ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。次式［Ｉ］で表される、
カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
ＷＯ９８／３５９６７は、ＣＲＦ受容体拮抗薬としてそれぞれピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体を開示している。しかし、本発明で提供される化合物は開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジンを鋭意検討した結果、本発明を完成したのである。
【０００７】
本発明は、以下で説明するカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体である。
【０００８】
すなわち、次式［Ｉ］で表される、
【化１】
カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物であって、式中、
Ｅは、Ｎ又はＣＲ１０であり、
Ｒ１は、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキルであるか、或いはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ａは、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ８又はＣＨＲ９である）を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、
但し、Ａが酸素、硫黄又はＮＲ８である場合には、ｎは１、２又は３であり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１８Ｒ１９、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である。
【０００９】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
用語「Ｃ１〜９アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−プロピルブチル、１−プロピルペンチル、１−ブチルペンチルなど、炭素原子が１〜９個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１１】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜７個の環状アルキル基を意味する。
【００１２】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル」は、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルプロピル、１−シクロペンチルプロピル、１−シクロプロピルメチルプロピル、１−シクロプロピルメチルブチルなど、置換基として上で述べたＣ３〜７シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１３】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなど、炭素原子が３〜８個の環状アルコキシ基を意味する。
【００１４】
用語「ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル」は、ジ（シクロプロピル）メチル、ジ（シクロブチル）メチル、ジ（シクロペンチル）メチルなど、置換基として上述のＣ３〜７シクロアルキル基を２個有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシメチルプロピル、１−メトキシメチルブチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１７】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル」は、２，３−ジ（メトキシ）プロピル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，４−ジ（エトキシ）ペンチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を２個有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル，１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシメチルブチル、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルなど、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「シアノ−Ｃ１〜６アルキル」は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノプロピル、１−シアノブチル、５−シアノペンチル、２−シアノ−１−エチルエチル、１−シアノメチルブチル、１−シアノ−３−メチルブチル、１−シアノメチルメチル−３−メチル−ブチルなど、シアノ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル」は、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルプロピル、１−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、１−カルバモイル−３−メチルブチル、１−カルバモイルメチルブチル、１−カルバモイルメチルプロピル、１−カルバモイルメチル−３−メチルブチルなど、カルバモイル基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００２１】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなど、上述のＣ１〜６アルキル基を２個有するアミノ基を意味する。
【００２２】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル」は、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルなど、上述のジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基を有する置換Ｃ２〜６アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２５】
用語「アリール−Ｃ１〜５アルキル」は、ベンジル、フェネチルなど、置換基として上で述べたアリールを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２７】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、ビニル、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２８】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２９】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００３０】
句「非置換であるか或いは１個又は複数の置換基で置換され、該置換基が、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１６Ｒ１７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール」には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル又は２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イルが含まれる。
【００３１】
本発明の「薬学上許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形などの任意の異性体が存在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体、並びに異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が含まれる。
【００３３】
本発明化合物の好ましい例は、次の通りである。
【００３４】
【化２】
【００３５】
すなわち、好ましいのは、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが式［Ｉ］で定義した通りである、式［ＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、式［ＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１がＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、式［ＩＩ］の化合物である。
【００３６】
【化３】
【００３７】
他に好ましいのは、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが式［Ｉ］で定義した通りである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１がＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。
【００３８】
式［Ｉ］の化合物は、例えば、次の反応スキーム１に示す工程によって製造できる（次の反応スキームで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、前に定義した通りであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルであり、ｐは、１又は２である）。
【００３９】
【化４】
【００４０】
ステップ１：
化合物（２）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は不存在下に、化合物（１）を対応するアミンと反応させることによって得ることができる。この場合、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４１】
ステップ２：
化合物（２）中のシアノ基のカルバモイル基への変換は、不活性溶媒の存在下又は不存在下、酸又は塩基の存在下で達成できる。Ｒ１がシアノ基を有する場合には、そのシアノ基も同時にカルバモイル基に変換できる。この場合、その酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。その塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、酸との塩に変換できる。その酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸が含まれる。
【００４３】
その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４４】
【化５】
【００４５】
ステップ３：
化合物（４）から化合物（５）への変換は、不活性溶媒中、チオウレアで（４）を処理し、続いて不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下にアルキル化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、そのアルキル化試薬には、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、臭化エチル、ジエチル硫酸、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどの慣用のアルキル化試薬が含まれる。その塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４６】
ステップ４：
化合物（５）から化合物（６）への変換は、ステップ２と同様の方法で達成できる。
【００４７】
ステップ５：
化合物（６）から化合物（７）への変換は、不活性溶媒中、化合物（６）を酸化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、その酸化試薬には、過酢酸、過酸化水素、３−クロロ過安息香酸、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウムなど、スルフィド基を酸化するための慣用の酸化試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４８】
ステップ６：
化合物（７）から化合物（８）への変換は、ステップ１と同様の方法で達成できる。
【００４９】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。
【００５０】
本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増減できる。
【実施例】
【００５１】
以下の例及び試験例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００５２】
（例１）
８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩（化合物１−００１）の合成
【化６】
【００５３】
（１）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３０．０ｇ）、１−プロピル−ブチルアミン（１８．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）中混合物を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た（２７．０ｇ）。
【００５４】
【化７】
【００５５】
（２）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０．０ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中に添加し、５５℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水中に注入し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して水性混合物をアルカリ性（ｐＨ＝８）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝１０：３：１）で精製し、固体を得た。その固体を酢酸エチルで再結晶し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５．８ｇ）を得た。
【００５６】
（３）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５．８ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液に、氷冷浴中、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（３．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化し、表題化合物を得た。
【００５７】
表１及び表２に、例１で得られた化合物及び例１に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００５８】
（例２）
８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（化合物１−０２２）の合成
【化８】
【００５９】
（１）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５０ｇ）、チオウレア（７．１１ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注入し、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メルカプト−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５２ｇ）を得た。
【００６０】
【化９】
【００６１】
（２）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メルカプト−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５０ｇ）、ＭｅＩ（１２．５ｍＬ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５．７５ｇ）を得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００６２】
【化１０】
【００６３】
（３）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５．７０ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中に添加し、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水中に注入し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加して水性混合物をアルカリ性（ｐＨ＝８）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：酢酸エチル）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３．１２ｇ）を得た。
【００６４】
【化１１】
【００６５】
（４）オキソン（９．１２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液に、氷冷浴中、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３．００ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を、氷冷下で３０分間撹拌し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：酢酸エチル）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メタンスルフィニル−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１．６８ｇ）を得た。
【００６６】
【化１２】
【００６７】
（５）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メタンスルフィニル−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン（４８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を、還流下に１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、固体を得た。その固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルとの混合液で洗浄し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【００６８】
表１に、例２で得られた化合物及び例２に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００６９】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００７０】
非結晶性化合物の分析データを以下に記載する。
【００７１】
【化１３】
＊２：ＨＣｌ塩（化合物１−０１５は２ＨＣｌ塩である）
＊３：精製した化合物（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）からそのまま結晶化し乾燥
【００７２】
【表２】
【００７３】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。
【００７４】
１２５Ｉ−標識化リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを使用した。
【００７５】
１２５Ｉ−標識化リガンドを使用する結合反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻、８８頁（１９８７年）に記載されている次の方法によって実施した。
【００７６】
受容体膜の調製
サル小脳扁桃を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で１回洗浄した。洗浄した沈殿を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレイン単位／ｍｌのアプロチニンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中に懸濁し、膜標本を得た。
【００７７】
ＣＲＦ受容体結合試験
膜標本（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び供試薬剤を２５℃で２時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、次いで、ガラスフィルターを、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むリン酸塩緩衝化食塩水で３回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。
【００７８】
１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施したときに結合した１２５Ｉ−ＣＲＦの量を１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度とし、１２５Ｉ−ＣＲＦの総結合度と１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度との差を１２５Ｉ−ＣＲＦの特異的結合度とした。上記の条件下で一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦを様々な濃度の各供試薬剤と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から、１２５Ｉ−ＣＲＦの結合を５０％阻害する供試薬剤の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００７９】
その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する典型的な化合物として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１１、１−０１２、１−０１３、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２２、１−０２７、２−００１、２−００２、２−００３、２−００４、２−００５及び２−００６が挙げられることがわかった。
【００８０】
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
ＷＯ９８／３５９６７は、ＣＲＦ受容体拮抗薬としてそれぞれピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体を開示している。しかし、本発明で提供される化合物は開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジンを鋭意検討した結果、本発明を完成したのである。
【０００７】
本発明は、以下で説明するカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体である。
【０００８】
すなわち、次式［Ｉ］で表される、
【化１】
カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物であって、式中、
Ｅは、Ｎ又はＣＲ１０であり、
Ｒ１は、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキルであるか、或いはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ａは、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ８又はＣＨＲ９である）を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、
但し、Ａが酸素、硫黄又はＮＲ８である場合には、ｎは１、２又は３であり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１８Ｒ１９、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である。
【０００９】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
用語「Ｃ１〜９アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−プロピルブチル、１−プロピルペンチル、１−ブチルペンチルなど、炭素原子が１〜９個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１１】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜７個の環状アルキル基を意味する。
【００１２】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル」は、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルプロピル、１−シクロペンチルプロピル、１−シクロプロピルメチルプロピル、１−シクロプロピルメチルブチルなど、置換基として上で述べたＣ３〜７シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１３】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなど、炭素原子が３〜８個の環状アルコキシ基を意味する。
【００１４】
用語「ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル」は、ジ（シクロプロピル）メチル、ジ（シクロブチル）メチル、ジ（シクロペンチル）メチルなど、置換基として上述のＣ３〜７シクロアルキル基を２個有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシメチルプロピル、１−メトキシメチルブチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１７】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル」は、２，３−ジ（メトキシ）プロピル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，４−ジ（エトキシ）ペンチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を２個有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル，１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシメチルブチル、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルなど、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「シアノ−Ｃ１〜６アルキル」は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノプロピル、１−シアノブチル、５−シアノペンチル、２−シアノ−１−エチルエチル、１−シアノメチルブチル、１−シアノ−３−メチルブチル、１−シアノメチルメチル−３−メチル−ブチルなど、シアノ基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル」は、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルプロピル、１−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、１−カルバモイル−３−メチルブチル、１−カルバモイルメチルブチル、１−カルバモイルメチルプロピル、１−カルバモイルメチル−３−メチルブチルなど、カルバモイル基を有する置換Ｃ１〜６アルキル基を意味する。
【００２１】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなど、上述のＣ１〜６アルキル基を２個有するアミノ基を意味する。
【００２２】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル」は、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルなど、上述のジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基を有する置換Ｃ２〜６アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２５】
用語「アリール−Ｃ１〜５アルキル」は、ベンジル、フェネチルなど、置換基として上で述べたアリールを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２７】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、ビニル、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２８】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２９】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００３０】
句「非置換であるか或いは１個又は複数の置換基で置換され、該置換基が、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１６Ｒ１７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール」には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル又は２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イルが含まれる。
【００３１】
本発明の「薬学上許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形などの任意の異性体が存在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体、並びに異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が含まれる。
【００３３】
本発明化合物の好ましい例は、次の通りである。
【００３４】
【化２】
【００３５】
すなわち、好ましいのは、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが式［Ｉ］で定義した通りである、式［ＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、式［ＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１がＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、式［ＩＩ］の化合物である。
【００３６】
【化３】
【００３７】
他に好ましいのは、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが式［Ｉ］で定義した通りである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１がＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。
【００３８】
式［Ｉ］の化合物は、例えば、次の反応スキーム１に示す工程によって製造できる（次の反応スキームで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、前に定義した通りであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルであり、ｐは、１又は２である）。
【００３９】
【化４】
【００４０】
ステップ１：
化合物（２）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は不存在下に、化合物（１）を対応するアミンと反応させることによって得ることができる。この場合、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４１】
ステップ２：
化合物（２）中のシアノ基のカルバモイル基への変換は、不活性溶媒の存在下又は不存在下、酸又は塩基の存在下で達成できる。Ｒ１がシアノ基を有する場合には、そのシアノ基も同時にカルバモイル基に変換できる。この場合、その酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。その塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、酸との塩に変換できる。その酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸が含まれる。
【００４３】
その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４４】
【化５】
【００４５】
ステップ３：
化合物（４）から化合物（５）への変換は、不活性溶媒中、チオウレアで（４）を処理し、続いて不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下にアルキル化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、そのアルキル化試薬には、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、臭化エチル、ジエチル硫酸、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどの慣用のアルキル化試薬が含まれる。その塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４６】
ステップ４：
化合物（５）から化合物（６）への変換は、ステップ２と同様の方法で達成できる。
【００４７】
ステップ５：
化合物（６）から化合物（７）への変換は、不活性溶媒中、化合物（６）を酸化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、その酸化試薬には、過酢酸、過酸化水素、３−クロロ過安息香酸、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウムなど、スルフィド基を酸化するための慣用の酸化試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００４８】
ステップ６：
化合物（７）から化合物（８）への変換は、ステップ１と同様の方法で達成できる。
【００４９】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。
【００５０】
本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増減できる。
【実施例】
【００５１】
以下の例及び試験例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００５２】
（例１）
８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩（化合物１−００１）の合成
【化６】
【００５３】
（１）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３０．０ｇ）、１−プロピル−ブチルアミン（１８．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）中混合物を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た（２７．０ｇ）。
【００５４】
【化７】
【００５５】
（２）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０．０ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中に添加し、５５℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水中に注入し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して水性混合物をアルカリ性（ｐＨ＝８）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝１０：３：１）で精製し、固体を得た。その固体を酢酸エチルで再結晶し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５．８ｇ）を得た。
【００５６】
（３）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５．８ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液に、氷冷浴中、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（３．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化し、表題化合物を得た。
【００５７】
表１及び表２に、例１で得られた化合物及び例１に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００５８】
（例２）
８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（化合物１−０２２）の合成
【化８】
【００５９】
（１）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５０ｇ）、チオウレア（７．１１ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注入し、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メルカプト−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５２ｇ）を得た。
【００６０】
【化９】
【００６１】
（２）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メルカプト−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７．５０ｇ）、ＭｅＩ（１２．５ｍＬ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５．７５ｇ）を得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００６２】
【化１０】
【００６３】
（３）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５．７０ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中に添加し、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水中に注入し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加して水性混合物をアルカリ性（ｐＨ＝８）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：酢酸エチル）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３．１２ｇ）を得た。
【００６４】
【化１１】
【００６５】
（４）オキソン（９．１２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液に、氷冷浴中、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３．００ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を、氷冷下で３０分間撹拌し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：酢酸エチル）で精製し、８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メタンスルフィニル−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１．６８ｇ）を得た。
【００６６】
【化１２】
【００６７】
（５）８−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−メタンスルフィニル−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン（４８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を、還流下に１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、固体を得た。その固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルとの混合液で洗浄し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【００６８】
表１に、例２で得られた化合物及び例２に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００６９】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００７０】
非結晶性化合物の分析データを以下に記載する。
【００７１】
【化１３】
＊２：ＨＣｌ塩（化合物１−０１５は２ＨＣｌ塩である）
＊３：精製した化合物（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）からそのまま結晶化し乾燥
【００７２】
【表２】
【００７３】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。
【００７４】
１２５Ｉ−標識化リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを使用した。
【００７５】
１２５Ｉ−標識化リガンドを使用する結合反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻、８８頁（１９８７年）に記載されている次の方法によって実施した。
【００７６】
受容体膜の調製
サル小脳扁桃を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で１回洗浄した。洗浄した沈殿を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレイン単位／ｍｌのアプロチニンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中に懸濁し、膜標本を得た。
【００７７】
ＣＲＦ受容体結合試験
膜標本（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び供試薬剤を２５℃で２時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、次いで、ガラスフィルターを、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むリン酸塩緩衝化食塩水で３回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。
【００７８】
１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施したときに結合した１２５Ｉ−ＣＲＦの量を１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度とし、１２５Ｉ−ＣＲＦの総結合度と１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度との差を１２５Ｉ−ＣＲＦの特異的結合度とした。上記の条件下で一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦを様々な濃度の各供試薬剤と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から、１２５Ｉ−ＣＲＦの結合を５０％阻害する供試薬剤の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００７９】
その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する典型的な化合物として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１１、１−０１２、１−０１３、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２２、１−０２７、２−００１、２−００２、２−００３、２−００４、２−００５及び２−００６が挙げられることがわかった。
【００８０】
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［Ｉ］で表されるカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化１】
（式中、
Ｅは、Ｎ又はＣＲ１０であり、
Ｒ１は、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキルであるか、或いはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ａは、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ８又はＣＨＲ９である）を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、
但し、Ａが酸素、硫黄又はＮＲ８である場合には、ｎは１、２又は３であり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１８Ｒ１９、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である）。
【請求項２】
次式［ＩＩ］で表される、請求項１に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項３】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、請求項２に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項４】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、請求項２に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項５】
次式［ＩＩＩ］で表される、請求項１に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項６】
式［ＩＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、請求項５に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項７】
式［ＩＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、請求項５に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項８】
有効成分として、請求項１から７までのいずれか一項に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物を含む、ＣＲＦ受容体拮抗薬。
【請求項９】
ＣＲＦ受容体拮抗薬としての治療薬を製造するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物の使用。
【請求項１】
次式［Ｉ］で表されるカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化１】
（式中、
Ｅは、Ｎ又はＣＲ１０であり、
Ｒ１は、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキルであるか、或いはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ａは、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ８又はＣＨＲ９である）を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、
但し、Ａが酸素、硫黄又はＮＲ８である場合には、ｎは１、２又は３であり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ１８Ｒ１９、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である）。
【請求項２】
次式［ＩＩ］で表される、請求項１に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項３】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、請求項２に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項４】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、請求項２に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項５】
次式［ＩＩＩ］で表される、請求項１に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項６】
式［ＩＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、請求項５に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項７】
式［ＩＩＩ］において、Ｒ１は−ＯＲ４又は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル又はシアノ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、請求項５に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項８】
有効成分として、請求項１から７までのいずれか一項に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物を含む、ＣＲＦ受容体拮抗薬。
【請求項９】
ＣＲＦ受容体拮抗薬としての治療薬を製造するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１７７９４（Ｐ２００７−５１７７９４Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４６６１４（Ｐ２００６−５４６６１４）
【出願日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０００３１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１４２
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００６６６９２
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓
【復代理人】
【識別番号】１０００７２０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇
【復代理人】
【識別番号】１００１０７５０４
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 克則
【復代理人】
【識別番号】１００１０２８９７
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 幸弘
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０００３１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１４２
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００６６６９２
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓
【復代理人】
【識別番号】１０００７２０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇
【復代理人】
【識別番号】１００１０７５０４
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 克則
【復代理人】
【識別番号】１００１０２８９７
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 幸弘
【Ｆターム（参考）】
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