ピリミジン置換された大環状ＨＣＶ阻害剤
ＨＣＶ阻害剤として有用な；その立体異性体を包含する式（Ｉ）
【化１】
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる付加溶媒和物；これらの化合物を製造する方法ならびに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【化１】
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる付加溶媒和物；これらの化合物を製造する方法ならびに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体を包含する式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで；
Ｒ１は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素；場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｃ２〜６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ３ａおよび３ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ１を形成し；そしてＲ３ａはまたＣ１〜６アルコキシであることもでき；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂはＲ４ｂ’、ＯＲ４ｂ’もしくはＮＨＲ４ｂ’であり；
Ｒ４ｂ’はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
Ｒｑは水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、ＲｑはまたＣ１〜６アルキルであることもでき；
ＥはＮＲ５であり、もしくはＸがＮである場合、ＥはＮＲ５もしくはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して場合によりＣ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロ；ポリハロ−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲａＲｂであり；そしてＲ７はまた水素であることもでき；
Ｒ９は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり；
ＲｂはＨ；Ｃ３〜７シクロアルキル；場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＨｅｔ１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ１は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい］
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる付加溶媒和物。
【請求項２】
ｎが４もしくは５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−（ＣＨ２）ｎ−部分に隣接する−−−−−が二重結合である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘを有する５員環における−−−−−が単結合であり、そしてＲｑが水素である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＲ５である請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
ピリミジン部分が構造：
【化２】
を有し、ここで、Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキル、特に水素もしくはメチルであり；またはＲ９が水素であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１であり；特にここで、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１がピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルであり；ここで、該ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニルが、場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で；あるいはＣ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択されるか、またはメトキシ、クロロもしくはフルオロから選択される１もしくは２個の、または１個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、該ピペリジニルもしくはモルホリニルが場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；そしてここで、Ｒ７がまた水素であることもできる請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
ピリミジニル基（ａ）もしくは（ｂ）が：
【化３】
であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が独立してフェニルもしくはＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；特にＲ９が水素もしくはメチルであり；またはＲ９が水素であり；各Ｒ８ａもしくはＲ８ｂが独立して、上記に特定したとおり、アリールの場合による置換基であり、特にＲ８ａもしくはＲ８ｂが水素、Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、またはハロ、例えばフルオロもしくはクロロである請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２であり、特にＲ２がＣ３〜７シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔ、例えばチアゾリルもしくはピリジルであり、これらのいずれかが場合により１個もしくはそれ以上の、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で、または特にメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および別の抗ウイルス化合物の組み合わせ。
【請求項１５】
他の抗ウイルス化合物が抗ＨＣＶ化合物である請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１】
その立体異性体を包含する式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで；
Ｒ１は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素；場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｃ２〜６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ３ａおよび３ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ１を形成し；そしてＲ３ａはまたＣ１〜６アルコキシであることもでき；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂはＲ４ｂ’、ＯＲ４ｂ’もしくはＮＨＲ４ｂ’であり；
Ｒ４ｂ’はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
Ｒｑは水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、ＲｑはまたＣ１〜６アルキルであることもでき；
ＥはＮＲ５であり、もしくはＸがＮである場合、ＥはＮＲ５もしくはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して場合によりＣ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロ；ポリハロ−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲａＲｂであり；そしてＲ７はまた水素であることもでき；
Ｒ９は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり；
ＲｂはＨ；Ｃ３〜７シクロアルキル；場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＨｅｔ１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ１は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい］
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる付加溶媒和物。
【請求項２】
ｎが４もしくは５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−（ＣＨ２）ｎ−部分に隣接する−−−−−が二重結合である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘを有する５員環における−−−−−が単結合であり、そしてＲｑが水素である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＲ５である請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
ピリミジン部分が構造：
【化２】
を有し、ここで、Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキル、特に水素もしくはメチルであり；またはＲ９が水素であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１であり；特にここで、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１がピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルであり；ここで、該ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニルが、場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で；あるいはＣ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択されるか、またはメトキシ、クロロもしくはフルオロから選択される１もしくは２個の、または１個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、該ピペリジニルもしくはモルホリニルが場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；そしてここで、Ｒ７がまた水素であることもできる請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
ピリミジニル基（ａ）もしくは（ｂ）が：
【化３】
であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が独立してフェニルもしくはＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；特にＲ９が水素もしくはメチルであり；またはＲ９が水素であり；各Ｒ８ａもしくはＲ８ｂが独立して、上記に特定したとおり、アリールの場合による置換基であり、特にＲ８ａもしくはＲ８ｂが水素、Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、またはハロ、例えばフルオロもしくはクロロである請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２であり、特にＲ２がＣ３〜７シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔ、例えばチアゾリルもしくはピリジルであり、これらのいずれかが場合により１個もしくはそれ以上の、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で、または特にメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および別の抗ウイルス化合物の組み合わせ。
【請求項１５】
他の抗ウイルス化合物が抗ＨＣＶ化合物である請求項１４に記載の組み合わせ。
【公表番号】特表２０１０−５１８０４８（Ｐ２０１０−５１８０４８Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８６９３（Ｐ２００９−５４８６９３）
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９５９９９
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９５９９９
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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