ニトロベンズインドールおよび癌治療におけるそれらの使用
本発明は、概して、ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよび関連類似体、それらの合成、および、単独または放射線および／または他の抗癌薬物と組み合わせた、癌治療のための低酸素選択的薬物および放射線増感剤としてのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６−９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化２】
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環、またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１または２の原子を含有するヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項２】
Ｚが、
【化３】
から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Iの化合物であって、
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）―５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホノヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱのうちの少なくとも１つが、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；および
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル
から選択される、化合物。
【請求項６】
式II：
【化４】
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６〜９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化５】
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環または、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
の化合物およびおよびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項７】
Ｚは、
【化６】
から選択される、請求項６に記載の式IIの化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式IIの化合物であって、
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−２−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；および
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
から選択される、化合物。
【請求項１０】
癌治療を必要とする対象に、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
【請求項１１】
対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
１以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＤＥＰＴおよび／またはＧＤＥＰＴ療法の方法における１以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１９】
ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
【請求項２１】
低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
式III：
【化７】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、
第１のハロゲン化工程において、式IV：
【化８】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【化９】
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【化１０】
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。
【請求項２４】
ハロゲン化工程は、Ｍ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
式VIII：
【化１１】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
化合物をニトロ化して、式IX：
【化１２】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法。
【請求項２８】
ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項１に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項６に記載される式IIの化合物を得る、方法。
【請求項３０】
化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６−９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化２】
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環、またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１または２の原子を含有するヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項２】
Ｚが、
【化３】
から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Iの化合物であって、
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）―５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホノヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱのうちの少なくとも１つが、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；および
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル
から選択される、化合物。
【請求項６】
式II：
【化４】
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６〜９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化５】
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環または、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
の化合物およびおよびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項７】
Ｚは、
【化６】
から選択される、請求項６に記載の式IIの化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式IIの化合物であって、
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−２−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；および
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
から選択される、化合物。
【請求項１０】
癌治療を必要とする対象に、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
【請求項１１】
対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
１以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＤＥＰＴおよび／またはＧＤＥＰＴ療法の方法における１以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１９】
ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
【請求項２１】
低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
式III：
【化７】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、
第１のハロゲン化工程において、式IV：
【化８】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【化９】
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【化１０】
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。
【請求項２４】
ハロゲン化工程は、Ｍ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
式VIII：
【化１１】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
化合物をニトロ化して、式IX：
【化１２】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法。
【請求項２８】
ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項１に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項６に記載される式IIの化合物を得る、方法。
【請求項３０】
化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項２９に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５１７９０５（Ｐ２００８−５１７９０５Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７８３５（Ｐ２００７−５３７８３５）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００５／０００２７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４３８３９
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０３４４７４１６）オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００５／０００２７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４３８３９
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０３４４７４１６）オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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