ジアリールヒダントイン化合物
本発明は、ジアリールチオヒダントインを含めたジアリールヒダントイン化合物、ならびにこれらを合成するための方法、およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療においてこれらを使用するための方法に関する。過剰増殖性障害を治療するための方法であって、本発明の組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。本発明は、ＡＲに対して最小限のアゴニスト活性を伴いながら、強力なアンタゴニスト活性を有する一連の化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１】
を有する化合物であって、
ここで、Ｘはトリフルオロメチルおよびヨウ素からなる群より選択され、
ＷはＯおよびＮＲ５からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、メチル、および
【化２】
からなる群より選択され、
ここで、ＤはＳもしくはＯであり、ＥはＮもしくはＯであり、Ｇはアルキル、アリール、置換アルキルもしくは置換アリールであるか；またはＤはＳもしくはＯであり、Ｅ−Ｇは一緒になってＣ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、８個以下の炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換アルキル、ならびに、それらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、メチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルからなる群より選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルは、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、または置換カルバモイル（メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む）で必要に応じて置換され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、
そしてＲ３はメチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルのいずれでもない、化合物。
【請求項２】
Ｒ５が
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、化学式
【化４】
を有し、
ここで、Ｒ３はヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイルプロピル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルメチル、メチルスルホンカルバモイルプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルプロピル、カルボキシプロピル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、メトキシカルボニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイルエチル、およびヒドロキシエトキシカルボニルエチルからなる群より選択され、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともＨであるか、またはそれぞれ、ＦおよびＨ、もしくはＨおよびＦである、化合物。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１が両方ともＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＦおよびＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルカルバモイルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルカルバモイルであり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＦおよびＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基であり、そして
Ｒ３は、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、およびアルキルカルバモイルアルキルからなる群より選択され、そしてＲ４はＨまたはＦである、
化合物。
【請求項９】
Ｒ４が３−フルオロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基であり、ならびに
Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−１−ピペラジニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキル、および３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルからなる群より選択され、そしてＲ４はＦである、
化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、化学式：
【化５】
を有し、
ここで、Ｒ３は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アセトアミド、およびメタンスルホンアミドからなる群より選択され、そしてＲ４はＦおよびＨからなる群より選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、化学式：
【化６】
を有し、
ここで、Ｒ４はＦおよびＨからなる群より選択される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化７】
である、
化合物。
【請求項１４】
Ｔｉｅｒ１およびＴｉｅｒ２の化合物から選択される化合物。
【請求項１５】
化学式：
【化８】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式：
【化９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化学式：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
化学式：
【化１１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
化学式：
【化１２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１に従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項９に従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
過剰増殖性障害を治療するための方法であって、請求項２０に記載の薬学的組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記組成物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
過剰増殖性障害を治療するための方法であって、請求項２１に記載の組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記過剰増殖性障害がホルモン抵抗性前立腺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、静脈内注射によって、組織への注射によって、腹腔内に、経口的に、または鼻に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、溶液、分散液、懸濁液、散剤、カプセル、錠剤、丸薬、時限放出カプセル、時限放出錠剤、および時限放出丸薬からなる群より選択される形態を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、カプセル、錠剤、および丸薬からなる群より選択される形態を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、ＲＤ１６２’、ＲＤ１６２’’、ＲＤ１６９、もしくはＲＤ１７０、またはそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｎ−メチル−４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロベンズアミド［ＲＤ１６２］またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
化学式：
【化１３】
のジアリール化合物を合成する方法であって、
第１の極性溶媒中で、化合物Ｉ
【化１４】
を、化合物ＩＩ
【化１５】
と混合して、混合物を形成する工程、
該混合物を加熱する工程、
該第１の極性溶媒と同じであるかまたは異なる第２の溶媒、および酸水溶液を、該混合物に加える工程、
該混合物を還流する工程、
該混合物を冷却し、そして水と合わせる工程、ならびに
該混合物から該ジアリール化合物を分離する工程
を包含し、
ここで、Ｒ５１は、１〜４個の炭素原子のアルキル鎖を含み、Ｒ５２は、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、およびヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５３は、ＦおよびＨからなる群より選択される、方法。
【請求項３９】
Ｒ５１が１〜２個の炭素原子のアルキル鎖を含み、Ｒ５２がカルバモイルおよびメチルカルバモイルからなる群より選択され、そしてＲ５３がＦである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化学式：
【化１６】
の化合物を合成する方法であって、
ジメチルホルムアミド中で、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびＮ−メチル−４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−２−フルオロベンズアミドを混合して、第１の混合物を形成する工程、
該第１の混合物を加熱して、第２の混合物を形成する工程、
アルコールおよび酸を該第２の混合物に加えて、第３の混合物を形成する工程、
該第３の混合物を還流して、第４の混合物を形成する工程、
該第４の混合物を冷却する工程、
該第４の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４１】
請求項１６に記載の化合物［ＲＤ１６２’］を合成する方法であって、
ＤＭＦ中でＮ−メチル−２−フルオロ−４−（１，１−ジメチル−シアノメチル）−アミノベンズアミドおよび４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルを混合し、そして加熱して第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４２】
請求項１７に記載の化合物［ＲＤ１６２’’］を合成する方法であって、
Ｎ−メチル−２−フルオロ−４−（１−シアノシクロペンチル）アミノベンズアミド、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、およびＤＭＦを混合し、そして還流下で加熱して、第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４３】
請求項１８に記載の化合物［ＲＤ１６９］を合成する方法であって、
Ｎ，Ｎ−ジメチル ４−［４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル］ブタンアミド、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、およびＤＭＦを混合し、そして還流下で加熱して、第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項１９に記載の化合物［ＲＤ１７０］を合成する方法であって、
ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、および塩化オキサリルを混合して、第１の混合物を形成する工程；
４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）ブタンアミドを該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程；
トリエチルアミンを該第２の混合物に加えて、第３の混合物を形成する工程；
該第３の混合物を温め、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、第４の混合物を形成する工程；
該第４の混合物から有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４５】
化学式：
【化１７】
を有する化合物であって、
Ｒ５はＣＮまたはＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１１であり、
Ｒ６は、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲンであり、
Ａは硫黄（Ｓ）または酸素（Ｏ）であり、
ＢはＯまたはＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族または複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族または置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＯ）ＯＲ１１、（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＯ）Ｒ１１、（ＣＳ）Ｒ１１、（ＣＳ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＳ）ＯＲ１１、
【化１８】
からなる群より選択され、
ＤはＳもしくはＯであり、ＥはＮもしくはＯであり、そしてＧはアルキル、アリール、置換アルキル、もしくは置換アリールであるか；またはＤはＳもしくはＯであり、そしてＥ−Ｇは一緒になって、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、ハロアルキル、水素、アリール、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合されて、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
【化１９】
であり得る環を形成し、
Ｘは炭素または窒素であり、かつ該環の中の任意の位置にあり得、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、ジメチルカルバモイル置換アルキル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、カルバモイル置換アルキル、メタンスルホニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、ヒドロキシル置換アルケニル、カルバモイル置換アルケニル、メトキシカルボニル置換アルキル、シアノ置換アルキル、
【化２０】
、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯ）ＯＲ１１、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯ）Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１１、Ｏ（ＣＳ）Ｒ１１、ＮＲ１２（ＣＳ）Ｒ１１、ＮＨ（ＣＳ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＳ）ＯＲ１１、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族または複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族または、置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−１−ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルからなる群より選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は結合されて、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり得る環を形成し得る、化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、実質的なアンドロゲンレセプターアンタゴニスト活性を有し、ホルモン抵抗性前立腺癌細胞に対して実質的なアゴニスト活性を有さない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
方法であって：
請求項４５に記載の少なくとも１種の化合物を提供する工程；
該化合物について、アンドロゲンレセプター活性の阻害を測定し、該阻害が第１の所定のレベルよりも上であるか否かを決定する工程、
該化合物について、ホルモン抵抗性癌細胞中のアンドロゲンレセプター活性の刺激を測定し、該刺激が第２の所定のレベルよりも下であるか否かを決定する工程、
該阻害が該第１の所定のレベルよりも上であり、該刺激が該第２の所定のレベルよりも下である場合に、該化合物を選択する工程
を包含する、方法、
【請求項４８】
前記所定のレベルがビカルタミドのレベルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記阻害を測定する工程が、ＡＲ応答レセプター系または前立腺特異的抗原分泌系において、阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記刺激を測定する工程が、ＡＲ応答レセプター系または前立腺特異的抗原分泌系において、濃度の上昇による誘導倍率を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記阻害および／または刺激を測定する工程が、動物における腫瘍増殖に対する前記化合物の効果を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項１】
化学式：
【化１】
を有する化合物であって、
ここで、Ｘはトリフルオロメチルおよびヨウ素からなる群より選択され、
ＷはＯおよびＮＲ５からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、メチル、および
【化２】
からなる群より選択され、
ここで、ＤはＳもしくはＯであり、ＥはＮもしくはＯであり、Ｇはアルキル、アリール、置換アルキルもしくは置換アリールであるか；またはＤはＳもしくはＯであり、Ｅ−Ｇは一緒になってＣ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、８個以下の炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換アルキル、ならびに、それらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、メチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、メタンスルホニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルからなる群より選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルは、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、または置換カルバモイル（メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む）で必要に応じて置換され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、
そしてＲ３はメチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルのいずれでもない、化合物。
【請求項２】
Ｒ５が
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、化学式
【化４】
を有し、
ここで、Ｒ３はヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイルプロピル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルメチル、メチルスルホンカルバモイルプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルプロピル、カルボキシプロピル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、メトキシカルボニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイルエチル、およびヒドロキシエトキシカルボニルエチルからなる群より選択され、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともＨであるか、またはそれぞれ、ＦおよびＨ、もしくはＨおよびＦである、化合物。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１が両方ともＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＦおよびＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルカルバモイルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルカルバモイルであり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＦおよびＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基であり、そして
Ｒ３は、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、およびアルキルカルバモイルアルキルからなる群より選択され、そしてＲ４はＨまたはＦである、
化合物。
【請求項９】
Ｒ４が３−フルオロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基であり、ならびに
Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−１−ピペラジニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキル、および３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルからなる群より選択され、そしてＲ４はＦである、
化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、化学式：
【化５】
を有し、
ここで、Ｒ３は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アセトアミド、およびメタンスルホンアミドからなる群より選択され、そしてＲ４はＦおよびＨからなる群より選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、化学式：
【化６】
を有し、
ここで、Ｒ４はＦおよびＨからなる群より選択される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化７】
である、
化合物。
【請求項１４】
Ｔｉｅｒ１およびＴｉｅｒ２の化合物から選択される化合物。
【請求項１５】
化学式：
【化８】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式：
【化９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化学式：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
化学式：
【化１１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
化学式：
【化１２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１に従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項９に従う治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
過剰増殖性障害を治療するための方法であって、請求項２０に記載の薬学的組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記組成物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
過剰増殖性障害を治療するための方法であって、請求項２１に記載の組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の投薬量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記過剰増殖性障害がホルモン抵抗性前立腺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、静脈内注射によって、組織への注射によって、腹腔内に、経口的に、または鼻に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、溶液、分散液、懸濁液、散剤、カプセル、錠剤、丸薬、時限放出カプセル、時限放出錠剤、および時限放出丸薬からなる群より選択される形態を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、カプセル、錠剤、および丸薬からなる群より選択される形態を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、ＲＤ１６２’、ＲＤ１６２’’、ＲＤ１６９、もしくはＲＤ１７０、またはそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｎ−メチル−４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロベンズアミド［ＲＤ１６２］またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
化学式：
【化１３】
のジアリール化合物を合成する方法であって、
第１の極性溶媒中で、化合物Ｉ
【化１４】
を、化合物ＩＩ
【化１５】
と混合して、混合物を形成する工程、
該混合物を加熱する工程、
該第１の極性溶媒と同じであるかまたは異なる第２の溶媒、および酸水溶液を、該混合物に加える工程、
該混合物を還流する工程、
該混合物を冷却し、そして水と合わせる工程、ならびに
該混合物から該ジアリール化合物を分離する工程
を包含し、
ここで、Ｒ５１は、１〜４個の炭素原子のアルキル鎖を含み、Ｒ５２は、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、およびヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５３は、ＦおよびＨからなる群より選択される、方法。
【請求項３９】
Ｒ５１が１〜２個の炭素原子のアルキル鎖を含み、Ｒ５２がカルバモイルおよびメチルカルバモイルからなる群より選択され、そしてＲ５３がＦである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化学式：
【化１６】
の化合物を合成する方法であって、
ジメチルホルムアミド中で、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびＮ−メチル−４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−２−フルオロベンズアミドを混合して、第１の混合物を形成する工程、
該第１の混合物を加熱して、第２の混合物を形成する工程、
アルコールおよび酸を該第２の混合物に加えて、第３の混合物を形成する工程、
該第３の混合物を還流して、第４の混合物を形成する工程、
該第４の混合物を冷却する工程、
該第４の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４１】
請求項１６に記載の化合物［ＲＤ１６２’］を合成する方法であって、
ＤＭＦ中でＮ−メチル−２−フルオロ−４−（１，１−ジメチル−シアノメチル）−アミノベンズアミドおよび４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルを混合し、そして加熱して第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４２】
請求項１７に記載の化合物［ＲＤ１６２’’］を合成する方法であって、
Ｎ−メチル−２−フルオロ−４−（１−シアノシクロペンチル）アミノベンズアミド、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、およびＤＭＦを混合し、そして還流下で加熱して、第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４３】
請求項１８に記載の化合物［ＲＤ１６９］を合成する方法であって、
Ｎ，Ｎ−ジメチル ４−［４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル］ブタンアミド、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、およびＤＭＦを混合し、そして還流下で加熱して、第１の混合物を形成する工程；
アルコールおよび酸を該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程：
該第２の混合物を還流する工程；
該第２の混合物を冷却する工程；
該第２の混合物を水と合わせ、そして有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項１９に記載の化合物［ＲＤ１７０］を合成する方法であって、
ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、および塩化オキサリルを混合して、第１の混合物を形成する工程；
４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）ブタンアミドを該第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程；
トリエチルアミンを該第２の混合物に加えて、第３の混合物を形成する工程；
該第３の混合物を温め、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、第４の混合物を形成する工程；
該第４の混合物から有機層を抽出する工程；
該有機層から該化合物を単離する工程
を包含する、方法。
【請求項４５】
化学式：
【化１７】
を有する化合物であって、
Ｒ５はＣＮまたはＮＯ２またはＳＯ２Ｒ１１であり、
Ｒ６は、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲンであり、
Ａは硫黄（Ｓ）または酸素（Ｏ）であり、
ＢはＯまたはＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族または複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族または置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＯ）ＯＲ１１、（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＯ）Ｒ１１、（ＣＳ）Ｒ１１、（ＣＳ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＳ）ＯＲ１１、
【化１８】
からなる群より選択され、
ＤはＳもしくはＯであり、ＥはＮもしくはＯであり、そしてＧはアルキル、アリール、置換アルキル、もしくは置換アリールであるか；またはＤはＳもしくはＯであり、そしてＥ−Ｇは一緒になって、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、ハロアルキル、水素、アリール、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合されて、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
【化１９】
であり得る環を形成し、
Ｘは炭素または窒素であり、かつ該環の中の任意の位置にあり得、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイル置換アルキル、ジメチルカルバモイル置換アルキル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、カルバモイル置換アルキル、メタンスルホニル、４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、ヒドロキシル置換アルケニル、カルバモイル置換アルケニル、メトキシカルボニル置換アルキル、シアノ置換アルキル、
【化２０】
、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯ）ＯＲ１１、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯ）Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１１、Ｏ（ＣＳ）Ｒ１１、ＮＲ１２（ＣＳ）Ｒ１１、ＮＨ（ＣＳ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＳ）ＯＲ１１、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族または複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族または、置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、メチルスルホンカルバモイル置換アルキル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミド、カルバモイル置換アルキル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−１−ピペラジニル、ヒドロキシエチルカルバモイル置換アルキル、ヒドロキシエトキシカルボニル置換アルキル、３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルからなる群より選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは置換複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は結合されて、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり得る環を形成し得る、化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、実質的なアンドロゲンレセプターアンタゴニスト活性を有し、ホルモン抵抗性前立腺癌細胞に対して実質的なアゴニスト活性を有さない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
方法であって：
請求項４５に記載の少なくとも１種の化合物を提供する工程；
該化合物について、アンドロゲンレセプター活性の阻害を測定し、該阻害が第１の所定のレベルよりも上であるか否かを決定する工程、
該化合物について、ホルモン抵抗性癌細胞中のアンドロゲンレセプター活性の刺激を測定し、該刺激が第２の所定のレベルよりも下であるか否かを決定する工程、
該阻害が該第１の所定のレベルよりも上であり、該刺激が該第２の所定のレベルよりも下である場合に、該化合物を選択する工程
を包含する、方法、
【請求項４８】
前記所定のレベルがビカルタミドのレベルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記阻害を測定する工程が、ＡＲ応答レセプター系または前立腺特異的抗原分泌系において、阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記刺激を測定する工程が、ＡＲ応答レセプター系または前立腺特異的抗原分泌系において、濃度の上昇による誘導倍率を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記阻害および／または刺激を測定する工程が、動物における腫瘍増殖に対する前記化合物の効果を測定することを含む、請求項４７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【公表番号】特表２００８−５４０５２３（Ｐ２００８−５４０５２３Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１１１４（Ｐ２００８−５１１１１４）
【出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１４１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２４１１８
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０００２５５０３）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１４１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２４１１８
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０００２５５０３）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (26)
【Ｆターム（参考）】
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