ヒトコルチコイドシンターゼの選択的阻害剤
本発明は、ヒトコルチコステロイド合成ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための化合物、それらの化合物の製造、ならびに高コルチゾール症および真性糖尿病または心不全および心筋線維症を治療するためのそれらの化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コルチゾール症、真性糖尿病、心不全および心筋線維症の治療のための、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル（該アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールおよびヘテロアリールラジカル、ならびにそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシラジカル（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上述の意味である）、−ＣＯＯＲ11、−ＳＯ3Ｒ11、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＲ11、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＨＣＯＲ11および−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11から選択され；
Ｒ3は、窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルおよびそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されており、また、メチリデン炭素原子に結合されておらず、且つ、置換されていない少なくとも一つの窒素原子を含む）から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）スルホニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニルおよび（低級アルキル）スルホニル（該低級アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；−Ｎ（Ｒ11）2、−ＣＯＯＲ11および−ＳＯ3Ｒ11から選択され；または
Ｒ8またはＲ9は、隣接炭素原子のＲ6もしくはＲ7及び／又はＲ8もしくはＲ9と共に、１個もしくは２個の二重結合を形成しており；または
Ｒ8（およびＲ9）は、隣接炭素原子および関連炭素原子のＲ6（およびＲ7）またはＲ8（およびＲ9）と共に、飽和型または不飽和型のアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、前記アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環の原子は１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ4およびＲ10は、一体となって、メチレン、エチレンまたはエチリデンブリッジを形成しており、ここで、該ブリッジの原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ3のヘテロアリールラジカルのオルト位置における環原子は、直接的に、またはメチレンもしくはメチリデンブリッジを介して、Ｒ6及び／又はＲ7との結合を形成しており、ここで、前記ブリッジ原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；
Ｒ11は、他のＲ11ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、低級アルキル（該低級アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよく、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）およびアリール（１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）から選択され；
Ｒ12は、他のＲ12ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、ニトロ、アミノ、モノ−およびビス−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、ヒドロキシ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニル、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルオキシ、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ（低級アルキル）チオ、ヒドロキシ（低級アルキル）スルフィニル、ヒドロキシ（低級アルキル）スルホニル、モノ−およびビス−（ヒドロキシ（低級アルキル）アミノ、ならびにモノ−およびポリハロゲン化（低級アルキル）（ここで、該（低級アルキル）ラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよい）から選択され；
ｎは１〜３の整数である］
の構造を有する化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
上記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）：
【化２】
［式中、すべての可変記号は前記の意味であり、
【化３】
は単結合または二重結合である］の化合物であり、特に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物が好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）該アルキルラジカルおよびアルコキシラジカルが飽和型であり、または一つもしくはそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有しており、特に該直鎖状または分枝鎖状のアルキルラジカルが１〜１０個の炭素原子、より好適には１〜６個の炭素原子を有しており、該環状アルキルラジカルが３〜１５個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキルラジカルであり、好適には３〜８個の炭素原子を有する単環式のアルキルラジカルであり；
（ｉｉ）アリールが、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされていてよい、３〜１８個の環原子を有する単環式、二環式および三環式のアリールラジカルであり、特に、アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニルまたはテトラリニルであり；
（ｉｉｉ）該ヘテロアリールラジカルが、好適には窒素、酸素およびイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１２個の環原子を有する、単環式または二環式のヘテロアリールラジカルであり、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされており；及び／又は
（ｉｖ）該低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルが飽和型であり、または二重結合もしくは三重結合を有しており、特に該直鎖状のものは１〜６個の炭素原子、より好適には１〜３個の炭素原子を有しており、特に該環状のものは３〜８個の炭素原子を有しており；及び／又は
（ｖ）該窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルから選択され；及び／又は
（ｖｉ）アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環が、２個の隣接環原子を介して隣接する環とアネレートされた５〜７個の環原子を有する単環式の環であり、飽和型であってもよいし、または不飽和型であってもよく、ヘテロアリール環の場合には、１〜３個のヘテロ原子、好適には窒素、酸素またはイオウ原子を含み、より好適には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、ベンジル、フラノイル、ジヒドロピラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択される、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシラジカルから選択され、ここで、前記アルキルラジカルまたはアルコキシラジカルは、直鎖型または分枝鎖型であり、１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｉ）Ｒ3が、１〜３個の窒素原子を含む５〜１０個の環原子を有する、単環式の窒素含有ヘテロアリールラジカルから選択され、特にイソキノリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾイルから選択され；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシラジカルから選択され、該ラジカルは１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｖ）Ｒ12がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；及び／又は
（ｖ）ｎが１または２である、
請求項１〜３の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項５】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物、好適には上記式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ12がＨである、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
上記式（Ｉｄ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12がＨであり；
（ｖ）
【化４】
が二重結合である、
請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記式（Ｉ）の化合物が、
異性体の混合物または該二つの異性体のうちの一方として、
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
であり、特に
Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロインダニリデンメチル）−ピリミジン、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン；
である、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項８】
上記式（Ｉ）の化合物が、Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾールである、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、以下の事項：
（ａ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルまたは４−ピリジルではない；
（ｂ）ｎ＝２であり、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ1がＣｌまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｃ）ｎ＝２であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｄ）ｎ＝１であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｅ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリル、４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジルまたは３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルではない；
（ｆ）ｎ＝１または２であり；ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは場合によって置換されたアミノであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｒ8が水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-4−アルコキシであり、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｇ）ｎ＝１または２であり、ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの一つがＣ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキルメチルまたはＣ3-7−シクロアルケニルメチル（ここで、このメチルラジカルは１個または２個のＣ1-6−アルキルラジカルで置換されていてよい）であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの二つが、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの残りが水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-6−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｈ）ｎ＝１であり、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシであり、Ｒ2がヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｉ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ4〜Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｊ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素または共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｋ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｌ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−メチル−３−ピリジルではない；
を条件として、請求項１に記載の意味である。］
の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
上記可変記号であるＲ1〜Ｒ12およびｎが請求項４または５に記載の意味であり、好適には請求項６または７に記載の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物を合成するためのプロセスであって、
化合物（ＩＩ）：
【化６】
を対応するアルコールに変換した後、化合物（ＩＩＩ）：
【化７】
とのＷｉｔｔｉｇ反応を行うことを含み、
ここで、該可変記号は請求項９に記載の意味であり、Ｒ1〜Ｒ10中の官能基は場合によって適当な保護基が与えられていてよい、
前記プロセス。
【請求項１２】
請求項９または１０に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物およびヒトにおける心不全、心筋線維症、高コルチゾール症または真性糖尿病の治療に適する、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒトまたは哺乳動物のアルドステロンシンターゼまたはステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼを阻害すること、特にヒトステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼＣＹＰ１１Ｂ１またはアルドステロンシンターゼＣＹＰ１１Ｂ２を阻害すること、特にヒトＣＹＰ１１Ｂ１には殆ど影響を及ぼさずにＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害することを目的として、
哺乳動物のＰ４５０オキシゲナーゼを選択的に阻害するための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
上記化合物が、
（ｉ）個々の化合物として；または
（ｉｉ）請求項１〜７に記載の一つの化合物、または二つもしくはそれ以上の化合物の組合せを含有する混合物の成分として；または
（ｉｉｉ）更なる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて；
使用される、請求項１〜８および１４に記載の使用。
【請求項１６】
それぞれ個体における高血圧の発生と関連する、または関連しない、真性糖尿病、高コルチゾール症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腎症、冠状動脈心疾患、コラーゲンの形成増大、線維症の予防、進行の遅延または治療のためのプロセスであって、前記個体に請求項１〜８の一つまたはそれ以上の項に記載の化合物を投与することを含む、前記プロセス。
【請求項１】
高コルチゾール症、真性糖尿病、心不全および心筋線維症の治療のための、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル（該アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールおよびヘテロアリールラジカル、ならびにそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシラジカル（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上述の意味である）、−ＣＯＯＲ11、−ＳＯ3Ｒ11、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＲ11、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＨＣＯＲ11および−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11から選択され；
Ｒ3は、窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルおよびそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されており、また、メチリデン炭素原子に結合されておらず、且つ、置換されていない少なくとも一つの窒素原子を含む）から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）スルホニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニルおよび（低級アルキル）スルホニル（該低級アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；−Ｎ（Ｒ11）2、−ＣＯＯＲ11および−ＳＯ3Ｒ11から選択され；または
Ｒ8またはＲ9は、隣接炭素原子のＲ6もしくはＲ7及び／又はＲ8もしくはＲ9と共に、１個もしくは２個の二重結合を形成しており；または
Ｒ8（およびＲ9）は、隣接炭素原子および関連炭素原子のＲ6（およびＲ7）またはＲ8（およびＲ9）と共に、飽和型または不飽和型のアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、前記アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環の原子は１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ4およびＲ10は、一体となって、メチレン、エチレンまたはエチリデンブリッジを形成しており、ここで、該ブリッジの原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ3のヘテロアリールラジカルのオルト位置における環原子は、直接的に、またはメチレンもしくはメチリデンブリッジを介して、Ｒ6及び／又はＲ7との結合を形成しており、ここで、前記ブリッジ原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；
Ｒ11は、他のＲ11ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、低級アルキル（該低級アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよく、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）およびアリール（１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）から選択され；
Ｒ12は、他のＲ12ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、ニトロ、アミノ、モノ−およびビス−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、ヒドロキシ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニル、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルオキシ、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ（低級アルキル）チオ、ヒドロキシ（低級アルキル）スルフィニル、ヒドロキシ（低級アルキル）スルホニル、モノ−およびビス−（ヒドロキシ（低級アルキル）アミノ、ならびにモノ−およびポリハロゲン化（低級アルキル）（ここで、該（低級アルキル）ラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよい）から選択され；
ｎは１〜３の整数である］
の構造を有する化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
上記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）：
【化２】
［式中、すべての可変記号は前記の意味であり、
【化３】
は単結合または二重結合である］の化合物であり、特に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物が好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）該アルキルラジカルおよびアルコキシラジカルが飽和型であり、または一つもしくはそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有しており、特に該直鎖状または分枝鎖状のアルキルラジカルが１〜１０個の炭素原子、より好適には１〜６個の炭素原子を有しており、該環状アルキルラジカルが３〜１５個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキルラジカルであり、好適には３〜８個の炭素原子を有する単環式のアルキルラジカルであり；
（ｉｉ）アリールが、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされていてよい、３〜１８個の環原子を有する単環式、二環式および三環式のアリールラジカルであり、特に、アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニルまたはテトラリニルであり；
（ｉｉｉ）該ヘテロアリールラジカルが、好適には窒素、酸素およびイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１２個の環原子を有する、単環式または二環式のヘテロアリールラジカルであり、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされており；及び／又は
（ｉｖ）該低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルが飽和型であり、または二重結合もしくは三重結合を有しており、特に該直鎖状のものは１〜６個の炭素原子、より好適には１〜３個の炭素原子を有しており、特に該環状のものは３〜８個の炭素原子を有しており；及び／又は
（ｖ）該窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルから選択され；及び／又は
（ｖｉ）アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環が、２個の隣接環原子を介して隣接する環とアネレートされた５〜７個の環原子を有する単環式の環であり、飽和型であってもよいし、または不飽和型であってもよく、ヘテロアリール環の場合には、１〜３個のヘテロ原子、好適には窒素、酸素またはイオウ原子を含み、より好適には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、ベンジル、フラノイル、ジヒドロピラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択される、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシラジカルから選択され、ここで、前記アルキルラジカルまたはアルコキシラジカルは、直鎖型または分枝鎖型であり、１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｉ）Ｒ3が、１〜３個の窒素原子を含む５〜１０個の環原子を有する、単環式の窒素含有ヘテロアリールラジカルから選択され、特にイソキノリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾイルから選択され；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシラジカルから選択され、該ラジカルは１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｖ）Ｒ12がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；及び／又は
（ｖ）ｎが１または２である、
請求項１〜３の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項５】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物、好適には上記式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ12がＨである、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
上記式（Ｉｄ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12がＨであり；
（ｖ）
【化４】
が二重結合である、
請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記式（Ｉ）の化合物が、
異性体の混合物または該二つの異性体のうちの一方として、
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
であり、特に
Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロインダニリデンメチル）−ピリミジン、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン；
である、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項８】
上記式（Ｉ）の化合物が、Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾールである、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、以下の事項：
（ａ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルまたは４−ピリジルではない；
（ｂ）ｎ＝２であり、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ1がＣｌまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｃ）ｎ＝２であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｄ）ｎ＝１であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｅ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリル、４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジルまたは３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルではない；
（ｆ）ｎ＝１または２であり；ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは場合によって置換されたアミノであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｒ8が水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-4−アルコキシであり、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｇ）ｎ＝１または２であり、ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの一つがＣ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキルメチルまたはＣ3-7−シクロアルケニルメチル（ここで、このメチルラジカルは１個または２個のＣ1-6−アルキルラジカルで置換されていてよい）であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの二つが、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの残りが水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-6−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｈ）ｎ＝１であり、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシであり、Ｒ2がヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｉ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ4〜Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｊ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素または共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｋ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｌ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−メチル−３−ピリジルではない；
を条件として、請求項１に記載の意味である。］
の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
上記可変記号であるＲ1〜Ｒ12およびｎが請求項４または５に記載の意味であり、好適には請求項６または７に記載の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物を合成するためのプロセスであって、
化合物（ＩＩ）：
【化６】
を対応するアルコールに変換した後、化合物（ＩＩＩ）：
【化７】
とのＷｉｔｔｉｇ反応を行うことを含み、
ここで、該可変記号は請求項９に記載の意味であり、Ｒ1〜Ｒ10中の官能基は場合によって適当な保護基が与えられていてよい、
前記プロセス。
【請求項１２】
請求項９または１０に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物およびヒトにおける心不全、心筋線維症、高コルチゾール症または真性糖尿病の治療に適する、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒトまたは哺乳動物のアルドステロンシンターゼまたはステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼを阻害すること、特にヒトステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼＣＹＰ１１Ｂ１またはアルドステロンシンターゼＣＹＰ１１Ｂ２を阻害すること、特にヒトＣＹＰ１１Ｂ１には殆ど影響を及ぼさずにＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害することを目的として、
哺乳動物のＰ４５０オキシゲナーゼを選択的に阻害するための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
上記化合物が、
（ｉ）個々の化合物として；または
（ｉｉ）請求項１〜７に記載の一つの化合物、または二つもしくはそれ以上の化合物の組合せを含有する混合物の成分として；または
（ｉｉｉ）更なる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて；
使用される、請求項１〜８および１４に記載の使用。
【請求項１６】
それぞれ個体における高血圧の発生と関連する、または関連しない、真性糖尿病、高コルチゾール症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腎症、冠状動脈心疾患、コラーゲンの形成増大、線維症の予防、進行の遅延または治療のためのプロセスであって、前記個体に請求項１〜８の一つまたはそれ以上の項に記載の化合物を投与することを含む、前記プロセス。
【公表番号】特表２００８−５０６７５３（Ｐ２００８−５０６７５３Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１９５６（Ｐ２００７−５２１９５６）
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３５６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８３１６
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０２２２２６）ユニバーシテーテ デス ザールランデス (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３５６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８３１６
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０２２２２６）ユニバーシテーテ デス ザールランデス (2)
【Ｆターム（参考）】
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