ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロナフチリジンおよびそれらのアザ誘導体
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘ1a、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒa、Ｒb、ｎおよびＲは、明細書および特許請求の範囲に言及される意味を有する）の化合物に関する。前記化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物の製造さらに医薬としての製造および使用に関する。
【化１】
（式中、Ｘ1a、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒa、Ｒb、ｎおよびＲは、明細書および特許請求の範囲に言及される意味を有する）の化合物に関する。前記化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物の製造さらに医薬としての製造および使用に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2の一方はＮ（Ｒ1）であり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；
Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であり；
Ｒ1はＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1cで置換される）；
Ｔは、Ｃ3-7シクロアルキル；または４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1dで置換される）；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｘ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；
Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
場合により、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒ1は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ1がＮ（Ｒ1）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
Ｒcはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-4アルキル；またはＯ−Ｃ1-4アルキルであり（ここで、Ｃ1-4アルキル；およびＯ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
Ｘ3はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ2はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；ＣＦ3；Ｏ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）；またはＣＨ2Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ3、Ｒ3aは、独立して、Ｈ；Ｃ1-5アルキル；およびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、Ｒ3、Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環を形成し；
Ｘ5はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）2；Ｎ（Ｒ4）；Ｎ*（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）；Ｎ*（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2；またはＳ*（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
Ｒ4はＨ；Ｃ1-5アルキル；またはＣ3-6シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子は酸素である）；またはＣ4-6シクロアルキル（ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ5で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素または４〜７員の飽和複素環であり、そしてＣ4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ5で置換される）；
Ｒ1d、Ｒ5は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；ＯＲ6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＳＲ6b；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ7で置換される）；
場合により、２つのＲ5はＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ3）；ＣＨ2ＮＨＣＨ2；ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；
Ｒ6、Ｒ6aは、独立して、Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
場合により、Ｒ6、Ｒ6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ2を形成し；
Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
Ｒ1c、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；ＯＲ9；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ9；Ｓ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；ＳＲ9；Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；およびＴ1からなる群から選択され；
Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｔ1はフェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｔ2は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｒ10はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ11；ＯＲ11；Ｃ（Ｏ）Ｒ11；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ11；Ｓ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＳＲ11；Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物。
【請求項２】
Ｘ1がＮ（Ｒ1）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ3-7シクロアルキル；またはＣＨ2−シクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1a、Ｒ1bが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒa、Ｒbが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲa、Ｒbが、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒa、Ｒ1が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして環が、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒcがオキソ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ3がＮまたはＣＲ2であり、そしてＸ4がＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮ−オキシドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ3、Ｘ4がＮ；またはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＨ；またはＣＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ5がＯ；Ｎ（Ｒ4）；またはＳである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０；または３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒがシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、そしてＲが、場合により、請求項１に示されているように１つまたはそれ以上のＲ5で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｒが、
【化２】
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＴ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ1がＣ3-7シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6b、Ｒ6cが、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物［式中、式（Ｉ）において、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｘ1 、Ｘ2の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＲa、Ｒb、Ｘ3、Ｘ4は請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子でＢｏｃ保護する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化５】
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）適した塩基の存在下、第二級窒素原子で、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６】
（式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキルと反応させる工程、
（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ4およびＲｕＣｌ3と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化７】
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ3ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化８】
の化合物を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ2および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：
【化９】
の化合物を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化１０】
の化合物を得る工程、
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化１１】
の化合物を得る工程、
（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化１２】
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下：
（ａ）請求項２９に示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
の化合物を得る工程、
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＩＸ）：
【化１４】
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
【化１５】
の化合物を得る工程、
（ｄ）トルエンおよび水中、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させて、式（ＸＬＩ）：
【化１６】
の化合物を得る工程、
（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）（式中、Ｘ5はＳである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である］の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）（式中、Ｘ3およびＸ4の少なくとも一方がＮである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ4およびＸ3の少なくとも一方がＮ−オキシドである）の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2の一方はＮ（Ｒ1）であり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；
Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であり；
Ｒ1はＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1cで置換される）；
Ｔは、Ｃ3-7シクロアルキル；または４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1dで置換される）；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｘ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；
Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
場合により、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒ1は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ1がＮ（Ｒ1）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
Ｒcはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-4アルキル；またはＯ−Ｃ1-4アルキルであり（ここで、Ｃ1-4アルキル；およびＯ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
Ｘ3はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ2はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；ＣＦ3；Ｏ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）；またはＣＨ2Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ3、Ｒ3aは、独立して、Ｈ；Ｃ1-5アルキル；およびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、Ｒ3、Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環を形成し；
Ｘ5はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）2；Ｎ（Ｒ4）；Ｎ*（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）；Ｎ*（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2；またはＳ*（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
Ｒ4はＨ；Ｃ1-5アルキル；またはＣ3-6シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子は酸素である）；またはＣ4-6シクロアルキル（ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ5で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素または４〜７員の飽和複素環であり、そしてＣ4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ5で置換される）；
Ｒ1d、Ｒ5は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；ＯＲ6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＳＲ6b；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ7で置換される）；
場合により、２つのＲ5はＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ3）；ＣＨ2ＮＨＣＨ2；ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；
Ｒ6、Ｒ6aは、独立して、Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
場合により、Ｒ6、Ｒ6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ2を形成し；
Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
Ｒ1c、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；ＯＲ9；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ9；Ｓ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；ＳＲ9；Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；およびＴ1からなる群から選択され；
Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｔ1はフェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｔ2は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｒ10はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ11；ＯＲ11；Ｃ（Ｏ）Ｒ11；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ11；Ｓ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＳＲ11；Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物。
【請求項２】
Ｘ1がＮ（Ｒ1）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ3-7シクロアルキル；またはＣＨ2−シクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1a、Ｒ1bが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒa、Ｒbが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲa、Ｒbが、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒa、Ｒ1が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして環が、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒcがオキソ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ3がＮまたはＣＲ2であり、そしてＸ4がＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮ−オキシドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ3、Ｘ4がＮ；またはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＨ；またはＣＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ5がＯ；Ｎ（Ｒ4）；またはＳである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０；または３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒがシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、そしてＲが、場合により、請求項１に示されているように１つまたはそれ以上のＲ5で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｒが、
【化２】
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＴ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ1がＣ3-7シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6b、Ｒ6cが、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物［式中、式（Ｉ）において、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｘ1 、Ｘ2の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＲa、Ｒb、Ｘ3、Ｘ4は請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子でＢｏｃ保護する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化５】
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）適した塩基の存在下、第二級窒素原子で、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６】
（式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキルと反応させる工程、
（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ4およびＲｕＣｌ3と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化７】
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ3ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化８】
の化合物を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ2および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：
【化９】
の化合物を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化１０】
の化合物を得る工程、
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化１１】
の化合物を得る工程、
（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化１２】
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下：
（ａ）請求項２９に示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
の化合物を得る工程、
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＩＸ）：
【化１４】
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
【化１５】
の化合物を得る工程、
（ｄ）トルエンおよび水中、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させて、式（ＸＬＩ）：
【化１６】
の化合物を得る工程、
（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）（式中、Ｘ5はＳである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である］の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）（式中、Ｘ3およびＸ4の少なくとも一方がＮである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ4およびＸ3の少なくとも一方がＮ−オキシドである）の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１８１２７（Ｐ２０１１−５１８１２７Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０２３５５（Ｐ２０１１−５０２３５５）
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１８１２
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０７１４７１６１）エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１８１２
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０７１４７１６１）エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト (4)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]