合物として得た。混合物を熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体６ｇ（３３％）（Ｈ ＮＭＲで＞２０：１）を得た。
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
段階Ｅ
【０２２３】
【化５０】
【０２２４】
段階Ｄで調製されたＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物３．８１ｇを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＮのＥＩ−ＭＳ計算値：１９９、実測値：２００（Ｍ）＋。
【０２２５】
（実施例１）
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
段階Ａ
【０２２８】
【化５２】
【０２２９】
窒素雰囲気下で氷／水浴で０℃に冷却された、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（２．６３ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１５分間撹拌した。次いで、さらにＮａＨ １．１ｇを添加し、次いで反応物を終夜撹拌し、室温に加温した。反応は、その内容物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチされた。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配溶離剤を用いて精製して、無色油状の標記化合物を得た。（収率５．２５ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９８−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｂ
【０２３１】
【化５３】
【０２３２】
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却された、実施例１、段階Ａの生成物（４．３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、溶液が淡青色を維持するまで、オゾン中でバブリングさせた。次いで、窒素ガスをバブリングさせて、溶液を青色から退色させて透明にする過剰のオゾンを置換した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、次いで硫化メチル（１６．８ｍＬ、２２７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を、反応混合物が室温に加温されるまで撹拌した。これは、形成されたオゾン化物をケトンに還元するために行われた。混合物を減圧濃縮し、次いで硫化メチルの臭気が除去されるまでトルエンと共沸させた。さらに精製せず、その物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２３３】
段階Ｃ
【０２３４】
【化５４】
【０２３５】
実施例１、段階Ｂに記載の化合物（１．１０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルピペリジンＨＣｌ塩（０．７９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、０．５ｇ）及びＤＩＥＡ（６４２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（６×１０００ミクロン、溶離剤：０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色油状の標記化合物を得た。（収率 ７１０ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４の計算値４４８．２７、実測値４７１．１（ＭＮａ）＋及び３４９（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２３６】
段階Ｄ
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
実施例１、段階Ｃの生成物（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１溶液、１０ｍＬ）溶液に固体ＬｉＯＨ（７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を油浴で６０℃に加熱し、終夜撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨが中性（ｐＨ約７）になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に添加した。混合物を減圧濃縮し、次いで残渣を９７％ＤＣＭ：３％イソプロパノールに取った。次いで、溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮してオフホワイト泡状の標記化合物を得た。（収率：２２４ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４の計算値４３４．２７、実測値４５７．２（ＭＮａ）＋及び３３５．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２３９】
段階Ｅ
【０２４０】
【化５６】
【０２４１】
（実施例１、段階Ｄに記載された）酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣ、溶離剤：４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンによって精製して、分離した２種類の単一異性体（より低極性の異性体１、２５ｍｇ、１８％；より高極性の異性体２、５３ｍｇ、３７％）を得た。異性体１と異性体２の両方でＣ３３Ｈ４０Ｆ７Ｎ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ計算値６５９．３、実測値６６０．２（ＭＨ）＋及び５６０．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）（異性体１） δ ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｄ，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｐ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）（異性体２） δ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．６，２３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．５，２２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｄ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
段階Ｆ
（実施例１−Ａ）
【０２４４】
【化５７】
【０２４５】
実施例１、段階Ｅの生成物（異性体１、２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 １７ｍｇ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ１の計算値５５９．２７、実測値５６０．２（ＭＨ）＋。
【０２４６】
（実施例１−Ｂ）
【０２４７】
段階Ｇ
【０２４８】
【化５８】
【０２４９】
実施例ＧＪＭ−１、段階Ｅの生成物（異性体２、６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ４２ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ１の計算値５５９．２７、実測値５６０．２（ＭＨ）＋。
【０２５０】
（実施例２）
【０２５１】
【化５９】
【０２５２】
段階Ａ
【０２５３】
【化６０】
【０２５４】
実施例１、段階Ａの生成物（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１溶液、４０ｍＬ）溶液に固体ＬｉＯＨ（４２４ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を油浴で６０℃に加熱し、終夜撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨが中性（ｐＨ約７）になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に添加した。混合物を減圧濃縮し、次いで残渣を９７％ＤＣＭ：３％イソプロパノールに取った。次いで、溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して油状の標記化合物を得た。（収率：８２６ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９８−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｂ
【０２５６】
【化６１】
【０２５７】
（実施例２、段階Ａに記載された）酸（２，２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５、１．００ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣ、溶離剤：２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンによって精製して、白色泡状の標記化合物を得た。（収率３６０ｍｇ、６８％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ計算値４９４．２、実測値５１７．２（ＮＭａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ ９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｐ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｃ
【０２５９】
【化６２】
【０２６０】
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却された、実施例２、段階Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、溶液が淡青色を維持するまで、オゾン中でバブリングさせた。次いで、窒素ガスをバブリングさせて、溶液を青色から退色させて透明にする過剰のオゾンを置換した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、次いで硫化メチル（７４μＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を、反応混合物が室温に加温されるまで撹拌した。これは、形成されたオゾン化物をケトンに還元するために行われた。混合物を減圧濃縮し、次いで硫化メチルの臭気が除去されるまでトルエンと共沸させた。さらに精製せず、その物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２６１】
段階Ｄ：
【０２６２】
【化６３】
【０２６３】
実施例２、段階Ｃに記載の化合物（２４０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロフランＨＣｌ塩（６３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８２ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、溶離剤：６％ＭｅＯＨ：９４％ＤＣＭ）によって精製して、分離した２種類の単一異性体（より低極性の異性体１、７５ｍｇ、２８％；より高極性の異性体２、５８ｍｇ、２２％）を得た。異性体１と異性体２の両方で、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ計算値５８１．２７、実測値５８２．３（ＭＮａ）＋及び４８２．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２６４】
（実施例２−Ａ）
段階Ｅ：
【０２６５】
【化６４】
【０２６６】
実施例２、段階Ｄの生成物（異性体１、７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ７９ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２の計算値４８１．２７、実測値４８２．２（ＭＨ）＋。
【０２６７】
（実施例２−Ｂ）
段階Ｆ
【０２６８】
【化６５】
【０２６９】
実施例２、段階Ｄの生成物（異性体２、５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ６０ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２の計算値４８１．２７、実測値４８２．３（ＭＨ）＋。
【０２７０】
（実施例３）
【０２７１】
【化６６】
【０２７２】
中間体２（４１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を標準オゾン分解条件に供した。生成したオゾン化物は、ＤＣＭ中で４−スピロインデン−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３７μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラシーブと混合された。生成した反応混合物を室温で４日間撹拌した後、セライトを通してろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。生成した混合物を水（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。生成した物質を分取ＴＬＣ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物１１ｍｇを得た。
【０２７３】
（実施例４）
【０２７４】
【化６７】
【０２７５】
実施例２は、４−フェニル−ピペリジン塩化塩が４−スピロインデン−ピペリジン塩酸塩の代わりに使用された以外は、実施例１に記載の手順に従って合成された。
【０２７６】
（実施例５）
【０２７７】
【化６８】
【０２７８】
中間体９（１９２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（８１．４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＯｉＰｒ）４（３．５ｍＬ）溶液と混合した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、固体をろ別し、メタノールで洗浄した。混合ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物をＥＡで抽出し（×３）、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物１２．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳは４４１（Ｍ＋Ｈ）であった。４種類の個々の立体異性体は、ＨＰＬＣによってＣｈｒｉａｌＰａｋ ＡＤカラムにより単離された。
【０２７９】
（実施例６）
【０２８０】
【化６９】
【０２８１】
実施例４は、中間体１１が中間体９の代わりに使用された以外は、実施例３で記載された手順に従って合成された。シス異性体とトランス異性体は、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって分離された。ＬＣ−ＭＳは４４０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８２】
（実施例７）
【０２８３】
【化７０】
【０２８４】
段階Ａ
【０２８５】
【化７１】
【０２８６】
中間体４（５０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却した。透明／無色溶液が青みがかった色に変わるまで（約２０分）、Ｏ３を溶液を通してバブリングさせた。次いで、溶液を窒素パージし、硫化ジメチル（１．１１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した後、濃縮乾固させた。４８５ｍｇを回収した。
【０２８７】
段階Ｂ
【０２８８】
【化７２】
【０２８９】
段階Ａの生成物（４８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を中間体１４（５３８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラシーブ及びトリエチルアミン（３１６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と混合した。生成した反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ４ＯＨ／１．８％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物３６７ｍｇを得た。Ｃ３２Ｈ４０Ｍ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５１６、実測値５１７．３。
【０２９０】
段階Ｃ
【０２９１】
【化７３】
【０２９２】
段階Ｂの生成物（３５９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（一水和物）（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。生成した反応混合物を６０℃に加熱した。２４時間後、追加の水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物をさらに２４時間撹拌した後、０℃に冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌのエーテル（１．２ｍＬ）溶液を添加した。溶液を濃縮して、所望の生成物２９６ｍｇを得た。
【０２９３】
段階Ｄ
【０２９４】
【化７４】
【０２９５】
段階Ｃの生成物（１４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物１２８ｍｇを得た。Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｆ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝６５１、実測値６５２．３。
【０２９６】
（実施例８）
【０２９７】
【化７５】
【０２９８】
実施例８は、段階Ｄにおいて３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩が３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩で置換された以外は、実施例７に記載の手順に従って調製された。１２３ｍｇを回収した。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｆ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝６０１、実測値６０２．３５。
【０２９９】
（実施例９）
【０３００】
【化７６】
【０３０１】
実施例７（１２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、室温で数時間撹拌した後、濃縮乾固させた。所望のＨＣｌ塩１１４ｍｇを回収した。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３ＯＦ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５５１、実測値５５２．２５。
【０３０２】
（実施例１０）
【０３０３】
【化７７】
【０３０４】
実施例８（１１６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、室温で数時間撹拌した後、濃縮乾固させた。所望のＨＣｌ塩８２ｍｇを回収した。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３ＯＦ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５０１、実測値５０２．３。
【０３０５】
（実施例１１）
【０３０６】
【化７８】
【０３０７】
実施例９（２０ｍｇ、０．３６）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５１μＬ、０．７３）、続いて無水酢酸（３４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。約１８時間後、混合物を濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ４ＯＨ／１．８％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物１７ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｆ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５９３、実測値５９４．２。
【０３０８】
（実施例１２）
【０３０９】
【化７９】
【０３１０】
実施例１２は、実施例９が実施例１０で置換された以外は、実施例１１に記載の手順に従って調製された。１８ｍｇを回収した。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｆ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５４３、実測値５４４．３。
【０３１１】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示される特定の投与量以外の有効投与量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在存在するかどうか、並びに使用される製剤タイプ及び投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、こうした予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、かかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０から１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様な細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などのさまざまな細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ３， １６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ， Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．， １２， ５９３−６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯ、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、メラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのβ−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、エオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様な細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの不特定多数の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、その同族リガンドに結合すると、関連する三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７種類のヒトケモカイン受容体、すなわち、ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ３３６２−３３６７（１９９６））及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ７８３５−７８３８（１９９４））がある。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ４２， ９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８３， ２４２１−２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割についての一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ， Ａ．Ｄ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８（７）， ４２６−４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めてさまざまな種における炎症性刺激に応答してさまざまな細胞タイプにおいて産生され、単球、及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによるＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８７， ６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８６， １７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， ２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９４， １２０５３−１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， ２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ． Ｐａｔｈ．， １５４， １４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化は、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患において治療上の利点が得られる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。いくつかのグループが、高脂肪食で飼育されたＡＰＯ−Ｅ −／−、ＬＤＬ−Ｒ −／−又はＡｐｏ Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１ −／−又はＣＣＲ２ −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することを示した（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ３９４， ８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０３， ７７３−７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害するかもしれない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を対象とする。
【００１０】
【化８】
【００１１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書に定義されたとおりである。）。これらは、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【００１２】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化９】
【００１４】
式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が二重結合によって環に連結されているとき）及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−１−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され（リンカーの左側は、Ｒ１９においてアミド窒素に結合している）、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６は酸素であり、二重結合によって結合している）、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（Ｒ３１は二重結合によって環に結合し、その場合それ以外のＲ３１はない。）から独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ（酸素は二重結合によって環に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｊ、ｋ及びｍは独立に０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。
【００１５】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーも対象とする。
【００１６】
【化１０】
【００１７】
式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
【００１８】
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が二重結合によって環に連結されているとき）及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、ここに、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−１−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され（リンカーの左側は、Ｒ１９においてアミド窒素に結合している）、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６は酸素であり、二重結合によって結合している）、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（Ｒ３１は二重結合によって環に結合し、その場合それ以外のＲ３１はない。）から独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、ここに、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ（酸素は二重結合によって環に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｊ、ｋ及びｍは独立に０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。
【００１９】
本発明の化合物は式Ｉａの化合物も含む。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ａ、Ｙ及びＺは本明細書に記載されている。
【００２２】
本発明のさらなる化合物は式ＩＩａの化合物を含む。
【００２３】
【化１２】
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ａ、Ｘ及びＺは本明細書に記載されている。
【００２５】
本発明のさらなる化合物は式Ｉｂの化合物を含む。
【００２６】
【化１３】
【００２７】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６及びＺは本明細書に記載されている。
【００２８】
本発明のある実施形態は、ＡがＮ又はＯである化合物を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ＡがＯである化合物を含む。
【００３０】
本発明のある実施形態は、ＸがＮ、Ｏ又はＣである化合物を含む。
【００３１】
本発明のある別の実施形態は、ＸがＣである化合物を含む。
【００３２】
本発明のある実施形態は、ＹがＯ又はＣである化合物を含む。
【００３３】
本発明のある別の実施形態は、ＹがＯである化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、ＺがＮ又はＣである化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯＨ並びにＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、化合物も含む。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ及び１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択される、化合物を含む。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＨであり、又はＲ２及びＲ１９がともにＣ２−アルキル鎖である、化合物を含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、ＺがＮであるときに、Ｒ３が（Ｎ−酸化物を形成する）Ｏから選択され、又は存在しない、化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、Ｒ４がＨである化合物も含む。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５が水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される化合物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びフェニルから選択される化合物を含む。
【００４４】
本発明のある実施形態においては、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明のある別の実施形態においては、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ７は、水素、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＨＣＨ３、フェニル及び複素環から選択される。
【００４７】
本発明のある実施形態においては、ＸがＣであるときに、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、−ＣＮ及びフルオロから選択される。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明のある実施形態においては、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３及び＝Ｏ（Ｒ９及び／又はＲ１０は二重結合によって環に結合している。）から独立に選択される。
【００５０】
本発明のある別の実施形態においては、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００５１】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１５はメチル又は水素である。
【００５２】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１６は、水素、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ、ヒドロキシル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態においては、Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシから選択される。
【００５４】
本発明のある実施形態においては、Ｒ１８は、水素、メチル及びメトキシから選択される。
【００５５】
本発明の実施形態においては、Ｒ１６及びＲ１８はともに−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である（シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する。）。
【００５６】
本発明のある実施形態においては、Ｒ２６は＝Ｏである（Ｏは二重結合によって結合している。
【００５７】
本発明のある実施形態においては、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３８の１個以上は水素である。
【００５８】
本発明のある実施形態においては、ｍ＝０又は１である。
【００５９】
本発明のある実施形態においては、ｎ＝１又は２である。
【００６０】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個々の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６１】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個々の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６２】
本明細書ではハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。
【００６３】
本明細書では「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式炭素構造を意味するものとする。Ｃ１−８アルキルにおけるようにＣ１−８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−８アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。より広義には、Ｃａ−ｂアルキル（ａ及びｂは整数である。）は、線状又は分枝配列のａからｂの炭素を含む基であると定義される。Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在すると定義される。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。
【００６４】
本明細書では「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００６５】
「環」という用語は、本明細書では、独立した環、縮合環、及び既存の環上に形成された架橋構造を含めて、任意のタイプの環式構造の形成又は存在を表すのに使用される。環は非芳香族でも芳香族でもよい。さらに、環構造の存在又は形成は、本明細書では、「Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルである」のように複数の置換基が「ともに」定義される場合に明らかになることがある。この場合、環は、「環」という用語が使用されていてもいなくても、必然的に形成される。
【００６６】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００６７】
本明細書では「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００６８】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液又は有機溶液又は２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が使用される。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ．１４１８にある。
【００６９】
本発明内の具体的化合物としては、実施例で開示される化合物、薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物などが挙げられる。
【００７０】
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、かかる調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００７１】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節物質としての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節物質として有用である。
【００７２】
ケモカイン受容体活性の調節物質としての本発明の化合物の有用性は、Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７， ８５１−８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で公知の方法によって示すことができる。
【００７３】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めたさまざまな細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間添加して結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ ＮａＣｌを含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７４】
化学走性アッセイにおいては、化学走性は、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離され、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製され、続いてノイラミニダーゼで処理されたヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施された。単離後、細胞を、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌで懸濁させた。細胞は、暗所で２□Ｍ Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識された。標識された細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし。）とともに５×１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部のウェル（２７□ｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又はさまざまな濃度の試験化合物と一緒に１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０□ｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部のウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００７５】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１□Ｍ未満であった。かかる結果は、ケモカイン受容体活性の調節物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００７６】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性症状並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減に有用である。
【００７７】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、（例えば、酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシス、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００７８】
ヒトなどの霊長類に加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００７９】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び症状を治療することができる。ある実施形態においては、疾患又は症状は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００８０】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び症状などが挙げられるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は症状を治療することができる。
【００８１】
ケモカイン受容体機能の調節物質によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達を企図する場合には、ケモカイン受容体機能のプロモーターとして企図することもできる。
【００８２】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患並びに自己免疫病の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理及び／又はそれらのリスク軽減のための本化合物の使用を対象とする。
【００８３】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的調節物質の評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品である。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００８５】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の治療、予防、改善、管理又はリスク軽減並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し又は手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００８６】
本発明のさらなる一側面においては、本化合物は、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に使用することができる。
【００８７】
上記方法において治療を受ける対象は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましい、例えばヒトなどのオス又はメスの哺乳動物である。本明細書において使用される「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の一側面においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。
【００８８】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００８９】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００９０】
化合物の「投与」及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００９１】
本明細書では「治療」という用語は、上記症状の治療と予防又は予防的治療の両方を指す。
【００９２】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病並びに上記病態を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減する併用療法は、本発明の化合物とかかる有用性が知られている他の化合物との組合せによって例証される。
【００９３】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理又はリスク軽減においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物と併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と一緒に投与することができる。
【００９４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物を使用することができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００９５】
個別に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例としては、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８号、同第９６／２０２１６号、同第９６／２２９６６号、同第９６／３１２０６号、同第９６／４０７８１号、同第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９８／４２６５６号、同第９８／５３８１４号、同第９８／５３８１７号、同第９８／５３８１８号、同第９８／５４２０７号及び同第９８／５８９０２号に記載されたものなどのＶＬＡ−４拮抗物質、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド、（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬、（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）、（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬、（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質、（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤、（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬、（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β、（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９６】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９７】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後とすることができる。
【００９８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に単独で又は一緒に処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えてヒトにおける使用に有効である。
【００９９】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１００】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０１０１】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１０２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１０３】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１０４】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
【０１０６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
【０１０７】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０９】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では局所適用は洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１１０】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１１１】
ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療、予防、改善、管理又はリスク低減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。ある実施形態においては、投与量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分１．０から１０００ミリグラム、又は活性成分２．０から５００、又は３．０から２００、特に１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができ、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。本化合物は、１から４回／日又は１回若しくは２回／日の投与計画で投与することができる。
【０１１２】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【０１１３】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、市販されているか、又は文献の公知手順によって、若しくは図示されたように製造することができる。本発明は、さらに、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＩＩＩ）又は式（ＶＩ）、式（Ｖ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を構築する多数の異なる順序を含む、上記式Ｉ又は式ＩＩの化合物の調製プロセスを提供する。
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ａ、Ｙ、Ｚ及びＸは式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｐ１は水素又は保護基として働くメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジルなどのアルキル基である（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １９９１）。
【０１１６】
化合物Ｉの式Ｖ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体並びに化合物ＩＩの式Ｖ、ＶＩ及びＩＩの中間体を利用して目標化合物Ｉ及びＩＩを構築する一般的な方法の一つをスキーム１に示す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下のＰｙＢｒｏｐなどの標準アミド結合形成反応条件下で、酸ＶａとアミンＩＩＩをカップリングさせると、中間体１−１が生成する。エキソオレフィンのオゾン分解によってケトアミド１−２が生成する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＩＶを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式Ｉの化合物が生成する。Ｒ１６又はＲ１８が水素以外であるときには、ジアステレオマーの混合物（Ｅｌｉｅｌ Ｅ．Ｅ．， Ｗｉｌｅｎ Ｓ．Ｈ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）が還元的アミノ化段階で生じることに注意されたい。これらは、分離の性質に応じて、順相、逆相又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーによって、それらの成分に分離することができる。化合物Ｉは、アルデヒドとの還元的アルキル化又は例えばハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、さらに式Ｉの化合物にすることができる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＶＩを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式ＩＩの化合物が生成する。
【０１１７】
スキーム１
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
化合物Ｉ及びを構築する別法をスキーム２に示す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下のＰｙＢｒｏｐなどの標準アミド結合形成反応条件下で、酸ＶｂとアミンＩＩＩをカップリングさせると、中間体１−２が生成する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＩＶを用いた１−２の還元的アミノ化によって、式Ｉａの化合物が生成する。化合物Ｉは、アルデヒドとの還元的アルキル化又は例えばハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、さらに式Ｉの化合物にすることができる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下におけるアミンＶＩを用いた２−１の還元的アミノ化によって、式Ｉａの化合物が生成する。
【０１２０】
スキーム２
【０１２１】
【化１６】
【０１２２】
式Ｖの中間体及びそれらの酸誘導体（Ｖａ及びＶｂ）は、スキーム３に示されたように合成することができる。（Ａ１がＯＨ又はＮＨＢｏｃである）α−ヘテロエステル３−１は、ＤＭＦなどの溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンを用いて２重アルキル化して、環状エステル３−２を生成することができる。（Ｐ１がエチル又はメチルの場合には）塩基性加水分解によるエステルの脱保護又は（Ｐ１がｔ−ブチルの場合には）酸性条件下でのエステルの脱保護によって、酸Ｖａが生成する。或いは、オレフィン３−２は、オゾン化し、硫化ジメチル、トリフェニルホスフィンなどの還元剤を用いて、ケトエステル３−３に還元することができる。次いで、エステル３−３は、脱保護して酸Ｖｂを形成することができる。エステルの脱保護は、保護基に応じて、いくつかの方法によって実施することができる。Ｐ１がメチル又はエチルの場合には、脱保護は、塩基性加水分解によって実施することができる。Ｐ１がｔ−ブチルの場合には、脱保護は、酸性条件下で実施することができる。Ｐ１がベンジルの場合には、脱保護は、水素化分解によって実施することができる。
【０１２３】
スキーム３
【０１２４】
【化１７】
【０１２５】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。
【０１２６】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１２７】
中間体１
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
マンデル酸メチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．６６ｇ）、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１０．０ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）の０℃ ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、６００ｍｇ）を添加した。反応物を室温に加温すると、わずかに発熱し、溶液が約４０℃に加温されることが観察された。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を希薄ＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。溶液を脱水し、蒸発させ、次いでＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物８２０ｍｇ（３８％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５４−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０６−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
中間体２
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
中間体２は、実施例１、段階Ｆの生成物が中間体１で置換された以外は、実施例１、段階Ｅに記載の手順に従って合成された。
【０１３３】
中間体３
【０１３４】
【化２０】
【０１３５】
中間体３は、乳酸メチル（Ｒ）がマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
中間体４
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
中間体４は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＢｎがマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
【０１３９】
中間体５
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
中間体５は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＢｎがマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１の合成で説明された手順に従って合成された。
【０１４２】
中間体６
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
段階Ａ
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
塩化チオニル（１５．５ｍＬ）を−６０℃のメタノール（３０ｍＬ）に滴下した。生成した溶液は、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（４２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に添加された。生成した反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後減圧濃縮されて所望の生成物４．５ｇを生成した。生成物はさらに精製せずに次の段階に直接使用された。
【０１４７】
段階Ｂ
【０１４８】
【化２４】
【０１４９】
中間体６は、段階Ａの生成物がマンデル酸メチルの代わりに使用された以外は、中間体１に記載の手順に従って合成された。
【０１５０】
中間体７
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
段階Ａ
【０１５３】
【化２６】
【０１５４】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジナル（５１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧乾燥して粗生成物７４．４５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
段階Ｂ
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
窒素下で、中間体８、段階Ａに記載の置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に少量添加した。中間体を添加終了後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シリンジによって滴下されたｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）を、温度を−５０℃未満に維持するために徐々に添加した。次いで、生成した混合物を１０時間撹拌し、室温に加温した。混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチし、次いで酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭＧＳＯ４を用いて脱水し、減圧乾燥させた。所望の生成物は、酢酸エチル及びヘキサンから沈殿した。これをろ過して、淡褐色固体（２８．５５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｃ
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
中間体８、段階Ｂから得られた中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで終夜加熱還流させた。反応混合物を冷却し、室温で７日間静置した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、褐色粉体の所望の生成物（１７．８４ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｄ
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）及びキノリン（８．７ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）の混合物に中間体８、段階Ｃの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を３時間加熱還流させた。反応物を１００℃に冷却した後、水（７０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物をさらに室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に中和した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、各有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｅ
【０１６５】
【化３０】
【０１６６】
窒素下のＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、中間体８、段階Ｄで調製された中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をシリンジで徐々に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を水で洗浄し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な所望の生成物３１．７６ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｆ
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
ラネーＮｉ（１ｇ）及び中間体８、段階Ｅの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をＰａｒｒ装置に入れ、Ｈ２ ４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）で終夜水素化した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧乾燥して粗生成物１６．３５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
段階Ｇ
【０１７１】
【化３２】
【０１７２】
中間体８、段階Ｆの生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）混合物にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶液を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させた。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を徐々に添加して中和し、有機層を除去した。水層をジクロロメタンで抽出し（４×）、混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて、所望の生成物１０．４２ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｈ
【０１７４】
【化３３】
【０１７５】
中間体８、段階Ｇの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧乾燥し、残渣を１％ＨＣｌ／メタノール溶液で処理した。生成した混合物を５０℃で終夜加熱してボラン錯体を分解した。酸性メタノールでの処理を２回繰り返して、ボラン錯体を確実に除去した。この粗生成物（１００％転化として８３．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。各水層を混合し、ジクロロメタンで逆洗した（２×）。次いで、混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー及びＭＰＬＣによって精製して黄色固体（１１．８９ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７６】
段階Ｉ
【０１７７】
【化３４】
【０１７８】
中間体８、段階Ｈに記載の生成物（１１．８９ｇ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧乾燥させて、黄色粉体の中間体８（１０．８５ｇ、９９％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２のＬＣ−ＭＳ計算値２０２．０７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．０。
【０１７９】
中間体８
【０１８０】
【化３５】
【０１８１】
中間体６（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１水和物、２４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）の溶液と混合した。反応混合物を８５℃に終夜加熱した後、冷却し、濃縮して少量にした。エチルエステル及び水を添加し、水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、蒸発乾固して所望の生成物５３０ｍｇ（８２％）を得た。
【０１８２】
中間体９
【０１８３】
【化３６】
【０１８４】
中間体８（５３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を中間体７（８５５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．５２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と混合した。生成した反応混合物を室温で終夜撹拌後、ろ過した。ろ液を乾燥させ、生成物をＭＰＬＣ（１５％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物７１９ｍｇ（６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１８Ｈ２１ＤＦ３Ｎ２Ｏ２：３５４．３７ 実測値３５５
【０１８５】
中間体１０
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
中間体６（７１９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（５７３μＬ）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた。生成した溶液を−７８℃に冷却し、溶液を通してオゾンを１５分間バブリングさせた後、オゾン化物を硫化メチル（３ｍＬ）でクエンチした。生成した混合物を室温で終夜静置した後、蒸発乾固させた。粗製物をＭＰＬＣ（２５％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物４４５ｍｇを得た。
【０１８８】
中間体１１
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
中間体１１は、中間体１３が中間体７の代わりに使用された以外は、中間体９の合成で記載された手順に従って合成された。
【０１９１】
中間体１２
【０１９２】
【化３９】
【０１９３】
中間体１２は、中間体１１が中間体９の代わりに使用された以外は、中間体１０で記載された手順に従って合成された。
【０１９４】
中間体１３
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
段階Ａ
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液にラネーＮｉ（約４．０ｇ）を添加した。反応混合物をｐａｒ振とう機に置き、圧力５０Ｌｂ（２０ｋｇ）下で終夜振とうした。溶液をセライトでろ過し、減圧濃縮して所望のアミン（３８ｇ、９５％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１８９、実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｂ
【０２００】
【化４２】
【０２０１】
上記アミン（中間体１３、段階Ａ）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を氷浴中でさらに１０分間撹拌した後、室温に加温した。反応は３０分で完了し、水に投入され、ＤＣＭで抽出された（２×）。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、所望のアミン（５６ｇ、９８％）を得た。Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２８５、実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｃ
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
アミド（中間体１３、段階Ｂ）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸２００ｍＬを添加した。反応混合物は、濃硫酸（２００ｍＬ）前に室温で５分間撹拌された。発熱反応が認められた。３０分後、ＴＬＣによって転化が終了したことが確認された。混合物を室温に冷却した後、氷水（２０００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、減圧乾燥させた。淡黄色固体の所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２２（ｑ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２９７、実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｄ
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
アミド（中間体１３、段階Ｃ）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた後、固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間還流した後、減圧濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５×）。混合有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製して、アミン（３０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２０１、実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
中間体１４
【０２０９】
【化４５】
【０２１０】
段階Ａ
【０２１１】
【化４６】
【０２１２】
冷却（０℃）されたエタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液に、純粋な（Ｒ）−プロピレンオキシド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧濃縮して水及び大部分のエタノールアミンを除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗生成物１１．７９ｇを得た。この物質をさらに精製せずに段階Ｂに使用した。
【０２１３】
段階Ｂ
【０２１４】
【化４７】
【０２１５】
段階Ａで調製されたジオール（粗製物［純度約８６％］１１．８ｇ、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液で１５分間処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣで精製し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０２１６】
段階Ｃ
【０２１７】
【化４８】
【０２１８】
段階Ｂで調製されたＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の０℃ ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で再度抽出し、各有機層を混合し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレート２２．８ｇを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
【０２１９】
段階Ｄ
【０２２０】
【化４９】
【０２２１】
インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を、ＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液に０℃で４分間滴下した。さらに３０分間撹拌した後、この溶液は、上記段階Ｃに記載されたとおりに調製されたビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にカニューレを用いて０℃で移された。この混合物を２時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をある程度濃縮し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物１７．３ｇを得た。ＭＰＬＣによって１５％酢酸エチル／へキサンで溶出させて精製して、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）を（Ｈ ＮＭＲで測定して）トランスとシスの約３：１混合物として得た。混合物を熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体６ｇ（３３％）（Ｈ ＮＭＲで＞２０：１）を得た。
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
段階Ｅ
【０２２３】
【化５０】
【０２２４】
段階Ｄで調製されたＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物３．８１ｇを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＮのＥＩ−ＭＳ計算値：１９９、実測値：２００（Ｍ）＋。
【０２２５】
（実施例１）
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
段階Ａ
【０２２８】
【化５２】
【０２２９】
窒素雰囲気下で氷／水浴で０℃に冷却された、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（２．６３ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１５分間撹拌した。次いで、さらにＮａＨ １．１ｇを添加し、次いで反応物を終夜撹拌し、室温に加温した。反応は、その内容物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチされた。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配溶離剤を用いて精製して、無色油状の標記化合物を得た。（収率５．２５ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９８−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｂ
【０２３１】
【化５３】
【０２３２】
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却された、実施例１、段階Ａの生成物（４．３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、溶液が淡青色を維持するまで、オゾン中でバブリングさせた。次いで、窒素ガスをバブリングさせて、溶液を青色から退色させて透明にする過剰のオゾンを置換した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、次いで硫化メチル（１６．８ｍＬ、２２７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を、反応混合物が室温に加温されるまで撹拌した。これは、形成されたオゾン化物をケトンに還元するために行われた。混合物を減圧濃縮し、次いで硫化メチルの臭気が除去されるまでトルエンと共沸させた。さらに精製せず、その物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２３３】
段階Ｃ
【０２３４】
【化５４】
【０２３５】
実施例１、段階Ｂに記載の化合物（１．１０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルピペリジンＨＣｌ塩（０．７９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、０．５ｇ）及びＤＩＥＡ（６４２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（６×１０００ミクロン、溶離剤：０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色油状の標記化合物を得た。（収率 ７１０ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４の計算値４４８．２７、実測値４７１．１（ＭＮａ）＋及び３４９（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２３６】
段階Ｄ
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
実施例１、段階Ｃの生成物（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１溶液、１０ｍＬ）溶液に固体ＬｉＯＨ（７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を油浴で６０℃に加熱し、終夜撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨが中性（ｐＨ約７）になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に添加した。混合物を減圧濃縮し、次いで残渣を９７％ＤＣＭ：３％イソプロパノールに取った。次いで、溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮してオフホワイト泡状の標記化合物を得た。（収率：２２４ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４の計算値４３４．２７、実測値４５７．２（ＭＮａ）＋及び３３５．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２３９】
段階Ｅ
【０２４０】
【化５６】
【０２４１】
（実施例１、段階Ｄに記載された）酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣ、溶離剤：４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンによって精製して、分離した２種類の単一異性体（より低極性の異性体１、２５ｍｇ、１８％；より高極性の異性体２、５３ｍｇ、３７％）を得た。異性体１と異性体２の両方でＣ３３Ｈ４０Ｆ７Ｎ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ計算値６５９．３、実測値６６０．２（ＭＨ）＋及び５６０．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）（異性体１） δ ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｄ，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｐ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）（異性体２） δ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．６，２３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．５，２２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｄ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
段階Ｆ
（実施例１−Ａ）
【０２４４】
【化５７】
【０２４５】
実施例１、段階Ｅの生成物（異性体１、２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 １７ｍｇ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ１の計算値５５９．２７、実測値５６０．２（ＭＨ）＋。
【０２４６】
（実施例１−Ｂ）
【０２４７】
段階Ｇ
【０２４８】
【化５８】
【０２４９】
実施例ＧＪＭ−１、段階Ｅの生成物（異性体２、６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ４２ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ１の計算値５５９．２７、実測値５６０．２（ＭＨ）＋。
【０２５０】
（実施例２）
【０２５１】
【化５９】
【０２５２】
段階Ａ
【０２５３】
【化６０】
【０２５４】
実施例１、段階Ａの生成物（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１溶液、４０ｍＬ）溶液に固体ＬｉＯＨ（４２４ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を油浴で６０℃に加熱し、終夜撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨが中性（ｐＨ約７）になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に添加した。混合物を減圧濃縮し、次いで残渣を９７％ＤＣＭ：３％イソプロパノールに取った。次いで、溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して油状の標記化合物を得た。（収率：８２６ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９８−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｂ
【０２５６】
【化６１】
【０２５７】
（実施例２、段階Ａに記載された）酸（２，２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５、１．００ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣ、溶離剤：２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンによって精製して、白色泡状の標記化合物を得た。（収率３６０ｍｇ、６８％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ計算値４９４．２、実測値５１７．２（ＮＭａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ ９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｐ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｃ
【０２５９】
【化６２】
【０２６０】
ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却された、実施例２、段階Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、溶液が淡青色を維持するまで、オゾン中でバブリングさせた。次いで、窒素ガスをバブリングさせて、溶液を青色から退色させて透明にする過剰のオゾンを置換した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、次いで硫化メチル（７４μＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を、反応混合物が室温に加温されるまで撹拌した。これは、形成されたオゾン化物をケトンに還元するために行われた。混合物を減圧濃縮し、次いで硫化メチルの臭気が除去されるまでトルエンと共沸させた。さらに精製せず、その物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２６１】
段階Ｄ：
【０２６２】
【化６３】
【０２６３】
実施例２、段階Ｃに記載の化合物（２４０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロフランＨＣｌ塩（６３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８２ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、溶離剤：６％ＭｅＯＨ：９４％ＤＣＭ）によって精製して、分離した２種類の単一異性体（より低極性の異性体１、７５ｍｇ、２８％；より高極性の異性体２、５８ｍｇ、２２％）を得た。異性体１と異性体２の両方で、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ計算値５８１．２７、実測値５８２．３（ＭＮａ）＋及び４８２．２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０２６４】
（実施例２−Ａ）
段階Ｅ：
【０２６５】
【化６４】
【０２６６】
実施例２、段階Ｄの生成物（異性体１、７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ７９ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２の計算値４８１．２７、実測値４８２．２（ＭＨ）＋。
【０２６７】
（実施例２−Ｂ）
段階Ｆ
【０２６８】
【化６５】
【０２６９】
実施例２、段階Ｄの生成物（異性体２、５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が残留していないことが確認されたので、混合物を減圧濃縮した。残渣を５％ヘキサン含有ＤＣＭに取り、再度濃縮乾固させて、白色固体の標記化合物を得た。（収率 ６０ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２の計算値４８１．２７、実測値４８２．３（ＭＨ）＋。
【０２７０】
（実施例３）
【０２７１】
【化６６】
【０２７２】
中間体２（４１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を標準オゾン分解条件に供した。生成したオゾン化物は、ＤＣＭ中で４−スピロインデン−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３７μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラシーブと混合された。生成した反応混合物を室温で４日間撹拌した後、セライトを通してろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。生成した混合物を水（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。生成した物質を分取ＴＬＣ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物１１ｍｇを得た。
【０２７３】
（実施例４）
【０２７４】
【化６７】
【０２７５】
実施例２は、４−フェニル−ピペリジン塩化塩が４−スピロインデン−ピペリジン塩酸塩の代わりに使用された以外は、実施例１に記載の手順に従って合成された。
【０２７６】
（実施例５）
【０２７７】
【化６８】
【０２７８】
中間体９（１９２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（８１．４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＯｉＰｒ）４（３．５ｍＬ）溶液と混合した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、固体をろ別し、メタノールで洗浄した。混合ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物をＥＡで抽出し（×３）、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物１２．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳは４４１（Ｍ＋Ｈ）であった。４種類の個々の立体異性体は、ＨＰＬＣによってＣｈｒｉａｌＰａｋ ＡＤカラムにより単離された。
【０２７９】
（実施例６）
【０２８０】
【化６９】
【０２８１】
実施例４は、中間体１１が中間体９の代わりに使用された以外は、実施例３で記載された手順に従って合成された。シス異性体とトランス異性体は、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって分離された。ＬＣ−ＭＳは４４０（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０２８２】
（実施例７）
【０２８３】
【化７０】
【０２８４】
段階Ａ
【０２８５】
【化７１】
【０２８６】
中間体４（５０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却した。透明／無色溶液が青みがかった色に変わるまで（約２０分）、Ｏ３を溶液を通してバブリングさせた。次いで、溶液を窒素パージし、硫化ジメチル（１．１１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した後、濃縮乾固させた。４８５ｍｇを回収した。
【０２８７】
段階Ｂ
【０２８８】
【化７２】
【０２８９】
段階Ａの生成物（４８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を中間体１４（５３８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラシーブ及びトリエチルアミン（３１６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と混合した。生成した反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ４ＯＨ／１．８％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物３６７ｍｇを得た。Ｃ３２Ｈ４０Ｍ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５１６、実測値５１７．３。
【０２９０】
段階Ｃ
【０２９１】
【化７３】
【０２９２】
段階Ｂの生成物（３５９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（一水和物）（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。生成した反応混合物を６０℃に加熱した。２４時間後、追加の水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物をさらに２４時間撹拌した後、０℃に冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌのエーテル（１．２ｍＬ）溶液を添加した。溶液を濃縮して、所望の生成物２９６ｍｇを得た。
【０２９３】
段階Ｄ
【０２９４】
【化７４】
【０２９５】
段階Ｃの生成物（１４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物１２８ｍｇを得た。Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｆ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝６５１、実測値６５２．３。
【０２９６】
（実施例８）
【０２９７】
【化７５】
【０２９８】
実施例８は、段階Ｄにおいて３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩が３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩で置換された以外は、実施例７に記載の手順に従って調製された。１２３ｍｇを回収した。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｆ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝６０１、実測値６０２．３５。
【０２９９】
（実施例９）
【０３００】
【化７６】
【０３０１】
実施例７（１２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、室温で数時間撹拌した後、濃縮乾固させた。所望のＨＣｌ塩１１４ｍｇを回収した。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３ＯＦ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５５１、実測値５５２．２５。
【０３０２】
（実施例１０）
【０３０３】
【化７７】
【０３０４】
実施例８（１１６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、室温で数時間撹拌した後、濃縮乾固させた。所望のＨＣｌ塩８２ｍｇを回収した。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３ＯＦ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５０１、実測値５０２．３。
【０３０５】
（実施例１１）
【０３０６】
【化７８】
【０３０７】
実施例９（２０ｍｇ、０．３６）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５１μＬ、０．７３）、続いて無水酢酸（３４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。約１８時間後、混合物を濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ４ＯＨ／１．８％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物１７ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｆ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５９３、実測値５９４．２。
【０３０８】
（実施例１２）
【０３０９】
【化７９】
【０３１０】
実施例１２は、実施例９が実施例１０で置換された以外は、実施例１１に記載の手順に従って調製された。１８ｍｇを回収した。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｆ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値＝５４３、実測値５４４．３。
【０３１１】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示される特定の投与量以外の有効投与量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在存在するかどうか、並びに使用される製剤タイプ及び投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、こうした予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、かかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル並びに非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、ここに、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４並びに−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択され、又は一方のＲ３１が存在しないときには他方のＲ３１は＝Ｏであり、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ｊ及びｋは独立に０、１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項２】
式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏから独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項３】
式Ｉの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、ここに、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル並びに非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときにはＲ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４並びに−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択され、又は一方のＲ３１が存在しないときには他方のＲ３１は＝Ｏであり、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ｊ及びｋは独立に０、１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項４】
式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
ＺはＣ又はＮであって、ここに、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オール、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、
前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏから独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、ここに、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項５】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項６】
式ＩＩａの請求項２に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
【請求項８】
ＡがＮ又はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮ又はＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮ、Ｏ又はＣである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯ又はＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＮ又はＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＮ又はＣである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨであり、又はＲ２とＲ１９がともにＣ２−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨであり、又はＲ２とＲ１９がともにＣ２−アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであるときに、Ｒ３がＯであり、又は存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＮであるときに、Ｒ３がＯであり、又は存在しない、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ここに、ＶがＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルが、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から５個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ここに、ＶがＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルが、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、水素、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＨＣＨ３、フェニル及び複素環から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＣであるときに、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、−ＣＮ及びフルオロから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７とＲ８が結合して１Ｈ−インデン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成し、ここに、前記環が、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３及び＝Ｏから独立に選択された、請求項２に記載の化合物。
本発明のある実施形態においては、Ｒ１６は、水素、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ、ヒドロキシル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【請求項３０】
Ｒ１６が、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１８が、水素、メチル及びメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１６とＲ１８がともに−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２６が＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２６が＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが１又は２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
【表１】
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項３８】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、炎症性及び免疫調節性障害又は疾患を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、リウマチ様関節炎を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４２】
不活性担体と請求項２に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項４３】
請求項２に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項４４】
請求項２に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、炎症性及び免疫調節性障害又は疾患を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４５】
請求項２に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、リウマチ様関節炎を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル並びに非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、ここに、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル並びに非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４並びに−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択され、又は一方のＲ３１が存在しないときには他方のＲ３１は＝Ｏであり、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ｊ及びｋは独立に０、１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項２】
式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
ＺはＣ又はＮであって、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＮＨＣＯＨ及びＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オル、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏから独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項３】
式Ｉの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＣＯＲ１１）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＣＯＲ１４）−及び−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣ又はＮであって、ここに、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル並びに非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときにはＲ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１６は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１並びに−ＯＣＯＲ１３から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は結合して５から７員環を形成し、Ｒ１５とＲ１６はともにＣ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ並びに非置換若しくはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ２８が二重結合を介して環炭素に結合したＯであるときにはＲ１７は存在せず、
又は、Ｒ１６とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
又は、Ｒ２４とＲ１７は結合して３から６員環を形成し、ここに、Ｒ２４とＲ１７はともにＣ１−４アルキル若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して５から６員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ２−３アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から８員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともにＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ１６とＲ１８は結合して６から７員環を形成し、ここに、Ｒ１６とＲ１８はともに−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ２４は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシル、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、水素、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル並びに非置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４並びに−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択され、又は一方のＲ３１が存在しないときには他方のＲ３１は＝Ｏであり、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ｊ及びｋは独立に０、１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項４】
式ＩＩの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
（式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−及び−Ｎ（ＣＯＲ１３）−から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣから選択され、
ＺはＣ又はＮであって、ここに、３個以下のＺはＮである。
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環及びフェニルから選択され、
前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−ＣＯＲ１３から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｒ２に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ２に結合したＺがＮであるときには、Ｒ２は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ３は、Ｒ３に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ３に結合したＺがＮであるときには、Ｒ３は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ４は、Ｒ４に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ４に結合したＺがＮであるときには、Ｒ４は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ５は、Ｒ５に結合したＺがＣであるときには、非置換若しくは１から６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、非置換若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換若しくは１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ並びに−ＣＯＲ１１から選択され、又はＲ５に結合したＺがＮであるときには、Ｒ５は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ６は、Ｒ６に結合したＺがＣであるときには、水素、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、非置換若しくは１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、又はＲ６に結合したＺがＮであるときには、Ｒ６は存在しないか、若しくはＯであり、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮであるときには、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２３−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、又はＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２であるときにはＲ７は存在せず、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｃ０−６アルキルは、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換され、又は前記フェニル若しくは前記複素環は第２の複素環と縮合しており、前記第２の複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、ＸがＣであるときには、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮであるとき又はＲ７及びＲ１０が結合した各炭素を二重結合が連結するときにはＲ８は存在せず、
又は、Ｒ７とＲ８は結合して１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オール、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成し、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ及びハロから独立に選択され、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は結合してフェニル若しくは複素環である環を形成し、
前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、同じ若しくは隣接原子上に一緒に存在する別個のＲ１２基は、環を形成するＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、水素、フェニル並びに非置換若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は結合して複素環を形成し、ここに、Ｒ２とＲ１９は−ＣＨ２（ＣＲ３１Ｒ３１）１−３−、−ＣＨ２−ＮＲ３２−、−ＮＲ２０−ＣＲ３１Ｒ３１−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＲ３１Ｒ３１−から選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換とすることができ、又は１から６個の置換基で置換することができ、該置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ２３は水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ２３はＣ１−５アルキルを介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ２５及びＲ２６は、＝Ｏ、水素、フェニル及び非置換又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３１は、水素、非置換若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏから独立に選択され、
Ｒ３２は、水素、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２並びに非置換又はフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、又はそれらが結合している炭素が不飽和であるときにはＲ３３及びＲ３４は存在せず、
Ｒ３５及びＲ３８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロ及び水素から独立に選択され、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシルから独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ３６とＲ３７は結合して環を形成し、ここに、Ｒ３６とＲ３７はともに−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−及び−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−から選択され、前記アルキルは、非置換であるか、又はオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル若しくはトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されており、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
破線は任意選択の単結合であり、したがって実線と一緒に使用される破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項５】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項６】
式ＩＩａの請求項２に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
【請求項８】
ＡがＮ又はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮ又はＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮ、Ｏ又はＣである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯ又はＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＮ又はＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＮ又はＣである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、非置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル並びに非置換又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された複素環から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨであり、又はＲ２とＲ１９がともにＣ２−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨであり、又はＲ２とＲ１９がともにＣ２−アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＣであるときに、Ｒ３が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであるときに、Ｒ３がＯであり、又は存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＮであるときに、Ｒ３がＯであり、又は存在しない、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ここに、ＶがＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルが、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から５個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、ここに、ＶがＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルが、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、水素、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＨＣＨ３、フェニル及び複素環から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＣであるときに、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、−ＣＮ及びフルオロから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７とＲ８が結合して１Ｈ−インデン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成し、ここに、前記環が、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１及び−複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換された、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３及び＝Ｏから独立に選択された、請求項２に記載の化合物。
本発明のある実施形態においては、Ｒ１６は、水素、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ、ヒドロキシル及び非置換若しくは１から６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【請求項３０】
Ｒ１６が、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１８が、水素、メチル及びメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１６とＲ１８がともに−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２６が＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２６が＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが１又は２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
【表１】
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項３８】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、炎症性及び免疫調節性障害又は疾患を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、リウマチ様関節炎を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４２】
不活性担体と請求項２に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項４３】
請求項２に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項４４】
請求項２に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、炎症性及び免疫調節性障害又は疾患を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【請求項４５】
請求項２に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、リウマチ様関節炎を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
【公表番号】特表２００７−５２２２１９（Ｐ２００７−５２２２１９Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５３１７９（Ｐ２００６−５５３１７９）
【出願日】平成１７年２月８日（２００５．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３８４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３７１
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月８日（２００５．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３８４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３７１
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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