トロンビンの阻害薬として有用な新規５，６−ジヒドロピリジン−２−オン化合物
式（I）の化合物（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、GおよびLは、明細書中に示す意味を有する）を提供する。これらの化合物は、トリプシン様プロテアーゼ、たとえばトロンビンの競合阻害薬として有用であり、またはそのプロドラッグとして有用であり、したがって特にトロンビンの阻害が有益である状態（たとえばトロンビンの阻害が必要もしくは望ましい状態、たとえば塞栓症、および／または抗凝固療法が適用される状態）の処置に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその医薬的に許容できる誘導体
［式中：
Aは、C(O)、S(O)2、C(O)O（最後の基においては、O部分がR1に結合する）、C(O)NH、S(O)2NH（後の2つの基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-6アルキレンを表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、CN、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B1-C(O)-B2-R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b) C3-10シクロアルキルまたはC4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロ、=O、CN、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B3-C(O)-B4-R7i、アリールおよびHet2から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c) アリール、あるいは
(d) Het3；
R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet4から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet5から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) アリールまたは
(e) Het6；
ただし、nが１または2である場合、R7bはHを表わさず；
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して，H、F、C1-3アルキルまたは(CH2)0-3O(C1-3アルキル)（後の2つの基は、１個のOH基または１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいはR2aおよびR2bの一方はR3aおよびR3bの一方と一緒にC1-4n-アルキレンを表わし；
R4は、下記のものを表わし：
(a) H、
(b) ハロ、
(c) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ（これらの4つの基は、ハロ、OH、CN、C1-4アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキルおよびOC(O)-C1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) R5と一緒に、R4はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(e) R5およびR6と一緒に、R4はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
R5およびR6は、独立して、H、Fまたはメチル（最後の基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいは
(a) R4と一緒に、R5はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(b) R4と一緒に、R5およびR6はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
T1およびT2は、独立して、O、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)を表わし；
Gは、下記のものを表わし：
(a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(b) -C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
【化２】
R9は、Hを表わすか、あるいは１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Q1は、O、NR10a、[N(H)]0-1C(O)-C0-2アルキレン、C(O)NHNHC(O)または-N=C(R10b)-を表わし；
aは、0または1を表わし；
Q2aは、下記のものを表わし：
【化３】
Q2bは、下記のものを表わし：
【化４】
Lは、下記のものを表わし：
(a) C0-6アルキレン-Ra、
(b) C0-2アルキレン-CH=CH-C0-2アルキレン-Ra、
(c) C0-2アルキレン-C≡C-C0-2アルキレン-Ra、
【化５】
式中の点線は場合により二重結合を表わす、または
【化６】
Arは、フェニルまたはナフチルを表わし；
Hetは、１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし；
R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、およびS(O)0-2R12dから選択される１個以上の置換基を表わし；
R11bおよびR11cは、独立して、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、S(O)0-2R12d、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される１個以上の置換基を表わし；
R12a〜R12cは、独立して、H、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル（後の2つの基は、１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし；
R12dは、それぞれの場合、独立してC1-6アルキルを表わし、これは１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
R12eおよびR12fは、それぞれの場合、独立してHを表わすか、あるいはC1-4アルキルを表わし、これは１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
Ra〜Rdは、独立して下記のものを表わし：
【化７】
【化８】
あるいは、Rb〜RdはHをも表わすことができ；
Q3は、O、N(R10c)、S(O)2、S(O)2NH、C(O)または-CH=N-を表わし；
Q4は、O、SまたはCH2を表わし；
aは、0または1を表わし；
R13a〜R13cは、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) CN、
(c) NH2、
(d) OR15または
(e) C(O)OR16；
R15は、下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(d) C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R16は、下記のものを表わし：
(a) C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル：これらの3つの基は、１個以上の酸素原子により中断されていてもよい、あるいは
(b) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(c) C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R8a〜R8c、R10a〜R10cおよびR14a〜R14gは、独立して下記のものを表わし：
(a) Hまたは
(b) C1-4アルキル（この基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
あるいは、R14aおよびR14bは、独立してC(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし、
あるいは、R14cは下記のものを表わし：
(a) C3-7シクロアルキルもしくはアリールにより置換された、C1-4アルキル、
(b) C3-7シクロアルキル、
(c) C(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(d) C(O)C1-6アルキル、
(e) C(O)N(H)-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、または
(f) S(O)2-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cとR14dは一緒にC3-6n-アルキレンを表わし、これはO、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)により中断されていてもよく、および／または１個以上のC1-4アルキル基により置換されていてもよく；
各アリールは、独立してC6-10炭素環式芳香族基を表わし、これらの基は１または2つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet7から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet8から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e) OR17a、
(f) S(O)pR17b、
(g) S(O)2N(R17c)(R17d)、
(h) N(R17e)S(O)2R17f、
(i) N(R17g)(R17h)、
(j) B5-C(O)-B6-R17i、
(k) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(l) Het9および
(m) Si(R18a)(R18b)(R18c)；
R17a〜R17iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet10から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet11から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e) Het12、
ただし、pが１または2である場合、R17bはHを表わさず；
Het1〜Het12は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む4-〜14-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの4つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetaから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetbから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e) =O、
(f) OR19a、
(g) S(O)qR19b、
(h) S(O)2N(R19c)(R19d)、
(i) N(R19e)S(O)2R19f、
(j) N(R19g)(R19h)、
(k) B7-C(O)-B8-R19i、
(l) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(m) Hetcおよび
(n) Si(R20a)(R20b)(R20c)；
R19e〜R19iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetdから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHeteから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e) Hetf、
ただし、qが１または2である場合、R19bはHを表わさず；
Heta〜Hetfは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
B1〜B8は、独立して、直接結合、O、SまたはNHを表わし；
n、pおよびqは、独立して0、1または2を表わし；
R18a、R18b、R18c、R20a、R20bおよびR20cは、独立して、C1-6アルキルまたはフェニル（最後の基は、ハロまたはC1-4アルキルにより置換されていてもよい）を表わし；
別途特定しない限り
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレンおよびアルケニレン基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよく、
(ii)シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、１または2つの環を含むことができ、さらに１または2つのフェニル基に縮合していてもよい］。
【請求項２】
式Ia、IbまたはIcの化合物
【化９】
［式中：
X1は、CHまたはNを表わし；
X1がCHを表わす場合、
(a) Rxは、請求項１に定めたRbを表わし、
(b) Ryは、請求項１に定めたR11aを表わし；
X1がNを表わす場合、
(a) Rxは、請求項１に定めたRdを表わし、
(b) Ryは、請求項１に定めたR11cを表わし；
rは、1〜3を表わし；
sは、2〜4を表わし；
tは、1〜3を表わし；
uおよびvは、独立して0〜2を表わし、uとvの和は1または2であり；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R11a、R11c、R13a、R13b、R14a、R14b、Rb、RdおよびAは、請求項１に定めたものである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Iaの化合物
【化１０】
［式中：
Aは、CH2、(CH2)2またはCF2CH2（最後の基においては、CF2単位がR1に結合する）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a) ハロ、メチル、CF3およびメトキシから選択される１または2個の置換基により置換されていてもよいフェニル、
(b) Clおよびメチルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピラゾリル、
(c) Clまたはピリジニルにより置換されていてもよいチエニル、
(d) OHまたはメトキシにより置換されていてもよいピリジニル、
(e) ピリドニルあるいは
(f) ハロにより置換されていてもよいベンゾジオキソリル；
R2a、R2b、R3a、R3bは、すべてHを表わし；
R4は、メチルを表わし；
rは、1を表わし；
R5およびR6は、両方ともHを表わし；
基
【化１１】
は下記のものを表わし：
【化１２】
Roは、H、F、Cl、OH、メチル、テトラゾール-1-イル、OCH2C(O)N(H)R12bまたはCH2N(H)R14cを表わし；
R12bは、H、またはC1-3アルキルを表わし、これはN(CH3)2により置換されていてもよく；
R14cは、C(O)O-t-ブチル、H、エチル、CH2CF3またはシクロペンチルを表わし；
Rmは、H、メチル、CF3、メトキシ、FまたはClを表わし；
Ryaは、Hまたはメチルを表わす］
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む、医薬配合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する医薬を調製するための有効成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する方法であって、療法有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、そのような状態に罹患しているか、または感受性のある者に投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための、下記を含む方法：
(a) 基Gが下記のものを表わす式Ｉの化合物について：
(i) C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii) C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii) C(O)N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１３】
（式中、Q2aはNまたはNHCHを表わす）、
式IIの化合物
【化１４】
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは、請求項１に定めたものである）
と式IIIの化合物
H-Ga-L III
［式中、Lは請求項１に定めたものであり、Gaは下記のものを表わす：
(i) -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii) -N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii) -N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１５】
（これらにおいて、Q2aはNまたはNHCHを表わし、R8a、R8b、R8c、R9、Q1、Q2bおよびaは請求項１に定めたものである）］
を結合させる；
(b) Gが
【化１６】
を表わし、LがLaを表わす（後者の基は請求項１に定めたLを表わし、ただしそれはC0アルキレン-Raを表わさない）式Ｉの化合物について、式IVの化合物
【化１７】
（式中、Laは前記に定めたものであり、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは請求項１に定めたものである）
を環化する；
(c) Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NH)NH2、-C(=NHNH2)NH2または-C(=NOH)NH2を表わす式Ｉの化合物について、式Vの化合物
【化１８】
［式中、Lbは請求項１に定めたLを表わし、ただしRa、Rb、RcまたはRdが（適切に）シアノまたは-C(=NH)O-C1-4アルキル基で交換されており、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびAは請求項１に定めたものである］
と適切なアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの供給源を反応させる；
(d) R13a、R13bまたはR13cがHを表わす式Ｉの化合物について、R13a、R13bまたはR13cが（適切に）C(O)O-CH2アリールを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(e) R14cがHを表わす式Ｉの化合物について、R14cがC(O)O-C1-6アルキルを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(f) 式VIの化合物
【化１９】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびLは請求項１に定めたものである）
と式VIIの化合物
R1-A-Lg2 VII
（式中、Lg2は脱離基を表わし、R1およびAは請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(g) AがC(O)NHを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式VIIIの化合物
R1-N=C=O VIII
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(h) AがC1-6アルキレンを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式IXの化合物
R1-C0-5アルキレン-CHO IX
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させ、続いて還元剤の存在下で還元する；あるいは
(i) Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NCN)NH2を表わす式Ｉの化合物について、Ra、Rb、RcまたはRdがそれぞれ-C(=NH)NH2を表わす対応する式Ｉの化合物と臭化シアンを反応させる。
【請求項９】
請求項８に記載の式IIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式IVの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式Vの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１２】
請求項８に記載の式VIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその医薬的に許容できる誘導体
［式中：
Aは、C(O)、S(O)2、C(O)O（最後の基においては、O部分がR1に結合する）、C(O)NH、S(O)2NH（後の2つの基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-6アルキレンを表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、CN、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B1-C(O)-B2-R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b) C3-10シクロアルキルまたはC4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロ、=O、CN、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B3-C(O)-B4-R7i、アリールおよびHet2から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c) アリール、あるいは
(d) Het3；
R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet4から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet5から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) アリールまたは
(e) Het6；
ただし、nが１または2である場合、R7bはHを表わさず；
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して，H、F、C1-3アルキルまたは(CH2)0-3O(C1-3アルキル)（後の2つの基は、１個のOH基または１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいはR2aおよびR2bの一方はR3aおよびR3bの一方と一緒にC1-4n-アルキレンを表わし；
R4は、下記のものを表わし：
(a) H、
(b) ハロ、
(c) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ（これらの4つの基は、ハロ、OH、CN、C1-4アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキルおよびOC(O)-C1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) R5と一緒に、R4はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(e) R5およびR6と一緒に、R4はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
R5およびR6は、独立して、H、Fまたはメチル（最後の基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいは
(a) R4と一緒に、R5はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(b) R4と一緒に、R5およびR6はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
T1およびT2は、独立して、O、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)を表わし；
Gは、下記のものを表わし：
(a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(b) -C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
【化２】
R9は、Hを表わすか、あるいは１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Q1は、O、NR10a、[N(H)]0-1C(O)-C0-2アルキレン、C(O)NHNHC(O)または-N=C(R10b)-を表わし；
aは、0または1を表わし；
Q2aは、下記のものを表わし：
【化３】
Q2bは、下記のものを表わし：
【化４】
Lは、下記のものを表わし：
(a) C0-6アルキレン-Ra、
(b) C0-2アルキレン-CH=CH-C0-2アルキレン-Ra、
(c) C0-2アルキレン-C≡C-C0-2アルキレン-Ra、
【化５】
式中の点線は場合により二重結合を表わす、または
【化６】
Arは、フェニルまたはナフチルを表わし；
Hetは、１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし；
R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、およびS(O)0-2R12dから選択される１個以上の置換基を表わし；
R11bおよびR11cは、独立して、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、S(O)0-2R12d、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される１個以上の置換基を表わし；
R12a〜R12cは、独立して、H、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル（後の2つの基は、１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし；
R12dは、それぞれの場合、独立してC1-6アルキルを表わし、これは１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
R12eおよびR12fは、それぞれの場合、独立してHを表わすか、あるいはC1-4アルキルを表わし、これは１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
Ra〜Rdは、独立して下記のものを表わし：
【化７】
【化８】
あるいは、Rb〜RdはHをも表わすことができ；
Q3は、O、N(R10c)、S(O)2、S(O)2NH、C(O)または-CH=N-を表わし；
Q4は、O、SまたはCH2を表わし；
aは、0または1を表わし；
R13a〜R13cは、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) CN、
(c) NH2、
(d) OR15または
(e) C(O)OR16；
R15は、下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(d) C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R16は、下記のものを表わし：
(a) C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル：これらの3つの基は、１個以上の酸素原子により中断されていてもよい、あるいは
(b) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(c) C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R8a〜R8c、R10a〜R10cおよびR14a〜R14gは、独立して下記のものを表わし：
(a) Hまたは
(b) C1-4アルキル（この基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
あるいは、R14aおよびR14bは、独立してC(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし、
あるいは、R14cは下記のものを表わし：
(a) C3-7シクロアルキルもしくはアリールにより置換された、C1-4アルキル、
(b) C3-7シクロアルキル、
(c) C(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(d) C(O)C1-6アルキル、
(e) C(O)N(H)-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、または
(f) S(O)2-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cとR14dは一緒にC3-6n-アルキレンを表わし、これはO、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)により中断されていてもよく、および／または１個以上のC1-4アルキル基により置換されていてもよく；
各アリールは、独立してC6-10炭素環式芳香族基を表わし、これらの基は１または2つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet7から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet8から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e) OR17a、
(f) S(O)pR17b、
(g) S(O)2N(R17c)(R17d)、
(h) N(R17e)S(O)2R17f、
(i) N(R17g)(R17h)、
(j) B5-C(O)-B6-R17i、
(k) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(l) Het9および
(m) Si(R18a)(R18b)(R18c)；
R17a〜R17iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet10から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet11から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e) Het12、
ただし、pが１または2である場合、R17bはHを表わさず；
Het1〜Het12は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む4-〜14-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a) ハロ、
(b) CN、
(c) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの4つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetaから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetbから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e) =O、
(f) OR19a、
(g) S(O)qR19b、
(h) S(O)2N(R19c)(R19d)、
(i) N(R19e)S(O)2R19f、
(j) N(R19g)(R19h)、
(k) B7-C(O)-B8-R19i、
(l) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(m) Hetcおよび
(n) Si(R20a)(R20b)(R20c)；
R19e〜R19iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a) H、
(b) C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetdから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHeteから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d) フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e) Hetf、
ただし、qが１または2である場合、R19bはHを表わさず；
Heta〜Hetfは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
B1〜B8は、独立して、直接結合、O、SまたはNHを表わし；
n、pおよびqは、独立して0、1または2を表わし；
R18a、R18b、R18c、R20a、R20bおよびR20cは、独立して、C1-6アルキルまたはフェニル（最後の基は、ハロまたはC1-4アルキルにより置換されていてもよい）を表わし；
別途特定しない限り
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレンおよびアルケニレン基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよく、
(ii)シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、１または2つの環を含むことができ、さらに１または2つのフェニル基に縮合していてもよい］。
【請求項２】
式Ia、IbまたはIcの化合物
【化９】
［式中：
X1は、CHまたはNを表わし；
X1がCHを表わす場合、
(a) Rxは、請求項１に定めたRbを表わし、
(b) Ryは、請求項１に定めたR11aを表わし；
X1がNを表わす場合、
(a) Rxは、請求項１に定めたRdを表わし、
(b) Ryは、請求項１に定めたR11cを表わし；
rは、1〜3を表わし；
sは、2〜4を表わし；
tは、1〜3を表わし；
uおよびvは、独立して0〜2を表わし、uとvの和は1または2であり；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R11a、R11c、R13a、R13b、R14a、R14b、Rb、RdおよびAは、請求項１に定めたものである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Iaの化合物
【化１０】
［式中：
Aは、CH2、(CH2)2またはCF2CH2（最後の基においては、CF2単位がR1に結合する）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a) ハロ、メチル、CF3およびメトキシから選択される１または2個の置換基により置換されていてもよいフェニル、
(b) Clおよびメチルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピラゾリル、
(c) Clまたはピリジニルにより置換されていてもよいチエニル、
(d) OHまたはメトキシにより置換されていてもよいピリジニル、
(e) ピリドニルあるいは
(f) ハロにより置換されていてもよいベンゾジオキソリル；
R2a、R2b、R3a、R3bは、すべてHを表わし；
R4は、メチルを表わし；
rは、1を表わし；
R5およびR6は、両方ともHを表わし；
基
【化１１】
は下記のものを表わし：
【化１２】
Roは、H、F、Cl、OH、メチル、テトラゾール-1-イル、OCH2C(O)N(H)R12bまたはCH2N(H)R14cを表わし；
R12bは、H、またはC1-3アルキルを表わし、これはN(CH3)2により置換されていてもよく；
R14cは、C(O)O-t-ブチル、H、エチル、CH2CF3またはシクロペンチルを表わし；
Rmは、H、メチル、CF3、メトキシ、FまたはClを表わし；
Ryaは、Hまたはメチルを表わす］
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む、医薬配合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する医薬を調製するための有効成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する方法であって、療法有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、そのような状態に罹患しているか、または感受性のある者に投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための、下記を含む方法：
(a) 基Gが下記のものを表わす式Ｉの化合物について：
(i) C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii) C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii) C(O)N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１３】
（式中、Q2aはNまたはNHCHを表わす）、
式IIの化合物
【化１４】
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは、請求項１に定めたものである）
と式IIIの化合物
H-Ga-L III
［式中、Lは請求項１に定めたものであり、Gaは下記のものを表わす：
(i) -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii) -N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii) -N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１５】
（これらにおいて、Q2aはNまたはNHCHを表わし、R8a、R8b、R8c、R9、Q1、Q2bおよびaは請求項１に定めたものである）］
を結合させる；
(b) Gが
【化１６】
を表わし、LがLaを表わす（後者の基は請求項１に定めたLを表わし、ただしそれはC0アルキレン-Raを表わさない）式Ｉの化合物について、式IVの化合物
【化１７】
（式中、Laは前記に定めたものであり、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは請求項１に定めたものである）
を環化する；
(c) Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NH)NH2、-C(=NHNH2)NH2または-C(=NOH)NH2を表わす式Ｉの化合物について、式Vの化合物
【化１８】
［式中、Lbは請求項１に定めたLを表わし、ただしRa、Rb、RcまたはRdが（適切に）シアノまたは-C(=NH)O-C1-4アルキル基で交換されており、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびAは請求項１に定めたものである］
と適切なアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの供給源を反応させる；
(d) R13a、R13bまたはR13cがHを表わす式Ｉの化合物について、R13a、R13bまたはR13cが（適切に）C(O)O-CH2アリールを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(e) R14cがHを表わす式Ｉの化合物について、R14cがC(O)O-C1-6アルキルを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(f) 式VIの化合物
【化１９】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびLは請求項１に定めたものである）
と式VIIの化合物
R1-A-Lg2 VII
（式中、Lg2は脱離基を表わし、R1およびAは請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(g) AがC(O)NHを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式VIIIの化合物
R1-N=C=O VIII
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(h) AがC1-6アルキレンを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式IXの化合物
R1-C0-5アルキレン-CHO IX
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させ、続いて還元剤の存在下で還元する；あるいは
(i) Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NCN)NH2を表わす式Ｉの化合物について、Ra、Rb、RcまたはRdがそれぞれ-C(=NH)NH2を表わす対応する式Ｉの化合物と臭化シアンを反応させる。
【請求項９】
請求項８に記載の式IIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式IVの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式Vの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１２】
請求項８に記載の式VIの化合物またはその保護された誘導体。
【公表番号】特表２００７−５１４７４２（Ｐ２００７−５１４７４２Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５２８６（Ｐ２００６−５４５２８６）
【出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８２６
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８２６
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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