ニコチンアミド誘導体、この調製および抗癌薬としてのこの治療的使用
本発明は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、これを含有する組成物および特に、抗癌薬としてのこの治療的使用に関する。本発明はまた、前記化合物を調製する方法ならびに幾つかの中間体生成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミド誘導体、これを含む組成物および特に抗癌薬としてのこの治療的適用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法および幾つかの中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際出願ＷＯ２００５／０５１３６６には、一般式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
（式中、Ｚは、フェニルまたはインダニル基を表し、ピリジニル基ではない。）
の化合物が記載されている。
【０００４】
国際出願ＷＯ２００７／０１６５３８には、一般式（Ｂ）：
【０００５】
【化２】
（式中、Ｑは、Ｒ１３−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し得、Ｒ１３が、２−、３−または４−ピリジニル基であることが可能であり、Ｒ４およびＲ５は、水素原子またはアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３または−ＣＮ基を表す。）
の化合物が記載されている。これらの化合物は、肥満症の治療において使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５１３６６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１６５３８号
【発明の概要】
【０００７】
使用される定義
本発明との関連で：
・ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される；
・アルキル基は、アルカンからの水素原子の除去によって得られる、１から６個の炭素原子（有利には、１から４個の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。アルキル基は、直鎖であっても分岐であってもよい。
【０００８】
例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたはヘキシル基を挙げてもよい；
・アルコキシ基は、アルキル基が上記で定義されるとおりである−Ｏ−アルキル基を意味すると理解される；
・シクロアルキル基は、３から８個の間の炭素原子を含み、すべての炭素原子が、環状構造に含まれる環状アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げてもよい；
・ヘテロシクロアルキル基は、環に含まれ、環を形成する炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキル基を意味すると理解される。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を挙げてもよい。
【０００９】
第１の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
（式中、
・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
・ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し；
・Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数であり；
・Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
・Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
・Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択されるピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）
の化合物である。
【００１１】
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基またはフェニル基を表す。Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。より詳しくは、Ｒ’１は、水素原子を表す。Ｒ１および／またはＲ’１は、表１に記載されるものから選択され得る。
【００１２】
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｑはより詳しくは１または２を表す。）を場合により含む。
【００１３】
ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル（
【００１４】
【化４】
）、ピペリジニル（
【化５】
）、ピペラジニル（
【化６】
）またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル（
【化７】
）、特に、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼパニル（
【化８】
）、チオモルホリニル（
【化９】
）、１−オキソチオモルホリニル（
【化１０】
）または１，１−ジオキソチオモルホリニル（
【化１１】
）基であり得る。
【００１５】
ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えば、メトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチルから選択され、これらが幾つかある場合には、互いに同一または異なっている、１個以上の置換基で場合により置換され得る。
【００１６】
従って、置換されたヘテロシクロアルキルは、３−ヒドロキシピペリジニル（
【化１２】
）または４−ヒドロキシピペリジニル（
【化１３】
）、４−メトキシピペリジニル（
【化１４】
）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（
【化１５】
）またはシス−２，６−ジメチルピペリジニル（
【化１６】
）基であり得る。
【００１７】
Ｒ２は、表１に記載されるもののうち１種から選択され得る。
【００１８】
ピリジン核は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ｌから４個のＲ３置換基を含み得る。Ｒ３は、表１に記載されるものから選択され得る。Ｒ３は、ピリジン核上の５および／または６位にあることが好ましい。以下に表されるように、Ｒ３置換基の数が１に等しく、および／またはＲ３が、ピリジン核上の５または６位にあることが好ましい：
【００１９】
【化１７】
【００２０】
Ｒ３は、６位にあることがさらにより好ましい。好ましくは、Ｒ３は、水素原子または−ＮＨ２を表すことが好ましい。
【００２１】
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基（式中、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数である。ｎは、１に等しいことが好ましい。）を表す。Ｌは、表１に記載されるもののうち１種であり得る。また、Ｌが、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す場合には、ｚ異性体よりもＥ異性体が好ましい。
【００２２】
ＺおよびＺ’が、ＮまたはＣＨを表す。例えば、ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ、ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表し得る：
【００２３】
【化１８】
【００２４】
ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表す。より詳しくは、ｘは、値１を有する。
【００２５】
式（Ｉ’）のサブグループ：
【００２６】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびｘは、上記で定義のとおりである。）が選ばれる。
【００２７】
式（Ｉ’’）：
【００２８】
【化２０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に、−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）を場合により含む（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基または−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基を形成する。）によって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３およびｘは、上記で定義されるとおりである。）で示されるサブグループが選ばれる。より詳しくは、ｘは値１を有する。さらにより詳しくは、ｘは、値１を有し、フッ素原子は、３位にある。
【００２９】
本発明の主題である化合物の中でも、表１中のものを挙げてもよい。
【００３０】
実施例に示される化合物をはじめとする本発明の化合物は、塩基または酸を含む付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩も、本発明の範囲内となる。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、精製または単離における、化合物のその他の酸の塩の使用も本発明の範囲内となる。本発明の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１以上の水の分子との、または溶媒との組合せまたは会合の形態で存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内となる。
【００３１】
化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内となる。
【００３２】
本発明によれば、アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内となる。
【００３３】
第２の態様によれば、本発明の主題は、本発明の化合物および幾つかの反応中間体の調製方法である。
【００３４】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の調製
これらの化合物は、以下のスキーム１−３のうちの１種に従って調製できる。
【００３５】
スキーム１
【００３６】
【化２１】
【００３７】
Ｐ１およびＰ２のスズキ型のカップリングを実施する。Ｈａｌは、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表す。カップリングは、塩基性媒体中、パラジウム（（Ｏ）または（ＩＩ）酸化状態にある）錯体の存在下で実施する。錯体は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス［ジ（ｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。最も頻繁に使用される錯体は、パラジウム（Ｏ）錯体である。塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３などであり得る。カップリングは、エーテル性溶媒の、およびアルコールの混合物、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／エタノール混合物中で実施してもよく；また、トルエン／水混合物であってもよい。温度は、５０から１２０℃の間である。反応時間は、幾つかの場合には、長期であり得る（実施例１．３を参照のこと）。
【００３８】
さらに、使用され得るスズキカップリングに関する、開始条件に関する、およびパラジウム錯体に関する詳細は、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７から２４８３頁；「Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」中のＡ．Ｓｕｚｕｋｉ；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．およびＳｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ編；Ｗｅｉｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８年、第２章、４９から９７頁；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．およびＦｕ，Ｇ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、１９９９年、３８、３３８７から３３８８頁およびＣｈｅｍｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００１年、４０、４５４４から４５６８頁に見られる。
【００３９】
ＫおよびＫ’は、水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により互いに結合して、ホウ素原子および２個の酸素原子と一緒になって、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される、または環上に２つ連続する炭素原子にわたって場合によりフェニル基が縮合している、５から７員の環を形成する。例えば、以下の基のうち１種を使用してよい：
【００４０】
【化２２】
【００４１】
スキーム２
【００４２】
【化２３】
スキーム２によれば、Ｐ４を得るようＰ１およびＰ３間でＳｕｚｕｋｉカップリング（上記参照）を実施し、次いで、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入することを可能にする薬剤（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートＤＳＣ）の存在下でＰ４をＰ５と反応させる。「Ｃ＝Ｏ」を導入することを可能にする反応は、−５℃から周囲温度の間の温度で、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することが好ましい。溶媒は、ＴＨＦであり得る。実施例１．４を参照のこと。
【００４３】
スキーム３
【００４４】
【化２４】
スキーム３によれば、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ６およびアミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば、塩酸塩から出発するアミド化反応によって得られる（実施例３．２を参照のこと）。アミド化は、酸性アクチベーター（カップリング剤としても知られる。）、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６、Ｂ．ＣａｓｔｒｏおよびＪ．Ｒ．Ｄｏｒｍｏｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６、１２１９頁も参照）などの存在下で実施できることが有利である。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、周囲温度で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で実施することが好ましい。
【００４５】
Ｐ６は、この部分については、スキーム１と同様のスキームに従って、Ｐ２および次式：
【００４６】
【化２５】
の化合物Ｐ８間のＳｕｚｕｋｉ型のカップリング反応によって得られる。
【００４７】
Ｐ１の調製
【００４８】
【化２６】
【００４９】
Ｐ８は、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンによる一置換によって酸Ｐ７から得られる。脂肪族アミンの場合には、反応は、アルコールまたは水などのプロトン性溶媒中、またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、周囲温度で実施してもよい。アニリンの場合には、例えば、ＬｉＨＭＤＳ（（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＬｉ）などの強塩基を加え、反応は、高温条件下で実施する。Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合には、一置換は、ＦＲ２９１７４１２の１４および１５頁に記載されているが、その他のＺ／Ｚ’組合せにも適用できる。実施例１．１を参照のこと。
【００５０】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ７は、２，６−ジハロニコチン酸、例えば、市販されている２，６−ジクロロニコチン酸である（実施例１．１を参照のこと）；
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝Ｎ：Ｐ７は、２，４−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば、市販されている２，４−ジクロロピリミジンカルボン酸である（ＣＡＳ番号３７１３１−８９−８）；
Ｚ＝ＣＨ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ７は、２，４−ジハロ安息香酸、例えば、市販されている２，４−ジクロロ安息香酸である（ＣＡＳ番号５０−８４−０）。
【００５１】
ＺおよびＺ’が両方ともＮを表し、Ｈａｌが、塩素原子を表す場合には、Ｐ８は、市販の化合物２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルから得ることができる：
【００５２】
【化２７】
【００５３】
エステル官能基を使用し、続いて、酸官能基に変換するスキーム５はまた、Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合に当てはまる：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００年、４８（１２）、１８４７から１８５３頁（表１および２の反応）における条件を参照のこと。
【００５４】
Ｐ１は、酸Ｐ８から、アミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば、塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は、酸性アクチベーター（カップリング剤としても知られる。）、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．およびＤｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６、１２１９頁も参照）などの存在下で実施できることが有利である。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、周囲温度で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で実施することが好ましい。実施例１．２を参照のこと。
【００５５】
Ｐ３の調製
ＫおよびＫ’が、以下の基
【００５６】
【化２８】
を形成する化合物Ｐ３は、市販されているか、フッ素化ブロモアニリンおよびＷＯ２００７／０６４９３１の１５０から１５１頁のスキーム２に記載されているビス（ピナコラト）ジボロン：３−Ｆ（４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ番号８１９０５８３４−９、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｎｃ．，ＰＯ Ｂｏｘ １２５９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ ２７７０９）；２−Ｆ（ＷＯ２００７／０６４９３１の１８５頁に記載される、４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ番号８１９０５７−４５−９、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）；２−Ｆ、５−Ｆ（ＣＡＳ番号９３９８０７−７５−７、ＷＯ２００７／０６４９３１の１８４頁に記載される化合物）；３−Ｆ、５−Ｆ（ＷＯ２００７／０６４９３１の１８２頁に記載されるＣＡＳ番号９３９９６８−０８−８）間のカップリング反応に従って調製できる。
【００５７】
ＫおよびＫ’が水素原子を表す化合物Ｐ３は、フッ素化ブロモアニリンから、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、４４、７７１９から７７２２頁に記載される反応によって調製できる。
【００５８】
Ｐ２の調製
化合物Ｐ２は、上記の反応に従って、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入することを可能にする薬剤の存在下で、化合物Ｐ３およびＰ５から得られる。
【００５９】
化合物Ｒ２ＮＨ２
アミンＲ２ＮＨ２は、市販の製品または公開された文書にすでに記載されている生成物である；例えば：
・Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９５０年、５６６、２１０−４４頁に記載され、ＡＣＲＯＳによって販売される、１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５；
・Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、１６（７）、１９３８から１９４０頁に記載される、１−ピペリジンプロパンアミン：ＣＡＳ番号３５２９−０８−６
・Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００６年、１６（７）、１９３８から１９４０頁に記載される、１−ピペリジンブタンアミン：ＣＡＳ番号７４２４７−３０−６；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８（２１）、６６９０から６６９５頁に、また、ＷＯ２００５／０６１４５３の１７頁（実施例１０を参照のこと）に記載される、１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ番号１２９９９９−６０−６；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８（２１）、６６９０から６６９５頁に、また、ＷＯ２００５／０６１４５３の１６頁（実施例８を参照のこと）に記載される、１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジノール：ＣＡＳ番号８４７４９９−９５−０；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０（２０）、４８１８から４８３１頁に記載される、２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチルアミン：ＣＡＳ番号９１１３００−６９−１；
・Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ、１９７４年、７０（９−１０）、７３３から７３７頁に記載され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ，１０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ，Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ，ＣＡ９４０６６，ＵＳＡによって販売されるピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ番号７１５４−７３−６；
・ＥＰ１５１２３２に記載される、１−ピペラジンエタンアミン：ＣＡＳ番号１４０−３１−８；
・Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ、１９７４年、７０（９１０）、７３３から７３７頁に記載される、アゼパン−１−イルエチルアミン：ＣＡＳ番号５１３８８−００−２；
・Ｉｎｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ｌｔｄによって販売される、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルアミン：ＣＡＳ番号８９９３７−５２−０；
・Ｓｉｎｏｖａ ｌｎｃ．，３ Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｅｔｒｏ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｉｔｅ ７００，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，２０８１４，ＵＳＡによって販売される、Ｎ−（２−アミノエチル）チアモルホリン１−オキシド：ＣＡＳ番号１０１７７９１−７７−３。
【００６０】
Ｒ２が−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に、−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）を場合により含む（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基または−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す化合物を製造する方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００７年、１５、３６５から３７３頁のスキーム３から、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００８年、１８、１３７８から１３８１頁のスキーム２からインスピレーションを受けたスキーム６に記載されている：
【００６１】
【化２９】
【００６２】
スキーム６’に記載される別の方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００６年、１６、１９３８から１９４０頁の図２からインスピレーションを受けている：
【００６３】
【化３０】
【００６４】
化合物Ｐ５
Ｐ５は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、ｎ＝１であるＰ５を得るために、シアノ化合物の水素化を使用してよい：
【００６５】
【化３１】
【００６６】
水素化条件は、ＷＯ００／４６１７９の実施例１９および２０に、またはＳｙｎｌｅｌｔ，２００１年、１０、１６２３から１６２５頁に記載されるものであり得る。
【００６７】
化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ番号３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ番号２０１７３−２４−４）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号１５６９７３−０９−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号７７１５７４−４５−９）、２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ番号１８７２３７−３７−２）および２，５−ジアミノピリジン（ＣＡＳ番号４３１８−７６−７）は、市販の製品である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンは、ＥＰ０６０７８０４に従って調製することもできる。５−アミノメチル−２（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号３５４８２４−１７−２）は、市販されているか、Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、２００８年、５６（１）、２０４から２１２頁に従って調製できる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号１８７１６３−７６−４）は、化合物６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ番号１８３４２８−９１−３）の触媒的水素化によって得ることができ、アミン官能基はＢＯＣによって二重に保護されている。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ番号２６１７１５−３６−０）の触媒的水素化によって、２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンへ近づくことが可能となる。
【００６８】
塩酸塩の形態の、５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号７７９３２４−３７−７）の、および５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号３５４８２４−１７−２）の調製はまた、ＷＯ２００７／０４４４４９の１０６頁（実施例２０７および２０８）に記載されている。
【００６９】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は、Ｐ４と酸Ｐ１０またはＰ１０に由来するハロゲン化アシルＰ’１０間のアミド化反応によって得られる。Ｐ１０を使用するアミド化は、酸性アクチベーター、例えば、ＢＯＰなどの存在下で実施できることが有利であり得る。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
Ｐ１０は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（ＣＡＳ番号２３４０９８−５７−８；化合物Ｅ：ＣＡＳ番号１６７８３７−４３−６）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５（１５）、３２４６から３２５６頁（スキーム４を参照のこと）に記載されている。Ｐ１０は、ブロモアニリンおよびアクリル酸から、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５（１５）、３２４６から３２５６頁の教示に従って調製できる。ブロモアニリンおよびアクリル酸アルキルを使用するカップリングを使用してもよく、次いで、エステル官能基をけん化して酸性官能基を得てもよい（これに関連して、ＵＳ２００８２６９２２０の節［４８３］またはＥＰ１７２６５８０の［３５４］に記載される（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸を調製することが可能である方法を参照のこと）。
【００７２】
Ｐ１０はまた、対応するβ−ホルミルピリジンから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３、８７８５から８７８９頁に従って、または、２−クロロ−５−ニトロピリジンからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２（３）、５８３から９３頁に従って調製できる。ハロゲン化アシルＰ’１０は、酸Ｐ１０およびアシル化剤、例えば、ＳＯＣｌ２または（ＣＯＣｌ）２などから、当業者に公知の反応によって得られる。
【００７３】
これらの化合物はまた、以下のスキーム８に従って調製できる：
スキーム８
【００７４】
【化３３】
スキーム８に従って、Ｐ４を、０℃と周囲温度の間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの存在下で塩化アクリロイルと反応させて、Ｐ１１を製造する。溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）であり得る（実施例４．１を参照のこと）。
【００７５】
次いで、Ｐ１１を、パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ（オルト−トリル）ホスフィンなどおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、Ｐ１２と反応させる（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）。溶媒は、例えば、プロピオニトリルであり得る。温度は、周囲温度と溶媒の還流温度の間とする。
【００７６】
第一級または第二級アミン官能基の保護
１個以上の化学官能基、特に、第一級または第二級アミン官能基を保護するために、少なくとも１つの段階、保護基（ＰＧ）を使用することが必要であり得る。例えば、ＲａおよびＲｂが、両方とも水素原子を表す場合には、スキーム３のアミド化は、Ｒ２ＮＨ２に対しては、化合物２ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧ（式中、ＰＧは、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）を表すことが有利である。）を使用して実施する。同様に、ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基が、ピペラジニル
【００７７】
【化３４】
基を表す場合には、この−ＮＨ−官能基は、以下の化合物Ｒ２ＮＨ２
【００７８】
【化３５】
（式中、ＰＧは、ＢＯＣを表すことが有利である。）を使用して保護され得ることが有利である。同様に、Ｒ３が、−ＮＨ２−または−ＮＨＲｃ基を表す場合には、アミン官能基は、１個または２個のＰＧ基、好ましくはＢＯＣまたはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメチルカルバマート）によって保護され得ることが有利である。例えば、以下の化合物Ｐ５：
【００７９】
【化３６】
、または以下の化合物Ｐ１０またはＰ’１０：
【００８０】
【化３７】
を使用してもよい。
【００８１】
続いて、化学官能基は、脱保護の段階（最終または中間）によって得られ、この条件は、保護される官能基の性質に、および使用される保護基に応じて変わる。アミン官能基の保護基に関しては、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、ＩＳＢＮ＝９７８−０−４７１−６９７５４１、特に、第７章を参照できる。ＢＯＣによる−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基の保護の場合には、脱保護段階を、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して酸性媒体中で実施する。従って、適切な場合には、会合塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）が得られる。
【００８２】
塩の調製
塩は、上記で記載される脱保護段階の際に、または、酸をこの塩基の形態の化合物と接触させることによって得られる。
【００８３】
前述のスキームでは、出発化合物および反応物は、この調製方法が記載されていない場合には、市販されているか、文献に記載されているか、または、これに記載される方法もしくは当業者に公知である方法に従って調製できる。当業者はまた、以下に記載される実施例に示される操作条件からインスピレーションを受け得る。
【００８４】
Ｎ−オキシドの調製
アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドは、０℃と９０℃の間の温度、好ましくは、５０℃未満の温度でのアミンの有機過酸、例えば、酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸または３−クロロ過安息香酸などの過安息香酸の誘導体との反応によって当業者に公知の方法に従って調製する。
【００８５】
第３の態様によれば、本発明は、上記で定義される化合物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望の医薬品形態および投与方法に従って選択される。投与方法は、例えば、経口的または静脈内であり得る。
【００８６】
第４の態様によれば、本発明の主題は、上記で定義される化合物を含む医薬および医薬の製造における上記で定義される化合物の使用である。病状、特に癌の治療において使用してもよい。医薬（および本発明による化合物）は、１種（またはこれ以上）の抗癌薬と組み合わせて投与できる。この治療は、同時に、別個に、または逐次投与できる。治療は、患者および治療される腫瘍に従って開業医によって調整される。
【００８７】
第５の態様によれば、本発明はまた、患者への本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の１種または水和物または溶媒和物の有効用量の投与を含む、上記で示される病態の治療方法に関する。
【００８８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を例示する。実施例に示される化合物の番号は、本発明に従う幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が示されている以下の表中に示されるものを指す。
【００８９】
実施例では、以下の略語が使用される：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
化合物は、連結したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー、紫外（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシークエンスからなる。
【００９０】
化合物は、連結したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー、紫外（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１１０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ）および四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、ＱＭまたはＳＱＤ）を備えたクロマトグラフィーシークエンスからなる。
【００９１】
質量分析計条件
液相クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録し、分析される化合物のプロトン化に起因するイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などのその他の陽イオンを含む付加物の形成に起因するイオンを観察した。ＨＰＬＣ条件は、以下の方法のうち１種から選択する。
【００９２】
【表１】
【００９３】
ＮＭＲ条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０／Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ５００スペクトロメーターで記録する。ｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）の中心ピークを、内部参照として使用する。以下の略語が使用される：ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット；ｄｄ：スプリットダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：カルテット；ｍ：ブロードな非分解ピーク／マルチプレット；ｂｒ．ｓ：ブロードシグナル。
【実施例１】
【００９４】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（スキーム２に従って調製される化合物番号１）
【００９５】
【化３８】
【００９６】
１．１．６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
丸底フラスコ中で、２６．１ｇ（０．１３６ｍｏｌ）の２，６−ジクロロニコチン酸および１８０ｍｌの７０％エチルアミン水溶液を混合する。混合物を、周囲温度（ＡＴ）で５日間撹拌する。減圧下（ＲＰ）で蒸発させる。残渣を１００ｍｌの水に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、５ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３に酸性化する。沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、６０℃で、真空下、Ｐ２Ｏ５で脱水する。２４．９３ｇ（９１．４％）の白色固体が得られる。融点＝１５７から１５９℃。
【００９７】
１．２．６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
５．０ｇ（２４．９２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸を、丸底フラスコにおいて３００ｍｌのＴＨＦに溶解する。１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで、７．０８ｍｌ（４９．８４ｍｍｏｌ）の１−（２−アミノエチル）ピペリジンおよび続いて、１１．０２ｇ（２４．９２ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物を、ＡＴで１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１から１０％ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）によって精製する。７．５ｇが得られる（収率：９６．８％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋３１０、ｒｔ（保持時間）＝１．０１分。
【００９８】
１．３．６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドを、１リットルの三口フラスコに入れる。４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．１当量、４．２ｇ）、３００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、６０ｍｌのエタノールおよび１２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。アルゴンを１５分間バブリングし、次いで、テトラキスパラジウムＰｄ（ＰＰｈ）４（０．１当量、１．８６ｇ）を加える。混合物を、還流（約１００℃）で１６時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＮに溶解し、有機相をＨ２Ｏで２回およびＨ２Ｏ／ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。生成物を、シリカのカラム、４００ｇ、９９／１から９０／１０ ＤＣＭ／メタノール勾配でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。４．８ｇ（収率＝７８％）の６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドが得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋３８６、ｒｔ＝０．９０分。
【００９９】
１．４．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
【０１００】
【化３９】
３．５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−ニコチンアミドを、１リットルの丸底フラスコにおいて３００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。ＤＭＡＰ（１．２当量、１．３３ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（［７４１２４−７９−１］、１．２当量、２．８ｇ）を加える。混合物をＡＴで５時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン（３当量、３．８ｍｌ）および２−［ジ（ｂｏｃ）アミノ］−５（アミノメチル）ピリジン（１．２当量、３．５３ｇ）を加え、混合物をＡＴで一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を、ＤＣＭに溶解し、有機相をＨ２Ｏで２回およびＨ２Ｏ／ＮａＣｌで洗浄し、乾燥および濃縮する。残渣を、シリカ、９５／５から７９／２０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配＋２０％ ＮＨ４ＯＨの１％でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。濃縮後、このように得た画分を、２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで、冷条件下で３５ｍｌ（５０当量）のＴＦＡを加える。混合物をＡＴで「ジ（ｂｏｃ）アミノ」生成物が消失するまで撹拌する。混合物を濃縮し、次いで、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解する。有機相をＤＣＭで抽出し、濃縮する。残渣を、高温条件下で酢酸エチルから結晶化する。生成物を濾別し、ＡｃＯＥｔですすぎ、オーブン中で乾燥させる。３ｇ（収率＝６３％）の６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドが得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋５３５、ｒｔ＝０．７９分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．２６−２．４１（ｍ，６Ｈ）、３．２８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（Ｓ，１Ｈ）。Ｍ．ｐ．（融点）＝１７５から１７７℃。
【実施例２】
【０１０１】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（スキーム１に従って調製される化合物番号８）
２．１．６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１．０４ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．３０４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシエチルアミンおよび１．１０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物を、ＡＴで７０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し；有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。６００ｍｇ（収率＝９９％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋２４４、ｒｔ＝１．０３分。
【０１０４】
２．２．ジ（ｔ−ブチル）｛５−［（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝イミドジカルボナート
【０１０５】
【化４１】
５．０ｇ（２１．０９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび３．０９ｇ（２５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を、５００ｍｌのＴＨＦに溶解する。６．４８ｇ（２３．３１ｍｍｏｌ）のＤＳＣを加え、混合物をＡＴで１８時間撹拌する。８．８１ｍｌ（６３．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８．１８ｇ（２３．３１ｍｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナートを加える。混合物をＡＴで５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１２ｇのピナコールエステルおよびボロン酸の５０／５０混合物からなる生成物が得られる。ＬＣＭＳ（ＬＳ）ＭＨ＋５８７、ｒｔ＝６．１７分およびＭＨ＋５０５、ｒｔ＝４．９７分。
【０１０６】
２．３．ジ（ｔ−ブチル）［５−（｛［（４−｛６−（エチルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート
【０１０７】
【化４２】
【０１０８】
段階２．１において得られた０．３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の化合物、段階２．２において得られた０．７９４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の化合物、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、３８ｍｌのＤＭＥおよび７ｍｌのエタノールを、三口フラスコに入れる。混合物を、アルゴンを用いて脱気し、次いで、０．１４２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加える。混合物を還流で６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０から１５％）によって精製する。６００ｍｇ（収率＝７３％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋６８８、ｒｔ＝１．４４分。
【０１０９】
２．４．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０１１０】
【化４３】
【０１１１】
段階２．３において得られた０．６ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解する。溶液を氷浴を用いて冷却し、２．０８ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３溶液に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中Ｐ２Ｏ５で脱水する。２００ｍｇ（収率＝４７．６％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋４６８、ｒｔ＝０．７２分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８−７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１１２】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（スキーム３に従って調製される化合物番号１５）
３．１．６−（４−｛［（｛６−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）カルバモイル］アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
【０１１３】
【化４４】
【０１１４】
１．２ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸、３．８６ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）｛５−［（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−ピリジン−２−イル｝イミドジカルボナート、８０ｍｌのＤＭＥ、１５ｍｌのエタノールおよび４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、三口フラスコに入れる。混合物をアルゴンを用いて脱気し、次いで、還流で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中、Ｐ２Ｏ５で脱水する。フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から２０％によって精製する。１．８ｇのモノ−およびジ（ＢＯＣ）化合物の混合物が得られる。ＬＣＭＳ（ＬＳ）ＭＨ＋５２５、ｒｔ＝４．６０分およびＭＨ＋６２５、ｒｔ＝５．５９分。
【０１１５】
３．２．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】
段階３．１において得られた０．２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。０．１１５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２−（アゼパン−１−イル）エタンアミンヒドロクロリド、０．１８ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１４２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０から１０％によって精製する。０．２５０ｇのモノ−およびジ（ＢＯＣ）混合物が得られる。この生成物を、１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、溶液を、氷浴を用いて冷却し、０．５ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。蒸発させ、残渣を、ＮＨ２ＣＯ３溶液に溶解する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、オーブン中、Ｐ２Ｏ５で脱水する。０．１３ｇ（収率＝７４％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋５４９分、ｒｔ＝０．８５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，８Ｈ）、２．６７（ｍ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８３−８．００（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１１８】
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（スキーム８に従って調製される化合物番号４３）
【０１１９】
【化４６】
【０１２０】
４．１．６−（４−アクリロイルアミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−ニコチンアミド
段階１．３において得られた０．３８５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解する。０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１１１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、続いて、０．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを加える。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を、Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９５／５／０．２ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／２０％ ＮＨ４ＯＨ）によって精製する。０．１９５ｇ（４４．４％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋４４０、ｒｔ＝２．４４分。
【０１２１】
４．２．６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
段階４．１において得られた０．１８７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物を、１５ｍｌのプロピオニトリルに溶解する。０．０７４ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび０．１１ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加える。混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気し、次いで、０．０１ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および０．０２２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリ（オルト−トリル）ホスフィンを加える。混合物を３時間還流にもっていく。周囲温度に戻した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、８５／１５／０．２ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／２０％ ＮＨ４ＯＨによって精製する。０．１２０ｇ（５３％）が得られる。
【実施例５】
【０１２２】
【化４７】
【０１２３】
段階１．３において得られた０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０．２７ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。反応媒体を、氷浴中で冷却し、０．１６３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（ピリジン３−イル）アクリロイルクロリドを滴加する。撹拌は、周囲温度で１８時間実施する。有機溶液を、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、ＳｉＯ２、Ｃ１８、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ ５０／５０から９０／１０によって精製する。０．０３５ｇ（１０．４％）が得られる。
【実施例６】
【０１２４】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（化合物番号４５）
【０１２５】
【化４８】
【０１２６】
６．１．｛５−［３−（４−｛６−エチルアミノ−５−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
０．３５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の［５−（３−｛４−［６−エチルアミノ−５−（２−ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝ウレイドメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、３５ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのＣＨＣｌ３に懸濁する。懸濁液を、氷浴を用いて冷却し、０．１０５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を、冷却条件下で０．５時間、次いで、室温で２時間撹拌する。有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、次いで、Ｈ２Ｏを用いて、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ−９８／２から９２／８でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．３４０ｇ（９４．７％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋６５１、ｒｔ＝２．０７分。
【０１２７】
６．２．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
段階６．１において得られた０．３２８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、０．８５ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加える。混合物を、周囲温度で４４時間撹拌する。蒸発させ、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ−９５／５から８８／１２でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２１３ｇ（７６．９％）が得られる。
【０１２８】
表１の化合物の１Ｈ ＮＭＲ
化学シフトδはｐｐｍで示されている。
【０１２９】
化合物番号２：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．５４−３，１６（ｍ，６Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｄ．２Ｈ）、５．８８（ｓ．２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８，６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物番号３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．，３２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．００−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３１】
化合物番号４：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．００−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物番号５：（２５０ＭＨｚ）１．２８−１．６５（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、７．２６−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．８２−８．０４（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｔ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
化合物番号６：（２５０ＭＨｚ）０．９７（ｄ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１，５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５８−２．８７（ｍ，３Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．１０（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０１３４】
化合物番号７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．８９−３．１７（ｍ，８Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３５】
化合物番号９：（２５０ＭＨｚ）０．４９−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．５７（ｍ，６Ｈ）、２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物番号１０：（２５０ＭＨｚ）１．２７−１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．８７（ｍ，６Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．８１−９．０４（ｍ，２Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物番号１１：（２５０ＭＨｚ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６６（ｍ，６Ｈ）、２．１１−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７７−８，０５（ｍ，３Ｈ）、８．２８−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物番号１２：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．５７−１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、３．２９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物番号１３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．６２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
化合物番号１４：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．６２（ｍ，６Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０１４１】
化合物番号１６：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０１４２】
化合物番号１７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６２（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８２−８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０１４３】
化合物番号１８：（２５０ＭＨｚ）０．３２−０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２，７９（ｄ，２Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．２３（ｔ，１Ｈ）、８．２８−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１４４】
化合物番号１９：（２５０ＭＨｚ）１．１１（ｄ，６Ｈ）、１．０２−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．３９−１．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０１（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．５９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
化合物番号２０：（２５０ＭＨｚ）０．９４−１．１３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．３１−３．６８（ｍ，４Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．７３−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．１９−８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
化合物番号２１：（２５０ＭＨｚ）１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．６９（ｍ，６Ｈ）、２．１６−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６１−６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
化合物番号２２：（２５０ＭＨｚ）１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６４（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．５０（ｍ，６Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４８】
化合物番号２３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３３−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．９２（ｍ，６Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７６６（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）。
【０１４９】
化合物番号２４：（２５０ＭＨｚ）０．３９−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．１３（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｔ，１Ｈ）、８．３８−８．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５０】
化合物番号２５：（２５０ＭＨｚ）０．３５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４１−２．０１（ｍ，８Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４−８．０８（ｍ，４Ｈ）、８．２２−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．４４−８．５７（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
化合物番号２６：（２５０ＭＨｚ）０．３７−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．１８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０９（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｔ，１Ｈ）、８．３９−８．６８（ｍ，３Ｈ）
【０１５２】
化合物番号２７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．５８（ｍ，６Ｈ）、２．２８−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−８．０３（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｔ，１Ｈ）、８．３１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０１５３】
化合物番号２８：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．２３−１．６（ｍ，６）、２．３０−２．５０（ｍ，６）、２．７５（ｄ，３）、３．３４（ｍ，２）、３．５２（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、６．３９（ｑ，１）、６．４３（ｄ，１）、６．９８（ｔ，１）、７．１６（ｄ，１）、７．３７（ｄｄ，１）、７．８０−８．０２（ｍ，４）、８．２８（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４１（ｔ，１）、８．４９（ｄ，１）。
【０１５４】
化合物番号２９：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、３．２６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１５５】
化合物番号３０：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６３（ｍ，６Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７９−８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
化合物番号３１：（５００ＭＨｚ）１．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ，６Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．６２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
【０１５７】
化合物番号３２：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３３−１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．９０−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．３７−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）
【０１５８】
化合物番号３３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３１−１．５９（ｍ，６Ｈ）、２．２２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．０５（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５９】
化合物番号３４：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，２Ｈ）、１．５３（ｑｕｉｎ，４Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ，６Ｈ）、２，４５（ｓ，３Ｈ）、３，３４−３，４２（ｍ，２Ｈ）、３，４７−３，５７（ｍ，２Ｈ）、４，３２（ｄ，２Ｈ）、７，１１−７，２１（ｍ，２Ｈ）、７，２３（ｄ，１Ｈ）、７，６１（ｄｄ，１Ｈ）、７，８７（ｄ，１Ｈ）、７，９０−８，０３（ｍ，２Ｈ）、８，２５（ｔ，１Ｈ）、８，４１（ｓ，３Ｈ）、８，６０（ｄ，１Ｈ）
【０１６０】
化合物番号３５：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０１６１】
化合物番号３６：（２５０ＭＨｚ）０．９４−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．６２（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１６２】
化合物番号３７：（４００ＭＨｚ）０．９９（ｄ，１２）、１．２２（ｔ，３）、２．５１（ｍ，２）、２．９９（ｍ，２）、３．１９（ｑ，２）、３．５３（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、５．８３（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９７（ｔ，１）、７．１５（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８０−８．００（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ，４）；８．２７（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４２−８．５４（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ，２）
【０１６３】
化合物番号３８：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．４０（ｍ，２）、１．８２（ｍ，２）、２．１２（ｔ，２）、２．４４（ｔ，２）、２．７２（ｍ，２）、３．１５（ｓｅｐ，１）、３．２２（ｓ，３）、３．３２（ｍ，２）、３．５２（ｑｕｉ，２）、４．１５（ｄ，２）、５．８４（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９７（ｔ，１）、７．１５（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８０−８．００（ｍ，４）、８．２７（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４０（ｔ，１）、８．４９（ｄ，１）。
【０１６４】
化合物番号３９：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｔ，２Ｈ）、２．１８−２．４１（ｍ，６Ｈ）、３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３６−８．５８（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物番号４０：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．３０−１．５９（ｍ，１０）、２．２３（ｔ，２）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，４）、３，２３（ｑ，２）；３，５２（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、５．８３（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９９（ｔ，１）、７．１４（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８２−８．００（ｍ，４）、８．２６（ｔ，１）、８．４３（ｍ，２）、８．５１（ｂｒ．ｓ．１）。
【０１６６】
化合物番号４１：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．４９（ｍ，１０Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３２−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０１６７】
化合物番号４２：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１６８】
化合物番号４３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２４（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｑｕｉｎ，４Ｈ）、２．３３−２．５０（ｍ，６Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０−８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｑ，２Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
化合物番号４４：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３１−１．６４（ｍ，６Ｈ）、２．２３−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．９３−８．１３（ｍ，４Ｈ）、８．３１（ｔ，１Ｈ）、８．３７−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
化合物番号４５：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２２（ｔ，７Ｈ）、１．９６−２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄｔ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１１．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
表１中の化合物は、化学名（Ａｕｔｏｎｏｍ（登録商標）ソフトウェアから得られる。）を有する：
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（化合物番号１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，５−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ニコチンアミド（番号６）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−エチル］ニコチンアミド（番号８）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号９）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号１０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１２）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（番号１３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ニコチンアミド（番号１４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１６）
・６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１８）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１９）
・６−（４−｛３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，３−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２２）
・４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−エチルアミノ−３’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号２３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２６）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２７）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２８）
・６−｛４−［３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２９）
・６−｛４−［３−（５−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３０）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３１）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３２）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３３）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３６）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号３７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３８）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ニコチンアミド（番号３９）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミド（番号４０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４２）
・６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４３）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４５）
【０１７３】
表１に記載される化合物は、抗癌活性を調べることを可能にする薬理学的試験の主題を形成した。これらは、ＨＣＴ１１６腫瘍株（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）でｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３年、６４（４）、３９９から４０６頁に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験において細胞増殖および生存力を調べた。この試験では、試験化合物を７２時間インキュベートした後に、生存細胞のミトコンドリアの、ＭＴＳを着色化合物に変換する能力が測定される。細胞増殖および生存力の５０％の喪失をもたらす化合物の濃度は、ＩＣ５０と表される。
【０１７４】
表１の化合物について、ＨＣＴ１１６株に関してＩＣ５０＜１０００ｎＭ（１ｐＭ）が見られる。幾つかの化合物（例えば、番号１、５、１１、１９、２７）は、活性＜１ｎＭをさらに示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミド誘導体、これを含む組成物および特に抗癌薬としてのこの治療的適用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法および幾つかの中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際出願ＷＯ２００５／０５１３６６には、一般式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
（式中、Ｚは、フェニルまたはインダニル基を表し、ピリジニル基ではない。）
の化合物が記載されている。
【０００４】
国際出願ＷＯ２００７／０１６５３８には、一般式（Ｂ）：
【０００５】
【化２】
（式中、Ｑは、Ｒ１３−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し得、Ｒ１３が、２−、３−または４−ピリジニル基であることが可能であり、Ｒ４およびＲ５は、水素原子またはアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３または−ＣＮ基を表す。）
の化合物が記載されている。これらの化合物は、肥満症の治療において使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５１３６６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１６５３８号
【発明の概要】
【０００７】
使用される定義
本発明との関連で：
・ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される；
・アルキル基は、アルカンからの水素原子の除去によって得られる、１から６個の炭素原子（有利には、１から４個の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。アルキル基は、直鎖であっても分岐であってもよい。
【０００８】
例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたはヘキシル基を挙げてもよい；
・アルコキシ基は、アルキル基が上記で定義されるとおりである−Ｏ−アルキル基を意味すると理解される；
・シクロアルキル基は、３から８個の間の炭素原子を含み、すべての炭素原子が、環状構造に含まれる環状アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げてもよい；
・ヘテロシクロアルキル基は、環に含まれ、環を形成する炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキル基を意味すると理解される。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニル基を挙げてもよい。
【０００９】
第１の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
（式中、
・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
・ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し；
・Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数であり；
・Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
・Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
・Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択されるピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）
の化合物である。
【００１１】
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基またはフェニル基を表す。Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。より詳しくは、Ｒ’１は、水素原子を表す。Ｒ１および／またはＲ’１は、表１に記載されるものから選択され得る。
【００１２】
Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｑはより詳しくは１または２を表す。）を場合により含む。
【００１３】
ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル（
【００１４】
【化４】
）、ピペリジニル（
【化５】
）、ピペラジニル（
【化６】
）またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル（
【化７】
）、特に、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼパニル（
【化８】
）、チオモルホリニル（
【化９】
）、１−オキソチオモルホリニル（
【化１０】
）または１，１−ジオキソチオモルホリニル（
【化１１】
）基であり得る。
【００１５】
ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えば、メトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチルから選択され、これらが幾つかある場合には、互いに同一または異なっている、１個以上の置換基で場合により置換され得る。
【００１６】
従って、置換されたヘテロシクロアルキルは、３−ヒドロキシピペリジニル（
【化１２】
）または４−ヒドロキシピペリジニル（
【化１３】
）、４−メトキシピペリジニル（
【化１４】
）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（
【化１５】
）またはシス−２，６−ジメチルピペリジニル（
【化１６】
）基であり得る。
【００１７】
Ｒ２は、表１に記載されるもののうち１種から選択され得る。
【００１８】
ピリジン核は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択される、ｌから４個のＲ３置換基を含み得る。Ｒ３は、表１に記載されるものから選択され得る。Ｒ３は、ピリジン核上の５および／または６位にあることが好ましい。以下に表されるように、Ｒ３置換基の数が１に等しく、および／またはＲ３が、ピリジン核上の５または６位にあることが好ましい：
【００１９】
【化１７】
【００２０】
Ｒ３は、６位にあることがさらにより好ましい。好ましくは、Ｒ３は、水素原子または−ＮＨ２を表すことが好ましい。
【００２１】
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基（式中、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数である。ｎは、１に等しいことが好ましい。）を表す。Ｌは、表１に記載されるもののうち１種であり得る。また、Ｌが、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す場合には、ｚ異性体よりもＥ異性体が好ましい。
【００２２】
ＺおよびＺ’が、ＮまたはＣＨを表す。例えば、ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨ、ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表し得る：
【００２３】
【化１８】
【００２４】
ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表す。より詳しくは、ｘは、値１を有する。
【００２５】
式（Ｉ’）のサブグループ：
【００２６】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびｘは、上記で定義のとおりである。）が選ばれる。
【００２７】
式（Ｉ’’）：
【００２８】
【化２０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基（ここで、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に、−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）を場合により含む（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基または−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基を形成する。）によって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３およびｘは、上記で定義されるとおりである。）で示されるサブグループが選ばれる。より詳しくは、ｘは値１を有する。さらにより詳しくは、ｘは、値１を有し、フッ素原子は、３位にある。
【００２９】
本発明の主題である化合物の中でも、表１中のものを挙げてもよい。
【００３０】
実施例に示される化合物をはじめとする本発明の化合物は、塩基または酸を含む付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩も、本発明の範囲内となる。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、精製または単離における、化合物のその他の酸の塩の使用も本発明の範囲内となる。本発明の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１以上の水の分子との、または溶媒との組合せまたは会合の形態で存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内となる。
【００３１】
化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内となる。
【００３２】
本発明によれば、アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内となる。
【００３３】
第２の態様によれば、本発明の主題は、本発明の化合物および幾つかの反応中間体の調製方法である。
【００３４】
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の調製
これらの化合物は、以下のスキーム１−３のうちの１種に従って調製できる。
【００３５】
スキーム１
【００３６】
【化２１】
【００３７】
Ｐ１およびＰ２のスズキ型のカップリングを実施する。Ｈａｌは、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表す。カップリングは、塩基性媒体中、パラジウム（（Ｏ）または（ＩＩ）酸化状態にある）錯体の存在下で実施する。錯体は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはビス［ジ（ｔ−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。最も頻繁に使用される錯体は、パラジウム（Ｏ）錯体である。塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３などであり得る。カップリングは、エーテル性溶媒の、およびアルコールの混合物、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／エタノール混合物中で実施してもよく；また、トルエン／水混合物であってもよい。温度は、５０から１２０℃の間である。反応時間は、幾つかの場合には、長期であり得る（実施例１．３を参照のこと）。
【００３８】
さらに、使用され得るスズキカップリングに関する、開始条件に関する、およびパラジウム錯体に関する詳細は、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７から２４８３頁；「Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」中のＡ．Ｓｕｚｕｋｉ；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．およびＳｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ編；Ｗｅｉｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８年、第２章、４９から９７頁；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．およびＦｕ，Ｇ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、１９９９年、３８、３３８７から３３８８頁およびＣｈｅｍｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００１年、４０、４５４４から４５６８頁に見られる。
【００３９】
ＫおよびＫ’は、水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により互いに結合して、ホウ素原子および２個の酸素原子と一緒になって、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される、または環上に２つ連続する炭素原子にわたって場合によりフェニル基が縮合している、５から７員の環を形成する。例えば、以下の基のうち１種を使用してよい：
【００４０】
【化２２】
【００４１】
スキーム２
【００４２】
【化２３】
スキーム２によれば、Ｐ４を得るようＰ１およびＰ３間でＳｕｚｕｋｉカップリング（上記参照）を実施し、次いで、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入することを可能にする薬剤（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートＤＳＣ）の存在下でＰ４をＰ５と反応させる。「Ｃ＝Ｏ」を導入することを可能にする反応は、−５℃から周囲温度の間の温度で、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することが好ましい。溶媒は、ＴＨＦであり得る。実施例１．４を参照のこと。
【００４３】
スキーム３
【００４４】
【化２４】
スキーム３によれば、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ６およびアミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば、塩酸塩から出発するアミド化反応によって得られる（実施例３．２を参照のこと）。アミド化は、酸性アクチベーター（カップリング剤としても知られる。）、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６、Ｂ．ＣａｓｔｒｏおよびＪ．Ｒ．Ｄｏｒｍｏｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６、１２１９頁も参照）などの存在下で実施できることが有利である。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、周囲温度で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で実施することが好ましい。
【００４５】
Ｐ６は、この部分については、スキーム１と同様のスキームに従って、Ｐ２および次式：
【００４６】
【化２５】
の化合物Ｐ８間のＳｕｚｕｋｉ型のカップリング反応によって得られる。
【００４７】
Ｐ１の調製
【００４８】
【化２６】
【００４９】
Ｐ８は、式Ｒ１Ｒ’１ＮＨのアミンによる一置換によって酸Ｐ７から得られる。脂肪族アミンの場合には、反応は、アルコールまたは水などのプロトン性溶媒中、またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、周囲温度で実施してもよい。アニリンの場合には、例えば、ＬｉＨＭＤＳ（（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＬｉ）などの強塩基を加え、反応は、高温条件下で実施する。Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合には、一置換は、ＦＲ２９１７４１２の１４および１５頁に記載されているが、その他のＺ／Ｚ’組合せにも適用できる。実施例１．１を参照のこと。
【００５０】
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ７は、２，６−ジハロニコチン酸、例えば、市販されている２，６−ジクロロニコチン酸である（実施例１．１を参照のこと）；
Ｚ＝Ｎ、Ｚ’＝Ｎ：Ｐ７は、２，４−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば、市販されている２，４−ジクロロピリミジンカルボン酸である（ＣＡＳ番号３７１３１−８９−８）；
Ｚ＝ＣＨ、Ｚ’＝ＣＨ：Ｐ７は、２，４−ジハロ安息香酸、例えば、市販されている２，４−ジクロロ安息香酸である（ＣＡＳ番号５０−８４−０）。
【００５１】
ＺおよびＺ’が両方ともＮを表し、Ｈａｌが、塩素原子を表す場合には、Ｐ８は、市販の化合物２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルから得ることができる：
【００５２】
【化２７】
【００５３】
エステル官能基を使用し、続いて、酸官能基に変換するスキーム５はまた、Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨの場合に当てはまる：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００年、４８（１２）、１８４７から１８５３頁（表１および２の反応）における条件を参照のこと。
【００５４】
Ｐ１は、酸Ｐ８から、アミンＲ２ＮＨ２またはこのアミンの塩、例えば、塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は、酸性アクチベーター（カップリング剤としても知られる。）、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（またはＢＯＰ、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６、Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．およびＤｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６、１２１９頁も参照）などの存在下で実施できることが有利である。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、周囲温度で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で実施することが好ましい。実施例１．２を参照のこと。
【００５５】
Ｐ３の調製
ＫおよびＫ’が、以下の基
【００５６】
【化２８】
を形成する化合物Ｐ３は、市販されているか、フッ素化ブロモアニリンおよびＷＯ２００７／０６４９３１の１５０から１５１頁のスキーム２に記載されているビス（ピナコラト）ジボロン：３−Ｆ（４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ番号８１９０５８３４−９、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｎｃ．，ＰＯ Ｂｏｘ １２５９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ ２７７０９）；２−Ｆ（ＷＯ２００７／０６４９３１の１８５頁に記載される、４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ番号８１９０５７−４５−９、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）；２−Ｆ、５−Ｆ（ＣＡＳ番号９３９８０７−７５−７、ＷＯ２００７／０６４９３１の１８４頁に記載される化合物）；３−Ｆ、５−Ｆ（ＷＯ２００７／０６４９３１の１８２頁に記載されるＣＡＳ番号９３９９６８−０８−８）間のカップリング反応に従って調製できる。
【００５７】
ＫおよびＫ’が水素原子を表す化合物Ｐ３は、フッ素化ブロモアニリンから、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、４４、７７１９から７７２２頁に記載される反応によって調製できる。
【００５８】
Ｐ２の調製
化合物Ｐ２は、上記の反応に従って、「Ｃ＝Ｏ」ユニットを導入することを可能にする薬剤の存在下で、化合物Ｐ３およびＰ５から得られる。
【００５９】
化合物Ｒ２ＮＨ２
アミンＲ２ＮＨ２は、市販の製品または公開された文書にすでに記載されている生成物である；例えば：
・Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９５０年、５６６、２１０−４４頁に記載され、ＡＣＲＯＳによって販売される、１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５；
・Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、１６（７）、１９３８から１９４０頁に記載される、１−ピペリジンプロパンアミン：ＣＡＳ番号３５２９−０８−６
・Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００６年、１６（７）、１９３８から１９４０頁に記載される、１−ピペリジンブタンアミン：ＣＡＳ番号７４２４７−３０−６；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８（２１）、６６９０から６６９５頁に、また、ＷＯ２００５／０６１４５３の１７頁（実施例１０を参照のこと）に記載される、１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ番号１２９９９９−６０−６；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８（２１）、６６９０から６６９５頁に、また、ＷＯ２００５／０６１４５３の１６頁（実施例８を参照のこと）に記載される、１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジノール：ＣＡＳ番号８４７４９９−９５−０；
・Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０（２０）、４８１８から４８３１頁に記載される、２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチルアミン：ＣＡＳ番号９１１３００−６９−１；
・Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ、１９７４年、７０（９−１０）、７３３から７３７頁に記載され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ，１０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ，Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ，ＣＡ９４０６６，ＵＳＡによって販売されるピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ番号７１５４−７３−６；
・ＥＰ１５１２３２に記載される、１−ピペラジンエタンアミン：ＣＡＳ番号１４０−３１−８；
・Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ、１９７４年、７０（９１０）、７３３から７３７頁に記載される、アゼパン−１−イルエチルアミン：ＣＡＳ番号５１３８８−００−２；
・Ｉｎｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ｌｔｄによって販売される、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルアミン：ＣＡＳ番号８９９３７−５２−０；
・Ｓｉｎｏｖａ ｌｎｃ．，３ Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｅｔｒｏ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｉｔｅ ７００，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，２０８１４，ＵＳＡによって販売される、Ｎ−（２−アミノエチル）チアモルホリン１−オキシド：ＣＡＳ番号１０１７７９１−７７−３。
【００６０】
Ｒ２が−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に、−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）を場合により含む（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基または−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基を形成する。）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す化合物を製造する方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００７年、１５、３６５から３７３頁のスキーム３から、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００８年、１８、１３７８から１３８１頁のスキーム２からインスピレーションを受けたスキーム６に記載されている：
【００６１】
【化２９】
【００６２】
スキーム６’に記載される別の方法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００６年、１６、１９３８から１９４０頁の図２からインスピレーションを受けている：
【００６３】
【化３０】
【００６４】
化合物Ｐ５
Ｐ５は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、ｎ＝１であるＰ５を得るために、シアノ化合物の水素化を使用してよい：
【００６５】
【化３１】
【００６６】
水素化条件は、ＷＯ００／４６１７９の実施例１９および２０に、またはＳｙｎｌｅｌｔ，２００１年、１０、１６２３から１６２５頁に記載されるものであり得る。
【００６７】
化合物３−ピコリルアミン（ＣＡＳ番号３７３１−５２−０）、３−（２−アミノエチル）ピリジン（ＣＡＳ番号２０１７３−２４−４）、２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号１５６９７３−０９−０）、２−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号５６６２２−５４−９）、３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号７７１５７４−４５−９）、２−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（アミノメチル）ピリジン（ＣＡＳ番号１８７２３７−３７−２）および２，５−ジアミノピリジン（ＣＡＳ番号４３１８−７６−７）は、市販の製品である。２−アミノ−５−アミノメチルピリジンは、ＥＰ０６０７８０４に従って調製することもできる。５−アミノメチル−２（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号３５４８２４−１７−２）は、市販されているか、Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、２００８年、５６（１）、２０４から２１２頁に従って調製できる。２−アミノ−３−メチル−５−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ番号１８７１６３−７６−４）は、化合物６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ番号１８３４２８−９１−３）の触媒的水素化によって得ることができ、アミン官能基はＢＯＣによって二重に保護されている。６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ番号２６１７１５−３６−０）の触媒的水素化によって、２−メチルアミノ−５−アミノメチルピリジンへ近づくことが可能となる。
【００６８】
塩酸塩の形態の、５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号７７９３２４−３７−７）の、および５−アミノメチル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ番号３５４８２４−１７−２）の調製はまた、ＷＯ２００７／０４４４４９の１０６頁（実施例２０７および２０８）に記載されている。
【００６９】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物の調製
これらの化合物は、Ｐ４と酸Ｐ１０またはＰ１０に由来するハロゲン化アシルＰ’１０間のアミド化反応によって得られる。Ｐ１０を使用するアミド化は、酸性アクチベーター、例えば、ＢＯＰなどの存在下で実施できることが有利であり得る。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
Ｐ１０は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（ＣＡＳ番号２３４０９８−５７−８；化合物Ｅ：ＣＡＳ番号１６７８３７−４３−６）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５（１５）、３２４６から３２５６頁（スキーム４を参照のこと）に記載されている。Ｐ１０は、ブロモアニリンおよびアクリル酸から、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５（１５）、３２４６から３２５６頁の教示に従って調製できる。ブロモアニリンおよびアクリル酸アルキルを使用するカップリングを使用してもよく、次いで、エステル官能基をけん化して酸性官能基を得てもよい（これに関連して、ＵＳ２００８２６９２２０の節［４８３］またはＥＰ１７２６５８０の［３５４］に記載される（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸を調製することが可能である方法を参照のこと）。
【００７２】
Ｐ１０はまた、対応するβ−ホルミルピリジンから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３、８７８５から８７８９頁に従って、または、２−クロロ−５−ニトロピリジンからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２（３）、５８３から９３頁に従って調製できる。ハロゲン化アシルＰ’１０は、酸Ｐ１０およびアシル化剤、例えば、ＳＯＣｌ２または（ＣＯＣｌ）２などから、当業者に公知の反応によって得られる。
【００７３】
これらの化合物はまた、以下のスキーム８に従って調製できる：
スキーム８
【００７４】
【化３３】
スキーム８に従って、Ｐ４を、０℃と周囲温度の間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの存在下で塩化アクリロイルと反応させて、Ｐ１１を製造する。溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）であり得る（実施例４．１を参照のこと）。
【００７５】
次いで、Ｐ１１を、パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ（オルト−トリル）ホスフィンなどおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、Ｐ１２と反応させる（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）。溶媒は、例えば、プロピオニトリルであり得る。温度は、周囲温度と溶媒の還流温度の間とする。
【００７６】
第一級または第二級アミン官能基の保護
１個以上の化学官能基、特に、第一級または第二級アミン官能基を保護するために、少なくとも１つの段階、保護基（ＰＧ）を使用することが必要であり得る。例えば、ＲａおよびＲｂが、両方とも水素原子を表す場合には、スキーム３のアミド化は、Ｒ２ＮＨ２に対しては、化合物２ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧ（式中、ＰＧは、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）を表すことが有利である。）を使用して実施する。同様に、ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基が、ピペラジニル
【００７７】
【化３４】
基を表す場合には、この−ＮＨ−官能基は、以下の化合物Ｒ２ＮＨ２
【００７８】
【化３５】
（式中、ＰＧは、ＢＯＣを表すことが有利である。）を使用して保護され得ることが有利である。同様に、Ｒ３が、−ＮＨ２−または−ＮＨＲｃ基を表す場合には、アミン官能基は、１個または２個のＰＧ基、好ましくはＢＯＣまたはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメチルカルバマート）によって保護され得ることが有利である。例えば、以下の化合物Ｐ５：
【００７９】
【化３６】
、または以下の化合物Ｐ１０またはＰ’１０：
【００８０】
【化３７】
を使用してもよい。
【００８１】
続いて、化学官能基は、脱保護の段階（最終または中間）によって得られ、この条件は、保護される官能基の性質に、および使用される保護基に応じて変わる。アミン官能基の保護基に関しては、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、ＩＳＢＮ＝９７８−０−４７１−６９７５４１、特に、第７章を参照できる。ＢＯＣによる−ＮＨ２または−ＮＨ−官能基の保護の場合には、脱保護段階を、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して酸性媒体中で実施する。従って、適切な場合には、会合塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）が得られる。
【００８２】
塩の調製
塩は、上記で記載される脱保護段階の際に、または、酸をこの塩基の形態の化合物と接触させることによって得られる。
【００８３】
前述のスキームでは、出発化合物および反応物は、この調製方法が記載されていない場合には、市販されているか、文献に記載されているか、または、これに記載される方法もしくは当業者に公知である方法に従って調製できる。当業者はまた、以下に記載される実施例に示される操作条件からインスピレーションを受け得る。
【００８４】
Ｎ−オキシドの調製
アミンまたは窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドは、０℃と９０℃の間の温度、好ましくは、５０℃未満の温度でのアミンの有機過酸、例えば、酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸または３−クロロ過安息香酸などの過安息香酸の誘導体との反応によって当業者に公知の方法に従って調製する。
【００８５】
第３の態様によれば、本発明は、上記で定義される化合物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望の医薬品形態および投与方法に従って選択される。投与方法は、例えば、経口的または静脈内であり得る。
【００８６】
第４の態様によれば、本発明の主題は、上記で定義される化合物を含む医薬および医薬の製造における上記で定義される化合物の使用である。病状、特に癌の治療において使用してもよい。医薬（および本発明による化合物）は、１種（またはこれ以上）の抗癌薬と組み合わせて投与できる。この治療は、同時に、別個に、または逐次投与できる。治療は、患者および治療される腫瘍に従って開業医によって調整される。
【００８７】
第５の態様によれば、本発明はまた、患者への本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の１種または水和物または溶媒和物の有効用量の投与を含む、上記で示される病態の治療方法に関する。
【００８８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を例示する。実施例に示される化合物の番号は、本発明に従う幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が示されている以下の表中に示されるものを指す。
【００８９】
実施例では、以下の略語が使用される：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
化合物は、連結したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー、紫外（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシークエンスからなる。
【００９０】
化合物は、連結したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー、紫外（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。使用した装置は、ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１１０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ）および四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、ＱＭまたはＳＱＤ）を備えたクロマトグラフィーシークエンスからなる。
【００９１】
質量分析計条件
液相クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録し、分析される化合物のプロトン化に起因するイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などのその他の陽イオンを含む付加物の形成に起因するイオンを観察した。ＨＰＬＣ条件は、以下の方法のうち１種から選択する。
【００９２】
【表１】
【００９３】
ＮＭＲ条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０／Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ５００スペクトロメーターで記録する。ｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）の中心ピークを、内部参照として使用する。以下の略語が使用される：ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット；ｄｄ：スプリットダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：カルテット；ｍ：ブロードな非分解ピーク／マルチプレット；ｂｒ．ｓ：ブロードシグナル。
【実施例１】
【００９４】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（スキーム２に従って調製される化合物番号１）
【００９５】
【化３８】
【００９６】
１．１．６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
丸底フラスコ中で、２６．１ｇ（０．１３６ｍｏｌ）の２，６−ジクロロニコチン酸および１８０ｍｌの７０％エチルアミン水溶液を混合する。混合物を、周囲温度（ＡＴ）で５日間撹拌する。減圧下（ＲＰ）で蒸発させる。残渣を１００ｍｌの水に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、５ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３に酸性化する。沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、６０℃で、真空下、Ｐ２Ｏ５で脱水する。２４．９３ｇ（９１．４％）の白色固体が得られる。融点＝１５７から１５９℃。
【００９７】
１．２．６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
５．０ｇ（２４．９２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸を、丸底フラスコにおいて３００ｍｌのＴＨＦに溶解する。１０．４１ｍｌ（７４．７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで、７．０８ｍｌ（４９．８４ｍｍｏｌ）の１−（２−アミノエチル）ピペリジンおよび続いて、１１．０２ｇ（２４．９２ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物を、ＡＴで１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１から１０％ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）によって精製する。７．５ｇが得られる（収率：９６．８％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋３１０、ｒｔ（保持時間）＝１．０１分。
【００９８】
１．３．６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドを、１リットルの三口フラスコに入れる。４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．１当量、４．２ｇ）、３００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、６０ｍｌのエタノールおよび１２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。アルゴンを１５分間バブリングし、次いで、テトラキスパラジウムＰｄ（ＰＰｈ）４（０．１当量、１．８６ｇ）を加える。混合物を、還流（約１００℃）で１６時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＮに溶解し、有機相をＨ２Ｏで２回およびＨ２Ｏ／ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。生成物を、シリカのカラム、４００ｇ、９９／１から９０／１０ ＤＣＭ／メタノール勾配でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。４．８ｇ（収率＝７８％）の６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドが得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋３８６、ｒｔ＝０．９０分。
【００９９】
１．４．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
【０１００】
【化３９】
３．５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−ニコチンアミドを、１リットルの丸底フラスコにおいて３００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。ＤＭＡＰ（１．２当量、１．３３ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（［７４１２４−７９−１］、１．２当量、２．８ｇ）を加える。混合物をＡＴで５時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン（３当量、３．８ｍｌ）および２−［ジ（ｂｏｃ）アミノ］−５（アミノメチル）ピリジン（１．２当量、３．５３ｇ）を加え、混合物をＡＴで一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を、ＤＣＭに溶解し、有機相をＨ２Ｏで２回およびＨ２Ｏ／ＮａＣｌで洗浄し、乾燥および濃縮する。残渣を、シリカ、９５／５から７９／２０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配＋２０％ ＮＨ４ＯＨの１％でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。濃縮後、このように得た画分を、２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで、冷条件下で３５ｍｌ（５０当量）のＴＦＡを加える。混合物をＡＴで「ジ（ｂｏｃ）アミノ」生成物が消失するまで撹拌する。混合物を濃縮し、次いで、残渣を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解する。有機相をＤＣＭで抽出し、濃縮する。残渣を、高温条件下で酢酸エチルから結晶化する。生成物を濾別し、ＡｃＯＥｔですすぎ、オーブン中で乾燥させる。３ｇ（収率＝６３％）の６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミドが得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋５３５、ｒｔ＝０．７９分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．２６−２．４１（ｍ，６Ｈ）、３．２８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（Ｓ，１Ｈ）。Ｍ．ｐ．（融点）＝１７５から１７７℃。
【実施例２】
【０１０１】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（スキーム１に従って調製される化合物番号８）
２．１．６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１．０４ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．３０４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシエチルアミンおよび１．１０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物を、ＡＴで７０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し；有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から５％）によって精製する。６００ｍｇ（収率＝９９％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋２４４、ｒｔ＝１．０３分。
【０１０４】
２．２．ジ（ｔ−ブチル）｛５−［（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝イミドジカルボナート
【０１０５】
【化４１】
５．０ｇ（２１．０９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび３．０９ｇ（２５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を、５００ｍｌのＴＨＦに溶解する。６．４８ｇ（２３．３１ｍｍｏｌ）のＤＳＣを加え、混合物をＡＴで１８時間撹拌する。８．８１ｍｌ（６３．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８．１８ｇ（２３．３１ｍｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナートを加える。混合物をＡＴで５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１２ｇのピナコールエステルおよびボロン酸の５０／５０混合物からなる生成物が得られる。ＬＣＭＳ（ＬＳ）ＭＨ＋５８７、ｒｔ＝６．１７分およびＭＨ＋５０５、ｒｔ＝４．９７分。
【０１０６】
２．３．ジ（ｔ−ブチル）［５−（｛［（４−｛６−（エチルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート
【０１０７】
【化４２】
【０１０８】
段階２．１において得られた０．３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の化合物、段階２．２において得られた０．７９４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の化合物、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、３８ｍｌのＤＭＥおよび７ｍｌのエタノールを、三口フラスコに入れる。混合物を、アルゴンを用いて脱気し、次いで、０．１４２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加える。混合物を還流で６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０から１５％）によって精製する。６００ｍｇ（収率＝７３％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋６８８、ｒｔ＝１．４４分。
【０１０９】
２．４．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０１１０】
【化４３】
【０１１１】
段階２．３において得られた０．６ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解する。溶液を氷浴を用いて冷却し、２．０８ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３溶液に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中Ｐ２Ｏ５で脱水する。２００ｍｇ（収率＝４７．６％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）：ＭＨ＋４６８、ｒｔ＝０．７２分；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８−７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１１２】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（スキーム３に従って調製される化合物番号１５）
３．１．６−（４−｛［（｛６−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）カルバモイル］アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
【０１１３】
【化４４】
【０１１４】
１．２ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸、３．８６ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）｛５−［（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−ピリジン−２−イル｝イミドジカルボナート、８０ｍｌのＤＭＥ、１５ｍｌのエタノールおよび４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、三口フラスコに入れる。混合物をアルゴンを用いて脱気し、次いで、還流で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中、Ｐ２Ｏ５で脱水する。フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から２０％によって精製する。１．８ｇのモノ−およびジ（ＢＯＣ）化合物の混合物が得られる。ＬＣＭＳ（ＬＳ）ＭＨ＋５２５、ｒｔ＝４．６０分およびＭＨ＋６２５、ｒｔ＝５．５９分。
【０１１５】
３．２．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】
段階３．１において得られた０．２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。０．１１５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２−（アゼパン−１−イル）エタンアミンヒドロクロリド、０．１８ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１４２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＢＯＰを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、有機相を水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０から１０％によって精製する。０．２５０ｇのモノ−およびジ（ＢＯＣ）混合物が得られる。この生成物を、１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、溶液を、氷浴を用いて冷却し、０．５ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌する。蒸発させ、残渣を、ＮＨ２ＣＯ３溶液に溶解する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、オーブン中、Ｐ２Ｏ５で脱水する。０．１３ｇ（収率＝７４％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋５４９分、ｒｔ＝０．８５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，８Ｈ）、２．６７（ｍ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８３−８．００（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１１８】
６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（スキーム８に従って調製される化合物番号４３）
【０１１９】
【化４６】
【０１２０】
４．１．６−（４−アクリロイルアミノ−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−ニコチンアミド
段階１．３において得られた０．３８５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解する。０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１１１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、続いて、０．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを加える。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解する。有機相を、Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９５／５／０．２ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／２０％ ＮＨ４ＯＨ）によって精製する。０．１９５ｇ（４４．４％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋４４０、ｒｔ＝２．４４分。
【０１２１】
４．２．６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
段階４．１において得られた０．１８７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物を、１５ｍｌのプロピオニトリルに溶解する。０．０７４ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび０．１１ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加える。混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気し、次いで、０．０１ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および０．０２２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリ（オルト−トリル）ホスフィンを加える。混合物を３時間還流にもっていく。周囲温度に戻した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、８５／１５／０．２ ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／２０％ ＮＨ４ＯＨによって精製する。０．１２０ｇ（５３％）が得られる。
【実施例５】
【０１２２】
【化４７】
【０１２３】
段階１．３において得られた０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０．２７ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。反応媒体を、氷浴中で冷却し、０．１６３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（ピリジン３−イル）アクリロイルクロリドを滴加する。撹拌は、周囲温度で１８時間実施する。有機溶液を、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、ＳｉＯ２、Ｃ１８、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ ５０／５０から９０／１０によって精製する。０．０３５ｇ（１０．４％）が得られる。
【実施例６】
【０１２４】
６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（化合物番号４５）
【０１２５】
【化４８】
【０１２６】
６．１．｛５−［３−（４−｛６−エチルアミノ−５−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
０．３５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の［５−（３−｛４−［６−エチルアミノ−５−（２−ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝ウレイドメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、３５ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのＣＨＣｌ３に懸濁する。懸濁液を、氷浴を用いて冷却し、０．１０５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を、冷却条件下で０．５時間、次いで、室温で２時間撹拌する。有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、次いで、Ｈ２Ｏを用いて、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ−９８／２から９２／８でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．３４０ｇ（９４．７％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ３）ＭＨ＋６５１、ｒｔ＝２．０７分。
【０１２７】
６．２．６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
段階６．１において得られた０．３２８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、０．８５ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加える。混合物を、周囲温度で４４時間撹拌する。蒸発させ、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ−９５／５から８８／１２でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２１３ｇ（７６．９％）が得られる。
【０１２８】
表１の化合物の１Ｈ ＮＭＲ
化学シフトδはｐｐｍで示されている。
【０１２９】
化合物番号２：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．５４−３，１６（ｍ，６Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｄ．２Ｈ）、５．８８（ｓ．２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８，６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物番号３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．，３２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．００−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３１】
化合物番号４：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．００−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物番号５：（２５０ＭＨｚ）１．２８−１．６５（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、７．２６−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．８２−８．０４（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｔ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
化合物番号６：（２５０ＭＨｚ）０．９７（ｄ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１，５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５８−２．８７（ｍ，３Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．１０（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０１３４】
化合物番号７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．８９−３．１７（ｍ，８Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３５】
化合物番号９：（２５０ＭＨｚ）０．４９−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．５７（ｍ，６Ｈ）、２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物番号１０：（２５０ＭＨｚ）１．２７−１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．８７（ｍ，６Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．８１−９．０４（ｍ，２Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物番号１１：（２５０ＭＨｚ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６６（ｍ，６Ｈ）、２．１１−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７７−８，０５（ｍ，３Ｈ）、８．２８−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物番号１２：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．５７−１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、３．２９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物番号１３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．６２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
化合物番号１４：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．６２（ｍ，６Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０１４１】
化合物番号１６：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３４−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０１４２】
化合物番号１７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６２（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８２−８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０１４３】
化合物番号１８：（２５０ＭＨｚ）０．３２−０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２，７９（ｄ，２Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．２３（ｔ，１Ｈ）、８．２８−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１４４】
化合物番号１９：（２５０ＭＨｚ）１．１１（ｄ，６Ｈ）、１．０２−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．３９−１．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０１（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．５９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
化合物番号２０：（２５０ＭＨｚ）０．９４−１．１３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．３１−３．６８（ｍ，４Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．７３−８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．１９−８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
化合物番号２１：（２５０ＭＨｚ）１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．６９（ｍ，６Ｈ）、２．１６−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．６１−６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
化合物番号２２：（２５０ＭＨｚ）１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６４（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．５０（ｍ，６Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４８】
化合物番号２３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３３−１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．９２（ｍ，６Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７６６（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）。
【０１４９】
化合物番号２４：（２５０ＭＨｚ）０．３９−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．１３（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｔ，１Ｈ）、８．３８−８．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５０】
化合物番号２５：（２５０ＭＨｚ）０．３５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４１−２．０１（ｍ，８Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４−８．０８（ｍ，４Ｈ）、８．２２−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．４４−８．５７（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
化合物番号２６：（２５０ＭＨｚ）０．３７−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．１８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−８．０９（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｔ，１Ｈ）、８．３９−８．６８（ｍ，３Ｈ）
【０１５２】
化合物番号２７：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．５８（ｍ，６Ｈ）、２．２８−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−８．０３（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｔ，１Ｈ）、８．３１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０１５３】
化合物番号２８：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．２３−１．６（ｍ，６）、２．３０−２．５０（ｍ，６）、２．７５（ｄ，３）、３．３４（ｍ，２）、３．５２（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、６．３９（ｑ，１）、６．４３（ｄ，１）、６．９８（ｔ，１）、７．１６（ｄ，１）、７．３７（ｄｄ，１）、７．８０−８．０２（ｍ，４）、８．２８（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４１（ｔ，１）、８．４９（ｄ，１）。
【０１５４】
化合物番号２９：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．６０（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、３．２６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１５５】
化合物番号３０：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６３（ｍ，６Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７９−８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
化合物番号３１：（５００ＭＨｚ）１．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ，６Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．６２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
【０１５７】
化合物番号３２：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３３−１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．９０−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．３７−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）
【０１５８】
化合物番号３３：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３１−１．５９（ｍ，６Ｈ）、２．２２−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０−８．０５（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５９】
化合物番号３４：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，２Ｈ）、１．５３（ｑｕｉｎ，４Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ，６Ｈ）、２，４５（ｓ，３Ｈ）、３，３４−３，４２（ｍ，２Ｈ）、３，４７−３，５７（ｍ，２Ｈ）、４，３２（ｄ，２Ｈ）、７，１１−７，２１（ｍ，２Ｈ）、７，２３（ｄ，１Ｈ）、７，６１（ｄｄ，１Ｈ）、７，８７（ｄ，１Ｈ）、７，９０−８，０３（ｍ，２Ｈ）、８，２５（ｔ，１Ｈ）、８，４１（ｓ，３Ｈ）、８，６０（ｄ，１Ｈ）
【０１６０】
化合物番号３５：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０１６１】
化合物番号３６：（２５０ＭＨｚ）０．９４−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．６２（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１６２】
化合物番号３７：（４００ＭＨｚ）０．９９（ｄ，１２）、１．２２（ｔ，３）、２．５１（ｍ，２）、２．９９（ｍ，２）、３．１９（ｑ，２）、３．５３（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、５．８３（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９７（ｔ，１）、７．１５（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８０−８．００（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ，４）；８．２７（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４２−８．５４（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ，２）
【０１６３】
化合物番号３８：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．４０（ｍ，２）、１．８２（ｍ，２）、２．１２（ｔ，２）、２．４４（ｔ，２）、２．７２（ｍ，２）、３．１５（ｓｅｐ，１）、３．２２（ｓ，３）、３．３２（ｍ，２）、３．５２（ｑｕｉ，２）、４．１５（ｄ，２）、５．８４（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９７（ｔ，１）、７．１５（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８０−８．００（ｍ，４）、８．２７（ｔ，１）、８．３７（ｔ，１）、８．４０（ｔ，１）、８．４９（ｄ，１）。
【０１６４】
化合物番号３９：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｔ，２Ｈ）、２．１８−２．４１（ｍ，６Ｈ）、３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３６−８．５８（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物番号４０：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３）、１．３０−１．５９（ｍ，１０）、２．２３（ｔ，２）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，４）、３，２３（ｑ，２）；３，５２（ｑｕｉ，２）、４．１３（ｄ，２）、５．８３（ｓ，２）、６．４３（ｄ，１）、６．９９（ｔ，１）、７．１４（ｄ，１）、７．３４（ｄｄ，１）、７．８２−８．００（ｍ，４）、８．２６（ｔ，１）、８．４３（ｍ，２）、８．５１（ｂｒ．ｓ．１）。
【０１６６】
化合物番号４１：（４００ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．４９（ｍ，１０Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｔ，１Ｈ）、８．３２−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０１６７】
化合物番号４２：（２５０ＭＨｚ）１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）
【０１６８】
化合物番号４３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２４（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｑｕｉｎ，４Ｈ）、２．３３−２．５０（ｍ，６Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０−８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｑ，２Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
化合物番号４４：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ）、１．３１−１．６４（ｍ，６Ｈ）、２．２３−２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．９３−８．１３（ｍ，４Ｈ）、８．３１（ｔ，１Ｈ）、８．３７−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
化合物番号４５：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２２（ｔ，７Ｈ）、１．９６−２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄｔ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１１．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
表１中の化合物は、化学名（Ａｕｔｏｎｏｍ（登録商標）ソフトウェアから得られる。）を有する：
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（化合物番号１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，５−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ニコチンアミド（番号６）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−エチル］ニコチンアミド（番号８）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号９）
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号１０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１２）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（番号１３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ニコチンアミド（番号１４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１６）
・６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号１７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１８）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号１９）
・６−（４−｛３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，３−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２２）
・４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−エチルアミノ−３’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド（番号２３）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド（番号２６）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２７）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２８）
・６−｛４−［３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号２９）
・６−｛４−［３−（５−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３０）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３１）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３２）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３３）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３５）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３６）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド（番号３７）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号３８）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ニコチンアミド（番号３９）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミド（番号４０）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４１）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４２）
・６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４３）
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４４）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド（番号４５）
【０１７３】
表１に記載される化合物は、抗癌活性を調べることを可能にする薬理学的試験の主題を形成した。これらは、ＨＣＴ１１６腫瘍株（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）でｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３年、６４（４）、３９９から４０６頁に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験において細胞増殖および生存力を調べた。この試験では、試験化合物を７２時間インキュベートした後に、生存細胞のミトコンドリアの、ＭＴＳを着色化合物に変換する能力が測定される。細胞増殖および生存力の５０％の喪失をもたらす化合物の濃度は、ＩＣ５０と表される。
【０１７４】
表１の化合物について、ＨＣＴ１１６株に関してＩＣ５０＜１０００ｎＭ（１ｐＭ）が見られる。幾つかの化合物（例えば、番号１、５、１１、１９、２７）は、活性＜１ｎＭをさらに示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
・ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し；
・Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数であり；
・Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
・Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
・Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択されるピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロプロピル基またはフェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’１が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
−シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
−○１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
○ピロリジニル（
【化２】
）、ピペリジニル（
【化３】
）、ピペラジニル（
【化４】
）またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル（
【化５】
）、アゼパニル（
【化６】
）、チオモルホリニル（
【化７】
）、１−オキソチオモルホリニル（
【化８】
）、１，１−ジオキソチオモルホリニル（
【化９】
）、３−ヒドロキシピペリジニル（
【化１０】
）または４−ヒドロキシピペリジニル（
【化１１】
）、４−メトキシピペリジニル（
【化１２】
）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（
【化１３】
）またはシス−２，６−ジメチルピペリジニル（
【化１４】
）基によって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
を表す、請求項１から請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ピリジン核上の５および／または６位にある、請求項１から請求項４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３置換基の数が１に等しく、および／またはＲ３が、ピリジン核上の５または６位にある、請求項１から請求項５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＮＨ２である、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１に等しいか、またはＬが、ＥまたはＺ形態で−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す、請求項１から７の一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺおよびＺ’がそれぞれ、ＮおよびＣＨ、ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表す、請求項１から８の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが、値１を有する、請求項１から９の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ’’）：
【化１５】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基で場合によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記−ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂは、これらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）または−ＮＨ基または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基を場合によって含み、ｘは、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表す、値１または２を有する整数であり、Ｒ３は、請求項１および５から７の一項に定義されるとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−ヒドロキシピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、シス−３，５−ジメチルピペリジニルまたはシス−２，６−ジメチルピペリジニル基から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが、値１を有し、フッ素原子が３位にある、請求項１から１２の一項に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のうち１種から選択される、塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物の、もしくは溶媒和物の形態の、請求項１に記載の化合物：
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，５−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−エチル］ニコチンアミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，３−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−エチルアミノ−３’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（５−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド。
【請求項１６】
式：
【化１６】
（式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、Ｒ３は、請求項１および請求項５から請求項７に定義のとおりであり、ＫおよびＫ’は、水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により互いに結合して、ホウ素原子および２個の酸素原子と一緒になって、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される、または環上に２つ連続する炭素原子にわたって場合によりフェニル基が縮合している、５から７員の環を形成する。）
の化合物。
【請求項１７】
−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）が、以下の基：
【化１７】
の１種を表すことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
次式
【化１８】
または次式
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ’およびｘは、請求項１から１０の一項において定義されるとおりである。）
の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１５の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項２０】
請求項１から１５の一項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２１】
抗癌薬としての、請求項１から請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
癌の治療または予防を対象とする医薬の製造における、請求項１から１５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１から１５の一項において定義される化合物の調製における中間体としての、以下の一覧から選択される化合物の使用：
【化２０】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・ＺおよびＺ’は、ＮまたはＣＨを表し；
・ｘは、値１または２を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し；
・Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎＮＨ−基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、ｎは、値０、１または２を有する整数であり；
・Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
・Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２は、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂ基で場合により置換され, 前記−ＮＲａＲｂ基中ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑ＝０、１または２）または基−ＮＨもしくは基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を場合により含み、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく；
・Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＲｃＲｄ基（ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）から選択されるピリジン核の少なくとも１個の置換基を表す。）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロプロピル基またはフェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’１が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’１が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
−シクロプロピルまたはシクロペンチル基；
−○１個以上の−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
○ピロリジニル（
【化２】
）、ピペリジニル（
【化３】
）、ピペラジニル（
【化４】
）またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル（
【化５】
）、アゼパニル（
【化６】
）、チオモルホリニル（
【化７】
）、１−オキソチオモルホリニル（
【化８】
）、１，１−ジオキソチオモルホリニル（
【化９】
）、３−ヒドロキシピペリジニル（
【化１０】
）または４−ヒドロキシピペリジニル（
【化１１】
）、４−メトキシピペリジニル（
【化１２】
）、シス−３，５−ジメチルピペリジニル（
【化１３】
）またはシス−２，６−ジメチルピペリジニル（
【化１４】
）基によって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
を表す、請求項１から請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ピリジン核上の５および／または６位にある、請求項１から請求項４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３置換基の数が１に等しく、および／またはＲ３が、ピリジン核上の５または６位にある、請求項１から請求項５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＮＨ２である、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１に等しいか、またはＬが、ＥまたはＺ形態で−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す、請求項１から７の一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺおよびＺ’がそれぞれ、ＮおよびＣＨ、ＣＨおよびＣＨまたはＮおよびＮを表す、請求項１から８の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが、値１を有する、請求項１から９の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ’’）：
【化１５】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂ基で場合によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記−ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂは、これらと結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、環中に−Ｓ（Ｏ）ｑ−基（ｑ＝０、１または２）または−ＮＨ基または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基を場合によって含み、ｘは、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表す、値１または２を有する整数であり、Ｒ３は、請求項１および５から７の一項に定義されるとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３−ヒドロキシピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、シス−３，５−ジメチルピペリジニルまたはシス−２，６−ジメチルピペリジニル基から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが、値１を有し、フッ素原子が３位にある、請求項１から１２の一項に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のうち１種から選択される、塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物の、もしくは溶媒和物の形態の、請求項１に記載の化合物：
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，５−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−フェニルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−エチル］ニコチンアミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・２−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］ウレイド｝−３−フルオロフェニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−２，３−ジフルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・４’−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−エチルアミノ−３’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（５−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フルオロピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−（エチルアミノ）ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・２−エチルアミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド
・６−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］−３−フルオロフェニル｝−２−エチルアミノ−Ｎ−［２−（１−オキシ−ピペリジン−１−イル）エチル］ニコチンアミド。
【請求項１６】
式：
【化１６】
（式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基を表し、ここで、ＮＨ基は、Ｃ＝Ｏと結合しており、Ｒ３は、請求項１および請求項５から請求項７に定義のとおりであり、ＫおよびＫ’は、水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により互いに結合して、ホウ素原子および２個の酸素原子と一緒になって、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される、または環上に２つ連続する炭素原子にわたって場合によりフェニル基が縮合している、５から７員の環を形成する。）
の化合物。
【請求項１７】
−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）が、以下の基：
【化１７】
の１種を表すことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
次式
【化１８】
または次式
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ’およびｘは、請求項１から１０の一項において定義されるとおりである。）
の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１５の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項２０】
請求項１から１５の一項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２１】
抗癌薬としての、請求項１から請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
癌の治療または予防を対象とする医薬の製造における、請求項１から１５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１から１５の一項において定義される化合物の調製における中間体としての、以下の一覧から選択される化合物の使用：
【化２０】
【公表番号】特表２０１２−５２１３９６（Ｐ２０１２−５２１３９６Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０１３４９（Ｐ２０１２−５０１３４９）
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０５１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０９１２２
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０５１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０９１２２
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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