ピラゾロピリジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書中に定義されるとおりである）、医薬としてのそれらの使用、それらの製造のためのプロセス及びＰＤＥ−ＩＶ又はＴＮＦ−αが介在する疾患の処置のための使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル（ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールにより必要に応じて置換されている。）、により必要に応じて置換されている低級アルキル、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）アシル、
（５）シアノ、
（６）置換若しくは非置換のアリール、又は
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、
ｐは、０又は１であり、
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａ２は、二価の複素環式基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−［式中、ｎは１から６の範囲の整数であり、ｍは１から３の範囲の整数である。］であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７は、水素又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｒ８（式中、ｑは、０、１、２又は３であり、Ｙは、結合、−Ｏ−、又は−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ２−（式中、Ｒ９は、低級アルキル、カルボキシ又は保護されたカルボキシである。）であり、Ｒ８は、（１）低級アルキル、（２）置換若しくは非置換のアリール、（３）置換若しくは非置換のヘテロアリール、（４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は（５）置換若しくは非置換のシクロ（低級）アルキルである。）であるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する窒素原子とともに、置換若しくは非置換のアザヘテロシクリル基を示す。］である。）であり；
Ｒ３は、（１）置換若しくは非置換のアリール、
（２）置換若しくは非置換のヘテロアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、
（４）シクロ（低級）アルキル、又は
（５）（ａ）シクロ（低級）アルキル、（ｂ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、（ｃ）置換若しくは非置換のアリール、又は（ｄ）置換若しくは非置換のヘテロアリール、により必要に応じて置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキルである。〕
の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル−ジフェニルシリルオキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又は５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和単環式環系の基、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、アリール、又は５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキルにより必要に応じて置換されている。）により必要に応じて置換されている。］、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）低級アルカノイル、
（５）シアノ、
（６）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（７）５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキルにより必要に応じて置換されている）であり；
Ｒ２が、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、Ａ１、ｐ及びＸは、それぞれ請求項１で定義したとおりであり、
Ａ２は、５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和単環式環系の基に由来する二価の基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−（式中、ｎは、１から４の範囲の整数であり、ｍは、１又は２である。）であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、低級アルカノイル、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｒ８（式中、ｑは、０、１、２又は３であり、Ｙは、結合又は−Ｏ−であり、Ｒ８は、低級アルコキシによりそれぞれが必要に応じて置換されているフェニル又はインダニルである。］である。）であり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアミノからなる群から選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されているフェニル、
（２）５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されている）、
（３）テトラヒドロピラニル、
（４）シクロヘキシル、又は
（５）シクロヘキシルメチル若しくはフェニルエチルであり；
Ｒ４が、低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル−ジフェニルシリルオキシ、シクロ（低級）アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又はモルホリニル、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、フェニル、又は低級アルキルにより必要に応じて置換されているピリジル、により必要に応じて置換されている。］、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）低級アルカノイル、
（５）シアノ、
（６）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（７）低級アルキルによりそれぞれが必要に応じて置換されているオキサゾリル又はチエニルであり；
Ｒ２が、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、Ｒ５、Ａ１、ｐ及びＸは、それぞれ請求項２で定義したとおりであり、
Ａ２は、ピペリジン若しくはピペラジンに由来する二価の基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−［式中、ｎは、１から４の範囲の整数であり、ｍは、１又は２である。］である。）であり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているフェニル、
（２）２個のハロゲン原子及びアミノにより置換されたフェニル、
（３）低級アルキル、アルキン、ハロゲン若しくは低級アルコキシによりそれぞれが必要に応じて置換されているピリジル又はチエニル、
（４）シクロヘキシル、又は
（５）シクロヘキシルメチル若しくはフェニルエチルであり；
Ｒ４が、エチルである、
請求項２に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が、（１）低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又はモルホリニル、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル又はフェニルにより必要に応じて置換されている。］、
（２）低級アルカノイル、又は
（３）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（２）低級アルキル、アルキン、ハロゲン又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているピリジルである、
請求項３に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項５】
（１）１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２）［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（３）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−プロペン−１−オール、
（４）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（５）１−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（６）４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（７）（２Ｅ）−３−［４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（８）（２Ｅ）−３−［６−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］−１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（９）（２Ｅ）−３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（１０）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（１１）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（１２）［４−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（１３）４−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、
（１４）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸エチル、
（１５）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−イソブチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸エチル、
（１６）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸、
（１７）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−イソブチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（１８）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（１９）１−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、
（２０）４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、
（２１）［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（２２）３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン酸、
（２３）３−［１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（２４）３−［１−エチル−６−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（２５）１−エチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、又は
（２６）１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドである、
請求項４に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項６】
（１）［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（２）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−プロペン−１−オール、
（３）４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（４）（２Ｅ）−３−［４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（５）（２Ｅ）−３−［６−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］−１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（６）（２Ｅ）−３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（７）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（８）［４−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（９）４−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、
（１０）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸エチル、
（１１）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸、
（１２）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（１３）［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（１４）１−エチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、又は
（１５）１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドである、
請求項５に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ請求項１で定義したとおりである。）のピラゾロピリジン化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグを調製するプロセスであって、
（１）式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ４は上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩を、
式（ＩＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩と反応させて、上記化合物（Ｉ）を得ること、
（２）式（Ｉ−１）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩を、
ウィッティヒ反応に供して、化合物（Ｉ−２）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりである。）又はその塩を得ること、
（３）式（Ｉ−３）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ａは、保護されたカルボキシを有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を、
加水分解に供して、式（Ｉ−４）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｂは、カルボキシ部分を有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を得ること、
（４）上記化合物（Ｉ−４）又はその塩をアミド化して、式（Ｉ−５）：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｃは、−ＣＯＮＲ６Ｒ７部分（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ請求項１で定義したとおりである。）を有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を得ること
（５）式（Ｉ−６）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｄは、−ＣＨ＝ＣＨ−部分を有する上記Ｒ２と同一である）の化合物の化合物又はその塩を還元して、式（Ｉ−７）：
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−部分がアルキレン部分に変わった上記Ｒ２ｄと同一である）の化合物又はその塩を得ること
を含む、プロセス。
【請求項８】
医薬上許容される担体と混合して、請求項１に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）酵素活性阻害及び／又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ産生阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維性疾患、急性及び劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性又は非アルコール性脂肪性肝炎）、慢性（ウイルス性又は非ウイルス性）肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、ウイルス感染及びうつ病の予防又は治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ合成阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１３】
治療有効量、又は予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維性疾患、急性及び劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性又は非アルコール性脂肪性肝炎）、慢性（ウイルス性又は非ウイルス性）肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、ウイルス感染又はうつ病の予防又は治療方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ合成阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル（ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールにより必要に応じて置換されている。）、により必要に応じて置換されている低級アルキル、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）アシル、
（５）シアノ、
（６）置換若しくは非置換のアリール、又は
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、
ｐは、０又は１であり、
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａ２は、二価の複素環式基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−［式中、ｎは１から６の範囲の整数であり、ｍは１から３の範囲の整数である。］であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７は、水素又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｒ８（式中、ｑは、０、１、２又は３であり、Ｙは、結合、−Ｏ−、又は−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ２−（式中、Ｒ９は、低級アルキル、カルボキシ又は保護されたカルボキシである。）であり、Ｒ８は、（１）低級アルキル、（２）置換若しくは非置換のアリール、（３）置換若しくは非置換のヘテロアリール、（４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は（５）置換若しくは非置換のシクロ（低級）アルキルである。）であるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する窒素原子とともに、置換若しくは非置換のアザヘテロシクリル基を示す。］である。）であり；
Ｒ３は、（１）置換若しくは非置換のアリール、
（２）置換若しくは非置換のヘテロアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、
（４）シクロ（低級）アルキル、又は
（５）（ａ）シクロ（低級）アルキル、（ｂ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、（ｃ）置換若しくは非置換のアリール、又は（ｄ）置換若しくは非置換のヘテロアリール、により必要に応じて置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキルである。〕
の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル−ジフェニルシリルオキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又は５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和単環式環系の基、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、アリール、又は５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキルにより必要に応じて置換されている。）により必要に応じて置換されている。］、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）低級アルカノイル、
（５）シアノ、
（６）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（７）５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキルにより必要に応じて置換されている）であり；
Ｒ２が、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、Ａ１、ｐ及びＸは、それぞれ請求項１で定義したとおりであり、
Ａ２は、５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和単環式環系の基に由来する二価の基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−（式中、ｎは、１から４の範囲の整数であり、ｍは、１又は２である。）であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、低級アルカノイル、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｒ８（式中、ｑは、０、１、２又は３であり、Ｙは、結合又は−Ｏ−であり、Ｒ８は、低級アルコキシによりそれぞれが必要に応じて置換されているフェニル又はインダニルである。］である。）であり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアミノからなる群から選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されているフェニル、
（２）５若しくは６個の環原子を含みかつ窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環系の基（該基は、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されている）、
（３）テトラヒドロピラニル、
（４）シクロヘキシル、又は
（５）シクロヘキシルメチル若しくはフェニルエチルであり；
Ｒ４が、低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル−ジフェニルシリルオキシ、シクロ（低級）アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又はモルホリニル、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル、フェニル、又は低級アルキルにより必要に応じて置換されているピリジル、により必要に応じて置換されている。］、
（２）シアノ、又は、ハロゲンを有していてもよいアリールにより必要に応じて置換されているカルバモイル、により必要に応じて置換されている低級アルケニル、
（３）シクロ（低級）アルキル、
（４）低級アルカノイル、
（５）シアノ、
（６）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（７）低級アルキルによりそれぞれが必要に応じて置換されているオキサゾリル又はチエニルであり；
Ｒ２が、Ｒ５又は−（Ａ１）ｐ−Ｘ−Ａ２−Ｒ５
（式中、Ｒ５、Ａ１、ｐ及びＸは、それぞれ請求項２で定義したとおりであり、
Ａ２は、ピペリジン若しくはピペラジンに由来する二価の基、又は−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−［式中、ｎは、１から４の範囲の整数であり、ｍは、１又は２である。］である。）であり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているフェニル、
（２）２個のハロゲン原子及びアミノにより置換されたフェニル、
（３）低級アルキル、アルキン、ハロゲン若しくは低級アルコキシによりそれぞれが必要に応じて置換されているピリジル又はチエニル、
（４）シクロヘキシル、又は
（５）シクロヘキシルメチル若しくはフェニルエチルであり；
Ｒ４が、エチルである、
請求項２に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が、（１）低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルにより必要に応じて置換されているカルバモイルオキシ、又はモルホリニル、により必要に応じて置換されている低級アルキル［ここで、該低級アルコキシは、シクロ（低級）アルキル又はフェニルにより必要に応じて置換されている。］、
（２）低級アルカノイル、又は
（３）低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、（１）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているフェニル、又は
（２）低級アルキル、アルキン、ハロゲン又は低級アルコキシにより必要に応じて置換されているピリジルである、
請求項３に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグ。
【請求項５】
（１）１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２）［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（３）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−プロペン−１−オール、
（４）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（５）１−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（６）４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（７）（２Ｅ）−３−［４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（８）（２Ｅ）−３−［６−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］−１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（９）（２Ｅ）−３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（１０）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（１１）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（１２）［４−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（１３）４−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、
（１４）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸エチル、
（１５）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−イソブチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸エチル、
（１６）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸、
（１７）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−イソブチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（１８）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（１９）１−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、
（２０）４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、
（２１）［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（２２）３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン酸、
（２３）３−［１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（２４）３−［１−エチル−６−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（２５）１−エチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、又は
（２６）１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドである、
請求項４に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項６】
（１）［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（２）（２Ｅ）−３−［１−エチル−６−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−プロペン−１−オール、
（３）４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（４）（２Ｅ）−３−［４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（５）（２Ｅ）−３−［６−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］−１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（６）（２Ｅ）−３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アクリル酸、
（７）３−［１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］プロパン酸、
（８）［４−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（９）４−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、
（１０）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸エチル、
（１１）（２Ｅ）−３−（１−エチル−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸、
（１２）１−エチル−４−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（１３）［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−エチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール、
（１４）１−エチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド、又は
（１５）１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドである、
請求項５に記載の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ請求項１で定義したとおりである。）のピラゾロピリジン化合物又は医薬上許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグを調製するプロセスであって、
（１）式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ４は上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩を、
式（ＩＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩と反応させて、上記化合物（Ｉ）を得ること、
（２）式（Ｉ−１）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりである。）の化合物又はその塩を、
ウィッティヒ反応に供して、化合物（Ｉ−２）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりである。）又はその塩を得ること、
（３）式（Ｉ−３）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ａは、保護されたカルボキシを有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を、
加水分解に供して、式（Ｉ−４）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｂは、カルボキシ部分を有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を得ること、
（４）上記化合物（Ｉ−４）又はその塩をアミド化して、式（Ｉ−５）：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｃは、−ＣＯＮＲ６Ｒ７部分（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ請求項１で定義したとおりである。）を有する上記Ｒ２と同一である。）の化合物又はその塩を得ること
（５）式（Ｉ−６）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｄは、−ＣＨ＝ＣＨ−部分を有する上記Ｒ２と同一である）の化合物の化合物又はその塩を還元して、式（Ｉ−７）：
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上で定義したとおりであり、
Ｒ２ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−部分がアルキレン部分に変わった上記Ｒ２ｄと同一である）の化合物又はその塩を得ること
を含む、プロセス。
【請求項８】
医薬上許容される担体と混合して、請求項１に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）酵素活性阻害及び／又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ産生阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維性疾患、急性及び劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性又は非アルコール性脂肪性肝炎）、慢性（ウイルス性又は非ウイルス性）肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、ウイルス感染及びうつ病の予防又は治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ合成阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１３】
治療有効量、又は予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維性疾患、急性及び劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性又は非アルコール性脂肪性肝炎）、慢性（ウイルス性又は非ウイルス性）肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、ウイルス感染又はうつ病の予防又は治療方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤又はＴＮＦ合成阻害剤による治療が関係する疾患の予防又は治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０５０５６（Ｐ２００８−５０５０５６Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５３７８７（Ｐ２００６−５５３７８７）
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１２６１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００４１８８
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１２６１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００４１８８
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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