トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）阻害剤としての新規トリアゾールおよびオキサゾール化合物
その誘導体を含めた新規オキサゾールおよびチアゾール化合物、それらを調製するための中間体、それらを含む薬剤組成物ならびにそれらの医薬品としての使用を記載している。本発明の化合物はトランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。これらは、たとえば癌や線維性疾患を含めた様々なＴＧＦ関連の疾病状態の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その誘導体を含めた新規オキサゾールおよびチアゾール化合物、それらを調製するための中間体、それらを含む薬剤組成物ならびにそれらの医薬品としての使用に関する。本発明の化合物は、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。これらは、たとえば癌や線維性疾患を含めたＴＧＦ−βに関連する疾病状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−βは、抗増殖性および腫瘍促進性のシグナル伝達カスケードをどちらも活性化させる。哺乳動物ＴＧＦ−βのアイソフォームが３種同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、および−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−βの産生により腫瘍の進行が促進される一方で、その遮断により抗腫瘍活性が増強される。ＴＧＦ−βの遮断により抗腫瘍免疫応答が増強され、転移が阻害される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、当分野では、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する化合物の必要性が存在する。以下に記載する本発明は、このような必要性に応えている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、少なくとも１つの置換されているまたは置換されていない２−ピリジル部分および本明細書中に記載の少なくとも１つのＲ１部分で置換されている、中心のオキサゾールまたはチアゾール環を含む新規化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべてを提供する。本発明の化合物では、置換されているまたは置換されていない２−ピリジル部分およびＲ１部分は、中心のオキサゾールまたはチアゾール環の周りに１，２−、１，３−または１，４−の関係、好ましくは１，２−またはオルトの関係にあることができる。
【０００５】
本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【０００６】
【化１】
【０００７】
ならびにそれらの製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべてを提供する［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびｓはそれぞれ下記のとおりであるが、ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジルまたはピリミジニル部分ではなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３，４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない］。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニル部分である場合、Ｒ１の前記フェニル部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む］。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニル部分である場合、Ｒ１の縮合環は、Ｃ＝Ｏ基および／または少なくとも１個の置換されたヘテロ原子を含む］。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合した、＝Ｏで置換されていてもよいフェニル部分であれば、Ｒ１の縮合環はさらに、少なくとも１個の置換されたヘテロ原子を含む］。
【００１１】
上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）中では：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環であり、Ｒ１は場合により更に、それだけには限定されないが、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ならびに（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールスルホニルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で独立に置換してもよく；好ましくは、Ｒ１は場合により更に、それだけには限定されないが、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される０〜２個の部分で独立に置換してもよく；
それぞれのＲ３は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、好ましくは、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は水素またはメチルであり；
Ｒ３のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１〜５の整数、好ましくは１〜２、より好ましくは１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、好ましくは、Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノであり、より好ましくは、Ｒ４は水素、メチルまたはＨ２Ｎ−であり；
Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；
Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジル部分でもピリミジニル部分でもなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３、４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１３】
【化２】
【００１４】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１５】
【化３】
【００１６】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１７】
【化４】
【００１８】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１９】
【化５】
【００２０】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２１】
【化６】
【００２２】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２３】
【化７】
【００２４】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２５】
【化８】
【００２６】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
上記Ｒ１のそれぞれは、場合により、本明細書中に記載の少なくとも１つのＲ２ａ基でさらに置換してもよい。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００２８】
【化９】
【００２９】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３０】
【化１０】
【００３１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３２】
【化１１】
【００３３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３４】
【化１２】
【００３５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３６】
【化１３】
【００３７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３８】
【化１４】
【００３９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４０】
【化１５】
【００４１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４２】
【化１６】
【００４３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４４】
【化１７】
【００４５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４６】
【化１８】
【００４７】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４８】
【化１９】
【００４９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５０】
【化２０】
【００５１】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５２】
【化２１】
【００５３】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５４】
【化２２】
【００５５】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５６】
【化２３】
【００５７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５８】
【化２４】
【００５９】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６０】
【化２５】
【００６１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６２】
【化２６】
【００６３】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６４】
【化２７】
【００６５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６６】
【化２８】
【００６７】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６８】
【化２９】
【００６９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７０】
【化３０】
【００７１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７２】
【化３１】
【００７３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７４】
【化３２】
【００７５】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００７６】
【化３３】
【００７７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりであり、また、ただし書きは適用されない］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００７８】
【化３４】
【００７９】
からなる群から選択され、また、ただし書きは適用されない。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００８０】
【化３５】
【００８１】
からなる群から選択され、また、ただし書きは適用されない。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００８２】
【化３６】
【００８３】
からなる群から選択される［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりであり、また、ただし書きは適用されない］。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む薬剤組成物も提供する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態を罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療する方法を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療するための医薬品の調製における、化合物の使用を提供する。
定義
本明細書中で使用する冠詞「ａ」または「ａｎ」は、それが示す対象の単数形および複数形のどちらもをいう。
【００８６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」ならびに本明細書中で示す他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分とは、直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル）をいう。
【００８７】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、単環式または二環式の環状炭素（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル）をいう。
【００８８】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、すなわちフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物をいう。
本明細書中で使用する用語「ハロ置換されているアルキル」または「ハロアルキル」とは、それだけには限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および２，２，２−トリクロロエチルを含めた、１つまたは複数の上記のハロゲンで置換されている上記のアルキル基をいう。
【００８９】
本明細書中で使用する用語「パーハロアルキル」とは、アルキル基のそれぞれの水素が上記の「ハロゲン」または「ハロ」で置き換えられている上記のアルキル基をいう。
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基をいう。その例には、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基をいい、それだけには限定されないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルが含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用する用語「カルボニル」とは、＞Ｃ＝Ｏ部分をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）とは、アルキルカルバミン酸基をいう。カルボニル基も、本明細書中では同等に（Ｃ＝Ｏ）として定義する。
【００９２】
本明細書中で使用する用語「フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」とは、式
【００９３】
【化３７】
【００９４】
の、Ｎ．Ｎ’−二置換されているアミド基をいう。
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族基をいう。
【００９５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。たとえば、ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、およびインドリルが含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ２０の単環式、二環式または多環式の基をいう。ヘテロ環基の例には、それだけには限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、クインククリジニル（ｑｕｉｎｃｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル、ベンゾカジニル（ｂｅｎｚｏｃａｚｉｎｙｌ）などが含まれる。単環式の飽和または不飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル−、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、および１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００９７】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される酸付加塩」とは、無毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理学的に許容される陰イオン由来の塩をいう。
【００９８】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩基付加塩」とは、無毒性の塩基付加塩、すなわちアルカリ金属陽イオン（たとえばカリウムやナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえばカルシウムやマグネシウム）、アンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）等の水溶性のアミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容される有機アミンの他の塩基塩などの薬理学的に許容される陽イオン由来の塩をいう。
【００９９】
本明細書中で使用する用語「適切な置換基」、「置換基」または「置換されている」とは、化学的かつ製薬的に許容される官能基、すなわち本発明の化合物の阻害性および／または治療活性を無効にしない部分をいう。このような適切な置換基は、当業者が日常的に選択し得る。適切な置換基の具体例には、それだけには限定されないが、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−およびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどが含まれる。当業者は、多くの置換基をさらなる置換基で置換できることを理解されよう。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「ＴＧＦ関連の疾病状態」とは、ＴＧＦ−βの産生に媒介される任意の疾病状態をいう。
本明細書中で使用する用語「Ｐｈ」とは、フェニルをいう。
【０１０１】
本明細書中で使用する用語「少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環」とは、それだけには限定されないが、
【０１０２】
【化３８】
【０１０３】
［式中、Ｒ２ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ２〜Ｃ６）酸、（Ｃ１〜Ｃ６）エステル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）エステル、ならびにそれぞれがその全体で参照として本明細書中に組み込まれる米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、および第１０／１１５，９５２号に記載の基からなる群から独立に選択され；Ｒ２ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルコキシは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、ホルミル、ＮＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ２Ｎ−、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）エステル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい］をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０４】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製法を例示する。本発明の化合物は、米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０、および第１０／１１５，９５２号ならびに国際公開公報ＷＯ０２／４０４７６号に記載の方法と類似の方法によって調製し得る。別段に指示しない限りは、反応スキームおよびその後の考察におけるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｘおよびｓは上に定義されたものである。
【０１０５】
【化３９】
【０１０６】
スキーム１は、式Ｉａの化合物の調製法を示す。スキーム１を参照すると、式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物から、約−６０℃の温度で約９０分間の間ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次いで、市販されているまたは下記のように調製法Ｃに従って調製したもののどちらかの式ＩＩＩのアミドを、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中でゆっくりと加えることによって調製した。前記反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−２０℃で、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。式ＩＩの化合物は市販されている。
【０１０７】
あるいは、式ＩＶの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１０８】
式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物から、極性溶媒中でＢｒ２と反応させることによって調製した。適切な溶媒には、酢酸、クロロホルムまたは塩化メチレン、好ましくは酢酸が含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約１０分間〜約４時間、好ましくは約３０分間実施した。
【０１０９】
式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物［式中、Ｘは酸素である］から、まずＶを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または塩化メチレン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、酢酸カリウムなどのカルボン酸塩で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃で、約１０分間〜約４時間、好ましくは約１時間実施した。その後、生じた酢酸付加塩を酢酸、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール、好ましくは酢酸などの極性のプロトン性溶媒中で、酢酸アンモニウムで処理した。前記反応は、約８０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約１０５℃で、約１時間〜約４時間、好ましくは約３時間実施した。
【０１１０】
式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物［式中、Ｘは硫黄である］から、Ｖを、メタノール、エタノール、またはイソ−プロパノール、好ましくはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、チオ尿素などのチオアミド誘導体で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で、約５時間〜約１８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１１１】
あるいは、本発明の化合物は、式Ｖの化合物から文献に記載の方法に従って調製することができる（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊ．Ｙ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｙ．；Ｂｌａｃｋ，Ｃ．；Ｃｈａｎ，Ｃ．−Ｃ．；Ｃｒｏｍｌｉｓｈ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．；Ｋｅｎｎｅｄｅｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｌａｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｅｔｈｉｅｒ，Ｄ．；Ｇｕａｙ，Ｊ．；Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．；Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．；Ｔａｇａｒｉ，Ｐ．；Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｐｒａｓｉｔ，Ｐ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、１９９６、６、８７〜９２）。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
スキーム２は、式Ｉｂの化合物の調製法を示す。スキーム２中では、Ｌは臭素や塩素などのハロゲンである。スキーム２を参照すると、式ＶＩＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＶＩの化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール、またはイソ−プロパノール、好ましくはメタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で、１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンで処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間実施した。（Ｓｉｓｋｏ，Ｊ．；Ｋａｓｓｉｋ，Ａ．Ｊ．；Ｍｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍ．；Ｆｉｌａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ａ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１５１６〜１５２４）。
【０１１４】
式ＶＩＩＩの化合物［式中、Ｌは臭素である］は、式ＶＩＩの化合物から、まずＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基で処理することによって調製した。前記反応は、約−９０℃〜約−５０℃の温度、好ましくは約−７８℃で、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間実施した。その後、生じた溶液を、Ｎ−ブロモスクシンアミドなどの臭素源で、約−９０℃〜約−５０℃の温度、好ましくは約−７８℃で、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間処理した。
【０１１５】
式Ｉｂの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、式ＩＸの化合物［式中、Ｙは臭化亜鉛である］で処理することによって調製し得る。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約５時間〜約１８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
スキーム３は、式Ｉａの化合物の調製法を示す。スキーム３を参照すると、式Ｘの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＶＩの化合物から、まずホルムアミド中で、４−メチル−ベンゼンスルフィン酸および１０−ショウノウスルホン酸などの酸で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７５℃で、約１時間〜約７時間、好ましくは約４時間実施した。その後、生じた生成物を、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたは塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、オキシ塩化リンなどの脱水剤で処理した。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約２４時間〜約５２時間、好ましくは約４８時間実施した。
【０１１８】
式Ｉａの化合物は、式Ｘの化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはイソ−プロパノール、好ましくはメタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で、市販されているまたは下記のように調製法Ｅに従って調製し得るもののどちらかの式ＸＩのアルデヒドで処理することによって調製し得る。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約５時間、好ましくは約２時間実施した。（Ｓｉｓｋｏ，Ｊ．；Ｋａｓｓｉｋ，Ａ．Ｊ．；Ｍｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍ．；Ｆｉｌａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ａ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１５１６〜１５２４）。
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】
スキーム４は、式Ｉｂの化合物の調製法を示す。スキーム４を参照すると、式ＸＩＩＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ｂに従って調製したもののどちらかの式ＸＩＩの化合物から、酢酸パラジウムＩＩなどの触媒、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、およびＡＭＰＨＯＳ（登録商標）（すなわち、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、マサチューセッツ州Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔから市販されている）の存在下、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、式Ｒ１−Ｃｌの塩化ヘテロアリールと反応させることによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７５℃で、約６時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間行った。
【０１２１】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を調製するためのスキーム１に記載の手順に従って調製した。
式Ｖの化合物から式Ｉｂの化合物は、式ＸＩＶの化合物から、式Ｉａの化合物を調製するためのスキーム１に記載の手順に従って調製した。
【０１２２】
あるいは、本発明の化合物は、文献に記載の方法に従って式ＸＩＶの化合物から調製することができる（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊ．Ｙ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｙ．；Ｂｌａｃｋ，Ｃ．；Ｃｈａｎ，Ｃ．−Ｃ．；Ｃｒｏｍｌｉｓｈ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．；Ｋｅｎｎｅｄｅｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｌａｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｅｔｈｉｅｒ，Ｄ．；Ｇｕａｙ，Ｊ．；Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．；Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．；Ｔａｇａｒｉ，Ｐ．；Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｐｒａｓｉｔ，Ｐ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６、６、８７〜９２）。
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】
スキーム５は、スキーム１の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である式ＩＶの化合物の調製法を示す。スキーム５を参照すると、式ＸＶの化合物は、式ＶＩのアルデヒドから、まず極性溶媒中で、アニリンなどの芳香族アミンで処理することによって調製した。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルが含まれる。生じた反応混合物を約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃まで加熱し、その後、亜リン酸ジフェニルエステルでゆっくりと処理した。反応混合物の温度を約３０分間〜約３時間、好ましくは約１時間保ち、その後、終夜で周囲温度まで冷却した。
【０１２５】
式ＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物から、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、極性溶媒中で、式ＸＩのピリジンアルデヒドと反応させることによって調製した。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合物が含まれる。前記反応は、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約３０分間〜約５時間、好ましくは約２時間行った。その後、生じた反応混合物を塩酸などの酸で、約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間処理した。
【０１２６】
あるいは、式ＶＩの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１２７】
【化４４】
【０１２８】
スキーム６は、スキーム４の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩＩＩの化合物の調製法を示す。スキーム６を参照すると、式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩのピリジンアルデヒドから、式ＸＶの化合物を調製するためのスキーム５に記載の手順に従って調製した。
【０１２９】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物から式ＩＶの化合物を調製するためのスキーム５に記載の手順に従って調製した。
あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１３０】
【化４５】
【０１３１】
スキーム７は、式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法を示す［式中、Ｒ１は
【０１３２】
【化４６】
【０１３３】
である］。スキーム７を参照すると、式ＶＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＸＶＩＩＩの化合物から調製した。
【０１３４】
スキーム７では、化合物ＩａおよびＩｂは、スキーム１、２、３、５、および６に記載の手順に従って化合物ＶＩから調製し得る。
【０１３５】
【化４７】
【０１３６】
調製法Ａは、スキーム２、スキーム３、スキーム５およびスキーム６の式Ｉｂ、ＩＶおよびＸＩＩＩの化合物の調製に有用な中間体である式ＶＩの化合物の調製法を示す。調製法Ａでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ａを参照すると、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物［式中、Ｘは塩素または臭素基である］から、アルコキシカルボニル化反応によって調製した。適切な条件には、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、約０℃の温度で約３０分間のブチルリチウムを用いた金属−ハロゲン交換を行い、次いで約０℃の温度でクロロギ酸エチルを加え、次いで約２．４時間の間約５０℃にすることが含まれる。
【０１３７】
式ＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、２段階の方法を用いて調製した。まず式ＸＶＩＩＩの化合物を還元剤で処理した。適切な還元剤には、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、およびボランが含まれる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジオキサンが含まれる。前記反応は、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６５℃で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。その後、生じた一次アルコールを、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＲＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯなどの酸化剤で処理することによって、対応する式ＶＩのアルデヒドへと酸化させた。前記反応の適切な溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。前記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１３８】
【化４８】
【０１３９】
調製法Ｂは、スキーム４の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｂを参照すると、式ＸＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物から、テトラヒドロフランとトルエンとの混合物などの極性溶媒中で、臭化メチルマグネシウムと反応させることによって調製した。前記反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−６０℃で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約４０分間、次いで約−１０℃の温度で約９０分間行った。
【０１４０】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＲＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯなどの酸化剤で処理することによって調製した。前記反応の適切な溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。前記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１４１】
【化４９】
【０１４２】
調製法Ｃは、スキーム１の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である式ＩＩＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｃでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ｃを参照すると、式ＸＸの化合物は、調製法Ａに記載の手順に従って調製し得るまたは市販されているものである式ＸＶＩＩＩの化合物から、極性のプロトン性溶媒中で、水酸化リチウムなどの塩基で処理することによって調製した。前記反応の適切な溶媒には、メタノール、エタノール、および水が含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、適切な活性化剤と式
【０１４４】
【化５０】
【０１４５】
の化合物と塩基と反応させることによって調製した。適切な活性化剤には、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣＩおよびＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルが含まれる。適切な塩基には、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、またはＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。前記反応の適切な溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物、好ましくは塩化メチレンが含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約６時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】
調製法Ｄは、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）［式中、Ｒ１は
【０１４８】
【化５２】
【０１４９】
である］の化合物の調製に有用な中間体である式ＸＶＩＩＩの化合物の調製法を示す。
調製法Ｄでは、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物から、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性の非プロトン性溶媒中で、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルで処理することによって調製した。
【０１５０】
式ＸＸＩの化合物は、市販されているまたは当業者に周知の方法によって作製することができる。
【０１５１】
【化５３】
【０１５２】
調製法Ｅは、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｅでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ｅを参照すると、式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩのハロゲン化ヘテロアリール［式中、Ｘは塩素または臭素である］から、調製法Ａで化合物ＸＶＩＩから化合物ＸＶＩＩＩを調製するために記載した手順に従って調製した。
【０１５３】
式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物から、調製法Ａで化合物ＸＶＩＩＩから化合物ＶＩを調製するために記載した２段階の方法に従って調製した。
本発明の化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべても、本発明に包含されている。
【０１５４】
塩基性性質を有する本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成する能力を有する。このような塩は動物およびヒトに投与するために製薬上許容されるものでなければならないが、実際には、まず本発明の化合物を製薬上許容されない塩として反応混合物から単離し、その後、この製薬上許容されない塩をアルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に単純に変換し、次いでこの遊離塩基を製薬上許容される酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒またはたとえばメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱物または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を丁寧に蒸発させた後、所望の固体塩が得られた。
【０１５５】
本発明の塩基化合物の製薬上許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸である。
【０１５６】
また、酸性性質を有する本発明の化合物、たとえばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含む化合物も、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成する能力を有する。このような塩は動物およびヒトに投与するために製薬上許容されるものでなければならないが、実際には、まず本発明の化合物を製薬上許容されない塩として反応混合物から単離し、その後、この製薬上許容されない塩を酸性試薬で処理することによって遊離酸化合物に単純に変換し、次いでこの遊離酸を製薬上許容される塩基付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。このような製薬上許容される塩基付加塩の例にはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩は定法によって調製することができる。本発明の製薬上許容される塩基付加塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、本明細書中に記載の本発明の酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成する塩基である。これらの無毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容される陽イオン由来の塩が含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、その後、生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混ぜ合わせ、その後、生じた溶液を既に記載の様式と同じように蒸発乾固させることによっても調製し得る。いずれの場合にも、反応の完了および生成物の最大収率を保証するために、化学理論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１５７】
放射標識した化合物も本発明に包含されている。本明細書中で使用する「放射標識した化合物」とは、１個または複数個の原子が通常自然にみつかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、それぞれを本明細書中に記載した薬剤としての塩、それらのプロドラッグを含めた本発明の化合物をいう。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のそれぞれの同位体が含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物を放射標識することにより、化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイに有用になり得る。トリチウム化した（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）で標識した化合物は、その調製法および検出性が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体で置換することで、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、たとえばｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、特定の状況では好ましいかもしれない。薬剤としての塩、それらのプロドラッグを含めた同位体標識した本発明の化合物は、当分野で知られている任意の方法によって調製することができる。
【０１５９】
立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）および本発明の化合物のすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマーおよびこのような異性体の他の混合物が、本発明に企図される。
【０１６０】
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物は、エノール型とイミン型およびケト型とエナミン型を含めたいくつかの互変異性体、幾何異性体ならびにそれらの混合物として存在することができる。このような互変異性体すべてが本発明の範囲内に含められている。互変異性体は、溶液中で互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合もあるが、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
【０１６１】
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離することができる、本発明の化合物をいう。
上に記載する本発明の化合物は、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防的または治療的に処置するための医薬品の製造に使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物はトランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、したがって治療上の使用に有益である。したがって、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態を罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病を予防または治療する方法を提供する。
【０１６３】
本明細書中で使用する用語「治療上有効な量」とは、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害するために必要な本発明の化合物の量をいう。当業者には理解されるように、「治療上有効な量」は患者毎に異なり、症例毎に決定する。考慮すべき要素には、それだけには限定されないが、処置する患者、体重、健康、投与する化合物などが含まれる。
【０１６４】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによって処置できる疾病状態が多数存在する。このような疾病状態には、それだけには限定されないが、すべての種類の癌（たとえば乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、黒色腫、すべての血液悪性疾患など）ならびにすべての種類の線維性疾患（たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、動脈肥厚および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚瘢痕）が含まれる。
【０１６５】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの製薬上許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。製薬上許容される担体は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載のものを含めた当分野で知られている任意のこのような担体であり得る。本発明の薬剤組成物は、たとえば少なくとも１つの本発明の化合物を製薬上許容される担体と混合することを含めた、当分野で知られている定法によって調製し得る。
【０１６６】
本発明の薬剤組成物は、動物またはヒトにおいて上記のＴＧＦ関連の疾病状態の予防または治療に使用し得る。従って、本発明の化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、局所、もしくは直腸投与用の薬剤組成物として、または吸引もしくはガス注入による投与に適した形態として配合し得る。
【０１６７】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（たとえばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえばラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム）；潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（たとえばイモデンプンやグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの製薬上許容される賦形剤と共に定法によって調製した、たとえば錠剤またはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当分野で周知の方法によってコーティングし得る。経口投与用の液体調製物は、たとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得、または、これらを使用前に水もしくは他の適切な溶剤で復元する乾燥製品として提供し得る。このような液体調製物は、懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース、硬化食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンやアラビアゴム）；非水性溶剤（たとえばアーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコール）；および保存料（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルやソルビン酸）などの製薬上許容される添加剤と共に、定法により調製し得る。
【０１６８】
舌下投与には、組成物は、定法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法に従って、徐放性送達用にも配合し得る。このような配合物の例は、その全体で参照として本明細書中に組み込まれている米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、および第３，４９２，３９７号に出ている。
【０１６９】
本発明の化合物は、通常のカテーテル挿入技法または点滴の使用を含めた注射による非経口投与用に配合し得る。注射用の配合物は、単位剤形、たとえばアンプル中、または複数用量の容器中で、保存料を加えて提供し得る。組成物は油状または水性溶剤中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶剤、たとえば発熱物質を含まない滅菌水で復元するための散剤形態であってもよい。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、たとえばカカオ脂や他のグリセリドなどの通常の坐剤基材を含む、坐剤または保留浣腸などの直腸組成物中に配合し得る。
鼻腔内投与または吸引による投与には、本発明の化合物は、患者が絞り出す、即ち、汲み出すポンプスプレー容器から、または適切な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用した加圧容器もしくは噴霧器からのエアロゾル・スプレーとして、溶液または懸濁液の形態で便利に送達し得る。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、計量された量を送達するために弁を設けることによって決定し得る。加圧容器または噴霧器は、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器またはガス注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから作製する）は、本発明の化合物の散剤混合物およびラクトースやデンプンなどの適切な散剤基材を含むよう配合し得る。
【０１７１】
ＴＧＦ関連の疾病状態を処置するための、平均的な成人のヒトに経口、非経口または舌下投与する本発明の化合物の提案された用量は、たとえば１日あたり１〜４回投与することができる、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分である。
【０１７２】
平均的な成人の上記状態を処置するためのエアロゾル配合物は、エアロゾルの計量された用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇの本発明の化合物を含むように設定されていることが好ましい。エアロゾルの総合１日用量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７３】
平均的な成人のヒトにおいて上に示した状態を処置するためのエアロゾル組合せ配合物は、エアロゾルの計量用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇのこのような化合物を含むように設定されていることが好ましい。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７４】
平均的な成人のヒトにおいて上に示した状態を処置するためのエアロゾル配合物は、エアロゾルの計量された用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むように設定されていることが好ましい。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７５】
局所投与には、本発明の化合物を軟膏またはクリームとして配合し得る。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物のプロドラッグを含む薬剤組成物、および少なくとも１つの本発明の化合物のプロドラッグを投与することを含む処置または予防方法も包含する。本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、薬理学的に不活性な、活性な薬物を放出するために生物内において自発的または酵素的のどちらかによる生体内変換を必要とする親薬物分子の誘導体をいう。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の変種または誘導体である。プロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解された場合または酵素分解された場合に、ｉｎ ｖｉｖｏで製薬的に活性のある本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内において活性な薬物を放出するために必要な生体内変換ステップの数に応じてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ、これは、前駆体型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグの形態は多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ページ７〜９、２１〜２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ページ３５２〜４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ、１９９２参照）。当分野で一般的に知られているプロドラッグには、たとえば、親の酸と適切なアルコールとの反応によって調製したエステル、もしくは親の酸化合物とアミンとの反応によって調製したアミドなどの当業者に周知の酸誘導体、または塩基性基を反応させて形成したアシル化塩基誘導体が含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、生体利用度を増大させるために本明細書中に教示する他の特徴と組み合わせてもよい。たとえば遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグには、１個のアミノ酸残基またはアミノ酸残基２個以上（たとえば２、３または４個）のポリペプチド鎖が、ペプチド結合によって本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には一般に３文字で表される２０種の自然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグにはまた、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって本発明の化合物の上記置換基に共有結合した化合物も含まれる。
【０１７６】
本発明によれば、ＴＧＦ関連の疾病状態の処置において、本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独でまたは薬剤組成物の一部として、本発明の別の化合物（もしくは複数の化合物）および／または別の治療剤（もしくは複数の治療剤）と組み合わせ得る。適切な治療剤（もしくは複数の治療剤）の例には、それだけには限定されないが、標準的な非ステロイド性抗炎症剤（以降ＮＳＡＩＤ）（たとえばピロキシカム、ジクロフェナク）、プロピオン酸（たとえばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナム酸系（たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン）、ピラゾロン（たとえばフェニルブタゾン）、サリチル酸系（たとえばアスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブやエトリコキシブ）、鎮痛薬や関節内治療（たとえば副腎皮質ステロイド）およびヒアルロン酸（たとえばヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）やシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ））、抗癌剤（たとえばエンドスタチンやアンジオスタチン）、細胞毒性薬（たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール）、アルカロイド（たとえばビンクリスチン）、および抗代謝剤（たとえばメトトレキサート）、心臓血管剤（たとえばカルシウムチャネル遮断剤）、脂質低下剤（たとえばスタチン類）、フィブレート系、β−遮断剤、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体拮抗剤および血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ剤（たとえば抗うつ剤（セルトラリン）として）、抗パーキンソン病薬（たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイップ（Ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ））、ＭＡＯＢ阻害剤（たとえばセレジン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）やラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（たとえばタスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン作用剤、ドーパミン作用剤および神経性酸化窒素合成酵素の阻害剤）、抗アルツハイマー病薬（たとえばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンやメトリフォネート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ））、骨粗鬆症剤（たとえばロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェンやフォソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ））、ならびに免疫抑制剤（たとえばＦＫ−５０６やラパマイシン）が含まれる。
【０１７７】
生物学的活性
本明細書中に記載の様々なＴＧＦ関連の疾病状態に対する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイのうち１つまたは複数に従って決定することができる。本発明によれば、本発明の化合物は約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０を示す。たとえば、実施例３〜１３の化合物は、約１９．７〜６００ｎＭ範囲のＴβＲＩ ＩＣ５０を示す。
【０１７８】
本発明の化合物はまた、ＴβＲＩＩおよびＴβＲＩＩＩと比較してＴβＲＩに差次的な活性を示す（すなわち選択性を有する）。選択性は、各アッセイにおけるＩＣ５０阻害比として、標準のアッセイで測定する。
【０１７９】
ＴＧＦ−βＩＩ型受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼ・アッセイのプロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化は、以下のように測定した。最終濃度が３μＭのＭＢＰとなるように５０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．２を含むキナーゼ反応緩衝液（ＫＲＢ）で希釈した８０μｌのＭＢＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３−１０４）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の９６ウェルマルチスクリーン−ＤＰ０．６５ミクロンの濾過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）の各ウェルに加えた。ＫＲＢで希釈した２０μｌの阻害剤を適当なウェルに加え、所望の最終濃度（１０〜０．０３μＭ）を得た。ＫＲＢで希釈した１０μｌのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−５３９４）と３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）との混合物を加え、１ウェルあたり０．２５μＭのＡＴＰおよび０．０２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰの最終濃度を得た。ＫＲＢで希釈した１０μｌのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ縮合タンパク質（ＴβＲＩＩのアミノ酸１９３〜５６７の細胞質ドメインのＮ末端にあるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ；４３８でＡからＶへの変更を含む）を各ウェルに加え、最終濃度２７ｎＭのＧＳＴ−ＴβＲＩＩを得た。プレートを混合し、９０分間室温でインキュベートした。反応インキュベーションのあと、１ウェルあたり１００μｌの２０％冷トリクロロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２５、１３９−９）を加え、プレートを混合し、６０分間４℃でインキュベートした。その後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の吸引マニホールドを用いてウェルから液体を除去した。プレートを、１ウェルあたり２００μｌの１０％の冷トリクロロ酢酸で１回、次いで１ウェルあたり１００μｌの１０％の冷トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを終夜室温で乾燥させた。２０μｌのＷａｌｌａｃ製ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーション・カクテルを各ウェルに加えた。プレートを密閉し、Ｗａｌｌａｃ製１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーション・カウンターを用いて計数した。阻害剤の効力は、それがＭＢＰ基質においてＴβＲＩＩに媒介されるリン酸化を減少させる能力によって決定した。
【０１８０】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ・アッセイのプロトコル
キナーゼ・アッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのジチオトレイトール、および３＿ＭのＡＴＰ中の６５ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５および８４ｎＭのＧＳＴ−Ｓｍａｄ３で行った。反応溶液を０．５＿Ｃｉの［３３Ｐ］＿ＡＴＰと共に３時間３０℃でインキュベートした。リン酸化されたタンパク質をＰ−８１紙（Ｗｈａｔｍａｎ、英国Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ）で捕捉し、０．５％のリン酸で洗浄し、液体シンチレーションによって計数した。あるいは、Ｓｍａｄ３またはＳｍａｄ１タンパク質もＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｂａｓｉｃ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ボストン）上にコーティングした。その後、Ｓｍａｄ３を基質として用いたＡＬＫ５のキナーゼドメインまたはＳｍａｄ１を基質として用いたＡＬＫ６（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインのどちらかを使用して、同じアッセイ条件を用いてＦｌａｃｈ−Ｐｌａｔｅでキナーゼ・アッセイを行った。プレートをリン酸緩衝液で３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ、コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ）で計数した。（Ｌａｐｉｎｇ、Ｎ．Ｊ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６２：５８〜６４（２００２））。
【０１８１】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製法を例示する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは百万分率（ｄ）で報告し、試料溶媒（別段に指定しない限りは重クロロホルム）からの重水素ロック・シグナルを基準としている。質量スペクトルデータは、Ｇｉｌｓｏｎ製の勾配高速液体クロマトグラフを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ製のＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析装置を用いて得た。分析には以下の溶媒および勾配を使用した。溶媒Ａ；９８％の水／２％のアセトニトリル／０．０１％のギ酸および溶媒Ｂ；０．００５％のギ酸を含むアセトニトリル。典型的には、勾配は、９５％の溶媒Ａから開始して１００％の溶媒Ｂで終了する約４分間の期間で行った。その後、１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵの分子量範囲を走査する陽イオンまたは陰イオンモードで主要な溶出成分の質量スペクトルを得た。比旋光度はナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。市販の試薬はさらに精製せずに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いた、窒素圧（フラッシュ・クロマトグラフィー）条件下で行ったカラム・クロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度とは２０〜２５℃を指す。すべての非水性反応は、利便性のためおよび収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮とは、ロータリー・エバポレーターを使用したことを意味する。
【０１８２】
当業者は、一部の場合には調製中に保護基が必要となり得ることを理解されよう。標的分子を作製したあと、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の方法などの当業者に周知の方法によって保護基を除去することができる。
【０１８３】
質量分析検出を備えた分析用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＬＳＭＳ）は、Ｐｏｌａｒｉｓ製の２×２０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った。勾配溶出は、０．０１％のギ酸水溶液中のアセトニトリルの濃度を３．７５分間の間に５％〜１００％に増加させて適用した。分子イオン検出には質量分析装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製のＺＭＤを使用した。
【実施例１】
【０１８４】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：メタノール（１５ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（６５７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）および１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（８６３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で３時間７０℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水の間で分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール（６７６ｍｇ、８２％）が得られた。
【０１８５】
ステップＢ：ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール（６７０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間、−７８℃で攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンアミド（６３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液でゆっくりと処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、周囲温度まで温め、塩化メチレンおよび１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（８５３ｍｇ、９０％）を得た。
【０１８６】
ステップＣ：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（１５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタナン（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を終夜加熱還流した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中３０％の酢酸エチルまでの勾配）により、２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン（１１４ｍｇ、７０％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＝２８１．２］
【実施例２】
【０１８７】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の脱気した溶液に、２−臭化亜鉛ピリジン（１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５００ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。生じた反応混合物を終夜加熱還流し、周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−ピリジン（２２．７ｍｇ、４６％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＝２６７．１］
実施例３〜１３に対応する化合物は、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。
【実施例３】
【０１８８】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．７８分、Ｍ＋Ｈ＝２９７．３
【実施例４】
【０１８９】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．８０分、Ｍ＋Ｈ＝３３５．１
【実施例５】
【０１９０】
２−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．６３分、Ｍ＋Ｈ＝２９２．２
【実施例６】
【０１９１】
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４６分、Ｍ＋Ｈ＝２８８．２
【実施例７】
【０１９２】
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４８分、Ｍ＋Ｈ＝２９２．２
【実施例８】
【０１９３】
６−（４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−５−イル）−キノキサリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４９分、Ｍ＋Ｈ＝２７５．２
【実施例９】
【０１９４】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノキサリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．７８分、Ｍ＋Ｈ＝２８９．３
【実施例１０】
【０１９５】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４１分、Ｍ＋Ｈ＝２８７．９
【実施例１１】
【０１９６】
６−（４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−５−イル）−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．３０分、Ｍ＋Ｈ＝２７３．９
【実施例１２】
【０１９７】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−エチル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．１６分、Ｍ＋Ｈ＝２９５．３
【実施例１３】
【０１９８】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−プロピル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．７３分、Ｍ＋Ｈ＝３０９．３
【実施例１４】
【０１９９】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−ベンゾチアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．９６分、Ｍ＋Ｈ＝２９４．３
【実施例１５】
【０２００】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：ホルムアミド（２．８ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（１．１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０９当量）、および１０−ショウノウスルホン酸（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を、７５℃まで４時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）の混合物に中に注ぎ、周囲温度で２０分間攪拌した。生じた白色固体を濾取し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させてＮ−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド（７４０ｍｇ、３３％）を得た。
【０２０１】
ステップＢ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド（７４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．４１ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。生じた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０℃まで冷却し、２，６−ルチジン（１．５５ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ、６当量）でゆっくりと処理した。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で処理し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により、５−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソールが白色固体（２００ｍｇ、２９％）として得られた。
【０２０２】
ステップＣ：メタノール（１ｍＬ）中の５−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、６−メチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１５．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、７０℃で２時間振盪した。反応混合物を真空下で濃縮し、生じた残渣を水（１ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の間で分離した。有機物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のアセトン）で精製することにより、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンが無色の油（８ｍｇ、２２％）として得られた［ＬＣＭＳ：Ｒｔ−２．３４分；Ｍ＋Ｈ＝２８１．２］。
【実施例１６】
【０２０３】
４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製した。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７８分；Ｍ＋Ｈ＝２８８．２］
【実施例１７】
【０２０４】
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例１８】
【０２０５】
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例１９】
【０２０６】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２０】
【０２０７】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノキサリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２１】
【０２０８】
２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２２】
【０２０９】
｛４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２３】
【０２１０】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（６９ｇ、４１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（７４ｇ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に周囲温度で加えた。生じた溶液を周囲温度で９０分間攪拌し、その後、塩酸Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（４３．７ｇ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに１８時間攪拌し、最初の体積の１／４まで濃縮し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、１０００ｍＬ）中に注ぎ、２０分間攪拌し、その後、２−メトキシ−２−メチル−プロパン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題の化合物を得た。粗物質、すなわちベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを、さらに精製せずに以下のステップで使用した。
【０２１１】
ステップＢ：−６０℃の２，６−ジメチル−ピリジン（４８．３ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ｎ−ブチルリチウム（１８３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分間かけてゆっくりと加えた。生じた赤色溶液を−６０℃でさらに１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（〜４１５ｍｍｏｌ）の溶液で１時間かけて処理した。反応系を−２０℃まで３時間かけてゆっくりと温め、その後、氷（１ｋｇ）中に注いだ。液層を傾瀉し、その後、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。トルエンからの再結晶化により１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（５７ｇ、２つのステップで５４％）が得られた。
【０２１２】
ステップＣ：酢酸（１５ｍＬ）中の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくりと加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）中で終夜攪拌した。淡いベージュ色の固体を濾取し、臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチル−ピリジニウム（３．０ｇ、９２％）が得られた。
【０２１３】
ステップＤ：ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチル−ピリジニウム（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃まで１時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して酢酸２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−エチルエステル（８０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２１４】
ステップＥ：酢酸（４ｍＬ）中の酢酸２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−エチルエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を１０５℃まで３時間加熱した。生じた反応混合物を真空下で濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン（１５．９ｍｇ、２１％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１０分；Ｍ＋Ｈ＝２９５．２］
【実施例２４】
【０２１５】
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２５】
【０２１６】
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２６】
【０２１７】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２７】
【０２１８】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノキサリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２８】
【０２１９】
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２９】
【０２２０】
｛４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３０】
【０２２１】
４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３１】
【０２２２】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンの調製
エタノール（１ｍＬ）中の臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチルピリジニウム（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、および炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃まで終夜加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミン（１５．６ｍｇ、７０％）が得られた。［ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０］。
【実施例３２】
【０２２３】
４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３３】
【０２２４】
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３４】
【０２２５】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３５】
【０２２６】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノキサリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３６】
【０２２７】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−［１，５］ナフチリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３７】
【０２２８】
｛４−［２−アミノ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３８】
【０２２９】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３９】
【０２３０】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンの調製
ステップＡ：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２００ｍＬ、テトラヒドロフラン／トルエン中１．４Ｍ、１．３６当量）を４０分間かけて加えた。反応混合物を−１０℃まで９０分間かけてゆっくりと温め、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）でゆっくり失活させた。液相を固体から傾瀉し、真空下で濃縮した。生じた残渣を塩化メチレンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２８ｇ、１００％）を得た。
【０２３１】
ステップＢ：塩化メチレン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の−７５℃の溶液に、塩化メチレン（４００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２ｍＬ、２．２当量）の溶液を１時間かけてゆっくりと加えた。生じた溶液を−７５℃で１０分間攪拌し、その後、塩化メチレン（６００ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２８ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液でゆっくりと処理した。反応混合物を１０分間同じ温度で攪拌し、その後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、５当量）でゆっくりと処理した。生じた混合物を２０°まで２時間かけて温め、その後、水（５００ｍＬ）で失活させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗物質を得た。シリカゲル・クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２５．３６ｇ、９２％）が得られた。
【０２３２】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−キノリン（２．０８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸パラジウム（０．０５５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７６ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。生じた反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、その後２０℃まで冷却し、酢酸（３ｍＬ）でゆっくりと処理した。生じた固体を濾取し、母液を真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／アセトン）により１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（２．５２ｇ、７８％）が得られた。
【０２３３】
ステップＤ：酢酸（１５ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．１９４ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分間かけてゆっくりと加えた。周囲温度で３時間攪拌したあと、反応混合物を真空下で濃縮し、この残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびエーテル（６０ｍＬ）を次々と加えた。生じた混合物を１８時間攪拌した。固体を濾取し、真空下で乾燥させることにより臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（１．５２ｇ、９５％）が得られた。
【０２３４】
ステップＥ：エタノール（１ｍＬ）中の臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（２４．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、および炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃まで終夜加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンが得られた。
【実施例４０】
【０２３５】
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４１】
【０２３６】
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４２】
【０２３７】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４３】
【０２３８】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４４】
【０２３９】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−［１，５］ナフチリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４５】
【０２４０】
｛４−［２−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４６】
【０２４１】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４７】
【０２４２】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンの調製
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃まで１時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して酢酸２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−キノリン−６−イル−エチルエステルを得た。
【０２４３】
ステップＢ：酢酸（４ｍＬ）中の酢酸２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−キノリン−６−イル−エチルエステル（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を１０５℃まで３時間加熱した。生じた反応混合物を真空下で濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンが得られた。
【実施例４８】
【０２４４】
１−メチル−６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４９】
【０２４５】
２−メチル−５−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５０】
【０２４６】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５１】
【０２４７】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノキサリンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５２】
【０２４８】
２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５３】
【０２４９】
｛４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル］−フェニル−アミンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５４】
【０２５０】
４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【０２５１】
以下の実施例５５〜７０は、実施例３０および３８に記載の方法と類似の方法に従って、チオ尿素をチオホルムアミドに置き換えて調製することができる（Ｒｏｎａｌｄ Ｈ．Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ、Ｅｄｗａｒｄ Ｅ．Ｎｉｓｈｉｚａｗａ、Ｄｏｒｉｓ Ｐ．Ｂａｌｏｇｏｙｅｎ、Ａ．Ｒｅｎｅ Ｍｅｎｄｏｚａ、およびＫａｔｈｌｅｅｎ Ａ．Ａｎｎｉｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２４巻、１５０７〜１５１０（１９８１））。
【実施例５５】
【０２５２】
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例５６】
【０２５３】
２−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例５７】
【０２５４】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例５８】
【０２５５】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノキサリン
【実施例５９】
【０２５６】
２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例６０】
【０２５７】
｛４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例６１】
【０２５８】
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例６２】
【０２５９】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例６３】
【０２６０】
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例６４】
【０２６１】
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例６５】
【０２６２】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例６６】
【０２６３】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノキサリン
【実施例６７】
【０２６４】
２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例６８】
【０２６５】
｛４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミン
【実施例６９】
【０２６６】
４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
【実施例７０】
【０２６７】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
以下の実施例７１〜８６は、実施例３１および３９に記載の方法と類似の方法に従って、チオ尿素をチオアセトアミドに置き換えて調製することができる（Ｉ．Ｍｏｒｅｎｏ、Ｉ．Ｔｅｌｌｉｔｕ、Ｒ．ＳａｎＭａｒｔｉｎ、Ｄ．Ｂａｄｆａ、Ｌ．Ｃａｒｒｉｌｌｏ、およびＥ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４０巻、５０６７〜５０７０（１９９９）；Ｒｏｎａｌｄ Ｈ．Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ、Ｅｄｗａｒｄ Ｅ．Ｎｉｓｈｉｚａｗａ、Ｄｏｒｉｓ Ｐ．Ｂａｌｏｇｏｙｅｎ、Ａ．Ｒｅｎｅ Ｍｅｎｄｏｚａ、およびＫａｔｈｌｅｅｎ Ａ．Ａｎｎｉｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２４巻、１５０７〜１５１０（１９８１））。
【実施例７１】
【０２６８】
１−メチル−６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例７２】
【０２６９】
２−メチル−５−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例７３】
【０２７０】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例７４】
【０２７１】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノキサリン
【実施例７５】
【０２７２】
２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例７６】
【０２７３】
｛４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例７７】
【０２７４】
４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例７８】
【０２７５】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例７９】
【０２７６】
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例８０】
【０２７７】
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例８１】
【０２７８】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例８２】
【０２７９】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノキサリン
【実施例８３】
【０２８０】
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例８４】
【０２８１】
｛４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例８５】
【０２８２】
４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
【実施例８６】
【０２８３】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
それだけには限定されないが本出願中で引用した発行された特許、特許出願、および論文記事を含めたすべての出版物は、それぞれがその全体で参照として本明細書中に組み込まれている。
【０２８４】
本発明は、開示した実施形態を参照して上述したが、当業者には、詳述した特定の実験は本発明の例示にすぎないことを容易に理解されるであろう。本発明の精神から逸脱せずに様々な改変を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲にのみ限定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その誘導体を含めた新規オキサゾールおよびチアゾール化合物、それらを調製するための中間体、それらを含む薬剤組成物ならびにそれらの医薬品としての使用に関する。本発明の化合物は、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。これらは、たとえば癌や線維性疾患を含めたＴＧＦ−βに関連する疾病状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−βは、抗増殖性および腫瘍促進性のシグナル伝達カスケードをどちらも活性化させる。哺乳動物ＴＧＦ−βのアイソフォームが３種同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、および−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−βの産生により腫瘍の進行が促進される一方で、その遮断により抗腫瘍活性が増強される。ＴＧＦ−βの遮断により抗腫瘍免疫応答が増強され、転移が阻害される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、当分野では、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する化合物の必要性が存在する。以下に記載する本発明は、このような必要性に応えている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、少なくとも１つの置換されているまたは置換されていない２−ピリジル部分および本明細書中に記載の少なくとも１つのＲ１部分で置換されている、中心のオキサゾールまたはチアゾール環を含む新規化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべてを提供する。本発明の化合物では、置換されているまたは置換されていない２−ピリジル部分およびＲ１部分は、中心のオキサゾールまたはチアゾール環の周りに１，２−、１，３−または１，４−の関係、好ましくは１，２−またはオルトの関係にあることができる。
【０００５】
本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【０００６】
【化１】
【０００７】
ならびにそれらの製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべてを提供する［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびｓはそれぞれ下記のとおりであるが、ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジルまたはピリミジニル部分ではなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３，４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない］。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニル部分である場合、Ｒ１の前記フェニル部分はＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む］。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニル部分である場合、Ｒ１の縮合環は、Ｃ＝Ｏ基および／または少なくとも１個の置換されたヘテロ原子を含む］。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）の化合物を提供する［ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１がＮ、ＯまたはＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合した、＝Ｏで置換されていてもよいフェニル部分であれば、Ｒ１の縮合環はさらに、少なくとも１個の置換されたヘテロ原子を含む］。
【００１１】
上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）中では：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環であり、Ｒ１は場合により更に、それだけには限定されないが、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ならびに（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールスルホニルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で独立に置換してもよく；好ましくは、Ｒ１は場合により更に、それだけには限定されないが、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される０〜２個の部分で独立に置換してもよく；
それぞれのＲ３は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、好ましくは、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は水素またはメチルであり；
Ｒ３のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１〜５の整数、好ましくは１〜２、より好ましくは１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、好ましくは、Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノであり、より好ましくは、Ｒ４は水素、メチルまたはＨ２Ｎ−であり；
Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；
Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジル部分でもピリミジニル部分でもなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３、４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１３】
【化２】
【００１４】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１５】
【化３】
【００１６】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１７】
【化４】
【００１８】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００１９】
【化５】
【００２０】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２１】
【化６】
【００２２】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２３】
【化７】
【００２４】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１は、
【００２５】
【化８】
【００２６】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
上記Ｒ１のそれぞれは、場合により、本明細書中に記載の少なくとも１つのＲ２ａ基でさらに置換してもよい。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００２８】
【化９】
【００２９】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３０】
【化１０】
【００３１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３２】
【化１１】
【００３３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３４】
【化１２】
【００３５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３６】
【化１３】
【００３７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００３８】
【化１４】
【００３９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４０】
【化１５】
【００４１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４２】
【化１６】
【００４３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４４】
【化１７】
【００４５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４６】
【化１８】
【００４７】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００４８】
【化１９】
【００４９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５０】
【化２０】
【００５１】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５２】
【化２１】
【００５３】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５４】
【化２２】
【００５５】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５６】
【化２３】
【００５７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００５８】
【化２４】
【００５９】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６０】
【化２５】
【００６１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６２】
【化２６】
【００６３】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりである］。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６４】
【化２７】
【００６５】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６６】
【化２８】
【００６７】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００６８】
【化２９】
【００６９】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７０】
【化３０】
【００７１】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７２】
【化３１】
【００７３】
である。
本発明の別の実施形態では、上記の式（Ｉａ）のＲ１は、
【００７４】
【化３２】
【００７５】
である。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００７６】
【化３３】
【００７７】
である［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりであり、また、ただし書きは適用されない］。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００７８】
【化３４】
【００７９】
からなる群から選択され、また、ただし書きは適用されない。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００８０】
【化３５】
【００８１】
からなる群から選択され、また、ただし書きは適用されない。
本発明の別の実施形態では、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）のＲ１は、
【００８２】
【化３６】
【００８３】
からなる群から選択される［式中、Ｒ２ａは本明細書中に記載のとおりであり、また、ただし書きは適用されない］。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む薬剤組成物も提供する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態を罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療する方法を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療するための医薬品の調製における、化合物の使用を提供する。
定義
本明細書中で使用する冠詞「ａ」または「ａｎ」は、それが示す対象の単数形および複数形のどちらもをいう。
【００８６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」ならびに本明細書中で示す他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分とは、直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル）をいう。
【００８７】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、単環式または二環式の環状炭素（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル）をいう。
【００８８】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、すなわちフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物をいう。
本明細書中で使用する用語「ハロ置換されているアルキル」または「ハロアルキル」とは、それだけには限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および２，２，２−トリクロロエチルを含めた、１つまたは複数の上記のハロゲンで置換されている上記のアルキル基をいう。
【００８９】
本明細書中で使用する用語「パーハロアルキル」とは、アルキル基のそれぞれの水素が上記の「ハロゲン」または「ハロ」で置き換えられている上記のアルキル基をいう。
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基をいう。その例には、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基をいい、それだけには限定されないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルが含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用する用語「カルボニル」とは、＞Ｃ＝Ｏ部分をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）とは、アルキルカルバミン酸基をいう。カルボニル基も、本明細書中では同等に（Ｃ＝Ｏ）として定義する。
【００９２】
本明細書中で使用する用語「フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」とは、式
【００９３】
【化３７】
【００９４】
の、Ｎ．Ｎ’−二置換されているアミド基をいう。
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族基をいう。
【００９５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。たとえば、ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、およびインドリルが含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ２０の単環式、二環式または多環式の基をいう。ヘテロ環基の例には、それだけには限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、クインククリジニル（ｑｕｉｎｃｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル、ベンゾカジニル（ｂｅｎｚｏｃａｚｉｎｙｌ）などが含まれる。単環式の飽和または不飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル−、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、および１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００９７】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される酸付加塩」とは、無毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理学的に許容される陰イオン由来の塩をいう。
【００９８】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩基付加塩」とは、無毒性の塩基付加塩、すなわちアルカリ金属陽イオン（たとえばカリウムやナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえばカルシウムやマグネシウム）、アンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）等の水溶性のアミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容される有機アミンの他の塩基塩などの薬理学的に許容される陽イオン由来の塩をいう。
【００９９】
本明細書中で使用する用語「適切な置換基」、「置換基」または「置換されている」とは、化学的かつ製薬的に許容される官能基、すなわち本発明の化合物の阻害性および／または治療活性を無効にしない部分をいう。このような適切な置換基は、当業者が日常的に選択し得る。適切な置換基の具体例には、それだけには限定されないが、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−およびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどが含まれる。当業者は、多くの置換基をさらなる置換基で置換できることを理解されよう。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「ＴＧＦ関連の疾病状態」とは、ＴＧＦ−βの産生に媒介される任意の疾病状態をいう。
本明細書中で使用する用語「Ｐｈ」とは、フェニルをいう。
【０１０１】
本明細書中で使用する用語「少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環」とは、それだけには限定されないが、
【０１０２】
【化３８】
【０１０３】
［式中、Ｒ２ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ２〜Ｃ６）酸、（Ｃ１〜Ｃ６）エステル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）エステル、ならびにそれぞれがその全体で参照として本明細書中に組み込まれる米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、および第１０／１１５，９５２号に記載の基からなる群から独立に選択され；Ｒ２ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルコキシは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、ホルミル、ＮＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ２Ｎ−、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）エステル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい］をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０４】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製法を例示する。本発明の化合物は、米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０、および第１０／１１５，９５２号ならびに国際公開公報ＷＯ０２／４０４７６号に記載の方法と類似の方法によって調製し得る。別段に指示しない限りは、反応スキームおよびその後の考察におけるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｘおよびｓは上に定義されたものである。
【０１０５】
【化３９】
【０１０６】
スキーム１は、式Ｉａの化合物の調製法を示す。スキーム１を参照すると、式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物から、約−６０℃の温度で約９０分間の間ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次いで、市販されているまたは下記のように調製法Ｃに従って調製したもののどちらかの式ＩＩＩのアミドを、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中でゆっくりと加えることによって調製した。前記反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−２０℃で、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。式ＩＩの化合物は市販されている。
【０１０７】
あるいは、式ＩＶの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１０８】
式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物から、極性溶媒中でＢｒ２と反応させることによって調製した。適切な溶媒には、酢酸、クロロホルムまたは塩化メチレン、好ましくは酢酸が含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約１０分間〜約４時間、好ましくは約３０分間実施した。
【０１０９】
式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物［式中、Ｘは酸素である］から、まずＶを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または塩化メチレン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、酢酸カリウムなどのカルボン酸塩で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃で、約１０分間〜約４時間、好ましくは約１時間実施した。その後、生じた酢酸付加塩を酢酸、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール、好ましくは酢酸などの極性のプロトン性溶媒中で、酢酸アンモニウムで処理した。前記反応は、約８０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約１０５℃で、約１時間〜約４時間、好ましくは約３時間実施した。
【０１１０】
式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物［式中、Ｘは硫黄である］から、Ｖを、メタノール、エタノール、またはイソ−プロパノール、好ましくはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、チオ尿素などのチオアミド誘導体で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で、約５時間〜約１８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１１１】
あるいは、本発明の化合物は、式Ｖの化合物から文献に記載の方法に従って調製することができる（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊ．Ｙ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｙ．；Ｂｌａｃｋ，Ｃ．；Ｃｈａｎ，Ｃ．−Ｃ．；Ｃｒｏｍｌｉｓｈ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．；Ｋｅｎｎｅｄｅｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｌａｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｅｔｈｉｅｒ，Ｄ．；Ｇｕａｙ，Ｊ．；Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．；Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．；Ｔａｇａｒｉ，Ｐ．；Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｐｒａｓｉｔ，Ｐ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、１９９６、６、８７〜９２）。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
スキーム２は、式Ｉｂの化合物の調製法を示す。スキーム２中では、Ｌは臭素や塩素などのハロゲンである。スキーム２を参照すると、式ＶＩＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＶＩの化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール、またはイソ−プロパノール、好ましくはメタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で、１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンで処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間実施した。（Ｓｉｓｋｏ，Ｊ．；Ｋａｓｓｉｋ，Ａ．Ｊ．；Ｍｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍ．；Ｆｉｌａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ａ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１５１６〜１５２４）。
【０１１４】
式ＶＩＩＩの化合物［式中、Ｌは臭素である］は、式ＶＩＩの化合物から、まずＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基で処理することによって調製した。前記反応は、約−９０℃〜約−５０℃の温度、好ましくは約−７８℃で、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間実施した。その後、生じた溶液を、Ｎ−ブロモスクシンアミドなどの臭素源で、約−９０℃〜約−５０℃の温度、好ましくは約−７８℃で、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間処理した。
【０１１５】
式Ｉｂの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、式ＩＸの化合物［式中、Ｙは臭化亜鉛である］で処理することによって調製し得る。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約５時間〜約１８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
スキーム３は、式Ｉａの化合物の調製法を示す。スキーム３を参照すると、式Ｘの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＶＩの化合物から、まずホルムアミド中で、４−メチル−ベンゼンスルフィン酸および１０−ショウノウスルホン酸などの酸で処理することによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７５℃で、約１時間〜約７時間、好ましくは約４時間実施した。その後、生じた生成物を、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたは塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、オキシ塩化リンなどの脱水剤で処理した。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約２４時間〜約５２時間、好ましくは約４８時間実施した。
【０１１８】
式Ｉａの化合物は、式Ｘの化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはイソ−プロパノール、好ましくはメタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で、市販されているまたは下記のように調製法Ｅに従って調製し得るもののどちらかの式ＸＩのアルデヒドで処理することによって調製し得る。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約５時間、好ましくは約２時間実施した。（Ｓｉｓｋｏ，Ｊ．；Ｋａｓｓｉｋ，Ａ．Ｊ．；Ｍｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍ．；Ｆｉｌａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ａ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１５１６〜１５２４）。
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】
スキーム４は、式Ｉｂの化合物の調製法を示す。スキーム４を参照すると、式ＸＩＩＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ｂに従って調製したもののどちらかの式ＸＩＩの化合物から、酢酸パラジウムＩＩなどの触媒、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、およびＡＭＰＨＯＳ（登録商標）（すなわち、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、マサチューセッツ州Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔから市販されている）の存在下、テトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性溶媒中で、式Ｒ１−Ｃｌの塩化ヘテロアリールと反応させることによって調製した。前記反応は、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７５℃で、約６時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間行った。
【０１２１】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を調製するためのスキーム１に記載の手順に従って調製した。
式Ｖの化合物から式Ｉｂの化合物は、式ＸＩＶの化合物から、式Ｉａの化合物を調製するためのスキーム１に記載の手順に従って調製した。
【０１２２】
あるいは、本発明の化合物は、文献に記載の方法に従って式ＸＩＶの化合物から調製することができる（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊ．Ｙ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｙ．；Ｂｌａｃｋ，Ｃ．；Ｃｈａｎ，Ｃ．−Ｃ．；Ｃｒｏｍｌｉｓｈ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．；Ｋｅｎｎｅｄｅｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｌａｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｅｔｈｉｅｒ，Ｄ．；Ｇｕａｙ，Ｊ．；Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．；Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．；Ｔａｇａｒｉ，Ｐ．；Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｐｒａｓｉｔ，Ｐ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６、６、８７〜９２）。
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】
スキーム５は、スキーム１の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である式ＩＶの化合物の調製法を示す。スキーム５を参照すると、式ＸＶの化合物は、式ＶＩのアルデヒドから、まず極性溶媒中で、アニリンなどの芳香族アミンで処理することによって調製した。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルが含まれる。生じた反応混合物を約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃まで加熱し、その後、亜リン酸ジフェニルエステルでゆっくりと処理した。反応混合物の温度を約３０分間〜約３時間、好ましくは約１時間保ち、その後、終夜で周囲温度まで冷却した。
【０１２５】
式ＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物から、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、極性溶媒中で、式ＸＩのピリジンアルデヒドと反応させることによって調製した。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合物が含まれる。前記反応は、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約３０分間〜約５時間、好ましくは約２時間行った。その後、生じた反応混合物を塩酸などの酸で、約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間処理した。
【０１２６】
あるいは、式ＶＩの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１２７】
【化４４】
【０１２８】
スキーム６は、スキーム４の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩＩＩの化合物の調製法を示す。スキーム６を参照すると、式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩのピリジンアルデヒドから、式ＸＶの化合物を調製するためのスキーム５に記載の手順に従って調製した。
【０１２９】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物から式ＩＶの化合物を調製するためのスキーム５に記載の手順に従って調製した。
あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．；Ｊｏｕｒｎｅｔ，Ｍ．；Ｃａｉ，Ｄ．−Ｗ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｐｙｅ，Ｐ．Ｊ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、ページ８４１５〜８４２０（２０００）の方法に従って調製する。
【０１３０】
【化４５】
【０１３１】
スキーム７は、式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法を示す［式中、Ｒ１は
【０１３２】
【化４６】
【０１３３】
である］。スキーム７を参照すると、式ＶＩの化合物は、市販されているまたは下記のように調製法Ａに記載の手順に従って調製することができるもののどちらかの式ＸＶＩＩＩの化合物から調製した。
【０１３４】
スキーム７では、化合物ＩａおよびＩｂは、スキーム１、２、３、５、および６に記載の手順に従って化合物ＶＩから調製し得る。
【０１３５】
【化４７】
【０１３６】
調製法Ａは、スキーム２、スキーム３、スキーム５およびスキーム６の式Ｉｂ、ＩＶおよびＸＩＩＩの化合物の調製に有用な中間体である式ＶＩの化合物の調製法を示す。調製法Ａでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ａを参照すると、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物［式中、Ｘは塩素または臭素基である］から、アルコキシカルボニル化反応によって調製した。適切な条件には、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、約０℃の温度で約３０分間のブチルリチウムを用いた金属−ハロゲン交換を行い、次いで約０℃の温度でクロロギ酸エチルを加え、次いで約２．４時間の間約５０℃にすることが含まれる。
【０１３７】
式ＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、２段階の方法を用いて調製した。まず式ＸＶＩＩＩの化合物を還元剤で処理した。適切な還元剤には、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、およびボランが含まれる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジオキサンが含まれる。前記反応は、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６５℃で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。その後、生じた一次アルコールを、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＲＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯなどの酸化剤で処理することによって、対応する式ＶＩのアルデヒドへと酸化させた。前記反応の適切な溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。前記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１３８】
【化４８】
【０１３９】
調製法Ｂは、スキーム４の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｂを参照すると、式ＸＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物から、テトラヒドロフランとトルエンとの混合物などの極性溶媒中で、臭化メチルマグネシウムと反応させることによって調製した。前記反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−６０℃で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約４０分間、次いで約−１０℃の温度で約９０分間行った。
【０１４０】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＲＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯなどの酸化剤で処理することによって調製した。前記反応の適切な溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。前記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１４１】
【化４９】
【０１４２】
調製法Ｃは、スキーム１の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である式ＩＩＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｃでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ｃを参照すると、式ＸＸの化合物は、調製法Ａに記載の手順に従って調製し得るまたは市販されているものである式ＸＶＩＩＩの化合物から、極性のプロトン性溶媒中で、水酸化リチウムなどの塩基で処理することによって調製した。前記反応の適切な溶媒には、メタノール、エタノール、および水が含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間実施した。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、適切な活性化剤と式
【０１４４】
【化５０】
【０１４５】
の化合物と塩基と反応させることによって調製した。適切な活性化剤には、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣＩおよびＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルが含まれる。適切な塩基には、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、またはＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。前記反応の適切な溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物、好ましくは塩化メチレンが含まれる。前記反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２２℃（室温）で、約６時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間実施した。
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】
調製法Ｄは、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）［式中、Ｒ１は
【０１４８】
【化５２】
【０１４９】
である］の化合物の調製に有用な中間体である式ＸＶＩＩＩの化合物の調製法を示す。
調製法Ｄでは、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物から、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性の非プロトン性溶媒中で、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルで処理することによって調製した。
【０１５０】
式ＸＸＩの化合物は、市販されているまたは当業者に周知の方法によって作製することができる。
【０１５１】
【化５３】
【０１５２】
調製法Ｅは、それぞれ上に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である式ＸＩの化合物の調製法を示す。調製法Ｅでは、Ｒはメチルまたはエチルなどの単純なアルキル基である。調製法Ｅを参照すると、式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩのハロゲン化ヘテロアリール［式中、Ｘは塩素または臭素である］から、調製法Ａで化合物ＸＶＩＩから化合物ＸＶＩＩＩを調製するために記載した手順に従って調製した。
【０１５３】
式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物から、調製法Ａで化合物ＸＶＩＩＩから化合物ＶＩを調製するために記載した２段階の方法に従って調製した。
本発明の化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物すべても、本発明に包含されている。
【０１５４】
塩基性性質を有する本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成する能力を有する。このような塩は動物およびヒトに投与するために製薬上許容されるものでなければならないが、実際には、まず本発明の化合物を製薬上許容されない塩として反応混合物から単離し、その後、この製薬上許容されない塩をアルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に単純に変換し、次いでこの遊離塩基を製薬上許容される酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒またはたとえばメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱物または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を丁寧に蒸発させた後、所望の固体塩が得られた。
【０１５５】
本発明の塩基化合物の製薬上許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸である。
【０１５６】
また、酸性性質を有する本発明の化合物、たとえばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含む化合物も、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成する能力を有する。このような塩は動物およびヒトに投与するために製薬上許容されるものでなければならないが、実際には、まず本発明の化合物を製薬上許容されない塩として反応混合物から単離し、その後、この製薬上許容されない塩を酸性試薬で処理することによって遊離酸化合物に単純に変換し、次いでこの遊離酸を製薬上許容される塩基付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。このような製薬上許容される塩基付加塩の例にはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩は定法によって調製することができる。本発明の製薬上許容される塩基付加塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、本明細書中に記載の本発明の酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成する塩基である。これらの無毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容される陽イオン由来の塩が含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、その後、生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混ぜ合わせ、その後、生じた溶液を既に記載の様式と同じように蒸発乾固させることによっても調製し得る。いずれの場合にも、反応の完了および生成物の最大収率を保証するために、化学理論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１５７】
放射標識した化合物も本発明に包含されている。本明細書中で使用する「放射標識した化合物」とは、１個または複数個の原子が通常自然にみつかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、それぞれを本明細書中に記載した薬剤としての塩、それらのプロドラッグを含めた本発明の化合物をいう。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のそれぞれの同位体が含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物を放射標識することにより、化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイに有用になり得る。トリチウム化した（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）で標識した化合物は、その調製法および検出性が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体で置換することで、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、たとえばｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、特定の状況では好ましいかもしれない。薬剤としての塩、それらのプロドラッグを含めた同位体標識した本発明の化合物は、当分野で知られている任意の方法によって調製することができる。
【０１５９】
立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）および本発明の化合物のすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマーおよびこのような異性体の他の混合物が、本発明に企図される。
【０１６０】
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物は、エノール型とイミン型およびケト型とエナミン型を含めたいくつかの互変異性体、幾何異性体ならびにそれらの混合物として存在することができる。このような互変異性体すべてが本発明の範囲内に含められている。互変異性体は、溶液中で互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合もあるが、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
【０１６１】
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離することができる、本発明の化合物をいう。
上に記載する本発明の化合物は、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防的または治療的に処置するための医薬品の製造に使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物はトランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、したがって治療上の使用に有益である。したがって、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態を罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病を予防または治療する方法を提供する。
【０１６３】
本明細書中で使用する用語「治療上有効な量」とは、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害するために必要な本発明の化合物の量をいう。当業者には理解されるように、「治療上有効な量」は患者毎に異なり、症例毎に決定する。考慮すべき要素には、それだけには限定されないが、処置する患者、体重、健康、投与する化合物などが含まれる。
【０１６４】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによって処置できる疾病状態が多数存在する。このような疾病状態には、それだけには限定されないが、すべての種類の癌（たとえば乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、黒色腫、すべての血液悪性疾患など）ならびにすべての種類の線維性疾患（たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、動脈肥厚および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚瘢痕）が含まれる。
【０１６５】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの製薬上許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。製薬上許容される担体は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載のものを含めた当分野で知られている任意のこのような担体であり得る。本発明の薬剤組成物は、たとえば少なくとも１つの本発明の化合物を製薬上許容される担体と混合することを含めた、当分野で知られている定法によって調製し得る。
【０１６６】
本発明の薬剤組成物は、動物またはヒトにおいて上記のＴＧＦ関連の疾病状態の予防または治療に使用し得る。従って、本発明の化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、局所、もしくは直腸投与用の薬剤組成物として、または吸引もしくはガス注入による投与に適した形態として配合し得る。
【０１６７】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（たとえばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえばラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム）；潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（たとえばイモデンプンやグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの製薬上許容される賦形剤と共に定法によって調製した、たとえば錠剤またはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当分野で周知の方法によってコーティングし得る。経口投与用の液体調製物は、たとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得、または、これらを使用前に水もしくは他の適切な溶剤で復元する乾燥製品として提供し得る。このような液体調製物は、懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース、硬化食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンやアラビアゴム）；非水性溶剤（たとえばアーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコール）；および保存料（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルやソルビン酸）などの製薬上許容される添加剤と共に、定法により調製し得る。
【０１６８】
舌下投与には、組成物は、定法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法に従って、徐放性送達用にも配合し得る。このような配合物の例は、その全体で参照として本明細書中に組み込まれている米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、および第３，４９２，３９７号に出ている。
【０１６９】
本発明の化合物は、通常のカテーテル挿入技法または点滴の使用を含めた注射による非経口投与用に配合し得る。注射用の配合物は、単位剤形、たとえばアンプル中、または複数用量の容器中で、保存料を加えて提供し得る。組成物は油状または水性溶剤中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶剤、たとえば発熱物質を含まない滅菌水で復元するための散剤形態であってもよい。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、たとえばカカオ脂や他のグリセリドなどの通常の坐剤基材を含む、坐剤または保留浣腸などの直腸組成物中に配合し得る。
鼻腔内投与または吸引による投与には、本発明の化合物は、患者が絞り出す、即ち、汲み出すポンプスプレー容器から、または適切な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用した加圧容器もしくは噴霧器からのエアロゾル・スプレーとして、溶液または懸濁液の形態で便利に送達し得る。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、計量された量を送達するために弁を設けることによって決定し得る。加圧容器または噴霧器は、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器またはガス注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから作製する）は、本発明の化合物の散剤混合物およびラクトースやデンプンなどの適切な散剤基材を含むよう配合し得る。
【０１７１】
ＴＧＦ関連の疾病状態を処置するための、平均的な成人のヒトに経口、非経口または舌下投与する本発明の化合物の提案された用量は、たとえば１日あたり１〜４回投与することができる、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分である。
【０１７２】
平均的な成人の上記状態を処置するためのエアロゾル配合物は、エアロゾルの計量された用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇの本発明の化合物を含むように設定されていることが好ましい。エアロゾルの総合１日用量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７３】
平均的な成人のヒトにおいて上に示した状態を処置するためのエアロゾル組合せ配合物は、エアロゾルの計量用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇのこのような化合物を含むように設定されていることが好ましい。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７４】
平均的な成人のヒトにおいて上に示した状態を処置するためのエアロゾル配合物は、エアロゾルの計量された用量すなわち「一吹き量」がそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むように設定されていることが好ましい。投与は、たとえば各回に１、２または３単位の用量を与える、１日数回、たとえば２、３、４または８回であり得る。
【０１７５】
局所投与には、本発明の化合物を軟膏またはクリームとして配合し得る。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物のプロドラッグを含む薬剤組成物、および少なくとも１つの本発明の化合物のプロドラッグを投与することを含む処置または予防方法も包含する。本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、薬理学的に不活性な、活性な薬物を放出するために生物内において自発的または酵素的のどちらかによる生体内変換を必要とする親薬物分子の誘導体をいう。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の変種または誘導体である。プロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解された場合または酵素分解された場合に、ｉｎ ｖｉｖｏで製薬的に活性のある本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内において活性な薬物を放出するために必要な生体内変換ステップの数に応じてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ、これは、前駆体型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグの形態は多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ページ７〜９、２１〜２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ページ３５２〜４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ、１９９２参照）。当分野で一般的に知られているプロドラッグには、たとえば、親の酸と適切なアルコールとの反応によって調製したエステル、もしくは親の酸化合物とアミンとの反応によって調製したアミドなどの当業者に周知の酸誘導体、または塩基性基を反応させて形成したアシル化塩基誘導体が含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、生体利用度を増大させるために本明細書中に教示する他の特徴と組み合わせてもよい。たとえば遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグには、１個のアミノ酸残基またはアミノ酸残基２個以上（たとえば２、３または４個）のポリペプチド鎖が、ペプチド結合によって本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には一般に３文字で表される２０種の自然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグにはまた、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって本発明の化合物の上記置換基に共有結合した化合物も含まれる。
【０１７６】
本発明によれば、ＴＧＦ関連の疾病状態の処置において、本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独でまたは薬剤組成物の一部として、本発明の別の化合物（もしくは複数の化合物）および／または別の治療剤（もしくは複数の治療剤）と組み合わせ得る。適切な治療剤（もしくは複数の治療剤）の例には、それだけには限定されないが、標準的な非ステロイド性抗炎症剤（以降ＮＳＡＩＤ）（たとえばピロキシカム、ジクロフェナク）、プロピオン酸（たとえばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナム酸系（たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン）、ピラゾロン（たとえばフェニルブタゾン）、サリチル酸系（たとえばアスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブやエトリコキシブ）、鎮痛薬や関節内治療（たとえば副腎皮質ステロイド）およびヒアルロン酸（たとえばヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）やシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ））、抗癌剤（たとえばエンドスタチンやアンジオスタチン）、細胞毒性薬（たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール）、アルカロイド（たとえばビンクリスチン）、および抗代謝剤（たとえばメトトレキサート）、心臓血管剤（たとえばカルシウムチャネル遮断剤）、脂質低下剤（たとえばスタチン類）、フィブレート系、β−遮断剤、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体拮抗剤および血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ剤（たとえば抗うつ剤（セルトラリン）として）、抗パーキンソン病薬（たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイップ（Ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ））、ＭＡＯＢ阻害剤（たとえばセレジン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）やラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（たとえばタスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン作用剤、ドーパミン作用剤および神経性酸化窒素合成酵素の阻害剤）、抗アルツハイマー病薬（たとえばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンやメトリフォネート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ））、骨粗鬆症剤（たとえばロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェンやフォソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ））、ならびに免疫抑制剤（たとえばＦＫ−５０６やラパマイシン）が含まれる。
【０１７７】
生物学的活性
本明細書中に記載の様々なＴＧＦ関連の疾病状態に対する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイのうち１つまたは複数に従って決定することができる。本発明によれば、本発明の化合物は約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０を示す。たとえば、実施例３〜１３の化合物は、約１９．７〜６００ｎＭ範囲のＴβＲＩ ＩＣ５０を示す。
【０１７８】
本発明の化合物はまた、ＴβＲＩＩおよびＴβＲＩＩＩと比較してＴβＲＩに差次的な活性を示す（すなわち選択性を有する）。選択性は、各アッセイにおけるＩＣ５０阻害比として、標準のアッセイで測定する。
【０１７９】
ＴＧＦ−βＩＩ型受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼ・アッセイのプロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化は、以下のように測定した。最終濃度が３μＭのＭＢＰとなるように５０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．２を含むキナーゼ反応緩衝液（ＫＲＢ）で希釈した８０μｌのＭＢＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３−１０４）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の９６ウェルマルチスクリーン−ＤＰ０．６５ミクロンの濾過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）の各ウェルに加えた。ＫＲＢで希釈した２０μｌの阻害剤を適当なウェルに加え、所望の最終濃度（１０〜０．０３μＭ）を得た。ＫＲＢで希釈した１０μｌのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−５３９４）と３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）との混合物を加え、１ウェルあたり０．２５μＭのＡＴＰおよび０．０２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰの最終濃度を得た。ＫＲＢで希釈した１０μｌのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ縮合タンパク質（ＴβＲＩＩのアミノ酸１９３〜５６７の細胞質ドメインのＮ末端にあるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ；４３８でＡからＶへの変更を含む）を各ウェルに加え、最終濃度２７ｎＭのＧＳＴ−ＴβＲＩＩを得た。プレートを混合し、９０分間室温でインキュベートした。反応インキュベーションのあと、１ウェルあたり１００μｌの２０％冷トリクロロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２５、１３９−９）を加え、プレートを混合し、６０分間４℃でインキュベートした。その後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の吸引マニホールドを用いてウェルから液体を除去した。プレートを、１ウェルあたり２００μｌの１０％の冷トリクロロ酢酸で１回、次いで１ウェルあたり１００μｌの１０％の冷トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを終夜室温で乾燥させた。２０μｌのＷａｌｌａｃ製ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーション・カクテルを各ウェルに加えた。プレートを密閉し、Ｗａｌｌａｃ製１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーション・カウンターを用いて計数した。阻害剤の効力は、それがＭＢＰ基質においてＴβＲＩＩに媒介されるリン酸化を減少させる能力によって決定した。
【０１８０】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ・アッセイのプロトコル
キナーゼ・アッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのジチオトレイトール、および３＿ＭのＡＴＰ中の６５ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５および８４ｎＭのＧＳＴ−Ｓｍａｄ３で行った。反応溶液を０．５＿Ｃｉの［３３Ｐ］＿ＡＴＰと共に３時間３０℃でインキュベートした。リン酸化されたタンパク質をＰ−８１紙（Ｗｈａｔｍａｎ、英国Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ）で捕捉し、０．５％のリン酸で洗浄し、液体シンチレーションによって計数した。あるいは、Ｓｍａｄ３またはＳｍａｄ１タンパク質もＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｂａｓｉｃ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ボストン）上にコーティングした。その後、Ｓｍａｄ３を基質として用いたＡＬＫ５のキナーゼドメインまたはＳｍａｄ１を基質として用いたＡＬＫ６（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインのどちらかを使用して、同じアッセイ条件を用いてＦｌａｃｈ−Ｐｌａｔｅでキナーゼ・アッセイを行った。プレートをリン酸緩衝液で３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ、コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ）で計数した。（Ｌａｐｉｎｇ、Ｎ．Ｊ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６２：５８〜６４（２００２））。
【０１８１】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製法を例示する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは百万分率（ｄ）で報告し、試料溶媒（別段に指定しない限りは重クロロホルム）からの重水素ロック・シグナルを基準としている。質量スペクトルデータは、Ｇｉｌｓｏｎ製の勾配高速液体クロマトグラフを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ製のＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析装置を用いて得た。分析には以下の溶媒および勾配を使用した。溶媒Ａ；９８％の水／２％のアセトニトリル／０．０１％のギ酸および溶媒Ｂ；０．００５％のギ酸を含むアセトニトリル。典型的には、勾配は、９５％の溶媒Ａから開始して１００％の溶媒Ｂで終了する約４分間の期間で行った。その後、１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵの分子量範囲を走査する陽イオンまたは陰イオンモードで主要な溶出成分の質量スペクトルを得た。比旋光度はナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。市販の試薬はさらに精製せずに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いた、窒素圧（フラッシュ・クロマトグラフィー）条件下で行ったカラム・クロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度とは２０〜２５℃を指す。すべての非水性反応は、利便性のためおよび収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮とは、ロータリー・エバポレーターを使用したことを意味する。
【０１８２】
当業者は、一部の場合には調製中に保護基が必要となり得ることを理解されよう。標的分子を作製したあと、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の方法などの当業者に周知の方法によって保護基を除去することができる。
【０１８３】
質量分析検出を備えた分析用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＬＳＭＳ）は、Ｐｏｌａｒｉｓ製の２×２０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った。勾配溶出は、０．０１％のギ酸水溶液中のアセトニトリルの濃度を３．７５分間の間に５％〜１００％に増加させて適用した。分子イオン検出には質量分析装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製のＺＭＤを使用した。
【実施例１】
【０１８４】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：メタノール（１５ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（６５７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）および１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（８６３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で３時間７０℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水の間で分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール（６７６ｍｇ、８２％）が得られた。
【０１８５】
ステップＢ：ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール（６７０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間、−７８℃で攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンアミド（６３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液でゆっくりと処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、周囲温度まで温め、塩化メチレンおよび１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（８５３ｍｇ、９０％）を得た。
【０１８６】
ステップＣ：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（１５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタナン（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を終夜加熱還流した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中３０％の酢酸エチルまでの勾配）により、２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン（１１４ｍｇ、７０％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＝２８１．２］
【実施例２】
【０１８７】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ブロモ−オキサゾール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の脱気した溶液に、２−臭化亜鉛ピリジン（１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５００ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。生じた反応混合物を終夜加熱還流し、周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−ピリジン（２２．７ｍｇ、４６％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＝２６７．１］
実施例３〜１３に対応する化合物は、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。
【実施例３】
【０１８８】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．７８分、Ｍ＋Ｈ＝２９７．３
【実施例４】
【０１８９】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．８０分、Ｍ＋Ｈ＝３３５．１
【実施例５】
【０１９０】
２−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．６３分、Ｍ＋Ｈ＝２９２．２
【実施例６】
【０１９１】
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４６分、Ｍ＋Ｈ＝２８８．２
【実施例７】
【０１９２】
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４８分、Ｍ＋Ｈ＝２９２．２
【実施例８】
【０１９３】
６−（４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−５−イル）−キノキサリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４９分、Ｍ＋Ｈ＝２７５．２
【実施例９】
【０１９４】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノキサリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．７８分、Ｍ＋Ｈ＝２８９．３
【実施例１０】
【０１９５】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．４１分、Ｍ＋Ｈ＝２８７．９
【実施例１１】
【０１９６】
６−（４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−５−イル）−キノリンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．３０分、Ｍ＋Ｈ＝２７３．９
【実施例１２】
【０１９７】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−エチル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．１６分、Ｍ＋Ｈ＝２９５．３
【実施例１３】
【０１９８】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−４−イル）−６−プロピル−ピリジンは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝２．７３分、Ｍ＋Ｈ＝３０９．３
【実施例１４】
【０１９９】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−ベンゾチアゾールは、実施例１および２に記載の方法と類似の方法に従って調製した。Ｒｔ＝１．９６分、Ｍ＋Ｈ＝２９４．３
【実施例１５】
【０２００】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：ホルムアミド（２．８ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（１．１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０９当量）、および１０−ショウノウスルホン酸（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を、７５℃まで４時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）の混合物に中に注ぎ、周囲温度で２０分間攪拌した。生じた白色固体を濾取し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させてＮ−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド（７４０ｍｇ、３３％）を得た。
【０２０１】
ステップＢ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド（７４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．４１ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。生じた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０℃まで冷却し、２，６−ルチジン（１．５５ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ、６当量）でゆっくりと処理した。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で処理し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により、５−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソールが白色固体（２００ｍｇ、２９％）として得られた。
【０２０２】
ステップＣ：メタノール（１ｍＬ）中の５−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、６−メチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１５．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、７０℃で２時間振盪した。反応混合物を真空下で濃縮し、生じた残渣を水（１ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の間で分離した。有機物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のアセトン）で精製することにより、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンが無色の油（８ｍｇ、２２％）として得られた［ＬＣＭＳ：Ｒｔ−２．３４分；Ｍ＋Ｈ＝２８１．２］。
【実施例１６】
【０２０３】
４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製した。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．７８分；Ｍ＋Ｈ＝２８８．２］
【実施例１７】
【０２０４】
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例１８】
【０２０５】
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例１９】
【０２０６】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２０】
【０２０７】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノキサリンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２１】
【０２０８】
２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２２】
【０２０９】
｛４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミンは、実施例１５に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２３】
【０２１０】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジンの調製
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（６９ｇ、４１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（７４ｇ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に周囲温度で加えた。生じた溶液を周囲温度で９０分間攪拌し、その後、塩酸Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（４３．７ｇ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに１８時間攪拌し、最初の体積の１／４まで濃縮し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、１０００ｍＬ）中に注ぎ、２０分間攪拌し、その後、２−メトキシ−２−メチル−プロパン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題の化合物を得た。粗物質、すなわちベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを、さらに精製せずに以下のステップで使用した。
【０２１１】
ステップＢ：−６０℃の２，６−ジメチル−ピリジン（４８．３ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ｎ−ブチルリチウム（１８３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分間かけてゆっくりと加えた。生じた赤色溶液を−６０℃でさらに１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（〜４１５ｍｍｏｌ）の溶液で１時間かけて処理した。反応系を−２０℃まで３時間かけてゆっくりと温め、その後、氷（１ｋｇ）中に注いだ。液層を傾瀉し、その後、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。トルエンからの再結晶化により１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（５７ｇ、２つのステップで５４％）が得られた。
【０２１２】
ステップＣ：酢酸（１５ｍＬ）中の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくりと加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）中で終夜攪拌した。淡いベージュ色の固体を濾取し、臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチル−ピリジニウム（３．０ｇ、９２％）が得られた。
【０２１３】
ステップＤ：ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチル−ピリジニウム（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃まで１時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して酢酸２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−エチルエステル（８０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２１４】
ステップＥ：酢酸（４ｍＬ）中の酢酸２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−エチルエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を１０５℃まで３時間加熱した。生じた反応混合物を真空下で濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン（１５．９ｍｇ、２１％）が得られた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１０分；Ｍ＋Ｈ＝２９５．２］
【実施例２４】
【０２１５】
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２５】
【０２１６】
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２６】
【０２１７】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２７】
【０２１８】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノキサリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２８】
【０２１９】
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例２９】
【０２２０】
｛４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３０】
【０２２１】
４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−キノリンは、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３１】
【０２２２】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンの調製
エタノール（１ｍＬ）中の臭化２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ブロモ−２−オキソ−エチル）−６−メチルピリジニウム（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、および炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃まで終夜加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミン（１５．６ｍｇ、７０％）が得られた。［ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０］。
【実施例３２】
【０２２３】
４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３３】
【０２２４】
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３４】
【０２２５】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３５】
【０２２６】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノキサリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３６】
【０２２７】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−［１，５］ナフチリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３７】
【０２２８】
｛４−［２−アミノ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３８】
【０２２９】
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例３９】
【０２３０】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンの調製
ステップＡ：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２００ｍＬ、テトラヒドロフラン／トルエン中１．４Ｍ、１．３６当量）を４０分間かけて加えた。反応混合物を−１０℃まで９０分間かけてゆっくりと温め、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）でゆっくり失活させた。液相を固体から傾瀉し、真空下で濃縮した。生じた残渣を塩化メチレンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２８ｇ、１００％）を得た。
【０２３１】
ステップＢ：塩化メチレン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の−７５℃の溶液に、塩化メチレン（４００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２ｍＬ、２．２当量）の溶液を１時間かけてゆっくりと加えた。生じた溶液を−７５℃で１０分間攪拌し、その後、塩化メチレン（６００ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２８ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液でゆっくりと処理した。反応混合物を１０分間同じ温度で攪拌し、その後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、５当量）でゆっくりと処理した。生じた混合物を２０°まで２時間かけて温め、その後、水（５００ｍＬ）で失活させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗物質を得た。シリカゲル・クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２５．３６ｇ、９２％）が得られた。
【０２３２】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−キノリン（２．０８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸パラジウム（０．０５５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７６ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。生じた反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、その後２０℃まで冷却し、酢酸（３ｍＬ）でゆっくりと処理した。生じた固体を濾取し、母液を真空下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／アセトン）により１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（２．５２ｇ、７８％）が得られた。
【０２３３】
ステップＤ：酢酸（１５ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．１９４ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分間かけてゆっくりと加えた。周囲温度で３時間攪拌したあと、反応混合物を真空下で濃縮し、この残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびエーテル（６０ｍＬ）を次々と加えた。生じた混合物を１８時間攪拌した。固体を濾取し、真空下で乾燥させることにより臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（１．５２ｇ、９５％）が得られた。
【０２３４】
ステップＥ：エタノール（１ｍＬ）中の臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（２４．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、および炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃まで終夜加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンが得られた。
【実施例４０】
【０２３５】
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４１】
【０２３６】
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４２】
【０２３７】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４３】
【０２３８】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４４】
【０２３９】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−［１，５］ナフチリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４５】
【０２４０】
｛４−［２−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４６】
【０２４１】
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンは、実施例３９に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４７】
【０２４２】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンの調製
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の臭化水素酸２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃まで１時間加熱した。生じた反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して酢酸２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−キノリン−６−イル−エチルエステルを得た。
【０２４３】
ステップＢ：酢酸（４ｍＬ）中の酢酸２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−キノリン−６−イル−エチルエステル（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を１０５℃まで３時間加熱した。生じた反応混合物を真空下で濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５〜３０％アセトニトリルの勾配）により６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンが得られた。
【実施例４８】
【０２４４】
１−メチル−６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例４９】
【０２４５】
２−メチル−５−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾールは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５０】
【０２４６】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−オキサゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５１】
【０２４７】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノキサリンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５２】
【０２４８】
２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５３】
【０２４９】
｛４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル］−フェニル−アミンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【実施例５４】
【０２５０】
４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−キノリンは、実施例４７に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【０２５１】
以下の実施例５５〜７０は、実施例３０および３８に記載の方法と類似の方法に従って、チオ尿素をチオホルムアミドに置き換えて調製することができる（Ｒｏｎａｌｄ Ｈ．Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ、Ｅｄｗａｒｄ Ｅ．Ｎｉｓｈｉｚａｗａ、Ｄｏｒｉｓ Ｐ．Ｂａｌｏｇｏｙｅｎ、Ａ．Ｒｅｎｅ Ｍｅｎｄｏｚａ、およびＫａｔｈｌｅｅｎ Ａ．Ａｎｎｉｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２４巻、１５０７〜１５１０（１９８１））。
【実施例５５】
【０２５２】
１−メチル−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例５６】
【０２５３】
２−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例５７】
【０２５４】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例５８】
【０２５５】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノキサリン
【実施例５９】
【０２５６】
２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例６０】
【０２５７】
｛４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例６１】
【０２５８】
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例６２】
【０２５９】
６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例６３】
【０２６０】
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例６４】
【０２６１】
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例６５】
【０２６２】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例６６】
【０２６３】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノキサリン
【実施例６７】
【０２６４】
２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例６８】
【０２６５】
｛４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−｝−フェニル−アミン
【実施例６９】
【０２６６】
４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
【実施例７０】
【０２６７】
６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
以下の実施例７１〜８６は、実施例３１および３９に記載の方法と類似の方法に従って、チオ尿素をチオアセトアミドに置き換えて調製することができる（Ｉ．Ｍｏｒｅｎｏ、Ｉ．Ｔｅｌｌｉｔｕ、Ｒ．ＳａｎＭａｒｔｉｎ、Ｄ．Ｂａｄｆａ、Ｌ．Ｃａｒｒｉｌｌｏ、およびＥ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４０巻、５０６７〜５０７０（１９９９）；Ｒｏｎａｌｄ Ｈ．Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ、Ｅｄｗａｒｄ Ｅ．Ｎｉｓｈｉｚａｗａ、Ｄｏｒｉｓ Ｐ．Ｂａｌｏｇｏｙｅｎ、Ａ．Ｒｅｎｅ Ｍｅｎｄｏｚａ、およびＫａｔｈｌｅｅｎ Ａ．Ａｎｎｉｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２４巻、１５０７〜１５１０（１９８１））。
【実施例７１】
【０２６８】
１−メチル−６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例７２】
【０２６９】
２−メチル−５−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例７３】
【０２７０】
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例７４】
【０２７１】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノキサリン
【実施例７５】
【０２７２】
２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例７６】
【０２７３】
｛４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例７７】
【０２７４】
４−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例７８】
【０２７５】
６−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−キノリン
【実施例７９】
【０２７６】
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例８０】
【０２７７】
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
【実施例８１】
【０２７８】
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリジン
【実施例８２】
【０２７９】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノキサリン
【実施例８３】
【０２８０】
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン
【実施例８４】
【０２８１】
｛４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン
【実施例８５】
【０２８２】
４−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
【実施例８６】
【０２８３】
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−キノリン
それだけには限定されないが本出願中で引用した発行された特許、特許出願、および論文記事を含めたすべての出版物は、それぞれがその全体で参照として本明細書中に組み込まれている。
【０２８４】
本発明は、開示した実施形態を参照して上述したが、当業者には、詳述した特定の実験は本発明の例示にすぎないことを容易に理解されるであろう。本発明の精神から逸脱せずに様々な改変を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲にのみ限定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
あるいはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、互変異性体または溶媒和物
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環でありＲ１は場合により更に、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ならびに（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールスルホニルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で独立に置換してもよく；
それぞれのＲ３は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ３のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；
Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジル部分でもピリミジニル部分でもなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３、４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない］。
【請求項２】
Ｒ１が
【化２】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化４】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化５】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化６】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化７】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化８】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり、ｓが１〜２であり、Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳであり、ｓが１〜２であり、Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態に罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療する方法。
【請求項１３】
前記ＴＧＦ関連の疾病状態が癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、内膜肥厚および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚瘢痕からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
あるいはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、互変異性体または溶媒和物
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜Ｃ２０単環式、二環式または多環式の環でありＲ１は場合により更に、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ならびに（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールスルホニルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの部分で独立に置換してもよく；
それぞれのＲ３は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ３のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１〜６ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４が置換フェニル部分である場合、（ａ）Ｒ１はナフチルでもフェニルでもアントラセニルでもなく、（ｂ）Ｒ１が５〜７員環の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルであれば（前記環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでもよい）、前記Ｒ１部分の縮合環は置換されており；
Ｒ４がＮＨ２であり、ＸがＳである場合、Ｒ１はアミノ置換されているピリジル部分でもピリミジニル部分でもなく；かつ
式（Ｉａ）中でＲ４がＣＨ３であり、ＸがＳである場合、Ｒ１は３、４−ジメトキシ置換フェニル部分ではない］。
【請求項２】
Ｒ１が
【化２】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化４】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化５】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化６】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化７】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化８】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり、ｓが１〜２であり、Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳであり、ｓが１〜２であり、Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を治療上有効な量で、ＴＧＦ関連の疾病状態に罹患している動物またはヒトに投与するステップを含む、動物またはヒトにおいてＴＧＦ関連の疾病状態を予防または治療する方法。
【請求項１３】
前記ＴＧＦ関連の疾病状態が癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、内膜肥厚および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚瘢痕からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０２２３５（Ｐ２００６−５０２２３５Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６８８９９（Ｐ２００４−５６８８９９）
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３８２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８６３
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３８２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８６３
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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