スタチンの調製方法
【課題】本発明は、スタチン、特にピタバスタチンの調製に有用なβ−ケトエステル構造（β−ｋｅｔｏｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有する合成中間体の新規の調製方法に関する。
【解決手段】スタチン、特にピタバスタチンの調製に有用なβ−ケトエステル合成中間体の調製方法。
【解決手段】スタチン、特にピタバスタチンの調製に有用なβ−ケトエステル合成中間体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スタチン、特にピタバスタチンの調製に有用なβ−ケトエステル構造（β−ｋｅｔｏｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有する合成中間体の新規の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
スタチンは、コレステロール血症の治療に有用な医薬品の一クラスである。スタチンの作用機序は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｉｃ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）（ＨＭＧ−ＣｏＡ）活性の阻害剤として働き、したがって肝臓中のコレステロール合成を阻害する能力に関連付けられる。スタチンの分子構造は通常、下に示すような部分Ａおよび側鎖からなる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、太線の結合
【０００５】
【化２】
【０００６】
は、単結合
【０００７】
【化３】
【０００８】
または二重結合
【０００９】
【化４】
【００１０】
である。］
スタチンの活性は、事実上、ＨＭＧ−ＣｏＡの３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル部分を模倣する３，５−ジヒドロキシヘプタン酸残基から実質的になる側鎖の存在に起因している。
【００１１】
Ｃ−３の（Ｒ）配置およびヒドロキシル間の対応するｓｙｎ配置が、高レベルの阻害活性を得るのに必須であることが証明された。現在までに開発され発売されたスタチンのすべてで、解決されるべき主要な化学上の問題は３，５−ジヒドロキシヘプタン酸の光学活性残基の合成である。この問題はこれまで、酵素および細菌学の方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 362-365を参照）および合成法（Helvetica Chimica Acta, 2007, 1069-1081）等の種々様々の方法を使用することにより解決されてきた。現在利用されている合成法には、この酸のエナンチオ選択的な合成が関わる方法もあれば、ラセミ体の形成および続く分割を引き起こす方法もある。これらの方法すべてで、光学活性合成中間体が生成されるが、これは、現在市販されており、スタチンの構造に挿入すると、光学活性形態で前述の側鎖を合成できるようになる。
【００１２】
ラセミ体の分割が関わる合成方法、または薬局方の仕様に合った光学純度が十分に高い派生物を生じない酵素法の場合には、鏡像体過剰率の値、および通常の化学的純度を増加させる処理（ジアステレオマー塩のキラルＨＰＬＣ、または結晶化での精製等）が、９９．５％を超える不斉収率値を要求されるスタチンを得るために必要である。
【００１３】
最初のスタチンは、ペニシリウム・シトリヌム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒｉｎｕｍ）から単離されたメバスタチンだった。このペニシリウム・シトリヌムは、半合成スタチンであるプラバスタチンの合成にも続けて使用された。完全に天然由来である半合成プラバスタチンおよびロバスタチン等の現在市販されているスタチンは、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎの単結合（上に記載した式中で太線で示した結合）でＡ核に結合する側鎖を有することを特徴としている。しかしながら最近、非常に高度な生物学的活性を有するロスバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン等の完全な合成型スタチンが、市場で広く普及するようになった。前記スタチンは、厳密な（Ｅ）型のＣ＝Ｃ二重結合（上に記載した式中で太線で示した結合）でスタチンのＡ核に結合する側鎖が特徴であるが、通常、複雑な芳香族構造を有する。もう一度述べると、二重結合の絶対配置の問題を解決する方法は、多種多様であり、提案された合成は連続的および収束的なものであった。特に、しかしながら、（Ｅ）型の二重結合を有するスタチンの収束的形成のための方法が開発され最適化されている。これらの方法は、適切なアルデヒドでオレフィン化反応を行い（Ｅ）型の二重結合を形成する伝統的な方法に基づいており、これによってスタチンの芳香族部分または側鎖のいずれかで（Ｅ）型の二重結合が形成できる。オレフィン化反応には、ウィッティヒ反応、ホーナーエモンズ反応、またはジュリア反応があり、フルバスタチンに関して、Organic Process Research & Development 2001, 5, 519-527に明確に要約されている。
【００１４】
これらの方法により様々なスタチンが生産され、大きな商業的成功を収めたが、前記合成は、Ｚ型二重結合を有するスタチン不純物の形成に関した位置選択性の問題、高価な試薬、および、デリケートで、高度な反応条件下でその場で調製する必要のある有機塩基の使用に関連したコストの問題、およびウィッティヒ反応で使用されるホスホランとホスホネートの場合には、有機リンを含む廃液処理の問題など、多くの場面で問題をいまだに抱えている。
【００１５】
したがってスタチン、特に明細書で示した式（Ｉ）を有し、側鎖およびＡ核の間で（Ｅ）配置の−Ｃ＝Ｃ−二重結合を含むスタチンおよびスタチンの合成に有用な中間体を調製するための、より有利な代替法が求められている。前記の新規な方法は、特に、より簡単に工業的に拡張可能であり、好ましくは、より安定的でより廉価な試薬を用い、同時に高収率であり、環境により適合しかつ容易に処理できる廃液を扱うべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の概要
今や驚くべきことに、（Ｅ）配置の二重結合−Ｃ＝Ｃ−を含む式（Ｉ）のスタチンを、クネーフェナーゲル縮合によって得られる式（ＩＩ）の中間体から調製できることが発見された。得られた式（ＩＩ）の中間体は、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する。
発明の詳細な開示
本発明の目的は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ａはスタチン残基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である］
触媒の存在下、必要な場合には溶媒中で、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを、
Ａ-ＣＨＯ（ＩＩＩ）
［式中、Ａは前述の定義の通りである］
式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩と縮合させ、
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、ＰおよびＲ１は前述の定義の通りである］
続いて自発的に脱炭酸させることを含む。
【００２１】
例として、Ａは、ピタバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンおよびベルバスタチンから選択されるスタチンの残基であり得る。前記残基は、下に記載した環状構造のうちの１つによって表すことができる。
【００２２】
【化７】
【００２３】
式中、点線は、側鎖がスタチン残基に結合している位置を示す。残基Ａは、ピタバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンの核であることが好ましい。
【００２４】
Ｐは、糖化学で使用される保護基のうちの１つであり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、非置換であっても、ヒドロキシ、アセトキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されていてもよい。
【００２６】
シクロアルキル基は、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルであってもよい。
【００２７】
アリール基は、例えばＣ６−Ｃ１２アリール基であり、好ましくはフェニールまたはナフチル、特にフェニールである。
【００２８】
アリールＣ６−Ｃ１２アルキル基では、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アセトキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており、アリールは、例えばベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはベンジルである。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の間のクネーフェナーゲル縮合は、特に触媒の存在下で、既知の方法によって実行できる。
【００３０】
より詳細には、触媒は、塩基性もしくは酸性の有機もしくは無機の触媒、またはアミノ酸触媒であってもよい。
【００３１】
有機塩基触媒は、弱塩基または強塩基の、環状または非環状のいずれかの二級アミンおよび三級アミンまたはその塩から選択でき、例えば、ピペリジンまたはその塩、典型的には酢酸塩である。
【００３２】
無機塩基触媒は、例えば、アルカリ金属、好ましくはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または水酸化物から選択できる。
【００３３】
あるいは、クネーフェナーゲル縮合はルイス酸触媒を用いて実行できる。ルイス酸は、例えば、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉテトライソプロポキシド、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３エーテラート、ランタニド系列の遷移金属のハロゲン化物、例えば、塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩、好ましくは無水および含水形態のトリフルオロメタンスルホン酸ランタンから選択できる。
【００３４】
アミノ酸は、例えばα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、またはε−アミノ酸であってもよく、α−アミノ酸の場合は、側鎖で天然または合成由来の残基を有することができる。前記アミノ酸は、例えば、グリシン、α−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、Ｌ，α−アミノアジピン酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、タウリンおよびＬ−フェニルセリンを含む群から選択できる。アミノ酸は、グリシン、α−アラニン、β−アラニン、δ−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、より好ましくはβ−アラニンからなる群から選択されることが好ましい。
【００３５】
クネーフェナーゲル縮合は、必要な場合には、溶媒中、例えば、極性非プロトン性溶媒、典型的にはアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン、好ましくはジメチルアセトアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド中で；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；塩素系溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくはクロロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸メチル；非極性非プロトン性溶媒、典型的にはトルエン；または極性プロトン性溶媒、例えば水もしくはＣ１−Ｃ５アルカノール、好ましくはメタノール、または前記溶媒の２つ以上の混合物、好ましくは前記溶媒の２つもしくは３つの混合物から選択される溶媒中で実行できる。
【００３６】
反応は、約０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度、好ましくは約２５℃〜８５℃、より好ましくは３５℃〜４５℃で実行できる。
【００３７】
式（ＩＩ）の得られた粗化合物は、（Ｅ）配置の二重結合を有し、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する。
【００３８】
本発明のさらなる目的は、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の、好ましくは約０．０１〜０．１％の範囲の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩である。
【００３９】
このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、既知の方法、例えばWO0306439に記載の以下のスキームに従って、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩に変換することができる。
【００４０】
【化８】
【００４１】
式中、Ａ、ＰおよびＲ１は前述の定義の通りである。
【００４２】
したがって、本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物から出発して得られた式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩
【００４３】
【化９】
【００４４】
［式中、Ａはスタチン残基である］
に変換することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）［式中、Ａはピタバスタチン残基である］の化合物の塩は、次式（ＩＸ）を有する、（Ｒ）−ナフチルエチルアミン［（Ｒ）−ＮＥＡ］との塩である。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
実際、驚くべきことに、式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、例えば有機溶媒、好ましくはケトン、典型的にはアセトン、アルカノール、典型的にはイソプロパノール、または上記の混合物、もしくは上記のうち１つまたは２つと水との混合物からの結晶化により単離して、いずれも９９％以上、典型的には９９．５％以上の高レベルの化学的純度および光学純度の両方を有する生成物を得ることができることが発見された。
【００４８】
より詳細には、このような高純度の式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、別のピタバスタチン塩、例えばカルシウム塩に既知の方法で変換できる。
【００４９】
このような高純度の式（ＩＸ）の塩を使用して、上記のように得られたピタバスタチン塩は、ひいてはいずれも９９％以上、典型的には９９．５％以上の高レベルの化学的純度および光学純度を有する。
【００５０】
前記変換を、例えば、式（ＩＸ）の塩の水溶液を酸で処理し、次いで有機溶媒、例えばカルボン酸アルキルエステル、特に酢酸エチル、またはエーテル、特にｔ−ブチルメチルエーテルで抽出して実行して、ピタバスタチン溶液を得、これは任意で別の薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩に変換できる。
【００５１】
酸は、例えば有機酸または無機酸の水溶液、好ましくはＨＣｌ水溶液であり得る。
【００５２】
したがって、本発明のさらなる目的は、ピタバスタチンまたはその塩の精製方法であって、ピタバスタチンまたはその塩を、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩に変換し、結晶形態で単離し、続いてピタバスタチンまたはその別の塩に変換することを含む方法である。
【００５３】
特に固体、好ましくは結晶形態の、式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、新規の化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、フルバスタチンの場合には、例えばOrganic Process Research & Development 2001, 5, 519-527にある記述のように調製することができ、また、この市販品を入手できる。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩は、式（Ｖ）の化合物またはその塩から出発して、エステル基Ｒ２の選択的開裂により調製でき、
【００５６】
【化１１】
【００５７】
式中、Ｐは前述の定義の通りであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり；および、Ｒ１は前述の定義の通りである。式（Ｖ）の化合物で、Ｒ１が水素とは異なる場合、Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよい。Ｒ２はベンジルであり、Ｒ１はメチルであることが好ましい。
【００５８】
Ｒ２は、Ｐ保護に関して選択的に、Ｒ１が水素ではない場合Ｒ１基に対して任意選択で、式（ＩＶ）の遊離カルボン酸を与えるために除去できることが好ましい。例として、本発明の好ましい態様によれば、式（Ｖ）の化合物で、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がベンジルである場合、既知の方法で触媒水素化によってベンジル基を開裂できる。
【００５９】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物またはその塩は新規であり、本発明のさらなる目的である。
【００６０】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）のスタチンの調製方法における式（ＩＶ）の化合物の使用である。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物またはその塩は、溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の化合物またはその塩と式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とを反応させることによって調製でき、
【００６２】
【化１２】
【００６３】
式中、Ｐ、Ｒ１およびＲ２は前述の定義の通りであり、Ｘは脱離基であり、好ましくはハロゲン、特に塩素、またはイミダゾールである。溶媒は、好ましくはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは非極性非プロトン性溶媒であり、典型的にトルエンである。
【００６４】
Ｒ２が前述の定義の通りであり、好ましくはベンジルであるマロン酸モノエステル（ＶＩ）は、最初に少なくとも２当量のグリニャール試薬、例えば塩化イソプロピルマグネシウムでの処理により、そのマグネシウム塩に変換することができる。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物と自発脱炭酸で反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は市販されており、または既知の方法でマロン酸のモノエステル化によって調製できる。
【００６６】
さらには、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩のカルボキシ官能基の活性化によって調製でき、
【００６７】
【化１３】
【００６８】
式中、Ｐ、Ｒ１およびＸは前述の定義の通りである。
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）のカルボキシル酸は、例えばＸが塩素である場合、塩化チオニルを使用して、Ｘがイミダゾールである場合、カルボニルジイミダゾールを使用して活性化できる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販品を入手でき、またはJ.Org.Chem.1994、59、7849-7854に例えば報告されているように、前述で定義した保護基Ｐで保護されたヒドロキシグルタル無水物の化学的な非対称化によって、もしくはAngew.Chem.Int.and.2005, 44, 362-365に開示されたような酵素的非対称化によって、調製できる。
【００７１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば薬学的に許容される塩である。
【００７２】
必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物はその塩に変換でき、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の塩は既知の方法によって遊離酸に変換できる。
【００７３】
下記の例で本発明を説明する。
例１
式（ＶＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタノアート
（Ｓ）−マンデル酸ベンジル（６ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃まで冷却し、その中にＢｕＬｉ２．５Ｍのヘキサン溶液（１０．９ｍＬ、２７．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ペンタン二酸無水物（６．０５ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間磁気撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および蒸発させる。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ４：１）で精製し、得られた生成物を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ジメチルジカルボナート（２．４７ｍＬ、２３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、２５℃で２０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。得られた無色の油を酢酸エチル（９０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を、Ｈ２雰囲気下、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）存在下２０℃で１０時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。粗反応物（不純物としてフェニル酢酸を含む）をＮ２雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．０２ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、２０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３０：７０）により精製する。淡黄色の油２．８５ｇが得られる（４ステップで収率４１．６％）。
【００７４】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）；４．５４〜５．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．０４〜２．９６（ｓ，２Ｈ）；２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）；０．６２（ｓ，９Ｈ）；−０．１（ｓ，３Ｈ）、−０．２１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．３６；１６７．１９；１３６．０６；１３０．４７；１１５．６８；６５．６９；５１．１１；４２．３５；４１．４１；２４．９５；１７．１７；−５．５８；−５．７９。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｎａ］+。
例２
式（Ｖ）の化合物の合成：（Ｒ）−１−ベンジル７−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキソヘプタンジオアート
塩化イソプロピルマグネシウム（１５．１０ｍＬ、３０．２０ｍｍｏｌＴＨＦ中２Ｍ）を、マロン酸モノベンジル（２．９３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液へＮ２雰囲気下０℃で滴下添加する。０℃で３０分後、溶液を５０℃で３０分加熱し、再び０℃に冷却し、そこに例１のように調製した（ＶＩＩ）（４．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２８ｍＬ）をゆっくり添加する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌを添加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機相を１ＭのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。３．７４ｇの黄色の油が、７３％の収率で得られる。
【００７５】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２〜７．２８（ｍ，５Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．５７〜４．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ）；２．５１〜２．３７（ｍ，２Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２００．２３；１７０．７６；１６６．２４；１３４．９３；１２８．１４；１２７．９５；１２７．８３；１２７．６６；６６．６１；６５．０６；５１．０４；４９．８９；４９．５４；４１．６５；２５．２６；１７．４２；−５．２９；−５．４５。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｎａ］+。
例３
式（ＶＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタノアート
（Ｒ）−マンデル酸ベンジル（４９．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、ヘキシルリチウム２．３ＭのＴＨＦ（９７ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、滴下添加する。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ペンタン二酸無水物（５０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間磁気撹拌する。反応物を−１５℃まで温め、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をシクロヘキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、２０℃で１６時間撹拌する。沈殿した固形物をろ過し、シクロヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させる。得られた油をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＭｅＯＮａ２５％のＭｅＯＨ溶液（３７０ｍｌ）に添加し、Ｎ２雰囲気下、撹拌下で７℃に維持する。添加の完了後、混合物を７℃で１時間反応させ、次いで６．５％のＨＣｌ溶液（１０００ｍｌ）へ注ぐ。混合物を１０分間反応させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および蒸発させる。得られた油をトルエンに溶解させ、５％のＫ２ＣＯ３溶液で抽出し、水相をトルエンで洗浄し、３７％のＨＣｌで処理する。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗反応物をＮ２雰囲気下、トルエンで可溶化させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．８ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。混合物を、２０℃で２時間、次いで５℃で１時間撹拌する。懸濁物をろ過し、得られたトルエン溶液は例２に記述したように後のステップで直接使用される。
例４
式（ＩＶ）の化合物の合成：（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−３，７−ジオキソヘプタン酸
例２のように調製した化合物（Ｖ）（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ溶液（３０ｍＬ）を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）存在下、室温で２時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒は減圧下３０℃で蒸発除去させる。粗反応物（８８５ｍｇ）はこれ以上精製をせずに後の調製で使用する。
【００７６】
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｎａ］+
例５
式（ＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（２−シクロプロピル−４−（−４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−５−オキソヘプタ−６−エノエート
例４のように得た化合物（ＩＶ）（８８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下ＤＭＦ（４ｍＬ）で可溶化させ、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（２７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１５分間磁気撹拌し、次いで４０℃で１０時間加熱する。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。２８０ｍｇの淡黄色の油が５５％の収率で得られる。
【００７７】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．３６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１９〜７．１６（ｍ，４Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；４．５７〜４．５４（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；２．７４〜２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．５０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．３８〜１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．０５〜１．０３（ｍ，２Ｈ）；０．７９（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｓ，３Ｈ）；−０．０２（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．８０；１７０．８９；１６３．４０；１６０．９３；１５９．５１；１４６．９６；１４５．５７；１３９．７０；１３３．７２；１３１．８６；１３１．２７；１３１．２１；１２９．３５；１２８．５７；１２６．６３；１２５．８０；１２５．４６；１２５．２５；１１５．３９；１１５．１８；６５．４７；５１．０３；４７．６１；４１．９５；２５．２３；１７．４３；１５．８９；１０．２３；１０．１６；−５．２０；−５．４２。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ５７０［Ｍ＋Ｎａ］+。
例６
式（Ｉ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩）
例５のように調製された（ＩＩ）（７３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ）を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を、２０℃で４時間撹拌する。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３：２）により精製する。得られた固形物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させる。次いで、この溶液を、ＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１ＭのジエチルメトキシボランのＴＨＦ（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を懸濁させた無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下添加する。反応混合物を−７８℃で撹拌し、３０分後にＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた残留物はＡｃＯＥｔ（６ｍＬ）に溶解させ、溶液を５０℃に加熱する。３５％のＨ２Ｏ２水溶液（２８６μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間磁気撹拌し、次いで、塩類溶液（６ｍＬ）を添加し、５０℃で２０分間静置する。最後に、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍｌのＨ２Ｏ中２２３ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃でさらに５分間撹拌する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３：２）により精製する。得られた黄色固形物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨで処理する。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下４０℃で蒸発除去する。残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＣａＣｌ２水溶液（１０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。直ちに形成された白色固形物を２０℃で１０時間撹拌する。沈殿物を、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下４０℃で４時間乾燥させる。ピタバスタチンカルシウム塩３４８ｍｇが白色固形物として得られる。
【００７８】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３６〜７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；６．０３（ｂｓ，１Ｈ）；５．５６（ｄｄ，Ｊ1＝５，Ｊ2＝１６，１Ｈ）；４．８６（ｂｓ，１Ｈ）；４．１１〜４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．５８〜３．５６（ｓ，１Ｈ）；２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．３８〜１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．１９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）；１．００〜０．９７（ｍ，２Ｈ）；０．８３〜０．７７（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７８．１３；１６３．０４；１６０．５９；１６０．５０；１４５．９４；１４３．６８；１４２．２８；１３３．１２；１３２．１９；１３１．８９；１２９．６７；１２８．８１；１２８．３９；１２５．７１；１２３．１０；１１５．３６；１１５．１５；６８．８５；６５．６７；４４．５０；４３．７９；１５．３８；１０．７５。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｎａ］+。
例７
式（ＩＶ）の化合物の合成：（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−３，７−ジオキソヘプタン酸
例２のように調製された化合物（Ｖ）（４６．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ溶液（１．３Ｌ）を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）存在下、室温で３時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒を減圧下３０℃で蒸発除去する。粗反応物（３６．６ｇ）はこれ以上精製せずに後の調製で使用する。
【００７９】
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｎａ］+
例８
式（ＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（２−シクロプロピル−４−（−４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−５−オキソヘプタ−６−エノエート
例７のように得た化合物（ＩＶ）（３６．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下トルエン（５５０ｍＬ）で可溶化させ、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（１００．５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、３当量）、４Åモレキュラーシーブ（７０ｇ）およびβ−アラニン（３０．７ｇ、３４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。混合物を、４０℃で１６時間機械撹拌下に置く。溶液をパーライトでろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油をＡｃＯＥｔに溶解し、１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をヘキサン（４３０ｍｌ）に添加し、懸濁液を４０℃で３時間加熱し、次いで室温で１６時間以上を冷却する。固形物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させる。得られた油はこれ以上精製をせずに後の調製で使用する。
例９
式（ＩＸ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（Ｒ）−ＮＥＡ塩
例８のように調製した（ＩＩ）（２７．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４７０ｍＬ）を０℃にし、２ＭのＨＣｌ（６５ｍＬ、１２７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加する。混合物を、２０℃で１６時間撹拌する。(Il)有機溶媒を、減圧下で蒸発除去し、ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製する。得られた固形物（１６．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５５ｍＬ）に溶解する。次いで、この溶液を、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．４当量）および１ＭのジエチルメトキシボランのＴＨＦ（３８ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ、１当量）を懸濁させた無水ＴＨＦ（２１５ｍＬ）溶液に滴下添加し、−７８℃で維持する。反応混合物を−７８℃で撹拌し、１時間後にＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた残留物をＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５０℃で加熱する。３５％のＨ２Ｏ２水溶液（１０．５ｍｌ、１１５．８ｍｍｏｌ、３．０８当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間磁気撹拌する。その後、混合物に塩類溶液（２３０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間静置する。最後にＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（Ｈ２Ｏ１２０ｍｌ中６．６ｇ）を添加し、５０℃でさらに１０分間撹拌する。有機相を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた固形物をＭｅＯＨ（３１５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理する。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで有機溶媒を４０℃減圧下で蒸発除去する。得られた水相をメチル−ｔ−ブチルエーテルおよびＡｃＯＥｔで洗浄し、１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ＝４．５とし、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮し、残留物をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アセトン（１８ｍＬ）に（Ｒ）−ＮＥＡ（６．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶解して得られた溶液を添加する。添加の完了後、白色固形沈殿物にヘキサン（５０ｍＬ）を滴下添加し、懸濁液を２０℃で１６時間撹拌し、次いでろ過し、その後、固形物を、アセトンおよびイソプロパノール／水から繰り返し再結晶させる。７．１ｇの表題化合物が、化学的純度および光学純度が９９．５％である結晶性白色固形物として得られる。
【００８０】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．６１〜７．４３（ｍ，５Ｈ）；７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１９〜７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５４〜５．４７（ｍ，４Ｈ）；５．１１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２４〜４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．８２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）；２．４７〜２．３６（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｄ，２Ｈ）；１．６６（ｄ，３Ｈ）；１．３８〜１．１９（ｍ，３Ｈ）；１．１５〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。
例１０
式（Ｉ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩）
例９のように得られた式（ＩＸ）の化合物（７．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を水／ＡｃＯＥｔの二相性混合物（３０ｍｌ／９０ｍｌ）に懸濁させる。１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨ＝４．１とする。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、混合有機相に水（１５０ｍｌ）および３０％のＮａＯＨを加えｐＨ＝１０とする。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄する。水溶液に、ＣａＣｌ２*2Ｈ２Ｏ水溶液（５３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．６当量）をゆっくり滴下添加する。直ちに形成された白色固形物を２０℃で１６時間撹拌する。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下４０℃で４時間乾燥させる。ピタバスタチンカルシウム塩３．４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られる。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スタチン、特にピタバスタチンの調製に有用なβ−ケトエステル構造（β−ｋｅｔｏｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有する合成中間体の新規の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
スタチンは、コレステロール血症の治療に有用な医薬品の一クラスである。スタチンの作用機序は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｉｃ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）（ＨＭＧ−ＣｏＡ）活性の阻害剤として働き、したがって肝臓中のコレステロール合成を阻害する能力に関連付けられる。スタチンの分子構造は通常、下に示すような部分Ａおよび側鎖からなる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、太線の結合
【０００５】
【化２】
【０００６】
は、単結合
【０００７】
【化３】
【０００８】
または二重結合
【０００９】
【化４】
【００１０】
である。］
スタチンの活性は、事実上、ＨＭＧ−ＣｏＡの３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル部分を模倣する３，５−ジヒドロキシヘプタン酸残基から実質的になる側鎖の存在に起因している。
【００１１】
Ｃ−３の（Ｒ）配置およびヒドロキシル間の対応するｓｙｎ配置が、高レベルの阻害活性を得るのに必須であることが証明された。現在までに開発され発売されたスタチンのすべてで、解決されるべき主要な化学上の問題は３，５−ジヒドロキシヘプタン酸の光学活性残基の合成である。この問題はこれまで、酵素および細菌学の方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 362-365を参照）および合成法（Helvetica Chimica Acta, 2007, 1069-1081）等の種々様々の方法を使用することにより解決されてきた。現在利用されている合成法には、この酸のエナンチオ選択的な合成が関わる方法もあれば、ラセミ体の形成および続く分割を引き起こす方法もある。これらの方法すべてで、光学活性合成中間体が生成されるが、これは、現在市販されており、スタチンの構造に挿入すると、光学活性形態で前述の側鎖を合成できるようになる。
【００１２】
ラセミ体の分割が関わる合成方法、または薬局方の仕様に合った光学純度が十分に高い派生物を生じない酵素法の場合には、鏡像体過剰率の値、および通常の化学的純度を増加させる処理（ジアステレオマー塩のキラルＨＰＬＣ、または結晶化での精製等）が、９９．５％を超える不斉収率値を要求されるスタチンを得るために必要である。
【００１３】
最初のスタチンは、ペニシリウム・シトリヌム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒｉｎｕｍ）から単離されたメバスタチンだった。このペニシリウム・シトリヌムは、半合成スタチンであるプラバスタチンの合成にも続けて使用された。完全に天然由来である半合成プラバスタチンおよびロバスタチン等の現在市販されているスタチンは、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎの単結合（上に記載した式中で太線で示した結合）でＡ核に結合する側鎖を有することを特徴としている。しかしながら最近、非常に高度な生物学的活性を有するロスバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン等の完全な合成型スタチンが、市場で広く普及するようになった。前記スタチンは、厳密な（Ｅ）型のＣ＝Ｃ二重結合（上に記載した式中で太線で示した結合）でスタチンのＡ核に結合する側鎖が特徴であるが、通常、複雑な芳香族構造を有する。もう一度述べると、二重結合の絶対配置の問題を解決する方法は、多種多様であり、提案された合成は連続的および収束的なものであった。特に、しかしながら、（Ｅ）型の二重結合を有するスタチンの収束的形成のための方法が開発され最適化されている。これらの方法は、適切なアルデヒドでオレフィン化反応を行い（Ｅ）型の二重結合を形成する伝統的な方法に基づいており、これによってスタチンの芳香族部分または側鎖のいずれかで（Ｅ）型の二重結合が形成できる。オレフィン化反応には、ウィッティヒ反応、ホーナーエモンズ反応、またはジュリア反応があり、フルバスタチンに関して、Organic Process Research & Development 2001, 5, 519-527に明確に要約されている。
【００１４】
これらの方法により様々なスタチンが生産され、大きな商業的成功を収めたが、前記合成は、Ｚ型二重結合を有するスタチン不純物の形成に関した位置選択性の問題、高価な試薬、および、デリケートで、高度な反応条件下でその場で調製する必要のある有機塩基の使用に関連したコストの問題、およびウィッティヒ反応で使用されるホスホランとホスホネートの場合には、有機リンを含む廃液処理の問題など、多くの場面で問題をいまだに抱えている。
【００１５】
したがってスタチン、特に明細書で示した式（Ｉ）を有し、側鎖およびＡ核の間で（Ｅ）配置の−Ｃ＝Ｃ−二重結合を含むスタチンおよびスタチンの合成に有用な中間体を調製するための、より有利な代替法が求められている。前記の新規な方法は、特に、より簡単に工業的に拡張可能であり、好ましくは、より安定的でより廉価な試薬を用い、同時に高収率であり、環境により適合しかつ容易に処理できる廃液を扱うべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の概要
今や驚くべきことに、（Ｅ）配置の二重結合−Ｃ＝Ｃ−を含む式（Ｉ）のスタチンを、クネーフェナーゲル縮合によって得られる式（ＩＩ）の中間体から調製できることが発見された。得られた式（ＩＩ）の中間体は、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する。
発明の詳細な開示
本発明の目的は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ａはスタチン残基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である］
触媒の存在下、必要な場合には溶媒中で、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを、
Ａ-ＣＨＯ（ＩＩＩ）
［式中、Ａは前述の定義の通りである］
式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩と縮合させ、
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、ＰおよびＲ１は前述の定義の通りである］
続いて自発的に脱炭酸させることを含む。
【００２１】
例として、Ａは、ピタバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンおよびベルバスタチンから選択されるスタチンの残基であり得る。前記残基は、下に記載した環状構造のうちの１つによって表すことができる。
【００２２】
【化７】
【００２３】
式中、点線は、側鎖がスタチン残基に結合している位置を示す。残基Ａは、ピタバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンの核であることが好ましい。
【００２４】
Ｐは、糖化学で使用される保護基のうちの１つであり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、非置換であっても、ヒドロキシ、アセトキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されていてもよい。
【００２６】
シクロアルキル基は、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルであってもよい。
【００２７】
アリール基は、例えばＣ６−Ｃ１２アリール基であり、好ましくはフェニールまたはナフチル、特にフェニールである。
【００２８】
アリールＣ６−Ｃ１２アルキル基では、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アセトキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており、アリールは、例えばベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはベンジルである。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の間のクネーフェナーゲル縮合は、特に触媒の存在下で、既知の方法によって実行できる。
【００３０】
より詳細には、触媒は、塩基性もしくは酸性の有機もしくは無機の触媒、またはアミノ酸触媒であってもよい。
【００３１】
有機塩基触媒は、弱塩基または強塩基の、環状または非環状のいずれかの二級アミンおよび三級アミンまたはその塩から選択でき、例えば、ピペリジンまたはその塩、典型的には酢酸塩である。
【００３２】
無機塩基触媒は、例えば、アルカリ金属、好ましくはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または水酸化物から選択できる。
【００３３】
あるいは、クネーフェナーゲル縮合はルイス酸触媒を用いて実行できる。ルイス酸は、例えば、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉテトライソプロポキシド、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３エーテラート、ランタニド系列の遷移金属のハロゲン化物、例えば、塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩、好ましくは無水および含水形態のトリフルオロメタンスルホン酸ランタンから選択できる。
【００３４】
アミノ酸は、例えばα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、またはε−アミノ酸であってもよく、α−アミノ酸の場合は、側鎖で天然または合成由来の残基を有することができる。前記アミノ酸は、例えば、グリシン、α−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、Ｌ，α−アミノアジピン酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、タウリンおよびＬ−フェニルセリンを含む群から選択できる。アミノ酸は、グリシン、α−アラニン、β−アラニン、δ−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、より好ましくはβ−アラニンからなる群から選択されることが好ましい。
【００３５】
クネーフェナーゲル縮合は、必要な場合には、溶媒中、例えば、極性非プロトン性溶媒、典型的にはアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン、好ましくはジメチルアセトアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド中で；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；塩素系溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくはクロロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸メチル；非極性非プロトン性溶媒、典型的にはトルエン；または極性プロトン性溶媒、例えば水もしくはＣ１−Ｃ５アルカノール、好ましくはメタノール、または前記溶媒の２つ以上の混合物、好ましくは前記溶媒の２つもしくは３つの混合物から選択される溶媒中で実行できる。
【００３６】
反応は、約０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度、好ましくは約２５℃〜８５℃、より好ましくは３５℃〜４５℃で実行できる。
【００３７】
式（ＩＩ）の得られた粗化合物は、（Ｅ）配置の二重結合を有し、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する。
【００３８】
本発明のさらなる目的は、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の、好ましくは約０．０１〜０．１％の範囲の（Ｚ）配置の異性体含有量を有する、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩である。
【００３９】
このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、既知の方法、例えばWO0306439に記載の以下のスキームに従って、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩に変換することができる。
【００４０】
【化８】
【００４１】
式中、Ａ、ＰおよびＲ１は前述の定義の通りである。
【００４２】
したがって、本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物から出発して得られた式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩
【００４３】
【化９】
【００４４】
［式中、Ａはスタチン残基である］
に変換することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）［式中、Ａはピタバスタチン残基である］の化合物の塩は、次式（ＩＸ）を有する、（Ｒ）−ナフチルエチルアミン［（Ｒ）−ＮＥＡ］との塩である。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
実際、驚くべきことに、式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、例えば有機溶媒、好ましくはケトン、典型的にはアセトン、アルカノール、典型的にはイソプロパノール、または上記の混合物、もしくは上記のうち１つまたは２つと水との混合物からの結晶化により単離して、いずれも９９％以上、典型的には９９．５％以上の高レベルの化学的純度および光学純度の両方を有する生成物を得ることができることが発見された。
【００４８】
より詳細には、このような高純度の式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、別のピタバスタチン塩、例えばカルシウム塩に既知の方法で変換できる。
【００４９】
このような高純度の式（ＩＸ）の塩を使用して、上記のように得られたピタバスタチン塩は、ひいてはいずれも９９％以上、典型的には９９．５％以上の高レベルの化学的純度および光学純度を有する。
【００５０】
前記変換を、例えば、式（ＩＸ）の塩の水溶液を酸で処理し、次いで有機溶媒、例えばカルボン酸アルキルエステル、特に酢酸エチル、またはエーテル、特にｔ−ブチルメチルエーテルで抽出して実行して、ピタバスタチン溶液を得、これは任意で別の薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩に変換できる。
【００５１】
酸は、例えば有機酸または無機酸の水溶液、好ましくはＨＣｌ水溶液であり得る。
【００５２】
したがって、本発明のさらなる目的は、ピタバスタチンまたはその塩の精製方法であって、ピタバスタチンまたはその塩を、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩に変換し、結晶形態で単離し、続いてピタバスタチンまたはその別の塩に変換することを含む方法である。
【００５３】
特に固体、好ましくは結晶形態の、式（ＩＸ）の（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩は、新規の化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、フルバスタチンの場合には、例えばOrganic Process Research & Development 2001, 5, 519-527にある記述のように調製することができ、また、この市販品を入手できる。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩は、式（Ｖ）の化合物またはその塩から出発して、エステル基Ｒ２の選択的開裂により調製でき、
【００５６】
【化１１】
【００５７】
式中、Ｐは前述の定義の通りであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり；および、Ｒ１は前述の定義の通りである。式（Ｖ）の化合物で、Ｒ１が水素とは異なる場合、Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよい。Ｒ２はベンジルであり、Ｒ１はメチルであることが好ましい。
【００５８】
Ｒ２は、Ｐ保護に関して選択的に、Ｒ１が水素ではない場合Ｒ１基に対して任意選択で、式（ＩＶ）の遊離カルボン酸を与えるために除去できることが好ましい。例として、本発明の好ましい態様によれば、式（Ｖ）の化合物で、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がベンジルである場合、既知の方法で触媒水素化によってベンジル基を開裂できる。
【００５９】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物またはその塩は新規であり、本発明のさらなる目的である。
【００６０】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）のスタチンの調製方法における式（ＩＶ）の化合物の使用である。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物またはその塩は、溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の化合物またはその塩と式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とを反応させることによって調製でき、
【００６２】
【化１２】
【００６３】
式中、Ｐ、Ｒ１およびＲ２は前述の定義の通りであり、Ｘは脱離基であり、好ましくはハロゲン、特に塩素、またはイミダゾールである。溶媒は、好ましくはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは非極性非プロトン性溶媒であり、典型的にトルエンである。
【００６４】
Ｒ２が前述の定義の通りであり、好ましくはベンジルであるマロン酸モノエステル（ＶＩ）は、最初に少なくとも２当量のグリニャール試薬、例えば塩化イソプロピルマグネシウムでの処理により、そのマグネシウム塩に変換することができる。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物と自発脱炭酸で反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は市販されており、または既知の方法でマロン酸のモノエステル化によって調製できる。
【００６６】
さらには、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩のカルボキシ官能基の活性化によって調製でき、
【００６７】
【化１３】
【００６８】
式中、Ｐ、Ｒ１およびＸは前述の定義の通りである。
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）のカルボキシル酸は、例えばＸが塩素である場合、塩化チオニルを使用して、Ｘがイミダゾールである場合、カルボニルジイミダゾールを使用して活性化できる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販品を入手でき、またはJ.Org.Chem.1994、59、7849-7854に例えば報告されているように、前述で定義した保護基Ｐで保護されたヒドロキシグルタル無水物の化学的な非対称化によって、もしくはAngew.Chem.Int.and.2005, 44, 362-365に開示されたような酵素的非対称化によって、調製できる。
【００７１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば薬学的に許容される塩である。
【００７２】
必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物はその塩に変換でき、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の塩は既知の方法によって遊離酸に変換できる。
【００７３】
下記の例で本発明を説明する。
例１
式（ＶＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタノアート
（Ｓ）−マンデル酸ベンジル（６ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃まで冷却し、その中にＢｕＬｉ２．５Ｍのヘキサン溶液（１０．９ｍＬ、２７．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ペンタン二酸無水物（６．０５ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間磁気撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および蒸発させる。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ４：１）で精製し、得られた生成物を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ジメチルジカルボナート（２．４７ｍＬ、２３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、２５℃で２０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。得られた無色の油を酢酸エチル（９０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を、Ｈ２雰囲気下、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）存在下２０℃で１０時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。粗反応物（不純物としてフェニル酢酸を含む）をＮ２雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．０２ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、２０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３０：７０）により精製する。淡黄色の油２．８５ｇが得られる（４ステップで収率４１．６％）。
【００７４】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）；４．５４〜５．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．０４〜２．９６（ｓ，２Ｈ）；２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）；０．６２（ｓ，９Ｈ）；−０．１（ｓ，３Ｈ）、−０．２１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．３６；１６７．１９；１３６．０６；１３０．４７；１１５．６８；６５．６９；５１．１１；４２．３５；４１．４１；２４．９５；１７．１７；−５．５８；−５．７９。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｎａ］+。
例２
式（Ｖ）の化合物の合成：（Ｒ）−１−ベンジル７−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキソヘプタンジオアート
塩化イソプロピルマグネシウム（１５．１０ｍＬ、３０．２０ｍｍｏｌＴＨＦ中２Ｍ）を、マロン酸モノベンジル（２．９３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液へＮ２雰囲気下０℃で滴下添加する。０℃で３０分後、溶液を５０℃で３０分加熱し、再び０℃に冷却し、そこに例１のように調製した（ＶＩＩ）（４．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２８ｍＬ）をゆっくり添加する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌを添加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機相を１ＭのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。３．７４ｇの黄色の油が、７３％の収率で得られる。
【００７５】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２〜７．２８（ｍ，５Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．５７〜４．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ）；２．５１〜２．３７（ｍ，２Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２００．２３；１７０．７６；１６６．２４；１３４．９３；１２８．１４；１２７．９５；１２７．８３；１２７．６６；６６．６１；６５．０６；５１．０４；４９．８９；４９．５４；４１．６５；２５．２６；１７．４２；−５．２９；−５．４５。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｎａ］+。
例３
式（ＶＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタノアート
（Ｒ）−マンデル酸ベンジル（４９．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、ヘキシルリチウム２．３ＭのＴＨＦ（９７ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、滴下添加する。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ペンタン二酸無水物（５０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間磁気撹拌する。反応物を−１５℃まで温め、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をシクロヘキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、２０℃で１６時間撹拌する。沈殿した固形物をろ過し、シクロヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させる。得られた油をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＭｅＯＮａ２５％のＭｅＯＨ溶液（３７０ｍｌ）に添加し、Ｎ２雰囲気下、撹拌下で７℃に維持する。添加の完了後、混合物を７℃で１時間反応させ、次いで６．５％のＨＣｌ溶液（１０００ｍｌ）へ注ぐ。混合物を１０分間反応させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および蒸発させる。得られた油をトルエンに溶解させ、５％のＫ２ＣＯ３溶液で抽出し、水相をトルエンで洗浄し、３７％のＨＣｌで処理する。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗反応物をＮ２雰囲気下、トルエンで可溶化させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．８ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。混合物を、２０℃で２時間、次いで５℃で１時間撹拌する。懸濁物をろ過し、得られたトルエン溶液は例２に記述したように後のステップで直接使用される。
例４
式（ＩＶ）の化合物の合成：（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−３，７−ジオキソヘプタン酸
例２のように調製した化合物（Ｖ）（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ溶液（３０ｍＬ）を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）存在下、室温で２時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒は減圧下３０℃で蒸発除去させる。粗反応物（８８５ｍｇ）はこれ以上精製をせずに後の調製で使用する。
【００７６】
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｎａ］+
例５
式（ＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（２−シクロプロピル−４−（−４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−５−オキソヘプタ−６−エノエート
例４のように得た化合物（ＩＶ）（８８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下ＤＭＦ（４ｍＬ）で可溶化させ、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（２７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１５分間磁気撹拌し、次いで４０℃で１０時間加熱する。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製する。２８０ｍｇの淡黄色の油が５５％の収率で得られる。
【００７７】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．３６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１９〜７．１６（ｍ，４Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；４．５７〜４．５４（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；２．７４〜２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．５０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．３８〜１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．０５〜１．０３（ｍ，２Ｈ）；０．７９（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｓ，３Ｈ）；−０．０２（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．８０；１７０．８９；１６３．４０；１６０．９３；１５９．５１；１４６．９６；１４５．５７；１３９．７０；１３３．７２；１３１．８６；１３１．２７；１３１．２１；１２９．３５；１２８．５７；１２６．６３；１２５．８０；１２５．４６；１２５．２５；１１５．３９；１１５．１８；６５．４７；５１．０３；４７．６１；４１．９５；２５．２３；１７．４３；１５．８９；１０．２３；１０．１６；−５．２０；−５．４２。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ５７０［Ｍ＋Ｎａ］+。
例６
式（Ｉ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩）
例５のように調製された（ＩＩ）（７３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ）を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を、２０℃で４時間撹拌する。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３：２）により精製する。得られた固形物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させる。次いで、この溶液を、ＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１ＭのジエチルメトキシボランのＴＨＦ（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を懸濁させた無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下添加する。反応混合物を−７８℃で撹拌し、３０分後にＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた残留物はＡｃＯＥｔ（６ｍＬ）に溶解させ、溶液を５０℃に加熱する。３５％のＨ２Ｏ２水溶液（２８６μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間磁気撹拌し、次いで、塩類溶液（６ｍＬ）を添加し、５０℃で２０分間静置する。最後に、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍｌのＨ２Ｏ中２２３ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃でさらに５分間撹拌する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＰｅｔ／ＡｃＯＥｔ ３：２）により精製する。得られた黄色固形物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨで処理する。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下４０℃で蒸発除去する。残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＣａＣｌ２水溶液（１０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。直ちに形成された白色固形物を２０℃で１０時間撹拌する。沈殿物を、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下４０℃で４時間乾燥させる。ピタバスタチンカルシウム塩３４８ｍｇが白色固形物として得られる。
【００７８】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３６〜７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；６．０３（ｂｓ，１Ｈ）；５．５６（ｄｄ，Ｊ1＝５，Ｊ2＝１６，１Ｈ）；４．８６（ｂｓ，１Ｈ）；４．１１〜４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．５８〜３．５６（ｓ，１Ｈ）；２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．３８〜１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．１９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）；１．００〜０．９７（ｍ，２Ｈ）；０．８３〜０．７７（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７８．１３；１６３．０４；１６０．５９；１６０．５０；１４５．９４；１４３．６８；１４２．２８；１３３．１２；１３２．１９；１３１．８９；１２９．６７；１２８．８１；１２８．３９；１２５．７１；１２３．１０；１１５．３６；１１５．１５；６８．８５；６５．６７；４４．５０；４３．７９；１５．３８；１０．７５。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｎａ］+。
例７
式（ＩＶ）の化合物の合成：（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−３，７−ジオキソヘプタン酸
例２のように調製された化合物（Ｖ）（４６．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ溶液（１．３Ｌ）を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）存在下、室温で３時間撹拌する。混合物をパーライトでろ過し、溶媒を減圧下３０℃で蒸発除去する。粗反応物（３６．６ｇ）はこれ以上精製せずに後の調製で使用する。
【００７９】
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｎａ］+
例８
式（ＩＩ）の化合物の合成：（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（２−シクロプロピル−４−（−４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−５−オキソヘプタ−６−エノエート
例７のように得た化合物（ＩＶ）（３６．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下トルエン（５５０ｍＬ）で可溶化させ、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（１００．５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、３当量）、４Åモレキュラーシーブ（７０ｇ）およびβ−アラニン（３０．７ｇ、３４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。混合物を、４０℃で１６時間機械撹拌下に置く。溶液をパーライトでろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油をＡｃＯＥｔに溶解し、１ＮのＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をヘキサン（４３０ｍｌ）に添加し、懸濁液を４０℃で３時間加熱し、次いで室温で１６時間以上を冷却する。固形物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させる。得られた油はこれ以上精製をせずに後の調製で使用する。
例９
式（ＩＸ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（Ｒ）−ＮＥＡ塩
例８のように調製した（ＩＩ）（２７．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４７０ｍＬ）を０℃にし、２ＭのＨＣｌ（６５ｍＬ、１２７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加する。混合物を、２０℃で１６時間撹拌する。(Il)有機溶媒を、減圧下で蒸発除去し、ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。粗反応物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製する。得られた固形物（１６．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５５ｍＬ）に溶解する。次いで、この溶液を、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．４当量）および１ＭのジエチルメトキシボランのＴＨＦ（３８ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ、１当量）を懸濁させた無水ＴＨＦ（２１５ｍＬ）溶液に滴下添加し、−７８℃で維持する。反応混合物を−７８℃で撹拌し、１時間後にＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた残留物をＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５０℃で加熱する。３５％のＨ２Ｏ２水溶液（１０．５ｍｌ、１１５．８ｍｍｏｌ、３．０８当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間磁気撹拌する。その後、混合物に塩類溶液（２３０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間静置する。最後にＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（Ｈ２Ｏ１２０ｍｌ中６．６ｇ）を添加し、５０℃でさらに１０分間撹拌する。有機相を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮する。得られた固形物をＭｅＯＨ（３１５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理する。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで有機溶媒を４０℃減圧下で蒸発除去する。得られた水相をメチル−ｔ−ブチルエーテルおよびＡｃＯＥｔで洗浄し、１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ＝４．５とし、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過、および濃縮し、残留物をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アセトン（１８ｍＬ）に（Ｒ）−ＮＥＡ（６．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶解して得られた溶液を添加する。添加の完了後、白色固形沈殿物にヘキサン（５０ｍＬ）を滴下添加し、懸濁液を２０℃で１６時間撹拌し、次いでろ過し、その後、固形物を、アセトンおよびイソプロパノール／水から繰り返し再結晶させる。７．１ｇの表題化合物が、化学的純度および光学純度が９９．５％である結晶性白色固形物として得られる。
【００８０】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．６１〜７．４３（ｍ，５Ｈ）；７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１９〜７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５４〜５．４７（ｍ，４Ｈ）；５．１１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２４〜４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．８２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）；２．４７〜２．３６（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｄ，２Ｈ）；１．６６（ｄ，３Ｈ）；１．３８〜１．１９（ｍ，３Ｈ）；１．１５〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。
例１０
式（Ｉ）の化合物の合成：（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−７−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩）
例９のように得られた式（ＩＸ）の化合物（７．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を水／ＡｃＯＥｔの二相性混合物（３０ｍｌ／９０ｍｌ）に懸濁させる。１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨ＝４．１とする。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、混合有機相に水（１５０ｍｌ）および３０％のＮａＯＨを加えｐＨ＝１０とする。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄する。水溶液に、ＣａＣｌ２*2Ｈ２Ｏ水溶液（５３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．６当量）をゆっくり滴下添加する。直ちに形成された白色固形物を２０℃で１６時間撹拌する。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下４０℃で４時間乾燥させる。ピタバスタチンカルシウム塩３．４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１】
［式中、Ａはスタチン残基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを、
Ａ-ＣＨＯ（ＩＩＩ）
［式中、Ａは前述の定義の通りである］
式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩と縮合させ、
【化２】
［式中、ＰおよびＲ1は前述の定義の通りである］
続いて脱炭酸させることを含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩との縮合が溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が、二級アミンおよび三級アミンまたはその塩から選択される有機塩基触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の水酸化物から選択される無機塩基触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、またはε−アミノ酸であり、前記α−アミノ酸は側鎖として天然または合成の残基を有し得る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミノ酸が、グリシン、α−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、Ｌ，α−アミノアジピン酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、およびε−アミノカプロン酸、タウリンならびにＬ−フェニルセリンを含む群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
触媒がルイス酸触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；エーテル；塩素系溶剤；エステル；非極性非プロトン性溶媒；および極性プロトン性溶媒；または前記溶媒の２つ以上の混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【化３】
［式中、Ａはスタチン残基である］
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩と、
【化４】
［式中、Ｒ2は、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とを反応させて
【化５】
［式中、ＰおよびＲ1は請求項１での定義の通りであり、Ｘは脱離基である］
式（Ｖ）の化合物またはその塩を得ること、
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＰは前述の定義の通りである］
およびＲ2エステル基を選択的に除去することを含む方法によって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ピタバスタチンまたはその塩を、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩に変換すること；これを結晶形態で回収すること；およびそのような塩をピタバスタチンまたはその他の塩に変換することを含む、ピタバスタチンまたはその塩の精製方法。
【請求項１２】
このようにして得られた精製形態のピタバスタチン塩がカルシウム塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物またはその塩から選択される化合物。
【化７】
［式中、Ｐは保護基であり；Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基であり；Ｒ2は任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキルである］
【請求項１４】
式（Ｉ）のスタチンまたはその塩を調製するための方法であって、
【化８】
［式中、Ａはスタチン残基である］
出発物質として式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩を利用することを含む方法。
【化９】
［式中、Ｐは保護基であり；Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
【請求項１５】
固体の、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩。
【請求項１６】
結晶固体の、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩。
【請求項１７】
次式を有し、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）異性体含有量を有する、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１０】
［式中、Ａはスタチン残基である］
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１】
［式中、Ａはスタチン残基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを、
Ａ-ＣＨＯ（ＩＩＩ）
［式中、Ａは前述の定義の通りである］
式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩と縮合させ、
【化２】
［式中、ＰおよびＲ1は前述の定義の通りである］
続いて脱炭酸させることを含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩との縮合が溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が、二級アミンおよび三級アミンまたはその塩から選択される有機塩基触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の水酸化物から選択される無機塩基触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、またはε−アミノ酸であり、前記α−アミノ酸は側鎖として天然または合成の残基を有し得る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミノ酸が、グリシン、α−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、Ｌ，α−アミノアジピン酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、およびε−アミノカプロン酸、タウリンならびにＬ−フェニルセリンを含む群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
触媒がルイス酸触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；エーテル；塩素系溶剤；エステル；非極性非プロトン性溶媒；および極性プロトン性溶媒；または前記溶媒の２つ以上の混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）のスタチンまたはその塩に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【化３】
［式中、Ａはスタチン残基である］
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩と、
【化４】
［式中、Ｒ2は、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とを反応させて
【化５】
［式中、ＰおよびＲ1は請求項１での定義の通りであり、Ｘは脱離基である］
式（Ｖ）の化合物またはその塩を得ること、
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＰは前述の定義の通りである］
およびＲ2エステル基を選択的に除去することを含む方法によって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ピタバスタチンまたはその塩を、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩に変換すること；これを結晶形態で回収すること；およびそのような塩をピタバスタチンまたはその他の塩に変換することを含む、ピタバスタチンまたはその塩の精製方法。
【請求項１２】
このようにして得られた精製形態のピタバスタチン塩がカルシウム塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物またはその塩から選択される化合物。
【化７】
［式中、Ｐは保護基であり；Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基であり；Ｒ2は任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキルである］
【請求項１４】
式（Ｉ）のスタチンまたはその塩を調製するための方法であって、
【化８】
［式中、Ａはスタチン残基である］
出発物質として式（ＩＶ）のβ−ケト酸化合物またはその塩を利用することを含む方法。
【化９】
［式中、Ｐは保護基であり；Ｒ1は水素、任意選択で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル基、シクロアルキル、アリール、または任意選択で置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ12アルキル基である］
【請求項１５】
固体の、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩。
【請求項１６】
結晶固体の、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとのピタバスタチン塩。
【請求項１７】
次式を有し、ＨＰＬＣによる評価で１％未満の（Ｚ）異性体含有量を有する、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１０】
［式中、Ａはスタチン残基である］
【公開番号】特開２０１１−２３６２１２（Ｐ２０１１−２３６２１２Ａ）
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１００７４１（Ｐ２０１１−１００７４１）
【出願日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０７１６１５６９）ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＤＩＰＨＡＲＭＡ ＦＲＡＮＣＩＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１００７４１（Ｐ２０１１−１００７４１）
【出願日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０７１６１５６９）ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＤＩＰＨＡＲＭＡ ＦＲＡＮＣＩＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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