プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の疾患、病気または障害の治療におけるこの組成物の使用方法を提供する。特定の実施形態において、これらの化合物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Ｉを有する。これらの組成物はまた、細胞死および細胞過形成を予防するための方法に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新たな治療剤の検索は、酵素の構造および疾患と関連する他の生体分子のよりよい理解により、近年非常に助けられてきた。広範な研究の主題であった酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナルトランスダクションプロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通する祖先遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、このキナーゼがリン酸化する（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質など）基質によってファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般に対応する配列モチーフが、同定された（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関与する、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質アクセプターへのホスホリル転移をもたらすことによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御し得る分子のオン／オフのスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して最終的に誘発される。このような刺激の例としては、環境的ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の制御に関する１以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００５】
多くの疾患が、上記のように、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見いだすために医化学において実質的な取り組みがなされてきた。
【０００６】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、その基質をセリン残基およびスレオニン残基でリン酸化し、種々の周知のシグナル伝達プロセスに関与し、これらのシグナル伝達プロセスとしては、サイクリックＡＭＰシグナル伝達、インスリンに対する応答、アポトーシス防御、ジアシルグリセロールシグナル伝達およびタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献７）。このサブファミリーは、ＲＯＣＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、ＰＲＫ２、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＤＫを含む。
【０００７】
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわけＰＫＢおよびＭＳＫからなるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化およびその後の活性化を触媒し、このことは、タンパク質合成組織の構成要素をコードするｍＲＮＡの翻訳上方制御に関係している。
【０００８】
これらのｍＲＮＡは、その５’転写開始部位にオリゴピリミジン区域を含み、５’ＴＯＰと呼ばれ、転写レベルにおける調節に不可欠であることが示されている（非特許文献８）。ｐ７０ Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主に、ＰＩ３Ｋ経路を介して刺激される（非特許文献９）。この経路は、ｍＴＯＲの調節下であり得るが、これは、ラパマイシンが、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用し、特に、リボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳の下方制御の結果としてタンパク質合成を遮断するからである（非特許文献１０）。
【０００９】
インビトロ ＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５２のリン酸化を触媒し、このリン酸化は、ｐ７０活性に不可欠である（非特許文献１１）。ラパマイシンの使用ならびにキイロショウジョウバエ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究は、細胞増殖（ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）シグナル伝達および細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）シグナル伝達の両方においてｐ７０が中心的な役割を果たすことを証明した。
【００１０】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多数のキナーゼの活性の調節に重要な役割を果たしている（非特許文献１２）。これらとしては、プロテインキナーゼＢのアイソフォーム（ＰＫＢ、またＡＫＴとしても知られる）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（非特許文献１３）およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（非特許文献１４）が挙げられる。ＰＤＫ１に仲介されるシグナル伝達は、インスリンおよび成長因子に応答して、そして、細胞の細胞外マトリックスに対する付着の結果として（インテグリンシグナル伝達）活性化される。一旦活性化されると、これらの酵素は、細胞の生存、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）およびグルコース調節のようなプロセスの制御に重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多数の多様な細胞事象を媒介する（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＰＤＫ１は、５５６個のアミノ酸タンパク質であり、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有し、その活性化ループでこれらのキナーゼをリン酸化することによりその基質を活性化する（非特許文献１７）。前立腺癌およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、多くの別個の遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮ変異または特定の重要な調節タンパク質の過剰発現）から生じるＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を増加させた（非特許文献１８、非特許文献１９）。癌を処置するための潜在的な機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮネガティブのヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）の、ＰＤＫ１に関するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたトランスフェクションによって実証された。ＰＤＫ１タンパク質レベルにおける生じた減少は、細胞増殖および細胞生存の減少を引き起こす（非特許文献２０）。結果的に、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位阻害剤の設計は、とりわけ他の処置に、癌化学療法のための魅力的な標的を提供する。
【００１１】
種々の範囲の癌細胞遺伝子型は、細胞生理学における以下の６個の不可欠な変化の発現に帰する：増殖シグナル伝達における自己充足（ｓｅｌｆ−ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、アポトーシスの回避、増殖阻害シグナル伝達に対する非感受性、無限の複製能力、持続性の新脈管形成および転移につながる組織侵襲（非特許文献２１）。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重大な伝達物質であって、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および生存を含む多数の細胞機能を調節する。結果的に、この経路の阻害は、癌の進行を規定する６個の必要条件の内の４個以上に影響を及ぼし得る。そういうものとして、ＰＤＫ１阻害剤は、非常に広範な範囲のヒト癌の増殖に影響を有すると予測されている。
【００１２】
特に、ＰＩ３Ｋ経路の活性のレベルの増加は、多数のヒト癌の発達、攻撃的な治療抵抗性の状態（化学療法に対する耐性の獲得）への進行および不十分な予後と関連している。この活性の増加は、一連の重要な事象に帰し、これらの事象としては、ネガティブな経路の調節因子（例えば、ホスファターゼ ＰＴＥＮ）の活性の低下、ポジティブな経路の調節因子の活性化変異および経路自体の構成要素の過剰発現（例えば、ＰＫＢ、例としては以下：脳（神経膠腫）、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が挙げられる）が挙げられる（非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７）。
【００１３】
さらに、遺伝子ノックアウト研究、遺伝子ノックダウン研究、ドミナントネガティブ研究および経路の低分子阻害剤は、インビトロにおける多数の癌表現型を取り消すこと（例えば、増殖の遮断、生存度の低減および一連の細胞株における公知の化学療法剤に対する癌細胞への感受性付与）が実証（いくつかの研究は、インビボで類似した効果を実証した）されていて、これらの癌としては、以下の癌が示される：膵臓（非特許文献２８、非特許文献２９）、肺（非特許文献３０、非特許文献２９）、卵巣（非特許文献３１、非特許文献２９）、乳房（非特許文献３２）、結腸（非特許文献２９、非特許文献３３）、頚部（非特許文献２９）、前立腺（非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６）および脳（多形グリア芽腫）（非特許文献３７）。
【００１４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ別個の遺伝子によってコードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームから構成される（非特許文献３８、非特許文献３９）。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、躁鬱病などのＣＮＳ障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大を含む種々の疾患に関係している（特許文献１、特許文献２および非特許文献４０）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用によって引き起こされるか、またはそのような異常な作用を生じる。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、その活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質τ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アクシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの種々のタンパク質標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発生の多数の局面でＧＳＫ−３に関係する。
【００１５】
２型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘導性のシグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成をもたらす。この経路の間、ＧＳＫ−３は、インスリン誘導性シグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化およびグリコーゲンシンターゼの非活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成の増加およびグルコース取り込みの増加をもたらす（非特許文献４１、非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４）。しかし、インスリン応答が損なわれた糖尿病患者において、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にもかかわらず、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、増加しない。このことは、グルコースの異常に高い血中レベルにつながり、この血中レベルは、最終的には心臓血管疾患、腎不全および失明を生じる急性かつ長期の効果を伴う。このような患者において、正常なインスリン誘導性のＧＳＫ−３の阻害は、生じない。２型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることも報告されている（特許文献２）。従って、ＧＳＫ−３の治療阻害剤は、インスリンに対する応答を損なった糖尿病患者を処置するために有用であると考えられる。
【００１６】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病とも関係している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチド、および細胞内の神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過リン酸化τタンパク質（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ）を含み、タウは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデルにおいて、これらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞のタウの過リン酸化を防ぐことが示されている（非特許文献４５、非特許文献４６）。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経細線維もつれの生成およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【００１７】
アポトーシスは、虚血性脳損傷の病態生理学に関係している（非特許文献４７、非特許文献４８、非特許文献４９、非特許文献５０、非特許文献５１、非特許文献５２）。最近の刊行物は、ＧＳＫ−３βの活性化がアポトーシス機構に関与し得ることを示唆している（非特許文献５３、非特許文献５４）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によって誘導された虚血性脳卒中のラットモデルにおける研究は、虚血の後のＧＳＫ−３β発現が増加することを示した（非特許文献５５、非特許文献５６）。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、ラットにおける永久的な中大脳動脈閉塞（ＭＣＯ）後の虚血性脳損傷を減少させた（非特許文献５７、非特許文献５８）。実際、ラットの虚血モデルにおいて示されたＦＧＦの神経保護効果は、ＧＳＫ−３βのＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ依存性不活性化によって媒介され得る（非特許文献５９）。従って、大脳虚血性事象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性脳損傷を改善させ得る。
【００１８】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病患者で報告されていて、また神経細胞死の増加に関連する他の疾患と関連している（非特許文献６０、非特許文献６１、非特許文献６２）。
【００１９】
セリン／スレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞増殖に不可欠である（非特許文献６３、非特許文献６４、非特許文献６５、非特許文献６６）。従ってＡｕｒｏｒａキナーゼファミリーの阻害剤は、全ての型の腫瘍の増殖をブロックする潜在能力を有している。
【００２０】
３つの公知の哺乳動物ファミリーメンバーであるＡｕｒｏｒａＡ（「１」）、Ｂ（「２」）およびＣ（「３」）は、染色体分離、紡錘体の機能および細胞質分裂を担うタンパク質と高度に相同である。Ａｕｒｏｒａの発現は、休止細胞では低いかまたは検出不可能であり、周期中の細胞のＧ２期および有糸分裂期の間は発現および活性が最高になる。哺乳動物細胞では、Ａｕｒｏｒａに対して提唱されている基質としては、ヒストンＨ３、染色体凝縮に関連するタンパク質、およびＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ２（これらは全て細胞分裂に必要である）が挙げられる。
【００２１】
１９９７年の発見以来、哺乳動物Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成と密接に関連付けられてきた。このことについての最も説得力のある証拠は、ＡｕｒｏｒａＡの過剰発現が、げっ歯類の線維芽細胞を形質転換することである（非特許文献６７）。このキナーゼのレベルの向上した細胞は、複数の中心体および多極性の紡錘体を含み、迅速に異数体になる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの腫瘍形成活性は、このような遺伝的不安定性の生成と関連しているようである。実際、乳房の腫瘍および胃の腫瘍におけるＡｕｒｏｒａＡ遺伝子座の増幅と染色体不安定性との間の相関関係が観察されている（非特許文献６８、非特許文献６９）。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、広範なヒト腫瘍で過剰発現すると報告されている。ＡｕｒｏｒａＡの発現の上昇は、５０％を超える結腸直腸腫瘍（非特許文献７０、非特許文献７１）、卵巣腫瘍（非特許文献７２）および胃腫瘍（非特許文献７３）、ならびに９４％の乳房の侵襲性管腺癌（非特許文献７４）で検出された。高レベルのＡｕｒｏｒａＡが、腎臓、子宮頸部、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓および前立腺の腫瘍細胞株でもまた報告されている（非特許文献７５、非特許文献７６、非特許文献７７、非特許文献７８）。ＡｕｒｏｒａＡの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、そしてＡｕｒｏｒａＡの増幅は、異数性および攻撃性の臨床挙動と関連している（非特許文献７９）。さらに、ＡｕｒｏｒａＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌を有する患者の不十分な予後と関連する（非特許文献８０）。ＡｕｒｏｒａＢは、複数のヒト腫瘍細胞株（白血病細胞を含む）中で高く発現する（非特許文献８１）。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌におけるデュークス段階の関数として増加する（非特許文献８２）。ＡｕｒｏｒａＣは、通常生殖細胞にのみ見出されるが、また高い割合の原発性結腸直腸癌および種々の腫瘍細胞株（子宮頸部腺癌細胞および乳癌細胞を含む）で過剰発現している（非特許文献８３、非特許文献８４）。
【００２２】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づいて、その活性の阻害は、有糸分裂を中断させ、細胞周期の停止を引き起こす。従って、インビボでは、Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、腫瘍増殖を示し、回帰を誘導する。
【００２３】
全てのＡｕｒｏｒａファミリーメンバーのレベルの上昇は、広範な腫瘍細胞株において観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍において過剰発現され、そして、このことは、哺乳動物の腫瘍における染色体の不安定性と関連していると報告されている（非特許文献８５）。
【００２４】
Ａｕｒｏｒａ２は、複数のヒト腫瘍細胞株において高く発現し、そのレベルは、原発性結腸直腸癌におけるデュークス段階の関数として増加する（非特許文献８６）。Ａｕｒｏｒａ２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離の制御に役目を果たす。細胞周期の誤った調節は、細胞増殖および他の異常を生じ得る。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒｏｒａ２タンパク質は、過剰発現している（非特許文献８７、非特許文献８８、非特許文献８９）。Ａｕｒｏｒａ２は、形質転換した細胞の大部分で過剰発現している。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺、結腸、腎臓、黒色腫および乳房の腫瘍に由来する細胞株の９６％で高レベルのＡｕｒｏｒａ２を見出した（非特許文献９０）。二つの広範な研究は、結腸直腸腫瘍の５４％（非特許文献９０）および６８％（非特許文献９１）ならびに乳房の侵襲性管腺癌の９４％（非特許文献９２）においてＡｕｒｏｒａ２の上昇を示す。
【００２５】
Ａｕｒｏｒａ１発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、胃の腫瘍および白血病に由来する細胞株において上昇する（非特許文献９３）。
【００２６】
高レベルのＡｕｒｏｒａ３は、いくつかの腫瘍細胞株中で検出されているが、正常な組織では、精巣に限定されている（非特許文献９４）。高い割合（約５０％）の結腸直腸癌におけるＡｕｒｏｒａ３の過剰発現がまた、立証されている（非特許文献９５）。それとは対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、大部分の正常な組織では低いレベルで発現しているが、例外は、高い割合の分裂細胞を有する組織（例えば、胸腺および精巣）である（非特許文献９６）。
【００２７】
増殖性障害においてＡｕｒｏｒａキナーゼが果たす役割のさらなる総説については、非特許文献９７、非特許文献９８、非特許文献９９、非特許文献１００および非特許文献１０１を参照のこと。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、βシートリッチのアミノ末端小葉、および大部分はαヘリカルであるより大きなカルボキシ末端小葉からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１のサブドメインを示し、分子量は、３３〜４４ｋＤの範囲内である。このキナーゼのファミリーは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むが、十分に活性になるために、ＣＤＫ２のＴｈｒ１６０に対応する残基でリン酸化を必要とする（非特許文献１０２）。
【００２８】
各ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３およびサイクリンＥ）ならびに触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）から形成される。それぞれ異なったキナーゼ／サイクリンの対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として知られる細胞周期の異なった特異的な期を調節するように機能する（非特許文献１０３、非特許文献１０４）。
【００２９】
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関与している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な脱調節（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）の結果であり、ＣＤＫは、この周期の種々の期の調節において決定的な役割を果たしている。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般に、多数のヒト癌（乳癌、結腸癌、肝細胞癌および神経膠腫）と関係している（非特許文献１０５）。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期までの進行に重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥの阻害剤またはそれらに関連するＣＤＫは、癌治療の有用な標的である（非特許文献１０６）。
【００３０】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞発生に役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（非特許文献１０７）。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応答した胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、このアポトーシスを遮断し、胸腺細胞の保護を生じる。
【００３１】
細胞周期およびアポトーシスの調節に加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接的に関係している。多くのウイルスは、その複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫ阻害剤がウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘‐帯状疱疹ウイルスが挙げられる（非特許文献１０８）。
【００３２】
ＣＤＫの阻害はまた、例えば、アルツハイマー病などの神経変性障害の処置に有用である。アルツハイマー病と関連する対になったらせん状のフィラメント（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるτタンパク質の過リン酸化により引き起こされる（非特許文献１０８）。
【００３３】
目的の１つのキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ結合コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ関連小ＧＴＰａｓｅＲｈｏのエフェクターであると考えられている。ＲＯＣＫファミリーは、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（非特許文献１０９）およびＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（非特許文献１１０、非特許文献１１１、非特許文献１１２）、プロテインキナーゼＰＫＮ（非特許文献１１３、非特許文献１１４）、ならびにｃｉｔｒｏｎおよびｃｉｔｒｏｎキナーゼ（非特許文献１１５、非特許文献１１６）を含む。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、Ｒｈｏに誘導されたアクチンストレスファイバーの形成および焦点接着を含む種々の機能（非特許文献１１７、非特許文献１１８、非特許文献１１９）、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション（非特許文献１２０）、血小板活性化（非特許文献１２１）、種々の刺激による平滑筋の収縮（非特許文献１２２）、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導性応答（非特許文献１２３）、心筋細胞の肥大（非特許文献１２４）、気管支平滑筋の収縮（非特許文献１２５）、平滑筋収縮および非筋細胞の細胞骨格再構築（非特許文献１２６）、体積調節アニオンチャネルの活性化（非特許文献１２７）、神経突起収縮（非特許文献１２８）、好中球走化性（非特許文献１２９）、創傷治癒（非特許文献１３０）、腫瘍侵襲（非特許文献１３１）および細胞形質転換（非特許文献１３２）に関係していることが示されている。
【００３４】
より詳細には、ＲＯＣＫは、高血圧（非特許文献１３３、非特許文献１３４、非特許文献１３５、非特許文献１３６）、大脳血管痙攣（非特許文献１３７、非特許文献１３８、非特許文献１３９）、冠状血管痙攣（非特許文献１４０、非特許文献１４１、非特許文献１４２、非特許文献１４３、非特許文献１４４、非特許文献１４５）、気管支喘息（非特許文献１４６、非特許文献１４７、非特許文献１４８、非特許文献１４９）、早産（非特許文献１５０、非特許文献１５１、非特許文献１５２）、勃起機能不全（非特許文献１５３、非特許文献１５４）、緑内障（非特許文献１５５、非特許文献１５６）、血管平滑筋細胞増殖（非特許文献１５７、非特許文献１５８、非特許文献１５９、非特許文献１６０、非特許文献１６１）、心筋肥大（非特許文献１６２、非特許文献１６３、非特許文献１６４、非特許文献１６５）、悪性水癌（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）（非特許文献１６６、非特許文献１６７、非特許文献１６８）、虚血／再灌流誘導障害（非特許文献１６９、非特許文献１７０）、内皮機能障害（非特許文献１７１、非特許文献１７２、非特許文献１７３）、クローン病および大腸炎（非特許文献１７４）、神経突起の成長（非特許文献１７５）、レーノー病（非特許文献１７６）、アンギナ（非特許文献１７７、非特許文献１７８、非特許文献１７９、非特許文献１８０）、アルツハイマー病（非特許文献１８１）、良性前立腺増殖症（非特許文献１８２）およびアテローム性動脈硬化症（非特許文献１８３、非特許文献１８４）を含む種々の疾患および障害に関係している。従って、ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関係している障害の処置のための治療因子として有用である。
【特許文献１】ＷＯ ９９／６５８９７ 明細書
【特許文献２】ＷＯ ００／３８６７５ 明細書
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ、ＩおよびＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５年
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５年，９，ｐ．５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１年、２５３、ｐ．４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ １９９２年、７０、ｐ．４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ １９９３年、７３、ｐ．５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４年、１３、ｐ．２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ５２１
【非特許文献８】Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、６５、ｐ．１０１−１８６
【非特許文献９】Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９９４年、１９８、ｐ．７８０−７８６
【非特許文献１０】Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９２年、３５８、ｐ．７０−７３
【非特許文献１１】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、８、ｐ．６９−８１
【非特許文献１２】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ ２００１年、２９、ｐ．１
【非特許文献１３】Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、２６、ｐ．１１５
【非特許文献１４】Ｆｏｅｄｉｎ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．２０００年、１９、ｐ．２９２４〜２９３４
【非特許文献１５】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００１年、１１４、ｐ．２９０３〜２９１０
【非特許文献１６】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．２００２年、２１、ｐ．３７２８−３７３８
【非特許文献１７】Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ９３〜Ｒ９６
【非特許文献１８】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２年、６、ｐ．１０３〜１１３
【非特許文献１９】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献２０】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、１０、ｐ．１４３９〜１４４２
【非特許文献２１】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ ２０００年、１００、ｐ．５７〜７０
【非特許文献２２】Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９７年、５７、ｐ．５２２１〜５２２５
【非特許文献２３】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献２４】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６年、９３、ｐ．３６３６〜３６４１
【非特許文献２５】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５年、６４、ｐ．２８０
【非特許文献２６】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２年、６、ｐ．１０３〜１１３
【非特許文献２７】Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１年、１５９、ｐ．４３１
【非特許文献２８】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６年、９３、ｐ．３６３６〜３６４１
【非特許文献２９】Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、３、ｐ．２７８
【非特許文献３０】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献３１】Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、６０、ｐ．５９８８〜５９９４
【非特許文献３２】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２年、１、ｐ．７０７
【非特許文献３３】Ａｌｉｃｏ，Ｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２年、２７７、ｐ．２７６１３〜２７６２１
【非特許文献３４】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００１年、１４２、ｐ．４７９５
【非特許文献３５】Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年、２７６、ｐ．３８３６１〜３８３６９
【非特許文献３６】Ｃｈｅｎ，Ｘら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１年、２０、ｐ．６０７３〜６０８３
【非特許文献３７】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、１０、ｐ．１４３９〜１４４２
【非特許文献３８】Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、７、ｐ．７９３〜８０３
【非特許文献３９】ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．、２０００年、１０、ｐ．５０８〜５１４
【非特許文献４０】Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００年、１５１、ｐ．１１７
【非特許文献４１】Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、１９９６年、９３、ｐ．８４５５〜９
【非特許文献４２】Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９４年、３０３、ｐ．２１〜２６
【非特許文献４３】Ｃｏｈｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３年、２１、ｐ．５５５〜５６７
【非特許文献４４】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、１９９４年、２９９、ｐ．１２３〜１２８
【非特許文献４５】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４年、４、ｐ．１０７７〜８６
【非特許文献４６】Ｂｒｏｗｎｌｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９７年、８、ｐ．３２５１〜５５
【非特許文献４７】Ｌｉら、１９９７年
【非特許文献４８】Ｃｈｏｉら、１９９６年
【非特許文献４９】Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら、１９９８年
【非特許文献５０】ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ、２００１年
【非特許文献５１】Ｍｕｌｐｈｙら、１９９９年
【非特許文献５２】Ｎｉｃｏｔｅｒａら、１９９９年
【非特許文献５３】ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ、２００２年
【非特許文献５４】Ｃｕｌｂｅｒｔら、２００１年
【非特許文献５５】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、２０００年、８５９、ｐ．３８１〜５
【非特許文献５６】Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ、２００１年、２３、ｐ．５８８〜９２
【非特許文献５７】Ｆｉｓｈｅｒら、１９９５年
【非特許文献５８】Ｓｏｎｇら、２００２年
【非特許文献５９】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、２００２年
【非特許文献６０】Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９５、６９８〜７０２
【非特許文献６１】Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、１９９３年、９０、ｐ．７７８９〜９３
【非特許文献６２】Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ、１９９７年、５６、ｐ．７０〜７８
【非特許文献６３】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．、Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓａｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、９、ｐ．４５４〜４５９
【非特許文献６４】Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、１１２、ｐ．３５９１〜３６０１
【非特許文献６５】Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献６６】Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．、Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年、１１、ｐ．４９〜５４
【非特許文献６７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献６８】Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ、Ｉｗａｏ，Ｋ．、Ｅｇａｗａ，Ｃ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ．
【非特許文献６９】Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら、Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年、８４、ｐ．８１４〜８３１
【非特許文献７０】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｓｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献７１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献７２】Ｇｒｉｓｔｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３年、９、ｐ．１４２０〜１４２６
【非特許文献７３】Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら、Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年、８４、ｐ．８２４〜８３１
【非特許文献７４】Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＡＩＫ１ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、１９９９年、５９、ｐ．２０４１〜２０４４
【非特許文献７５】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献７６】Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌ１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献７７】Ｚｈｏｕら、Ｔｕｍｏｕｒ ａｍｐｌｉｆｉｅｃ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９８年、２０：ｐ．１８９〜１９３
【非特許文献７８】Ｌｉら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３年、９（３）：ｐ．９９１〜７
【非特許文献７９】Ｓｅｎ Ｓ．ら、Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２００２年、９４（１７）：ｐ．１３２０〜９
【非特許文献８０】Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １９９５年、１４７、ｐ．９０５〜９１１
【非特許文献８１】Ｋａｔａｙａｍａら、Ｈｕｍａｎ ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｄｏｍｉｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅ ２４４：ｐ．１〜７
【非特許文献８２】Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １９９９年、９１、ｐ．１１６０〜１１６２
【非特許文献８３】Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ、Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献８４】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献８５】Ｍｉｙｏｓｈｉら、２００１年、９２、ｐ．３７０〜３７３
【非特許文献８６】Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １９９９年、９１、ｐ．１１６０〜１１６２
【非特許文献８７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献８８】Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９８年、１４３、ｐ．１６３５〜１６４６
【非特許文献８９】Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２、ｐ．１３７６６〜１３７７１
【非特許文献９０】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献９１】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、２０００年、Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献９２】Ｔａｎａｋａら、１９９９年、５９、ｐ．２０４１〜２０４４
【非特許文献９３】Ｔａｔｓｕｋａら、１９９８年、５８、ｐ．４８１１〜４８１６
【非特許文献９４】Ｋｉｍｕｒａら、１９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献９５】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献９６】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献９７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．、Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、９、ｐ．４５４〜４５９
【非特許文献９８】Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｇｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、１１２、ｐ．３５９１〜３６０１
【非特許文献９９】Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｒ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献１００】Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．、Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年、１１、ｐ．４９〜５４
【非特許文献１０１】Ｄｕｔｅｒｔｒｅ，Ｓ．、Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｓ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．、Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２年、２１、ｐ．６１７５〜６１８３
【非特許文献１０２】Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００年、３、ｐ．８３〜８８
【非特許文献１０３】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献１０４】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００年、３２、ｐ．２８３〜３０５
【非特許文献１０５】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００年、３２、ｐ．２８３〜３０５
【非特許文献１０６】Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０００年、６、ｐ．１９２〜２１２
【非特許文献１０７】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００年、ｐ．７０９〜７１３
【非特許文献１０８】Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００年、３、ｐ．８３〜８８
【非特許文献１０９】Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６年、１５、ｐ．１８８５〜１８９３
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【非特許文献１３６】Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００１年、３８、ｐ．１３０７〜１３１０
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【非特許文献１４０】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．Ｊ．２０００年、６４、ｐ．１〜１２
【非特許文献１４１】Ｋａｎｄａｂａｓｈｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００年、１０１、ｐ．１３１９〜１３２３
【非特許文献１４２】Ｋａｔｓｕｍａｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７年、９６、ｐ．４３５７〜４３６３
【非特許文献１４３】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１年、５１、ｐ．１６９〜１７７
【非特許文献１４４】Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３４、ｐ．１７２４〜１７３０
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【非特許文献１５０】Ｎｉｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３０、ｐ．３５６〜３５９
【非特許文献１５１】Ｔａｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２年、１４３、ｐ．９２０〜９２９
【非特許文献１５２】Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．、２００１年、４４３、ｐ．１１２〜１１４
【非特許文献１５３】Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１年、７、ｐ．１１９〜１２２
【非特許文献１５４】Ｍｉｌｌｓら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１年、９１、ｐ．１２６９〜１２７３
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【非特許文献１６０】Ｓａｗａｄａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００年、１０１、ｐ．２０３０〜２０２３
【非特許文献１６１】Ｓｈｉｂａｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０３、ｐ．２８４〜２８９
【非特許文献１６２】Ｈｏｓｈｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、ｐ．７７２５〜７７２３０
【非特許文献１６３】Ｓａｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、２７１、ｐ．３１１８５〜３１１９０
【非特許文献１６４】Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９９年、４５２、ｐ．３１４〜３１８
【非特許文献１６５】Ｙａｎａｚｕｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７、ｐ．８６１８〜８６２５
【非特許文献１６６】Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５、ｐ．２２１〜２２５
【非特許文献１６７】Ｇｅｎｄａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、３０、ｐ．１０２７〜１０３６
【非特許文献１６８】Ｓｏｍｌｙｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２６９、ｐ．６５２〜６５９
【非特許文献１６９】Ｉｋｅｄａら、Ｊ．ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２００３年、１０９、ｐ．１５５〜１６０
【非特許文献１７０】Ｍｉｚｎｕｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００３年、７５、ｐ．５７９〜５８６
【非特許文献１７１】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｅｒｅｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００年、８７、ｐ．６１６〜６２２
【非特許文献１７２】Ｌａｕｆｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、２７３、ｐ．２４２６６〜２４２７１
【非特許文献１７３】Ｅｔｏら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１年、８９、ｐ．５８３〜５９０
【非特許文献１７４】Ｓｅｇａｉｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４（５）、ｐ．１１８０〜１１８７
【非特許文献１７５】Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３年、２３、ｐ．１４１６〜１４２３
【非特許文献１７６】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、３９、ｐ．３１９〜３２７
【非特許文献１７７】Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、１３４、ｐ．１７２４〜１７３０
【非特許文献１７８】Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０５、ｐ．１５４５〜１５４７
【非特許文献１７９】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、４０、ｐ．７５１〜７６１
【非特許文献１８０】Ｓａｔｏｈら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、８７、ｐ．３４〜４０
【非特許文献１８１】Ｚｈｏｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、３０２、ｐ．１２１５〜１２１８
【非特許文献１８２】Ｒｅｅｓら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１７０、ｐ．２５１７〜２５２２
【非特許文献１８３】Ｒｅｔｚｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、２０００年、４６６、ｐ．７０〜７４
【非特許文献１８４】Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００２年、１５９０、ｐ．１２３〜１３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性が存在する。特に、その活性化に関係する大多数の障害に現在利用可能である不適切な処置を考慮に入れると、特に、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ２、ＣＤＫ２およびＲＯＣＫの阻害剤として有用である化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが見出されている。特定の実施形態において、これらの化合物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫプロテインキナーゼのｐ阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００３７】
【化１３】
を有するか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、環ＡおよびＲ１は、以下に定義されるとおりである。
【００３８】
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置または予防するのに有用であり、これらの疾患、障害、状態としては、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗しょう症）、増殖性障害、感染性疾患、免疫仲介性疾患、神経変性障害もしくは神経性障害、またはウイルス疾患が挙げられるが、これらに限定されない。この組成物はまた、細胞死および細胞過形成を予防するための方法に有用であり、従って、脳卒中、心臓発作および器官低酸素症における再灌流／虚血を処置または予防するために使用され得る。この組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を予防するための方法に有用である。
【００３９】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新規のキナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（本発明の特定の実施態様の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４１】
【化１４】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００４２】
ある実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない。
【００４３】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａがテトラゾリルであるとき、環Ａは、その５位置でＬ−Ｒ２で置換されてテトラゾール−２−イルである。
【００４４】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４５】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００４６】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００４８】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００４９】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５１】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００５２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５３】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００５４】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００５５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。上でまたはアリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５６】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５７】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５８】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。アルキリデン鎖の飽和炭素上の適当な置換基は、脂肪族基について上で列挙したものから選択される。
【００５９】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００６０】
【化１５】
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００６１】
【化１６】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００６２】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００６３】
（３．代表的な化合物の説明）
１実施態様によれば、環Ａは、２個〜４個の窒素を有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６４】
他の実施態様によれば、環Ａは、１個または２個の窒素と１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかとを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６５】
他の実施態様によれば、環Ａは、１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６６】
他の実施態様によれば、環Ａは、以下の部分から選択される：
【００６７】
【化１７】
ここで、各環Ａ部分は、本明細書中にて上で定義したような、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６８】
本発明の他の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここで、環Ａは、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各環Ａ部分は、本明細書中にて上で定義したような、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６９】
ある実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａは、環Ａ−ｉであり、そして該化合物は、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００７０】
【化１８】
ここで、ＬおよびＲ２は、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上で定義したとおりである。
【００７１】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩの化合物を実質的に含む式Ｉの化合物を提供する。本明細書中で使用する「式ＩＩの化合物を実質的に含む」との語句は、該化合物が、少なくとも約４０％の式ＩＩの化合物を含有することを意味する。ある実施態様では、本発明は、約４０〜９５％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、約５０〜８０％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様では、本発明は、約６０〜７５％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本明細書中で使用する「約」との用語は、プラスマイナス１０％の逸脱を意味する。
【００７３】
本発明の他の実施態様によれば、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかのＬ部分は、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位は、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
【００７４】
ある実施態様では、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかのＬ部分は、必要に応じて置換した分枝Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
【００７５】
本発明の他の実施態様は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物に関し、ここで、Ｌは、原子価結合である。
【００７６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族である。このような基には、必要に応じて置換したイソプロピル、エチル、イソブチルおよびメチルが挙げられる。このＲ２脂肪族基に適当な置換基には、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮおよびＯＨが挙げられる。
【００７７】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、Ａｒであり、ここで、Ａｒは、必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または必要に応じて置換した９員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。ある実施態様では、該Ｒ基のＡｒ部分は、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルまたはナフチルである。このＲ２基のＡｒ部分上の適当な置換基には、ハロゲン、ＯＲ０、ハロＣ１〜４脂肪族、Ｒ０またはＮＨＳＯ２Ｒ０が挙げられる。このような基には、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＮＨＳＯ２Ｒ０が挙げられる。ＡｒがＯＲ０で置換されているとき、このような基には、さらに、Ｒ０がＣ１〜４脂肪族（これは、必要に応じて、５員〜６員の複素環で置換されており、この複素環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）であるものが挙げられる。このような環には、必要に応じて置換したピペラジニル、ピペリジン−１−イルおよびピペリジン−４−イルが挙げられる。
【００７８】
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１で示す。
【００７９】
（表１．式Ｉの代表的な化合物）
【００８０】
【化１９】
【００８１】
【化２０】
【００８２】
【化２１】
【００８３】
【化２２】
【００８４】
【化２３】
【００８５】
【化２４】
【００８６】
【化２５】
【００８７】
【化２６】
（４．一般合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法により、調製され得る。
【００８８】
（スキームＩ）
【００８９】
【化２７】
上記スキームＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でテトラゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｅｒｅｍｅｅｖ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，（１９９４），３０，６０８−６１１およびＴ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９６５），２，２５３−２５５で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。当業者であれば、中間体６および８から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２４が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。当業者であれば、また、カルボキシレート化合物８から化合物Ｉ−２４を調製するのに使用されるアシル化工程が種々の公知の方法により実行され得ることを認識するであろう。
【００９０】
（スキームＩＩ）
【００９１】
【化２８】
上記スキームＩＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でチアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，（１９３１），６１，５１およびＲｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９３），４２（４），７０８で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。当業者であれば、種々の公知方法により中間体１４から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２５が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。
【００９２】
（スキームＩＩＩ）
【００９３】
【化２９】
上記スキームＩＩＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でチエニル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。当業者であれば、種々の公知方法により中間体１７から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２６が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。
【００９４】
（スキームＩＶ）
【００９５】
【化３０】
上記スキームＩＶは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｔ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｌｃｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９６５），２，２５３−２５５で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。
【００９６】
（スキームＶ）
【００９７】
【化３１】
上記スキームＶは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。
【００９８】
（スキームＶＩ）
【００９９】
【化３２】
上記スキームＶＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾール−１−イル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｗ．Ｋ．Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），（１９６６），１５２２；Ｇ．Ｉ．Ｇｒｅｇｏｒｙら，，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｍｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（１９７３），４７−５１；Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｐｄｓ．，（１９９４），３０（４），４７５−４７７；およびＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｐｄｓ．（１９９２），２８（７），８０８−８１２で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。
【０１００】
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。
【０１０１】
（５．使用、処方物および投与）
本明細書中で記述した化合物および組成物は、一般に、１種またはそれ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有用である。キナーゼの構造、機能、および疾患または病徴におけるそれらの役割に関連したそれ以上の情報は、ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｗｅｂｓｉｔｅ（ｈｔｔｐ：／／ｋｉｎａｓｅｓ．ｓｄｓｃ．ｅｄｕ／ｈｔｍｌ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）で入手できる。
【０１０２】
本明細書中で記述した化合物および組成物により、また、本明細書で記述した方法に対して阻害されるキナーゼの例には、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫ、およびこれらのキナーゼの全ての亜型が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および組成物はまた、前述のキナーゼの１種またはそれ以上が関与している疾患および病徴を治療するのに特に適している。
【０１０３】
特定の１実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫの阻害剤であり、それゆえ、これらの化合物および組成物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫに関連した疾患または病徴を治療するかそれらの重症度を軽減するのに特に有用である。
【０１０４】
ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫの阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＲＯＣＫ、阻害剤／ＧＳＫ−３または阻害剤／ｐ７０Ｓ６ｋ錯体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競争実験を実行することにより決定され得、この場合、新しい阻害剤は、公知の放射性リガンドに結合したｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫでインキュベートされる。ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【０１０５】
他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。他の実施態様によれば、本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、プロテインキナーゼ（特に、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【０１０６】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１０７】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼを含有する試料と、該組成物なしでｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼを含有する等価試料との間のｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１０９】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。
【０１１０】
本明細書中で使用する「阻害的に活性な代謝物またはそれらの残留物」とは、代謝物またはそれらの残留物が、また、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１１２】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【０１１３】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【０１１４】
この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１１５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【０１１６】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１１８】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【０１１９】
局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【０１２１】
鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するには、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【０１２２】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０１２３】
単一剤形の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【０１２４】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存することもまた理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１２５】
１実施態様によれば、本発明は、生体試料において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２６】
他の実施態様によれば、本発明は、生体試料において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２７】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
生体試料でのｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３０】
他の実施態様によれば、本発明は、患者において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３１】
本明細書中で使用する「ｐ７０Ｓ６ｋが媒介する病気または疾患」とは、ｐ７０Ｓ６ｋが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ｐ７０Ｓ６ｋが媒介する病気または疾患」との用語はまた、ｐ７０Ｓ６ｋ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ｐ７０Ｓ６ｋが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖障害（例えば、癌および結節硬化症）を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
本明細書中で使用する「ＰＤＫ１が媒介する病気または疾患」とは、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＰＤＫ１が媒介する病気または疾患」との用語はまた、ＰＤＫ１阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖障害、および膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３３】
本明細書中で使用する「ＧＳＫ３が媒介する病気または疾患」とは、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウオポシー（ｔａｕｏｐｏｔｈｙ）、神経または神経変性疾患、脊髄損傷、緑内障、禿頭症または循環器病から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３４】
本明細書中で使用する「Ａｕｒｏｒａが媒介する病気または疾患」とは、Ａｕｒｏｒａ族プロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、Ａｕｒｏｒａが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、黒色腫、白血病、または以下から選択される癌から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関する：直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、ＣＮＳ、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、白血病および膀胱癌。
【０１３５】
本発明の他の局面は、患者における癌細胞の癌細胞の有糸分裂を中断させることに関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０１３６】
他の実施態様によれば、本発明は、患者における癌を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、該方法は、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２および／またはＡｕｒｏｒａ−３を本発明の化合物またはそれらの組成物で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂を中断させる工程を包含する。
【０１３７】
本明細書中で使用する「ＲＯＣＫが媒介する病気または疾患」とは、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＲＯＣＫが媒介する病気または疾患」との用語はまた、ＲＯＣＫ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。このような疾患には、高血圧症、アンギナ、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症障害、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発傷害、前立腺肥大症および内皮不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書中で使用する「ＣＤＫ２が媒介する病気または疾患」とは、ＣＤＫ２が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２キナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または病気を治療するのに有用である。このような疾患または病気には、ウイルス性感染、神経変性疾患、および胸腺細胞アポトーシス関連障害が挙げられる。このような疾患または病気には、また、細胞分裂周期（特に、Ｇ１段階からＳ段階までの進行）が調節できなくなることに起因する増殖障害が挙げられる。
【０１３９】
他の実施態様によれば、本発明は、癌を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、該方法は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物でＣＤＫ２を阻害することにより、癌細胞の転移またはそれらの増殖段階を阻止する工程を包含する。
【０１４０】
治療する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。
【０１４１】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
これらの追加薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、この化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一剤形の一部として投与され得、単一組成物中にて、本発明の化合物と共に混合され得る。もし、複数投薬レジメンの一部として投与するなら、２種の活性剤は、同時、順次、または互いに一定時間以内（通常、互いに５時間以内）に、投入され得る。
【０１４４】
担体物質と混ぜ合わされて単一剤形を生じ得る（上記追加治療薬を含有する組成物中での）この化合物と追加治療薬との両方の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の式Ｉの化合物が投与できるように、処方すべきである。
【０１４５】
追加治療薬を含有する組成物では、その追加治療薬と本発明の化合物とは、相乗的に作用し得る。従って、このような組成物中での追加治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単独療法で必要な量よりも少ない。このような組成物中では、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の追加治療薬が投与できる。
【０１４６】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４７】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療用具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適当な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、必要に応じて、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートにより、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施態様である。
【０１４８】
前述の方法の各々は、１種またはそれ以上のプロテインキナーゼの阻害、またはそれにより軽減される疾患の治療に関し、好ましくは、式Ｉの化合物、または上でおよび本明細書中で記述したようなそれらの任意の種類および下位分類を使って、実行される。
【０１４９】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１５０】
本明細書中で使用する「Ｒｔ」との用語は、特に明記しない限り、以下のＨＰＬＣ方法の１つを使用して化合物について得られ保持時間（分間）を意味する：
方法Ａ：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８ ５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ：
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：２．３９分間にわたって、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中で、０〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
【０１５１】
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ Ｂａｓｅ Ｐｒｏ Ｃ１８ ５ｕｍ、２×５０ｍｍ：
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：５．０分間にわたって、Ｈ２Ｏ（０．２％ギ酸）中で、１０〜９０％ＭｅＣＮ。
【０１５２】
方法Ｃ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）Ｌｕｎａカラム（３０×４．６ｍｍ）（これは、４０℃で維持した）
流速：２ｍＬ／分
勾配：０分、８０％Ｈ２Ｏ〜２０％ＭｅＣＮ、
２．５分、０％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ、
３．５分、０％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ
全ての化合物の番号は、表１（上記）の化合物番号に対応している。
【０１５３】
（実施例１）
【０１５４】
【化３３】
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−フラザン−３−カルボキサミジン：
マロンニトリル（３８．００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液に、その内部温度を氷浴で２５℃未満に保ちつつ、ＮａＮＯ２（８１．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、そして一晩にわたって室温まで温めた。１８時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８９．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その内部温度を氷浴で２０℃未満に保ちつつ、この溶液がｐＨ１０に達するまで、１０Ｎ ＮａＯＨの溶液を加えた。その黄色溶液を、室温で、１時間撹拌し、次いで、還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を、１／３の容量まで、または溶液から固形物が沈殿し始めるまで濃縮し、得られた懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。濾過により黄色固形物を除去し、そしてベージュ色固形物として集め、これを、最小量の水で洗浄して、クリーム色固形物として、表題化合物（２２．１ｇ、２７％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．４９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ １４４。
【０１５５】
（実施例２）
【０１５６】
【化３４】
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル：
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−フラザン−３−カルボキサミジン（１０．００ｇ、６９．９０ｍｍｏｌ）の酢酸４５ｍＬ懸濁液（これは、氷浴の助けを借りて冷却した）に、鉛丹Ｐｂ３Ｏ４（１５．３４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた橙色混合物を、室温で、０．５時間撹拌した。その後、その温度を６５℃まで上げ、そして撹拌を２時間継続した。得られたスラリーを外界温度まで冷却し、それから、この酢酸を真空除去した。得られた黄色固形物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）にかけると、クリーム色固形物として、表題化合物（２．１２ｇ、２８％）が得られた。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．６８分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）質量応答なし。
【０１５７】
（実施例３）
【０１５８】
【化３５】
４−アミノ−Ｎ−アミノ−フラザン−３−カルボキサミジン：
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ）を滴下した。この溶液を、外界温度で、３時間撹拌し、その後、白色固形物が沈殿した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色綿毛状固形物として、表題化合物（０．６０ｇ、９４％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ ０．１８分間、ｍ／ｚ（ＥＳ９）（Ｍ＋Ｈ）＋ １４３。
【０１５９】
（実施例４）
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン：
方法Ａ：
【０１６０】
【化３６】
４−アミノ−Ｎ−アミノ−フラザン−３−カルボキサミジン（０．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の２％ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）の溶液（これは、０℃まで冷却した）に、撹拌しつつ、亜硝酸ナトリウム（０．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。撹拌を、０℃で、２時間継続し、その後、白色固形物が沈殿し、そして濾過により除去した。水層を１／３の容量まで濃縮し、そして濃ＨＣｌで、ｐＨ１まで酸性化した。このテトラゾールを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出することにより単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物（０．３２ｇ、５０％）として、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミンを得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．５９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ １５４。
【０１６１】
方法Ｂ：
【０１６２】
【化３７】
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．２１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ジブチルスズオキシド（０．２２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＬＣ−ＭＳによりニトリルの完全な消費が認められるまで、１３０℃で、２０時間加熱した。この反応混合物を外界温度まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そして酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、有機部分を１０％炭酸水素ナトリウム溶液の別の部分で洗浄した。合わせた水性抽出物を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（０．１２２ｇ、８７％）として、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミンを得た。
【０１６３】
（実施例５）
【０１６４】
【化３８】
アニリンをアセチル化する一般的な方法：
アニリン（１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温で撹拌しつつ、トリエチルアミン（２．８０ｍｍｏｌ）および塩化ブロモアセチル（２．４０ｍｍｏｌ）を順次加えた。撹拌を３時間継続し、その後、この溶液を真空中で濃縮した。得られた油状物を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そして酢酸エチル（×２）に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色油状物として、必要なアミドを得た。
【０１６５】
（ａ）３−トリフルオロメチルアニリン；Ｒｔ＝１．３７分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２８２。
【０１６６】
（ｂ）２，４−ジメチルアニリン；Ｒｔ＝１．２４分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４２。
【０１６７】
（ｃ）α−アミノナフタレン；Ｒｔ＝１．２７分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６５。
【０１６８】
（実施例６）
【０１６９】
【化３９】
テトラゾールアルキル化の一般的な方法：
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＳ−カーボネート（０．３２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ／ｇ）、ブロモ−アセチル化アニリン（０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（触媒）を加えた。その反応物を、６０℃で、１８時間、またはこのテトラゾールの消費が完了するまで、加熱した。このＰＳ−カーボネートを濾過により除去し、そしてアセトニトリルのアリコート（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製した。
【０１７０】
（実施例７）
【０１７１】
【化４０】
対応する臭化物からアジドを形成する一般的な手順：
ブロモ−アセチル化アニリン（２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、６０℃まで加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃厚な油状物に濃縮した。
【０１７２】
（ａ）２−アジド−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；Ｒｔ＝１．３９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４５
（ｂ）２−アジド−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセトアミド；Ｒｔ＝１．２５分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２０５
（実施例８）
【０１７３】
【化４１】
１，５−置換テトラゾールをレギオ選択的に合成する一般的な方法：
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．２６９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ、１ｍＬ／ｍｍｏｌ）スラリーに、描写したアジド（１．９６ｍｍｏｌ）とトリフリト酸スカンジウム（０．２４１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを加えた。その反応物を、４日間にわたって（またはニトリルが消費されるまで）、１３０℃まで加熱した。この反応物を外界温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗アミドをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＰＳ−トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）で１８時間処理した。この樹脂を濾過により除去し、得られた１，５置換テトラゾールを真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製した。
【０１７４】
（ａ）２−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；（０．１３９ｇ、１１％）
（ｂ）２−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセトアミド；（０．０７３ｇ、１０％）
（実施例９）
【０１７５】
【化４２】
フェニルアセトンを臭素化する一般的な方法：
酢酸（３３重量％、０．９０ｇ）中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＢｒの混合物に、酢酸（０．８ｍＬ）に溶解した臭素（０．１１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、Ｎ２雰囲気下にて、撹拌した。１８時間撹拌した後、アセトン（１．７ｍＬ）を加え、室温で、さらに２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、選択的な臭素化した生成物（０．１１ｇ、４０％）を得た。
【０１７６】
（ａ）１−ブロモ−３−フェニル−プロパン−２−オン；（０．２９ｇ、１８％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０１７７】
（ｂ）１−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０−７．３７（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１０）
【０１７９】
【化４３】
１−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−２−オンおよび１−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−２−イル］−３−フェニル−プロパン−２−オン：
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＰＳ−ＣＯ３（０．４４ｇ）、触媒量のヨウ化カリウムに続いて、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フェニル−プロパン−２−オン（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２，５および１，５カップリング生成物の２：１混合物（８ｍｇ、５％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝１．３１分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２８６。
【０１８０】
（実施例１１）
【０１８１】
【化４４】
Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＤＭＡＰ（０．５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ無水酢酸（０．７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた、その黄色溶液を、室温で、一晩撹拌した。２４時間後、その反応混合物を氷に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ベージュ色固形物（０．６４ｇ、６８％）を得た。
【０１８２】
【化４５】
Ｎ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）懸濁液に、チオセミカルバジド（０．０４４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７まで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＣｌで洗浄した。ジエチルエーテルで倍散すると、ベージュ色固形物（０．０７０ｇ、５１％）として、表題化合物が得られた。
【０１８３】
【化４６】
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中でＮ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）−ベンゾトリアゾール（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１６０℃で１０分間マイクロ波照射することにより、加熱した。その褐色混合物を濃縮し、その生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０１ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ ４２８．９（Ｍ＋１）、ＬＣＭＳ保持時間 ３．９分間（方法Ｂ（下記））。
【０１８４】
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−６５）：
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｋ２ＣＯ３を加えた。室温で２４時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣに適用して、白色固形物として、Ｉ−６５（０．０２ｇ、５１％）を得た。
【０１８５】
（実施例１２）
【０１８６】
【化４７】
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸（７５．３ｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を、５時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（２×６００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、油状物（８２ｇ、定量収率）として、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを得た。
【０１８７】
【化４８】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル０．４０９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−プロパノール０．５０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．６４５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと加え、次いで、氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。回転乾燥で溶媒を除去し、その残渣を塩化メチレン２ｍＬに溶解し、そしてシリカゲルカラムに装填し、その生成物を８０％ヘキサンおよび２０％酢酸エチルで溶出した。３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、６２％）を得た。
【０１８８】
【化４９】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸：
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。その反応物を、６０℃で、２時間撹拌し、次いで、その溶液をｐＨ６．５に調節し、その生成物を酢酸エチルに抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）が現れた。
【０１８９】
【化５０】
（実施例１３）
【０１９０】
【化５１】
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン：
実施例１１（上記）で記述した方法と類似の方法により、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸およびＮ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから調製した、収量３０ｍｇ。
【０１９１】
（実施例１４）
【０１９２】
【化５２】
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−６９）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、その反応物を乾燥状態まで蒸発させた。分取ＨＰＬＣに従って、所望生成物である２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを単離した。収量：０．１４ｇ（８９％）。
【０１９３】
【化５３】
（実施例１５）
【０１９４】
【化５４】
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（８７ｇ、０．５２ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解した、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を加えた。その反応物を還流状態まで加熱した。２４時間後、さらに多くの１−ブロモ−３−クロロプロパン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに２４時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そして回転乾燥した。その生成物をシリカゲルの短カラム（６５０ｇ：直径１３５ｍｍのカラム）（これは、ヘキサン、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）に通すことにより精製して、油状物として、３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２０ｇ、９５％）を得た。
【０１９５】
【化５５】
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸：
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５３ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４５分間撹拌し、次いで、１Ｎ 塩酸（６０ｍＬ）を加えることにより、酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、そして乾燥した。３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（１１．７ｇ、９８％）。
【０１９６】
【化５６】
（実施例１６）
【０１９７】
【化５７】
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル酢酸：
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．９ｍＬ）の混合物を、６０℃で、一晩加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、透明ゲル（０．６ｇ、９４％）として、生成物を得た。
【０１９８】
（実施例１７）
２−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７０）：
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル酢酸を使用して、実施例１１と実質的に類似の方法により、化合物Ｉ−７０を調製した。収量：０．０３ｇ（３３％）。
【０１９９】
【化５８】
（実施例１８）
【０２００】
【化５９】
２−（３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７１）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．０３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）を、１２０℃で２×１０分間にわたってマイクロ波照射することにより、加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。収量：０．０３ｇ（３３％）。
【０２０１】
【化６０】
（実施例１９）
【０２０２】
【化６１】
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７２）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．０８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）を、１２０℃で１０分間、１５０℃で１０分間、そして１５０℃で３０分間にわたってマイクロ波照射することにより、加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。収量：０．０２ｇ（４３％）。
【０２０３】
【化６２】
（実施例２０）
【０２０４】
【化６３】
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、氷浴での冷却下にて、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を４時間還流し、次いで、濃縮した。その油状物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（０．１５ｇ、５０％）を得た。
【０２０５】
【化６４】
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（０．７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、他の等量の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加え、その反応物を、６０℃で、０．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして氷を加え、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物（１．０ｇ、８８％）を得た。
【０２０６】
【化６５】
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド第三級ブチル：
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチルＣ（０．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を、還流状態で、０．５時間加熱し、そして濃縮して、黄色油状物（０．９０ｇ、９５％）を得た。
【０２０７】
【化６６】
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル：
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド第三級ブチルＤ（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、臭化シアン（１．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を、還流状態で、１時間加熱し、濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（０．５５ｇ、５０）を得た。
【０２０８】
【化６７】
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｉ−７５）：
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１６０℃で１０分間にわたってマイクロ波照射することより、加熱した。その褐色混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、（０．０１ｇ、６３％）を得た。
【０２０９】
【化６８】
（実施例２１）
（３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸の調製）
３−アミノフェニル酢酸メチル：
３−アミノフェニル酢酸（１５．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして０℃まで冷却した。撹拌下にて、塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。透明橙色溶液を得、これを、４時間撹拌し、次いで、蒸発させた。その固形残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。褐色油状物（１４．１ｇ、８３％）として、３−アミノフェニル酢酸メチルを単離した。
【０２１０】
【化６９】
（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−酢酸メチル：
３−アミノフェニル酢酸メチル（２．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間、そして室温で、３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬに注いだ。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１００％）が現れた。
【０２１１】
【化７０】
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸：
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（２．９０ｇ、９２％）が得られた。
【０２１２】
【化７１】
（実施例２２）
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）アセトアミド（Ｉ−７７）：
２−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０３ｇ（４３％）。
【０２１３】
【化７２】
（実施例２３）
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７８）：
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０３ｇ（３８％）。
【０２１４】
【化７３】
（実施例２４）
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−７９）：
２−（３−メトキシフェニル）酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０２ｇ（３３％）。
【０２１５】
【化７４】
（実施例２５）
（２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２８）の調製）
【０２１６】
【化７５】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）酢酸：
２−（２−アミノエチルアミノ）酢酸（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬ中にて混ぜ合わせ、そしてマイクロ波にて、５分間にわたって、１００℃まで加熱した。溶媒を除去して、６３ｍｇの白色固形物を得た。
【０２１７】
【化７６】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）：
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）酢酸（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、この溶液に、３−トリフルオロメチルアニリン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１２％）として、表題化合物を得た。
【０２１８】
【化７７】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２８）：
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−アセトアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに溶解し、この溶液に、固形物として、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、マイクロ波にて、５分間にわたって、１２０℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮して、褐色残渣を得、これを、バイオテージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（２５Ｓ、２３〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０２１９】
【化７８】
（実施例２６）
（２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）の代替的な合成）
【０２２０】
【化７９】
２−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド：
３−トリフルオロメチルアニリン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、この溶液に、純粋液体として、塩化ブロモアセチルを加えた（発熱性）。１時間後、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、そして褐色油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡褐色油状物（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０２２１】
【化８０】
２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−メチルアミノ）−エチルカルバミン酸第三級ブチル：
２−アミノエチルカルバミン酸第三級ブチル（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、２−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトアミドを加え、その反応混合物を、室温で、６時間撹拌した。この反応混合物を油状物に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡＣ）で精製して、生成物（０．３７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０２２２】
【化８１】
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩：
２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸第三級ブチル（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸で処理し、次いで、油状物に濃縮して、このビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２２３】
【化８２】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）：
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩（０．４４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＨに溶解し、そしてマイクロ波で、６分間にわたって、１１０℃まで加熱した、その反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
【０２２４】
【化８３】
（実施例２７）
（４−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−４３）の調製）
【０２２５】
【化８４】
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
２−アミノ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、そして５滴の酢酸を加えた。その反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＦＩＡ ＭＨ＋ ２２７．８。
【０２２６】
【化８５】
４−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１−４３）：
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の合成は、ＤＭＦに溶解し、そしてＮａＨ（１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、暗赤色になった。ヨウ化イソブチル（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１２０℃まで加熱した。この反応混合物を油状物に濃縮し、これを、ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製して、生成物（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０２２７】
【化８６】
（実施例２８）
（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−６１）の調製）
【０２２８】
【化８７】
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１−フェニルエチルカルバミン酸第三級ブチル：
Ｂｏｃ−フェニルグリシナール（０．７４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で混ぜ合わせ、そして固形物として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、１０％クエン酸および酢酸エチルで希釈し、次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物に濃縮し、これを、シリカ上カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、泡状物（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
【０２２９】
【化８８】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−メトキシベンゼンアミン：
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１−フェニルエチルカルバミン酸第三級ブチル（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。１時間後、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９０％）として、この遊離アミンを得た。
【０２３０】
【化８９】
４−（４，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−メトキシベンゼンアミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、そして５滴の酢酸を加えた。その反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
【０２３１】
【化９０】
４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−６１）：
４−（４，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＤＱ（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦに溶解した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、シリカで濾過し、そして再度、同じ反応条件に一晩かけた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅカラムに吸収し、そして５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、白色泡状物（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０２３２】
【化９１】
（実施例２９）
【０２３３】
【化９２】
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物として、表題化合物を得た。ＭＳ １８４ Ｍ＋１。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に運んだ。
【０２３４】
（実施例３０）
【０２３５】
【化９３】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１−８０）：
ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、２０分間マイクロ波にかけた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。
【０２３６】
【化９４】
（実施例３１）
【０２３７】
【化９５】
４−（１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１−８１）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパノン（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で、２０分間マイクロ波にかけた。この粗混合物をＧｉｌｓｏｎで精製し、次いで、フラッシュピペットカラムで精製して、白色固形物（２．５ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２３８】
【化９６】
（実施例３２）
【０２３９】
【化９７】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｉ−８２）：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および２−クロロアクリロニトリル（０．１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で、３０分間マイクロ波にかけた。その粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（３５ｍｇ）として、ジヒドロイミダゾール中間体を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．０分間；Ｍ＋１ピークとして、ＭＳ ２３５。トルエン（０．５ｍＬ）中のこのジヒドロイミダゾール中間体（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で、一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、そしてジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（５ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２４０】
【化９８】
（実施例３３）
上記実施例１〜２４で記述した方法、スキームＩ〜ＶＩで図示した方法と実質的に類似の方法により、また、当業者に公知の方法により、本発明の他の化合物を調製した。これらの化合物の特徴付けデータは、以下の表２で要約し、これには、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲデータが含まれる。
【０２４１】
（表２．式Ｉの選択した化合物の特徴付けデータ）
【０２４２】
【化９９】
【０２４３】
【化１００】
（実施例３４）
（２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルイミダゾール誘導体を調製する一般的な手順）
【０２４４】
【化１０１】
ビス−アミン（２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液に、イミダート（２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、生成物（３２）を得た。
【０２４５】
手順Ａ：
このジヒドロイミダゾール誘導体（３２）（０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ２（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９５℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）で精製して、生成物（３３）を得た。
【０２４６】
手順Ｂ：
このジヒドロイミダゾール誘導体（０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ＤＤＱ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、生成物を得た。上記方法により調製された化合物には、以下が挙げられる：
【０２４７】
【化１０２】
（２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルイミダゾール誘導体を調製する一般的な手順）
【０２４８】
【化１０３】
イミダート（０．３５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アミノケトン（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物（３５）を得た。上記方法に従って調製された化合物には、以下が挙げられる：
【０２４９】
【化１０４】
（実施例３５ ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＣＤＫ−２を阻害する能力について、以下の様式で、スクリーニングする。
【０２５０】
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素、１００ｍＭ ＡＴＰおよび１００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加する。生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートする。
【０２５１】
この反応を、１０μｌのＣＤＫ−２／サイクリンＡストック溶液を添加することによって開始し、アッセイ中２５ｎＭの最終濃度を生じる。反応の速度は、Ｂｉｏｒａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることによって得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として速度データから決定される。
【０２５２】
（実施例３６ ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
化合物を、放射性のリン酸塩取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ＰＤＫ−１を阻害する能力について、スクリーニングする。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴの混合物中でアッセイを実施する。このアッセイにおける最終基質濃度は、４０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）である。３０℃で、約２７．５ｎＣｉ／μｌの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）の存在下で、２５ｎＭ ＰＤＫ−１でアッセイを行なう。ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する０．５ｍＭ ＤＭＳＯストックを１μｌ添加する（最終化合物濃度２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを、３０℃で、約１０分間プレインキュベートし、４μｌのＡＴＰを添加することによって反応を開始する（最終濃度４０μＭ）。
【０２５３】
１０分後、１００μｌの１００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０の添加によって、１０分後反応を停止する。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μｌの１００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理し、その後、反応混合物（１００μｌ）を添加する。少なくとも５分間浸漬するために、洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前にスポットを放置する。乾燥後、２０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーション混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）する。試験化合物を含まず、アッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準ウェルに対して５０％より大きい阻害を示す本発明の化合物を、ＩＣ５０値を決定するために滴定する。
【０２５４】
（実施例３７ ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害アッセイ）
化合物を、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの放射性のリン酸塩取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する能力について、スクリーニングした。８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、０．２ｍＭ ＥＤＴＡの混合物中でアッセイを行なった。このアッセイ中の最終基質濃度は、１５μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭ ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）であった。３０℃で、ｐ７０Ｓ６Ｋ（５〜１０ｍＵ、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（特異的活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）の存在下で、アッセイを実施した。ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する４０μＭまたは８μＭのＤＭＳＯストックを２連で添加した（それぞれ、最終化合物濃度２μＭまたは０．４μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを３０℃で約１０分間プレインキュベートし、４μｌのＡＴＰ（最終濃度１５μＭ）の添加によって反応を開始した。
【０２５５】
１０分後、５μｌの３％リン酸溶液を添加することによって、反応を停止した。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μｌの１００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理し、その後、反応混合物（２０μｌ）を添加した。少なくとも５分間浸漬するために、洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前にスポットを放置した。乾燥後、２０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーション混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）した。
【０２５６】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性と、試験化合物を含まないアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準ウェルとを比較することにより、２μＭおよび０．４μＭでの本発明の化合物の阻害％を計算した。標準ウェルに対して高い阻害を示す本発明の化合物を、ＩＣ５０値を決定するために滴定した。
【０２５７】
本発明の化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害剤であることが見出された。
【０２５８】
（実施例３８ ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、１９９８、７、２２４９）を使用して、ＲＯＣＫを阻害する能力についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で反応を実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１３μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。３０℃で、２００ｎＭ ＲＯＣＫで、アッセイを行なった。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、４００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素であった。
【０２５９】
ＲＯＣＫ、ＤＴＴを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の目的の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を３８４ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストックを１μｌ添加した（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間プレインキュベートし、１０μｌの酵素を添加することによって反応を開始した（最終濃度１００ｎＭ）。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたってＢｉｏＲａｄ、Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、反応の速度を得た。
【０２６０】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害剤であることが見出された。
【０２６１】
（実施例３９ ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準共役酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ １〜４２０）活性を阻害する能力についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で反応を実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。３０℃で、２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで、反応を行なった。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素であった。
【０２６２】
ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。本発明の試験化合物を０．００２μＭ〜３０μＭの最終濃度で５μｌ含むアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレート中で３０℃で１０分間インキュベートした。代表的に、分けたプレート中で、本発明の試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈を調製する（１０ｍＭの化合物ストックから）ことにより、１２点の滴定を行なった。２０μｌのＡＴＰを添加することにより（最終濃度２０μＭ）、この反応を開始した。３０℃で、１０分間にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、反応の速度を得た。阻害剤濃度の関数としての速度データからＫｉ値を決定した。
【０２６３】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３を阻害することが見出された。
【０２６４】
（実施例４０ Ａｕｒｏｒａ２阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、Ａｕｒｏｒａ２を阻害する能力について、以下の様式でスクリーニングする。
【０２６５】
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素、４０ｍＭ ＡＴＰおよび８００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加する。生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートする。この反応を１０μｌのＡｕｒｏｒａ２ストック溶液の添加によって開始し、アッセイ中７０ｎＭの最終濃度を生じる。反応の速度は、Ｂｉｏｒａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることによって得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として速度データから決定される。
【０２６６】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示した特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新たな治療剤の検索は、酵素の構造および疾患と関連する他の生体分子のよりよい理解により、近年非常に助けられてきた。広範な研究の主題であった酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナルトランスダクションプロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通する祖先遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、このキナーゼがリン酸化する（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質など）基質によってファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般に対応する配列モチーフが、同定された（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関与する、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質アクセプターへのホスホリル転移をもたらすことによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御し得る分子のオン／オフのスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して最終的に誘発される。このような刺激の例としては、環境的ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の制御に関する１以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００５】
多くの疾患が、上記のように、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見いだすために医化学において実質的な取り組みがなされてきた。
【０００６】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、その基質をセリン残基およびスレオニン残基でリン酸化し、種々の周知のシグナル伝達プロセスに関与し、これらのシグナル伝達プロセスとしては、サイクリックＡＭＰシグナル伝達、インスリンに対する応答、アポトーシス防御、ジアシルグリセロールシグナル伝達およびタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献７）。このサブファミリーは、ＲＯＣＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、ＰＲＫ２、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＤＫを含む。
【０００７】
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわけＰＫＢおよびＭＳＫからなるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化およびその後の活性化を触媒し、このことは、タンパク質合成組織の構成要素をコードするｍＲＮＡの翻訳上方制御に関係している。
【０００８】
これらのｍＲＮＡは、その５’転写開始部位にオリゴピリミジン区域を含み、５’ＴＯＰと呼ばれ、転写レベルにおける調節に不可欠であることが示されている（非特許文献８）。ｐ７０ Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主に、ＰＩ３Ｋ経路を介して刺激される（非特許文献９）。この経路は、ｍＴＯＲの調節下であり得るが、これは、ラパマイシンが、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用し、特に、リボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳の下方制御の結果としてタンパク質合成を遮断するからである（非特許文献１０）。
【０００９】
インビトロ ＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５２のリン酸化を触媒し、このリン酸化は、ｐ７０活性に不可欠である（非特許文献１１）。ラパマイシンの使用ならびにキイロショウジョウバエ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究は、細胞増殖（ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）シグナル伝達および細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）シグナル伝達の両方においてｐ７０が中心的な役割を果たすことを証明した。
【００１０】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多数のキナーゼの活性の調節に重要な役割を果たしている（非特許文献１２）。これらとしては、プロテインキナーゼＢのアイソフォーム（ＰＫＢ、またＡＫＴとしても知られる）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（非特許文献１３）およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（非特許文献１４）が挙げられる。ＰＤＫ１に仲介されるシグナル伝達は、インスリンおよび成長因子に応答して、そして、細胞の細胞外マトリックスに対する付着の結果として（インテグリンシグナル伝達）活性化される。一旦活性化されると、これらの酵素は、細胞の生存、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）およびグルコース調節のようなプロセスの制御に重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多数の多様な細胞事象を媒介する（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＰＤＫ１は、５５６個のアミノ酸タンパク質であり、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有し、その活性化ループでこれらのキナーゼをリン酸化することによりその基質を活性化する（非特許文献１７）。前立腺癌およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、多くの別個の遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮ変異または特定の重要な調節タンパク質の過剰発現）から生じるＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を増加させた（非特許文献１８、非特許文献１９）。癌を処置するための潜在的な機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮネガティブのヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）の、ＰＤＫ１に関するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたトランスフェクションによって実証された。ＰＤＫ１タンパク質レベルにおける生じた減少は、細胞増殖および細胞生存の減少を引き起こす（非特許文献２０）。結果的に、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位阻害剤の設計は、とりわけ他の処置に、癌化学療法のための魅力的な標的を提供する。
【００１１】
種々の範囲の癌細胞遺伝子型は、細胞生理学における以下の６個の不可欠な変化の発現に帰する：増殖シグナル伝達における自己充足（ｓｅｌｆ−ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、アポトーシスの回避、増殖阻害シグナル伝達に対する非感受性、無限の複製能力、持続性の新脈管形成および転移につながる組織侵襲（非特許文献２１）。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重大な伝達物質であって、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および生存を含む多数の細胞機能を調節する。結果的に、この経路の阻害は、癌の進行を規定する６個の必要条件の内の４個以上に影響を及ぼし得る。そういうものとして、ＰＤＫ１阻害剤は、非常に広範な範囲のヒト癌の増殖に影響を有すると予測されている。
【００１２】
特に、ＰＩ３Ｋ経路の活性のレベルの増加は、多数のヒト癌の発達、攻撃的な治療抵抗性の状態（化学療法に対する耐性の獲得）への進行および不十分な予後と関連している。この活性の増加は、一連の重要な事象に帰し、これらの事象としては、ネガティブな経路の調節因子（例えば、ホスファターゼ ＰＴＥＮ）の活性の低下、ポジティブな経路の調節因子の活性化変異および経路自体の構成要素の過剰発現（例えば、ＰＫＢ、例としては以下：脳（神経膠腫）、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が挙げられる）が挙げられる（非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７）。
【００１３】
さらに、遺伝子ノックアウト研究、遺伝子ノックダウン研究、ドミナントネガティブ研究および経路の低分子阻害剤は、インビトロにおける多数の癌表現型を取り消すこと（例えば、増殖の遮断、生存度の低減および一連の細胞株における公知の化学療法剤に対する癌細胞への感受性付与）が実証（いくつかの研究は、インビボで類似した効果を実証した）されていて、これらの癌としては、以下の癌が示される：膵臓（非特許文献２８、非特許文献２９）、肺（非特許文献３０、非特許文献２９）、卵巣（非特許文献３１、非特許文献２９）、乳房（非特許文献３２）、結腸（非特許文献２９、非特許文献３３）、頚部（非特許文献２９）、前立腺（非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６）および脳（多形グリア芽腫）（非特許文献３７）。
【００１４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ別個の遺伝子によってコードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームから構成される（非特許文献３８、非特許文献３９）。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、躁鬱病などのＣＮＳ障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大を含む種々の疾患に関係している（特許文献１、特許文献２および非特許文献４０）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用によって引き起こされるか、またはそのような異常な作用を生じる。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、その活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質τ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アクシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの種々のタンパク質標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発生の多数の局面でＧＳＫ−３に関係する。
【００１５】
２型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘導性のシグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成をもたらす。この経路の間、ＧＳＫ−３は、インスリン誘導性シグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化およびグリコーゲンシンターゼの非活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成の増加およびグルコース取り込みの増加をもたらす（非特許文献４１、非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４）。しかし、インスリン応答が損なわれた糖尿病患者において、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にもかかわらず、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、増加しない。このことは、グルコースの異常に高い血中レベルにつながり、この血中レベルは、最終的には心臓血管疾患、腎不全および失明を生じる急性かつ長期の効果を伴う。このような患者において、正常なインスリン誘導性のＧＳＫ−３の阻害は、生じない。２型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることも報告されている（特許文献２）。従って、ＧＳＫ−３の治療阻害剤は、インスリンに対する応答を損なった糖尿病患者を処置するために有用であると考えられる。
【００１６】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病とも関係している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチド、および細胞内の神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過リン酸化τタンパク質（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ）を含み、タウは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデルにおいて、これらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞のタウの過リン酸化を防ぐことが示されている（非特許文献４５、非特許文献４６）。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経細線維もつれの生成およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【００１７】
アポトーシスは、虚血性脳損傷の病態生理学に関係している（非特許文献４７、非特許文献４８、非特許文献４９、非特許文献５０、非特許文献５１、非特許文献５２）。最近の刊行物は、ＧＳＫ−３βの活性化がアポトーシス機構に関与し得ることを示唆している（非特許文献５３、非特許文献５４）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によって誘導された虚血性脳卒中のラットモデルにおける研究は、虚血の後のＧＳＫ−３β発現が増加することを示した（非特許文献５５、非特許文献５６）。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、ラットにおける永久的な中大脳動脈閉塞（ＭＣＯ）後の虚血性脳損傷を減少させた（非特許文献５７、非特許文献５８）。実際、ラットの虚血モデルにおいて示されたＦＧＦの神経保護効果は、ＧＳＫ−３βのＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ依存性不活性化によって媒介され得る（非特許文献５９）。従って、大脳虚血性事象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性脳損傷を改善させ得る。
【００１８】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病患者で報告されていて、また神経細胞死の増加に関連する他の疾患と関連している（非特許文献６０、非特許文献６１、非特許文献６２）。
【００１９】
セリン／スレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞増殖に不可欠である（非特許文献６３、非特許文献６４、非特許文献６５、非特許文献６６）。従ってＡｕｒｏｒａキナーゼファミリーの阻害剤は、全ての型の腫瘍の増殖をブロックする潜在能力を有している。
【００２０】
３つの公知の哺乳動物ファミリーメンバーであるＡｕｒｏｒａＡ（「１」）、Ｂ（「２」）およびＣ（「３」）は、染色体分離、紡錘体の機能および細胞質分裂を担うタンパク質と高度に相同である。Ａｕｒｏｒａの発現は、休止細胞では低いかまたは検出不可能であり、周期中の細胞のＧ２期および有糸分裂期の間は発現および活性が最高になる。哺乳動物細胞では、Ａｕｒｏｒａに対して提唱されている基質としては、ヒストンＨ３、染色体凝縮に関連するタンパク質、およびＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ２（これらは全て細胞分裂に必要である）が挙げられる。
【００２１】
１９９７年の発見以来、哺乳動物Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成と密接に関連付けられてきた。このことについての最も説得力のある証拠は、ＡｕｒｏｒａＡの過剰発現が、げっ歯類の線維芽細胞を形質転換することである（非特許文献６７）。このキナーゼのレベルの向上した細胞は、複数の中心体および多極性の紡錘体を含み、迅速に異数体になる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの腫瘍形成活性は、このような遺伝的不安定性の生成と関連しているようである。実際、乳房の腫瘍および胃の腫瘍におけるＡｕｒｏｒａＡ遺伝子座の増幅と染色体不安定性との間の相関関係が観察されている（非特許文献６８、非特許文献６９）。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、広範なヒト腫瘍で過剰発現すると報告されている。ＡｕｒｏｒａＡの発現の上昇は、５０％を超える結腸直腸腫瘍（非特許文献７０、非特許文献７１）、卵巣腫瘍（非特許文献７２）および胃腫瘍（非特許文献７３）、ならびに９４％の乳房の侵襲性管腺癌（非特許文献７４）で検出された。高レベルのＡｕｒｏｒａＡが、腎臓、子宮頸部、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓および前立腺の腫瘍細胞株でもまた報告されている（非特許文献７５、非特許文献７６、非特許文献７７、非特許文献７８）。ＡｕｒｏｒａＡの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、そしてＡｕｒｏｒａＡの増幅は、異数性および攻撃性の臨床挙動と関連している（非特許文献７９）。さらに、ＡｕｒｏｒａＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌を有する患者の不十分な予後と関連する（非特許文献８０）。ＡｕｒｏｒａＢは、複数のヒト腫瘍細胞株（白血病細胞を含む）中で高く発現する（非特許文献８１）。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌におけるデュークス段階の関数として増加する（非特許文献８２）。ＡｕｒｏｒａＣは、通常生殖細胞にのみ見出されるが、また高い割合の原発性結腸直腸癌および種々の腫瘍細胞株（子宮頸部腺癌細胞および乳癌細胞を含む）で過剰発現している（非特許文献８３、非特許文献８４）。
【００２２】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づいて、その活性の阻害は、有糸分裂を中断させ、細胞周期の停止を引き起こす。従って、インビボでは、Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、腫瘍増殖を示し、回帰を誘導する。
【００２３】
全てのＡｕｒｏｒａファミリーメンバーのレベルの上昇は、広範な腫瘍細胞株において観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍において過剰発現され、そして、このことは、哺乳動物の腫瘍における染色体の不安定性と関連していると報告されている（非特許文献８５）。
【００２４】
Ａｕｒｏｒａ２は、複数のヒト腫瘍細胞株において高く発現し、そのレベルは、原発性結腸直腸癌におけるデュークス段階の関数として増加する（非特許文献８６）。Ａｕｒｏｒａ２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離の制御に役目を果たす。細胞周期の誤った調節は、細胞増殖および他の異常を生じ得る。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒｏｒａ２タンパク質は、過剰発現している（非特許文献８７、非特許文献８８、非特許文献８９）。Ａｕｒｏｒａ２は、形質転換した細胞の大部分で過剰発現している。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺、結腸、腎臓、黒色腫および乳房の腫瘍に由来する細胞株の９６％で高レベルのＡｕｒｏｒａ２を見出した（非特許文献９０）。二つの広範な研究は、結腸直腸腫瘍の５４％（非特許文献９０）および６８％（非特許文献９１）ならびに乳房の侵襲性管腺癌の９４％（非特許文献９２）においてＡｕｒｏｒａ２の上昇を示す。
【００２５】
Ａｕｒｏｒａ１発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、胃の腫瘍および白血病に由来する細胞株において上昇する（非特許文献９３）。
【００２６】
高レベルのＡｕｒｏｒａ３は、いくつかの腫瘍細胞株中で検出されているが、正常な組織では、精巣に限定されている（非特許文献９４）。高い割合（約５０％）の結腸直腸癌におけるＡｕｒｏｒａ３の過剰発現がまた、立証されている（非特許文献９５）。それとは対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、大部分の正常な組織では低いレベルで発現しているが、例外は、高い割合の分裂細胞を有する組織（例えば、胸腺および精巣）である（非特許文献９６）。
【００２７】
増殖性障害においてＡｕｒｏｒａキナーゼが果たす役割のさらなる総説については、非特許文献９７、非特許文献９８、非特許文献９９、非特許文献１００および非特許文献１０１を参照のこと。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、βシートリッチのアミノ末端小葉、および大部分はαヘリカルであるより大きなカルボキシ末端小葉からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１のサブドメインを示し、分子量は、３３〜４４ｋＤの範囲内である。このキナーゼのファミリーは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むが、十分に活性になるために、ＣＤＫ２のＴｈｒ１６０に対応する残基でリン酸化を必要とする（非特許文献１０２）。
【００２８】
各ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３およびサイクリンＥ）ならびに触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）から形成される。それぞれ異なったキナーゼ／サイクリンの対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として知られる細胞周期の異なった特異的な期を調節するように機能する（非特許文献１０３、非特許文献１０４）。
【００２９】
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関与している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な脱調節（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）の結果であり、ＣＤＫは、この周期の種々の期の調節において決定的な役割を果たしている。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般に、多数のヒト癌（乳癌、結腸癌、肝細胞癌および神経膠腫）と関係している（非特許文献１０５）。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期までの進行に重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥの阻害剤またはそれらに関連するＣＤＫは、癌治療の有用な標的である（非特許文献１０６）。
【００３０】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞発生に役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（非特許文献１０７）。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応答した胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、このアポトーシスを遮断し、胸腺細胞の保護を生じる。
【００３１】
細胞周期およびアポトーシスの調節に加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接的に関係している。多くのウイルスは、その複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫ阻害剤がウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘‐帯状疱疹ウイルスが挙げられる（非特許文献１０８）。
【００３２】
ＣＤＫの阻害はまた、例えば、アルツハイマー病などの神経変性障害の処置に有用である。アルツハイマー病と関連する対になったらせん状のフィラメント（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるτタンパク質の過リン酸化により引き起こされる（非特許文献１０８）。
【００３３】
目的の１つのキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ結合コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ関連小ＧＴＰａｓｅＲｈｏのエフェクターであると考えられている。ＲＯＣＫファミリーは、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（非特許文献１０９）およびＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（非特許文献１１０、非特許文献１１１、非特許文献１１２）、プロテインキナーゼＰＫＮ（非特許文献１１３、非特許文献１１４）、ならびにｃｉｔｒｏｎおよびｃｉｔｒｏｎキナーゼ（非特許文献１１５、非特許文献１１６）を含む。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、Ｒｈｏに誘導されたアクチンストレスファイバーの形成および焦点接着を含む種々の機能（非特許文献１１７、非特許文献１１８、非特許文献１１９）、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション（非特許文献１２０）、血小板活性化（非特許文献１２１）、種々の刺激による平滑筋の収縮（非特許文献１２２）、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導性応答（非特許文献１２３）、心筋細胞の肥大（非特許文献１２４）、気管支平滑筋の収縮（非特許文献１２５）、平滑筋収縮および非筋細胞の細胞骨格再構築（非特許文献１２６）、体積調節アニオンチャネルの活性化（非特許文献１２７）、神経突起収縮（非特許文献１２８）、好中球走化性（非特許文献１２９）、創傷治癒（非特許文献１３０）、腫瘍侵襲（非特許文献１３１）および細胞形質転換（非特許文献１３２）に関係していることが示されている。
【００３４】
より詳細には、ＲＯＣＫは、高血圧（非特許文献１３３、非特許文献１３４、非特許文献１３５、非特許文献１３６）、大脳血管痙攣（非特許文献１３７、非特許文献１３８、非特許文献１３９）、冠状血管痙攣（非特許文献１４０、非特許文献１４１、非特許文献１４２、非特許文献１４３、非特許文献１４４、非特許文献１４５）、気管支喘息（非特許文献１４６、非特許文献１４７、非特許文献１４８、非特許文献１４９）、早産（非特許文献１５０、非特許文献１５１、非特許文献１５２）、勃起機能不全（非特許文献１５３、非特許文献１５４）、緑内障（非特許文献１５５、非特許文献１５６）、血管平滑筋細胞増殖（非特許文献１５７、非特許文献１５８、非特許文献１５９、非特許文献１６０、非特許文献１６１）、心筋肥大（非特許文献１６２、非特許文献１６３、非特許文献１６４、非特許文献１６５）、悪性水癌（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）（非特許文献１６６、非特許文献１６７、非特許文献１６８）、虚血／再灌流誘導障害（非特許文献１６９、非特許文献１７０）、内皮機能障害（非特許文献１７１、非特許文献１７２、非特許文献１７３）、クローン病および大腸炎（非特許文献１７４）、神経突起の成長（非特許文献１７５）、レーノー病（非特許文献１７６）、アンギナ（非特許文献１７７、非特許文献１７８、非特許文献１７９、非特許文献１８０）、アルツハイマー病（非特許文献１８１）、良性前立腺増殖症（非特許文献１８２）およびアテローム性動脈硬化症（非特許文献１８３、非特許文献１８４）を含む種々の疾患および障害に関係している。従って、ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関係している障害の処置のための治療因子として有用である。
【特許文献１】ＷＯ ９９／６５８９７ 明細書
【特許文献２】ＷＯ ００／３８６７５ 明細書
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ、ＩおよびＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５年
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５年，９，ｐ．５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１年、２５３、ｐ．４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ １９９２年、７０、ｐ．４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ １９９３年、７３、ｐ．５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４年、１３、ｐ．２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ５２１
【非特許文献８】Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、６５、ｐ．１０１−１８６
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【非特許文献１０】Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９２年、３５８、ｐ．７０−７３
【非特許文献１１】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、８、ｐ．６９−８１
【非特許文献１２】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ ２００１年、２９、ｐ．１
【非特許文献１３】Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、２６、ｐ．１１５
【非特許文献１４】Ｆｏｅｄｉｎ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．２０００年、１９、ｐ．２９２４〜２９３４
【非特許文献１５】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００１年、１１４、ｐ．２９０３〜２９１０
【非特許文献１６】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．２００２年、２１、ｐ．３７２８−３７３８
【非特許文献１７】Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ９３〜Ｒ９６
【非特許文献１８】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２年、６、ｐ．１０３〜１１３
【非特許文献１９】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献２０】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、１０、ｐ．１４３９〜１４４２
【非特許文献２１】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ ２０００年、１００、ｐ．５７〜７０
【非特許文献２２】Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９７年、５７、ｐ．５２２１〜５２２５
【非特許文献２３】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献２４】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６年、９３、ｐ．３６３６〜３６４１
【非特許文献２５】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５年、６４、ｐ．２８０
【非特許文献２６】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２年、６、ｐ．１０３〜１１３
【非特許文献２７】Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１年、１５９、ｐ．４３１
【非特許文献２８】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６年、９３、ｐ．３６３６〜３６４１
【非特許文献２９】Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、３、ｐ．２７８
【非特許文献３０】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１年、６１、ｐ．３９８６〜３９９７
【非特許文献３１】Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、６０、ｐ．５９８８〜５９９４
【非特許文献３２】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２年、１、ｐ．７０７
【非特許文献３３】Ａｌｉｃｏ，Ｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２年、２７７、ｐ．２７６１３〜２７６２１
【非特許文献３４】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００１年、１４２、ｐ．４７９５
【非特許文献３５】Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年、２７６、ｐ．３８３６１〜３８３６９
【非特許文献３６】Ｃｈｅｎ，Ｘら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１年、２０、ｐ．６０７３〜６０８３
【非特許文献３７】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００年、１０、ｐ．１４３９〜１４４２
【非特許文献３８】Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、７、ｐ．７９３〜８０３
【非特許文献３９】ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．、２０００年、１０、ｐ．５０８〜５１４
【非特許文献４０】Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００年、１５１、ｐ．１１７
【非特許文献４１】Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、１９９６年、９３、ｐ．８４５５〜９
【非特許文献４２】Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９４年、３０３、ｐ．２１〜２６
【非特許文献４３】Ｃｏｈｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３年、２１、ｐ．５５５〜５６７
【非特許文献４４】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、１９９４年、２９９、ｐ．１２３〜１２８
【非特許文献４５】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４年、４、ｐ．１０７７〜８６
【非特許文献４６】Ｂｒｏｗｎｌｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９７年、８、ｐ．３２５１〜５５
【非特許文献４７】Ｌｉら、１９９７年
【非特許文献４８】Ｃｈｏｉら、１９９６年
【非特許文献４９】Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら、１９９８年
【非特許文献５０】ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ、２００１年
【非特許文献５１】Ｍｕｌｐｈｙら、１９９９年
【非特許文献５２】Ｎｉｃｏｔｅｒａら、１９９９年
【非特許文献５３】ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ、２００２年
【非特許文献５４】Ｃｕｌｂｅｒｔら、２００１年
【非特許文献５５】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、２０００年、８５９、ｐ．３８１〜５
【非特許文献５６】Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ、２００１年、２３、ｐ．５８８〜９２
【非特許文献５７】Ｆｉｓｈｅｒら、１９９５年
【非特許文献５８】Ｓｏｎｇら、２００２年
【非特許文献５９】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、２００２年
【非特許文献６０】Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９５、６９８〜７０２
【非特許文献６１】Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、１９９３年、９０、ｐ．７７８９〜９３
【非特許文献６２】Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ、１９９７年、５６、ｐ．７０〜７８
【非特許文献６３】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．、Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓａｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、９、ｐ．４５４〜４５９
【非特許文献６４】Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、１１２、ｐ．３５９１〜３６０１
【非特許文献６５】Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献６６】Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．、Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年、１１、ｐ．４９〜５４
【非特許文献６７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献６８】Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ、Ｉｗａｏ，Ｋ．、Ｅｇａｗａ，Ｃ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ．
【非特許文献６９】Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら、Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年、８４、ｐ．８１４〜８３１
【非特許文献７０】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｓｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献７１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献７２】Ｇｒｉｓｔｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３年、９、ｐ．１４２０〜１４２６
【非特許文献７３】Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら、Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年、８４、ｐ．８２４〜８３１
【非特許文献７４】Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＡＩＫ１ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、１９９９年、５９、ｐ．２０４１〜２０４４
【非特許文献７５】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献７６】Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌ１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献７７】Ｚｈｏｕら、Ｔｕｍｏｕｒ ａｍｐｌｉｆｉｅｃ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９８年、２０：ｐ．１８９〜１９３
【非特許文献７８】Ｌｉら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３年、９（３）：ｐ．９９１〜７
【非特許文献７９】Ｓｅｎ Ｓ．ら、Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２００２年、９４（１７）：ｐ．１３２０〜９
【非特許文献８０】Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １９９５年、１４７、ｐ．９０５〜９１１
【非特許文献８１】Ｋａｔａｙａｍａら、Ｈｕｍａｎ ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｄｏｍｉｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅ ２４４：ｐ．１〜７
【非特許文献８２】Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １９９９年、９１、ｐ．１１６０〜１１６２
【非特許文献８３】Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ、Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献８４】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献８５】Ｍｉｙｏｓｈｉら、２００１年、９２、ｐ．３７０〜３７３
【非特許文献８６】Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １９９９年、９１、ｐ．１１６０〜１１６２
【非特許文献８７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献８８】Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９８年、１４３、ｐ．１６３５〜１６４６
【非特許文献８９】Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２、ｐ．１３７６６〜１３７７１
【非特許文献９０】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献９１】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、２０００年、Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献９２】Ｔａｎａｋａら、１９９９年、５９、ｐ．２０４１〜２０４４
【非特許文献９３】Ｔａｔｓｕｋａら、１９９８年、５８、ｐ．４８１１〜４８１６
【非特許文献９４】Ｋｉｍｕｒａら、１９９９年、２７４、ｐ．７３３４〜７３４０
【非特許文献９５】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００年、９１、ｐ．１００７〜１０１４
【非特許文献９６】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８年、１７、ｐ．３０５２〜３０６５
【非特許文献９７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．、Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、９、ｐ．４５４〜４５９
【非特許文献９８】Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｇｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９年、１１２、ｐ．３５９１〜３６０１
【非特許文献９９】Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．、Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｒ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献１００】Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．、Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年、１１、ｐ．４９〜５４
【非特許文献１０１】Ｄｕｔｅｒｔｒｅ，Ｓ．、Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｓ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．、Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２年、２１、ｐ．６１７５〜６１８３
【非特許文献１０２】Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００年、３、ｐ．８３〜８８
【非特許文献１０３】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００１年、２、ｐ．２１〜３２
【非特許文献１０４】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００年、３２、ｐ．２８３〜３０５
【非特許文献１０５】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００年、３２、ｐ．２８３〜３０５
【非特許文献１０６】Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０００年、６、ｐ．１９２〜２１２
【非特許文献１０７】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００年、ｐ．７０９〜７１３
【非特許文献１０８】Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００年、３、ｐ．８３〜８８
【非特許文献１０９】Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６年、１５、ｐ．１８８５〜１８９３
【非特許文献１１０】Ｌｅｕｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、２７０、ｐ．２９０５１〜２９０５４
【非特許文献１１１】Ｍａｔｓｕｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６年、１５、ｐ．２２０８〜２２１６
【非特許文献１１２】Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６年、３９２、ｐ．１８９〜１９３
【非特許文献１１３】Ａｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６年、２７１、ｐ．６４８〜６５０
【非特許文献１１４】Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６年、２７１、ｐ．６４５〜６４８
【非特許文献１１５】Ｍａｄａｕｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９４、ｐ．４９１〜４９４
【非特許文献１１６】Ｍａｄａｕｌｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５年、３７７、ｐ．２４３〜２４８
【非特許文献１１７】Ｌｅｕｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６年、１６、ｐ．５３１３〜５３２７
【非特許文献１１８】Ａｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、２７５、ｐ．１３０８〜１３１１
【非特許文献１１９】Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７年、４０４、ｐ．１１８〜１２４
【非特許文献１２０】Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、２７３、ｐ．２４５〜２４８
【非特許文献１２１】Ｋｌａｇｅｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、１４４、ｐ．７４５〜７５４
【非特許文献１２２】Ｆｕら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、１９９８年、４４０、ｐ．１８３〜１８７
【非特許文献１２３】Ｓｅａｓｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．、１９９９年、８４、ｐ．１１８６〜１１９３
【非特許文献１２４】Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９９９年、４５２、ｐ．３１４〜３１８
【非特許文献１２５】Ｙｏｓｈｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、２０、ｐ．１１９０〜１２００
【非特許文献１２６】Ｆｕｋａｔａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、２００１年、２２、ｐ．３２〜３９
【非特許文献１２７】Ｎｉｌｉｕｓら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９年、５１６、ｐ．６７〜７４
【非特許文献１２８】Ｈｉｒｏｓｅら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８年、１４１、ｐ．１６２５〜１６３６
【非特許文献１２９】Ｎｉｇｇｌｉ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、１９９９年、４４５、ｐ．６９〜７２
【非特許文献１３０】ＮｏｂｅｓおよびＨａｌｌ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、１４４、ｐ．１２３５〜１２４４
【非特許文献１３１】Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５、ｐ．２２１〜２２５
【非特許文献１３２】Ｓａｈａｉら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、９、ｐ．１３６〜１４５
【非特許文献１３３】Ｓａｔｏｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４年、９４、ｐ．１３９７〜１４０３
【非特許文献１３４】Ｍｕｋａｉら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００１年、１５、ｐ．１０６２〜１０６４
【非特許文献１３５】Ｕｅｈａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８９、ｐ．９９０〜９９４
【非特許文献１３６】Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００１年、３８、ｐ．１３０７〜１３１０
【非特許文献１３７】Ｓａｔｏら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００年、８７、ｐ．１９５〜２００
【非特許文献１３８】Ｍｉｙａｇｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００年、９３、ｐ．４７１〜４７６、
【非特許文献１３９】Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）、１９９９年、１４１、ｐ．１３〜１９
【非特許文献１４０】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．Ｊ．２０００年、６４、ｐ．１〜１２
【非特許文献１４１】Ｋａｎｄａｂａｓｈｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００年、１０１、ｐ．１３１９〜１３２３
【非特許文献１４２】Ｋａｔｓｕｍａｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７年、９６、ｐ．４３５７〜４３６３
【非特許文献１４３】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１年、５１、ｐ．１６９〜１７７
【非特許文献１４４】Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３４、ｐ．１７２４〜１７３０
【非特許文献１４５】Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０５、ｐ．１５４５〜１５４７
【非特許文献１４６】Ｃｈｉｂａら、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｘｉｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１９９５年、１１、ｐ．３５１〜３５７
【非特許文献１４７】Ｃｈｉｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９年、１２７、ｐ．５９７〜６００
【非特許文献１４８】Ｃｈｉｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３３、ｐ．８８６〜８９０
【非特許文献１４９】Ｉｉｚｕｋａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、４０６、ｐ．２７３〜２７９
【非特許文献１５０】Ｎｉｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３０、ｐ．３５６〜３５９
【非特許文献１５１】Ｔａｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２年、１４３、ｐ．９２０〜９２９
【非特許文献１５２】Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．、２００１年、４４３、ｐ．１１２〜１１４
【非特許文献１５３】Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１年、７、ｐ．１１９〜１２２
【非特許文献１５４】Ｍｉｌｌｓら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１年、９１、ｐ．１２６９〜１２７３
【非特許文献１５５】Ｈｏｎｊｏら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．２００１年、ｐ．１１７１〜１１７８
【非特許文献１５６】Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００１年、４２、ｐ．１０２９〜１０３７
【非特許文献１５７】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１年、５１、ｐ．１６９〜１７７
【非特許文献１５８】Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、２１、ｐ．５４８〜５５４
【非特許文献１５９】Ｅｔｏら、Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００年、２７８、Ｈ１７４４〜Ｈ１７５０
【非特許文献１６０】Ｓａｗａｄａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００年、１０１、ｐ．２０３０〜２０２３
【非特許文献１６１】Ｓｈｉｂａｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０３、ｐ．２８４〜２８９
【非特許文献１６２】Ｈｏｓｈｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、ｐ．７７２５〜７７２３０
【非特許文献１６３】Ｓａｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、２７１、ｐ．３１１８５〜３１１９０
【非特許文献１６４】Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９９年、４５２、ｐ．３１４〜３１８
【非特許文献１６５】Ｙａｎａｚｕｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７、ｐ．８６１８〜８６２５
【非特許文献１６６】Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５、ｐ．２２１〜２２５
【非特許文献１６７】Ｇｅｎｄａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、３０、ｐ．１０２７〜１０３６
【非特許文献１６８】Ｓｏｍｌｙｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２６９、ｐ．６５２〜６５９
【非特許文献１６９】Ｉｋｅｄａら、Ｊ．ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２００３年、１０９、ｐ．１５５〜１６０
【非特許文献１７０】Ｍｉｚｎｕｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００３年、７５、ｐ．５７９〜５８６
【非特許文献１７１】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｅｒｅｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００年、８７、ｐ．６１６〜６２２
【非特許文献１７２】Ｌａｕｆｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、２７３、ｐ．２４２６６〜２４２７１
【非特許文献１７３】Ｅｔｏら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１年、８９、ｐ．５８３〜５９０
【非特許文献１７４】Ｓｅｇａｉｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４（５）、ｐ．１１８０〜１１８７
【非特許文献１７５】Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３年、２３、ｐ．１４１６〜１４２３
【非特許文献１７６】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、３９、ｐ．３１９〜３２７
【非特許文献１７７】Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、１３４、ｐ．１７２４〜１７３０
【非特許文献１７８】Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０５、ｐ．１５４５〜１５４７
【非特許文献１７９】Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、４０、ｐ．７５１〜７６１
【非特許文献１８０】Ｓａｔｏｈら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、８７、ｐ．３４〜４０
【非特許文献１８１】Ｚｈｏｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、３０２、ｐ．１２１５〜１２１８
【非特許文献１８２】Ｒｅｅｓら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１７０、ｐ．２５１７〜２５２２
【非特許文献１８３】Ｒｅｔｚｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、２０００年、４６６、ｐ．７０〜７４
【非特許文献１８４】Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００２年、１５９０、ｐ．１２３〜１３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性が存在する。特に、その活性化に関係する大多数の障害に現在利用可能である不適切な処置を考慮に入れると、特に、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ２、ＣＤＫ２およびＲＯＣＫの阻害剤として有用である化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが見出されている。特定の実施形態において、これらの化合物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫプロテインキナーゼのｐ阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００３７】
【化１３】
を有するか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、環ＡおよびＲ１は、以下に定義されるとおりである。
【００３８】
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置または予防するのに有用であり、これらの疾患、障害、状態としては、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗しょう症）、増殖性障害、感染性疾患、免疫仲介性疾患、神経変性障害もしくは神経性障害、またはウイルス疾患が挙げられるが、これらに限定されない。この組成物はまた、細胞死および細胞過形成を予防するための方法に有用であり、従って、脳卒中、心臓発作および器官低酸素症における再灌流／虚血を処置または予防するために使用され得る。この組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を予防するための方法に有用である。
【００３９】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新規のキナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（本発明の特定の実施態様の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４１】
【化１４】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００４２】
ある実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない。
【００４３】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａがテトラゾリルであるとき、環Ａは、その５位置でＬ−Ｒ２で置換されてテトラゾール−２−イルである。
【００４４】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４５】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００４６】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００４８】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００４９】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５１】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００５２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５３】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００５４】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００５５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。上でまたはアリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５６】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５７】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５８】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。アルキリデン鎖の飽和炭素上の適当な置換基は、脂肪族基について上で列挙したものから選択される。
【００５９】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００６０】
【化１５】
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００６１】
【化１６】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００６２】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００６３】
（３．代表的な化合物の説明）
１実施態様によれば、環Ａは、２個〜４個の窒素を有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６４】
他の実施態様によれば、環Ａは、１個または２個の窒素と１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかとを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６５】
他の実施態様によれば、環Ａは、１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環は、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６６】
他の実施態様によれば、環Ａは、以下の部分から選択される：
【００６７】
【化１７】
ここで、各環Ａ部分は、本明細書中にて上で定義したような、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６８】
本発明の他の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここで、環Ａは、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各環Ａ部分は、本明細書中にて上で定義したような、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている。
【００６９】
ある実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、環Ａは、環Ａ−ｉであり、そして該化合物は、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００７０】
【化１８】
ここで、ＬおよびＲ２は、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上で定義したとおりである。
【００７１】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩの化合物を実質的に含む式Ｉの化合物を提供する。本明細書中で使用する「式ＩＩの化合物を実質的に含む」との語句は、該化合物が、少なくとも約４０％の式ＩＩの化合物を含有することを意味する。ある実施態様では、本発明は、約４０〜９５％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、約５０〜８０％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様では、本発明は、約６０〜７５％の式ＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本明細書中で使用する「約」との用語は、プラスマイナス１０％の逸脱を意味する。
【００７３】
本発明の他の実施態様によれば、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかのＬ部分は、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位は、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
【００７４】
ある実施態様では、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかのＬ部分は、必要に応じて置換した分枝Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
【００７５】
本発明の他の実施態様は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物に関し、ここで、Ｌは、原子価結合である。
【００７６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族である。このような基には、必要に応じて置換したイソプロピル、エチル、イソブチルおよびメチルが挙げられる。このＲ２脂肪族基に適当な置換基には、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮおよびＯＨが挙げられる。
【００７７】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、Ａｒであり、ここで、Ａｒは、必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または必要に応じて置換した９員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。ある実施態様では、該Ｒ基のＡｒ部分は、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルまたはナフチルである。このＲ２基のＡｒ部分上の適当な置換基には、ハロゲン、ＯＲ０、ハロＣ１〜４脂肪族、Ｒ０またはＮＨＳＯ２Ｒ０が挙げられる。このような基には、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＮＨＳＯ２Ｒ０が挙げられる。ＡｒがＯＲ０で置換されているとき、このような基には、さらに、Ｒ０がＣ１〜４脂肪族（これは、必要に応じて、５員〜６員の複素環で置換されており、この複素環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）であるものが挙げられる。このような環には、必要に応じて置換したピペラジニル、ピペリジン−１−イルおよびピペリジン−４−イルが挙げられる。
【００７８】
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１で示す。
【００７９】
（表１．式Ｉの代表的な化合物）
【００８０】
【化１９】
【００８１】
【化２０】
【００８２】
【化２１】
【００８３】
【化２２】
【００８４】
【化２３】
【００８５】
【化２４】
【００８６】
【化２５】
【００８７】
【化２６】
（４．一般合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法により、調製され得る。
【００８８】
（スキームＩ）
【００８９】
【化２７】
上記スキームＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でテトラゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｅｒｅｍｅｅｖ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，（１９９４），３０，６０８−６１１およびＴ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９６５），２，２５３−２５５で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。当業者であれば、中間体６および８から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２４が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。当業者であれば、また、カルボキシレート化合物８から化合物Ｉ−２４を調製するのに使用されるアシル化工程が種々の公知の方法により実行され得ることを認識するであろう。
【００９０】
（スキームＩＩ）
【００９１】
【化２８】
上記スキームＩＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でチアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，（１９３１），６１，５１およびＲｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９３），４２（４），７０８で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。当業者であれば、種々の公知方法により中間体１４から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２５が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。
【００９２】
（スキームＩＩＩ）
【００９３】
【化２９】
上記スキームＩＩＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でチエニル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。当業者であれば、種々の公知方法により中間体１７から本発明の種々の化合物（これには、化合物Ｉ−２６が挙げられるが、これに限定されない）が調製されることを認識するであろう。
【００９４】
（スキームＩＶ）
【００９５】
【化３０】
上記スキームＩＶは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｔ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｌｃｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９６５），２，２５３−２５５で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。
【００９６】
（スキームＶ）
【００９７】
【化３１】
上記スキームＶは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾリル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。
【００９８】
（スキームＶＩ）
【００９９】
【化３２】
上記スキームＶＩは、環Ａが１個のＬ−Ｒ２基でトリアゾール−１−イル置換されているときの本発明の特定の代表的な化合物を調製する一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、Ｗ．Ｋ．Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），（１９６６），１５２２；Ｇ．Ｉ．Ｇｒｅｇｏｒｙら，，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｍｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（１９７３），４７−５１；Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｐｄｓ．，（１９９４），３０（４），４７５−４７７；およびＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｐｄｓ．（１９９２），２８（７），８０８−８１２で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製される。
【０１００】
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。
【０１０１】
（５．使用、処方物および投与）
本明細書中で記述した化合物および組成物は、一般に、１種またはそれ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有用である。キナーゼの構造、機能、および疾患または病徴におけるそれらの役割に関連したそれ以上の情報は、ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｗｅｂｓｉｔｅ（ｈｔｔｐ：／／ｋｉｎａｓｅｓ．ｓｄｓｃ．ｅｄｕ／ｈｔｍｌ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）で入手できる。
【０１０２】
本明細書中で記述した化合物および組成物により、また、本明細書で記述した方法に対して阻害されるキナーゼの例には、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫ、およびこれらのキナーゼの全ての亜型が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および組成物はまた、前述のキナーゼの１種またはそれ以上が関与している疾患および病徴を治療するのに特に適している。
【０１０３】
特定の１実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫの阻害剤であり、それゆえ、これらの化合物および組成物は、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫに関連した疾患または病徴を治療するかそれらの重症度を軽減するのに特に有用である。
【０１０４】
ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫの阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＲＯＣＫ、阻害剤／ＧＳＫ−３または阻害剤／ｐ７０Ｓ６ｋ錯体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競争実験を実行することにより決定され得、この場合、新しい阻害剤は、公知の放射性リガンドに結合したｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫでインキュベートされる。ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【０１０５】
他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。他の実施態様によれば、本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、プロテインキナーゼ（特に、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【０１０６】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１０７】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼを含有する試料と、該組成物なしでｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼを含有する等価試料との間のｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１０９】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。
【０１１０】
本明細書中で使用する「阻害的に活性な代謝物またはそれらの残留物」とは、代謝物またはそれらの残留物が、また、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１１２】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【０１１３】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【０１１４】
この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１１５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【０１１６】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１１８】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【０１１９】
局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【０１２１】
鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するには、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【０１２２】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０１２３】
単一剤形の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【０１２４】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存することもまた理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１２５】
１実施態様によれば、本発明は、生体試料において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２６】
他の実施態様によれば、本発明は、生体試料において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２７】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
生体試料でのｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３０】
他の実施態様によれば、本発明は、患者において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３および／またはＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３１】
本明細書中で使用する「ｐ７０Ｓ６ｋが媒介する病気または疾患」とは、ｐ７０Ｓ６ｋが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ｐ７０Ｓ６ｋが媒介する病気または疾患」との用語はまた、ｐ７０Ｓ６ｋ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ｐ７０Ｓ６ｋが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖障害（例えば、癌および結節硬化症）を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
本明細書中で使用する「ＰＤＫ１が媒介する病気または疾患」とは、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＰＤＫ１が媒介する病気または疾患」との用語はまた、ＰＤＫ１阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖障害、および膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３３】
本明細書中で使用する「ＧＳＫ３が媒介する病気または疾患」とは、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウオポシー（ｔａｕｏｐｏｔｈｙ）、神経または神経変性疾患、脊髄損傷、緑内障、禿頭症または循環器病から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３４】
本明細書中で使用する「Ａｕｒｏｒａが媒介する病気または疾患」とは、Ａｕｒｏｒａ族プロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、Ａｕｒｏｒａが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、黒色腫、白血病、または以下から選択される癌から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関する：直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、ＣＮＳ、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、白血病および膀胱癌。
【０１３５】
本発明の他の局面は、患者における癌細胞の癌細胞の有糸分裂を中断させることに関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０１３６】
他の実施態様によれば、本発明は、患者における癌を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、該方法は、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２および／またはＡｕｒｏｒａ−３を本発明の化合物またはそれらの組成物で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂を中断させる工程を包含する。
【０１３７】
本明細書中で使用する「ＲＯＣＫが媒介する病気または疾患」とは、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＲＯＣＫが媒介する病気または疾患」との用語はまた、ＲＯＣＫ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。このような疾患には、高血圧症、アンギナ、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症障害、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発傷害、前立腺肥大症および内皮不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書中で使用する「ＣＤＫ２が媒介する病気または疾患」とは、ＣＤＫ２が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２キナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または病気を治療するのに有用である。このような疾患または病気には、ウイルス性感染、神経変性疾患、および胸腺細胞アポトーシス関連障害が挙げられる。このような疾患または病気には、また、細胞分裂周期（特に、Ｇ１段階からＳ段階までの進行）が調節できなくなることに起因する増殖障害が挙げられる。
【０１３９】
他の実施態様によれば、本発明は、癌を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、該方法は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物でＣＤＫ２を阻害することにより、癌細胞の転移またはそれらの増殖段階を阻止する工程を包含する。
【０１４０】
治療する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。
【０１４１】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
これらの追加薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、この化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一剤形の一部として投与され得、単一組成物中にて、本発明の化合物と共に混合され得る。もし、複数投薬レジメンの一部として投与するなら、２種の活性剤は、同時、順次、または互いに一定時間以内（通常、互いに５時間以内）に、投入され得る。
【０１４４】
担体物質と混ぜ合わされて単一剤形を生じ得る（上記追加治療薬を含有する組成物中での）この化合物と追加治療薬との両方の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の式Ｉの化合物が投与できるように、処方すべきである。
【０１４５】
追加治療薬を含有する組成物では、その追加治療薬と本発明の化合物とは、相乗的に作用し得る。従って、このような組成物中での追加治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単独療法で必要な量よりも少ない。このような組成物中では、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の追加治療薬が投与できる。
【０１４６】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４７】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療用具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適当な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、必要に応じて、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートにより、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施態様である。
【０１４８】
前述の方法の各々は、１種またはそれ以上のプロテインキナーゼの阻害、またはそれにより軽減される疾患の治療に関し、好ましくは、式Ｉの化合物、または上でおよび本明細書中で記述したようなそれらの任意の種類および下位分類を使って、実行される。
【０１４９】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１５０】
本明細書中で使用する「Ｒｔ」との用語は、特に明記しない限り、以下のＨＰＬＣ方法の１つを使用して化合物について得られ保持時間（分間）を意味する：
方法Ａ：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８ ５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ：
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：２．３９分間にわたって、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中で、０〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
【０１５１】
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ Ｂａｓｅ Ｐｒｏ Ｃ１８ ５ｕｍ、２×５０ｍｍ：
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：５．０分間にわたって、Ｈ２Ｏ（０．２％ギ酸）中で、１０〜９０％ＭｅＣＮ。
【０１５２】
方法Ｃ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）Ｌｕｎａカラム（３０×４．６ｍｍ）（これは、４０℃で維持した）
流速：２ｍＬ／分
勾配：０分、８０％Ｈ２Ｏ〜２０％ＭｅＣＮ、
２．５分、０％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ、
３．５分、０％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ
全ての化合物の番号は、表１（上記）の化合物番号に対応している。
【０１５３】
（実施例１）
【０１５４】
【化３３】
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−フラザン−３−カルボキサミジン：
マロンニトリル（３８．００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液に、その内部温度を氷浴で２５℃未満に保ちつつ、ＮａＮＯ２（８１．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、そして一晩にわたって室温まで温めた。１８時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８９．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その内部温度を氷浴で２０℃未満に保ちつつ、この溶液がｐＨ１０に達するまで、１０Ｎ ＮａＯＨの溶液を加えた。その黄色溶液を、室温で、１時間撹拌し、次いで、還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を、１／３の容量まで、または溶液から固形物が沈殿し始めるまで濃縮し、得られた懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。濾過により黄色固形物を除去し、そしてベージュ色固形物として集め、これを、最小量の水で洗浄して、クリーム色固形物として、表題化合物（２２．１ｇ、２７％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．４９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ １４４。
【０１５５】
（実施例２）
【０１５６】
【化３４】
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル：
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−フラザン−３−カルボキサミジン（１０．００ｇ、６９．９０ｍｍｏｌ）の酢酸４５ｍＬ懸濁液（これは、氷浴の助けを借りて冷却した）に、鉛丹Ｐｂ３Ｏ４（１５．３４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた橙色混合物を、室温で、０．５時間撹拌した。その後、その温度を６５℃まで上げ、そして撹拌を２時間継続した。得られたスラリーを外界温度まで冷却し、それから、この酢酸を真空除去した。得られた黄色固形物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）にかけると、クリーム色固形物として、表題化合物（２．１２ｇ、２８％）が得られた。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．６８分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）質量応答なし。
【０１５７】
（実施例３）
【０１５８】
【化３５】
４−アミノ−Ｎ−アミノ−フラザン−３−カルボキサミジン：
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ）を滴下した。この溶液を、外界温度で、３時間撹拌し、その後、白色固形物が沈殿した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色綿毛状固形物として、表題化合物（０．６０ｇ、９４％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ ０．１８分間、ｍ／ｚ（ＥＳ９）（Ｍ＋Ｈ）＋ １４３。
【０１５９】
（実施例４）
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン：
方法Ａ：
【０１６０】
【化３６】
４−アミノ−Ｎ−アミノ−フラザン−３−カルボキサミジン（０．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の２％ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）の溶液（これは、０℃まで冷却した）に、撹拌しつつ、亜硝酸ナトリウム（０．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。撹拌を、０℃で、２時間継続し、その後、白色固形物が沈殿し、そして濾過により除去した。水層を１／３の容量まで濃縮し、そして濃ＨＣｌで、ｐＨ１まで酸性化した。このテトラゾールを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出することにより単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物（０．３２ｇ、５０％）として、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミンを得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝０．５９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ １５４。
【０１６１】
方法Ｂ：
【０１６２】
【化３７】
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．２１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ジブチルスズオキシド（０．２２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＬＣ−ＭＳによりニトリルの完全な消費が認められるまで、１３０℃で、２０時間加熱した。この反応混合物を外界温度まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そして酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、有機部分を１０％炭酸水素ナトリウム溶液の別の部分で洗浄した。合わせた水性抽出物を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（０．１２２ｇ、８７％）として、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミンを得た。
【０１６３】
（実施例５）
【０１６４】
【化３８】
アニリンをアセチル化する一般的な方法：
アニリン（１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温で撹拌しつつ、トリエチルアミン（２．８０ｍｍｏｌ）および塩化ブロモアセチル（２．４０ｍｍｏｌ）を順次加えた。撹拌を３時間継続し、その後、この溶液を真空中で濃縮した。得られた油状物を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そして酢酸エチル（×２）に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色油状物として、必要なアミドを得た。
【０１６５】
（ａ）３−トリフルオロメチルアニリン；Ｒｔ＝１．３７分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２８２。
【０１６６】
（ｂ）２，４−ジメチルアニリン；Ｒｔ＝１．２４分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４２。
【０１６７】
（ｃ）α−アミノナフタレン；Ｒｔ＝１．２７分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６５。
【０１６８】
（実施例６）
【０１６９】
【化３９】
テトラゾールアルキル化の一般的な方法：
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＳ−カーボネート（０．３２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ／ｇ）、ブロモ−アセチル化アニリン（０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（触媒）を加えた。その反応物を、６０℃で、１８時間、またはこのテトラゾールの消費が完了するまで、加熱した。このＰＳ−カーボネートを濾過により除去し、そしてアセトニトリルのアリコート（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製した。
【０１７０】
（実施例７）
【０１７１】
【化４０】
対応する臭化物からアジドを形成する一般的な手順：
ブロモ−アセチル化アニリン（２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、６０℃まで加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃厚な油状物に濃縮した。
【０１７２】
（ａ）２−アジド−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；Ｒｔ＝１．３９分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４５
（ｂ）２−アジド−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセトアミド；Ｒｔ＝１．２５分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２０５
（実施例８）
【０１７３】
【化４１】
１，５−置換テトラゾールをレギオ選択的に合成する一般的な方法：
４−アミノ−フラザン−３−カルボニトリル（０．２６９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ、１ｍＬ／ｍｍｏｌ）スラリーに、描写したアジド（１．９６ｍｍｏｌ）とトリフリト酸スカンジウム（０．２４１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを加えた。その反応物を、４日間にわたって（またはニトリルが消費されるまで）、１３０℃まで加熱した。この反応物を外界温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗アミドをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＰＳ−トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）で１８時間処理した。この樹脂を濾過により除去し、得られた１，５置換テトラゾールを真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製した。
【０１７４】
（ａ）２−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；（０．１３９ｇ、１１％）
（ｂ）２−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセトアミド；（０．０７３ｇ、１０％）
（実施例９）
【０１７５】
【化４２】
フェニルアセトンを臭素化する一般的な方法：
酢酸（３３重量％、０．９０ｇ）中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＢｒの混合物に、酢酸（０．８ｍＬ）に溶解した臭素（０．１１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、Ｎ２雰囲気下にて、撹拌した。１８時間撹拌した後、アセトン（１．７ｍＬ）を加え、室温で、さらに２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、選択的な臭素化した生成物（０．１１ｇ、４０％）を得た。
【０１７６】
（ａ）１−ブロモ−３−フェニル−プロパン−２−オン；（０．２９ｇ、１８％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０１７７】
（ｂ）１−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０−７．３７（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１０）
【０１７９】
【化４３】
１−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−２−オンおよび１−［５−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−テトラゾール−２−イル］−３−フェニル−プロパン−２−オン：
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＰＳ−ＣＯ３（０．４４ｇ）、触媒量のヨウ化カリウムに続いて、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フェニル−プロパン−２−オン（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２，５および１，５カップリング生成物の２：１混合物（８ｍｇ、５％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ Ｒｔ＝１．３１分間、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ２８６。
【０１８０】
（実施例１１）
【０１８１】
【化４４】
Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＤＭＡＰ（０．５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ無水酢酸（０．７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた、その黄色溶液を、室温で、一晩撹拌した。２４時間後、その反応混合物を氷に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ベージュ色固形物（０．６４ｇ、６８％）を得た。
【０１８２】
【化４５】
Ｎ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）懸濁液に、チオセミカルバジド（０．０４４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を氷に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７まで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＣｌで洗浄した。ジエチルエーテルで倍散すると、ベージュ色固形物（０．０７０ｇ、５１％）として、表題化合物が得られた。
【０１８３】
【化４６】
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中でＮ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）−ベンゾトリアゾール（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１６０℃で１０分間マイクロ波照射することにより、加熱した。その褐色混合物を濃縮し、その生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０１ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ ４２８．９（Ｍ＋１）、ＬＣＭＳ保持時間 ３．９分間（方法Ｂ（下記））。
【０１８４】
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−６５）：
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロアセトアミド）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｋ２ＣＯ３を加えた。室温で２４時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣに適用して、白色固形物として、Ｉ−６５（０．０２ｇ、５１％）を得た。
【０１８５】
（実施例１２）
【０１８６】
【化４７】
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸（７５．３ｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を、５時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（２×６００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、油状物（８２ｇ、定量収率）として、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを得た。
【０１８７】
【化４８】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル０．４０９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−プロパノール０．５０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．６４５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと加え、次いで、氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。回転乾燥で溶媒を除去し、その残渣を塩化メチレン２ｍＬに溶解し、そしてシリカゲルカラムに装填し、その生成物を８０％ヘキサンおよび２０％酢酸エチルで溶出した。３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、６２％）を得た。
【０１８８】
【化４９】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸：
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。その反応物を、６０℃で、２時間撹拌し、次いで、その溶液をｐＨ６．５に調節し、その生成物を酢酸エチルに抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）が現れた。
【０１８９】
【化５０】
（実施例１３）
【０１９０】
【化５１】
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン：
実施例１１（上記）で記述した方法と類似の方法により、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸およびＮ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから調製した、収量３０ｍｇ。
【０１９１】
（実施例１４）
【０１９２】
【化５２】
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−６９）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、その反応物を乾燥状態まで蒸発させた。分取ＨＰＬＣに従って、所望生成物である２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを単離した。収量：０．１４ｇ（８９％）。
【０１９３】
【化５３】
（実施例１５）
【０１９４】
【化５４】
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル：
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（８７ｇ、０．５２ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解した、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を加えた。その反応物を還流状態まで加熱した。２４時間後、さらに多くの１−ブロモ−３−クロロプロパン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに２４時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そして回転乾燥した。その生成物をシリカゲルの短カラム（６５０ｇ：直径１３５ｍｍのカラム）（これは、ヘキサン、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）に通すことにより精製して、油状物として、３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２０ｇ、９５％）を得た。
【０１９５】
【化５５】
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸：
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５３ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４５分間撹拌し、次いで、１Ｎ 塩酸（６０ｍＬ）を加えることにより、酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、そして乾燥した。３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（１１．７ｇ、９８％）。
【０１９６】
【化５６】
（実施例１６）
【０１９７】
【化５７】
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル酢酸：
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．９ｍＬ）の混合物を、６０℃で、一晩加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、透明ゲル（０．６ｇ、９４％）として、生成物を得た。
【０１９８】
（実施例１７）
２−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７０）：
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル酢酸を使用して、実施例１１と実質的に類似の方法により、化合物Ｉ−７０を調製した。収量：０．０３ｇ（３３％）。
【０１９９】
【化５８】
（実施例１８）
【０２００】
【化５９】
２−（３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７１）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．０３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）を、１２０℃で２×１０分間にわたってマイクロ波照射することにより、加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。収量：０．０３ｇ（３３％）。
【０２０１】
【化６０】
（実施例１９）
【０２０２】
【化６１】
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７２）：
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−（５−（３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセチル）アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．０８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）を、１２０℃で１０分間、１５０℃で１０分間、そして１５０℃で３０分間にわたってマイクロ波照射することにより、加熱した。その反応物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。収量：０．０２ｇ（４３％）。
【０２０３】
【化６２】
（実施例２０）
【０２０４】
【化６３】
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、氷浴での冷却下にて、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を４時間還流し、次いで、濃縮した。その油状物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（０．１５ｇ、５０％）を得た。
【０２０５】
【化６４】
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（０．７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、他の等量の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加え、その反応物を、６０℃で、０．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして氷を加え、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物（１．０ｇ、８８％）を得た。
【０２０６】
【化６５】
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド第三級ブチル：
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチルＣ（０．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を、還流状態で、０．５時間加熱し、そして濃縮して、黄色油状物（０．９０ｇ、９５％）を得た。
【０２０７】
【化６６】
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル：
４−（エトキシカルボニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド第三級ブチルＤ（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、臭化シアン（１．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を、還流状態で、１時間加熱し、濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（０．５５ｇ、５０）を得た。
【０２０８】
【化６７】
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｉ−７５）：
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１６０℃で１０分間にわたってマイクロ波照射することより、加熱した。その褐色混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、（０．０１ｇ、６３％）を得た。
【０２０９】
【化６８】
（実施例２１）
（３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸の調製）
３−アミノフェニル酢酸メチル：
３−アミノフェニル酢酸（１５．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして０℃まで冷却した。撹拌下にて、塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。透明橙色溶液を得、これを、４時間撹拌し、次いで、蒸発させた。その固形残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。褐色油状物（１４．１ｇ、８３％）として、３−アミノフェニル酢酸メチルを単離した。
【０２１０】
【化６９】
（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−酢酸メチル：
３−アミノフェニル酢酸メチル（２．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間、そして室温で、３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬに注いだ。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１００％）が現れた。
【０２１１】
【化７０】
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸：
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（２．９０ｇ、９２％）が得られた。
【０２１２】
【化７１】
（実施例２２）
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）アセトアミド（Ｉ−７７）：
２−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０３ｇ（４３％）。
【０２１３】
【化７２】
（実施例２３）
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７８）：
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０３ｇ（３８％）。
【０２１４】
【化７３】
（実施例２４）
Ｎ−（５−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−７９）：
２−（３−メトキシフェニル）酢酸を使用して、実施例２０（上記）で記述した様式と実質的に類似の様式で、調製した。収量：０．０２ｇ（３３％）。
【０２１５】
【化７４】
（実施例２５）
（２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２８）の調製）
【０２１６】
【化７５】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）酢酸：
２−（２−アミノエチルアミノ）酢酸（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬ中にて混ぜ合わせ、そしてマイクロ波にて、５分間にわたって、１００℃まで加熱した。溶媒を除去して、６３ｍｇの白色固形物を得た。
【０２１７】
【化７６】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）：
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）酢酸（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、この溶液に、３−トリフルオロメチルアニリン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１２％）として、表題化合物を得た。
【０２１８】
【化７７】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２８）：
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−アセトアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに溶解し、この溶液に、固形物として、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、マイクロ波にて、５分間にわたって、１２０℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮して、褐色残渣を得、これを、バイオテージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（２５Ｓ、２３〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０２１９】
【化７８】
（実施例２６）
（２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）の代替的な合成）
【０２２０】
【化７９】
２−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド：
３−トリフルオロメチルアニリン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、この溶液に、純粋液体として、塩化ブロモアセチルを加えた（発熱性）。１時間後、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、そして褐色油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡褐色油状物（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０２２１】
【化８０】
２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−メチルアミノ）−エチルカルバミン酸第三級ブチル：
２−アミノエチルカルバミン酸第三級ブチル（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、２−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトアミドを加え、その反応混合物を、室温で、６時間撹拌した。この反応混合物を油状物に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡＣ）で精製して、生成物（０．３７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０２２２】
【化８１】
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩：
２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸第三級ブチル（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸で処理し、次いで、油状物に濃縮して、このビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２２３】
【化８２】
２−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−６４）：
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドビストリフルオロ酢酸塩（０．４４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＨに溶解し、そしてマイクロ波で、６分間にわたって、１１０℃まで加熱した、その反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
【０２２４】
【化８３】
（実施例２７）
（４−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−４３）の調製）
【０２２５】
【化８４】
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
２−アミノ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、そして５滴の酢酸を加えた。その反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＦＩＡ ＭＨ＋ ２２７．８。
【０２２６】
【化８５】
４−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１−４３）：
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の合成は、ＤＭＦに溶解し、そしてＮａＨ（１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、暗赤色になった。ヨウ化イソブチル（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１２０℃まで加熱した。この反応混合物を油状物に濃縮し、これを、ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製して、生成物（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０２２７】
【化８６】
（実施例２８）
（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−６１）の調製）
【０２２８】
【化８７】
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１−フェニルエチルカルバミン酸第三級ブチル：
Ｂｏｃ−フェニルグリシナール（０．７４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で混ぜ合わせ、そして固形物として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、１０％クエン酸および酢酸エチルで希釈し、次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物に濃縮し、これを、シリカ上カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、泡状物（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
【０２２９】
【化８８】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−メトキシベンゼンアミン：
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１−フェニルエチルカルバミン酸第三級ブチル（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。１時間後、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９０％）として、この遊離アミンを得た。
【０２３０】
【化８９】
４−（４，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−メトキシベンゼンアミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルイマダト−１，２，５−オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、そして５滴の酢酸を加えた。その反応混合物を、マイクロ波で、５分間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、油状物に濃縮し、これを、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
【０２３１】
【化９０】
４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（Ｉ−６１）：
４−（４，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＤＱ（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦに溶解した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、シリカで濾過し、そして再度、同じ反応条件に一晩かけた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅカラムに吸収し、そして５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、白色泡状物（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０２３２】
【化９１】
（実施例２９）
【０２３３】
【化９２】
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン：
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物として、表題化合物を得た。ＭＳ １８４ Ｍ＋１。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に運んだ。
【０２３４】
（実施例３０）
【０２３５】
【化９３】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１−８０）：
ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、２０分間マイクロ波にかけた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。
【０２３６】
【化９４】
（実施例３１）
【０２３７】
【化９５】
４−（１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１−８１）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパノン（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で、２０分間マイクロ波にかけた。この粗混合物をＧｉｌｓｏｎで精製し、次いで、フラッシュピペットカラムで精製して、白色固形物（２．５ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２３８】
【化９６】
（実施例３２）
【０２３９】
【化９７】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｉ−８２）：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および２−クロロアクリロニトリル（０．１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で、３０分間マイクロ波にかけた。その粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（３５ｍｇ）として、ジヒドロイミダゾール中間体を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．０分間；Ｍ＋１ピークとして、ＭＳ ２３５。トルエン（０．５ｍＬ）中のこのジヒドロイミダゾール中間体（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で、一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、そしてジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（５ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２４０】
【化９８】
（実施例３３）
上記実施例１〜２４で記述した方法、スキームＩ〜ＶＩで図示した方法と実質的に類似の方法により、また、当業者に公知の方法により、本発明の他の化合物を調製した。これらの化合物の特徴付けデータは、以下の表２で要約し、これには、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲデータが含まれる。
【０２４１】
（表２．式Ｉの選択した化合物の特徴付けデータ）
【０２４２】
【化９９】
【０２４３】
【化１００】
（実施例３４）
（２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルイミダゾール誘導体を調製する一般的な手順）
【０２４４】
【化１０１】
ビス−アミン（２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液に、イミダート（２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、生成物（３２）を得た。
【０２４５】
手順Ａ：
このジヒドロイミダゾール誘導体（３２）（０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ２（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９５℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）で精製して、生成物（３３）を得た。
【０２４６】
手順Ｂ：
このジヒドロイミダゾール誘導体（０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ＤＤＱ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、生成物を得た。上記方法により調製された化合物には、以下が挙げられる：
【０２４７】
【化１０２】
（２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルイミダゾール誘導体を調製する一般的な手順）
【０２４８】
【化１０３】
イミダート（０．３５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アミノケトン（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物（３５）を得た。上記方法に従って調製された化合物には、以下が挙げられる：
【０２４９】
【化１０４】
（実施例３５ ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＣＤＫ−２を阻害する能力について、以下の様式で、スクリーニングする。
【０２５０】
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素、１００ｍＭ ＡＴＰおよび１００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加する。生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートする。
【０２５１】
この反応を、１０μｌのＣＤＫ−２／サイクリンＡストック溶液を添加することによって開始し、アッセイ中２５ｎＭの最終濃度を生じる。反応の速度は、Ｂｉｏｒａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることによって得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として速度データから決定される。
【０２５２】
（実施例３６ ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
化合物を、放射性のリン酸塩取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ＰＤＫ−１を阻害する能力について、スクリーニングする。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴの混合物中でアッセイを実施する。このアッセイにおける最終基質濃度は、４０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）である。３０℃で、約２７．５ｎＣｉ／μｌの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）の存在下で、２５ｎＭ ＰＤＫ−１でアッセイを行なう。ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する０．５ｍＭ ＤＭＳＯストックを１μｌ添加する（最終化合物濃度２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを、３０℃で、約１０分間プレインキュベートし、４μｌのＡＴＰを添加することによって反応を開始する（最終濃度４０μＭ）。
【０２５３】
１０分後、１００μｌの１００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０の添加によって、１０分後反応を停止する。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μｌの１００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理し、その後、反応混合物（１００μｌ）を添加する。少なくとも５分間浸漬するために、洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前にスポットを放置する。乾燥後、２０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーション混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）する。試験化合物を含まず、アッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準ウェルに対して５０％より大きい阻害を示す本発明の化合物を、ＩＣ５０値を決定するために滴定する。
【０２５４】
（実施例３７ ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害アッセイ）
化合物を、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの放射性のリン酸塩取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する能力について、スクリーニングした。８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、０．２ｍＭ ＥＤＴＡの混合物中でアッセイを行なった。このアッセイ中の最終基質濃度は、１５μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭ ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）であった。３０℃で、ｐ７０Ｓ６Ｋ（５〜１０ｍＵ、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（特異的活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）の存在下で、アッセイを実施した。ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する４０μＭまたは８μＭのＤＭＳＯストックを２連で添加した（それぞれ、最終化合物濃度２μＭまたは０．４μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを３０℃で約１０分間プレインキュベートし、４μｌのＡＴＰ（最終濃度１５μＭ）の添加によって反応を開始した。
【０２５５】
１０分後、５μｌの３％リン酸溶液を添加することによって、反応を停止した。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μｌの１００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理し、その後、反応混合物（２０μｌ）を添加した。少なくとも５分間浸漬するために、洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭ リン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前にスポットを放置した。乾燥後、２０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーション混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）した。
【０２５６】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性と、試験化合物を含まないアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準ウェルとを比較することにより、２μＭおよび０．４μＭでの本発明の化合物の阻害％を計算した。標準ウェルに対して高い阻害を示す本発明の化合物を、ＩＣ５０値を決定するために滴定した。
【０２５７】
本発明の化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害剤であることが見出された。
【０２５８】
（実施例３８ ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、１９９８、７、２２４９）を使用して、ＲＯＣＫを阻害する能力についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で反応を実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１３μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。３０℃で、２００ｎＭ ＲＯＣＫで、アッセイを行なった。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、４００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素であった。
【０２５９】
ＲＯＣＫ、ＤＴＴを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の目的の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を３８４ウェルプレート中に入れ、その後、本発明の試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストックを１μｌ添加した（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間プレインキュベートし、１０μｌの酵素を添加することによって反応を開始した（最終濃度１００ｎＭ）。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたってＢｉｏＲａｄ、Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、反応の速度を得た。
【０２６０】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害剤であることが見出された。
【０２６１】
（実施例３９ ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準共役酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ １〜４２０）活性を阻害する能力についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で反応を実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。３０℃で、２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで、反応を行なった。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素であった。
【０２６２】
ＡＴＰを除く上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。本発明の試験化合物を０．００２μＭ〜３０μＭの最終濃度で５μｌ含むアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレート中で３０℃で１０分間インキュベートした。代表的に、分けたプレート中で、本発明の試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈を調製する（１０ｍＭの化合物ストックから）ことにより、１２点の滴定を行なった。２０μｌのＡＴＰを添加することにより（最終濃度２０μＭ）、この反応を開始した。３０℃で、１０分間にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、反応の速度を得た。阻害剤濃度の関数としての速度データからＫｉ値を決定した。
【０２６３】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３を阻害することが見出された。
【０２６４】
（実施例４０ Ａｕｒｏｒａ２阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、Ａｕｒｏｒａ２を阻害する能力について、以下の様式でスクリーニングする。
【０２６５】
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素、４０ｍＭ ＡＴＰおよび８００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加する。生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートする。この反応を１０μｌのＡｕｒｏｒａ２ストック溶液の添加によって開始し、アッセイ中７０ｎＭの最終濃度を生じる。反応の速度は、Ｂｉｏｒａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることによって得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として速度データから決定される。
【０２６６】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示した特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、該窒素に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
但し：
（ｉ）環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない；そして
（ｉｉ）環Ａがテトラゾリルであるとき、環Ａは、その５位置でＬ−Ｒ２で置換されたテトラゾール−２−イルである、
化合物。
【請求項２】
環Ａが、２個〜４個の窒素を有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、１個または２個の窒素と１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかとを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、以下の部分から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
ここで、各環Ａ部分は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、
化合物。
【請求項６】
環Ａが、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各環Ａ部分が、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項８】
式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を実質的に含む、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項９】
Ｌが、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位が、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ａｒであり、ここで、Ａｒが、必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または必要に応じて置換した９員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環が、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環が、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルまたはナフチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【請求項１４】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物：
【化１２】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、該窒素に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
但し：
環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない、
組成物。
【請求項１５】
さらに、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬または免疫不全疾患の治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
生体試料において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３またはＲＯＣＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を、以下のａ）またはｂ）と接触させる工程を包含する：
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１４に記載の組成物、
方法。
【請求項１７】
患者において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３またはＲＯＣＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
増殖障害を治療するかその重症度を軽減する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
結節硬化症を治療するかその重症度を軽減する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に付随した病気、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭症、癌、肝腫大、心肥大を含めた循環器病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（脳血管攣縮、冠動脈攣縮）、網膜症、勃起不全（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患、病気または障害が、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）、虚血／再灌流誘発傷害、内皮不全、クローン病および大腸炎、神経突起成長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起不全（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、または血管攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
治療または重症度の軽減の必要な患者における自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウオポシー、神経または神経変性疾患、脊髄損傷、緑内障、禿頭症または循環器病を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、該窒素に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
但し：
（ｉ）環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない；そして
（ｉｉ）環Ａがテトラゾリルであるとき、環Ａは、その５位置でＬ−Ｒ２で置換されたテトラゾール−２−イルである、
化合物。
【請求項２】
環Ａが、２個〜４個の窒素を有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、１個または２個の窒素と１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかとを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、１個のイオウ原子または１個の酸素原子のいずれかを有する５員ヘテロ芳香環であり、ここで、該環が、１個または２個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、以下の部分から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
ここで、各環Ａ部分は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、
化合物。
【請求項６】
環Ａが、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各環Ａ部分が、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項８】
式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を実質的に含む、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項９】
Ｌが、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個または２個のメチレン単位が、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ａｒであり、ここで、Ａｒが、必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または必要に応じて置換した９員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環が、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環が、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルまたはナフチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【請求項１４】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物：
【化１２】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、該窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、該窒素に加えて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
環Ａは、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、１個、２個または３個のＬ−Ｒ２基で置換されている；
各Ｒ２は、別個に、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＡｒから選択される；
各Ｌは、別個に、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられている；そして
Ａｒは、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、該単環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
但し：
環Ａがその４位置でＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルで置換された１，２，３−トリアゾール−１−イルであるとき、該環Ａの１，２，３−トリアゾール−１−イルは、その５位置で、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｒ２で置換されていない、
組成物。
【請求項１５】
さらに、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬または免疫不全疾患の治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
生体試料において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３またはＲＯＣＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を、以下のａ）またはｂ）と接触させる工程を包含する：
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１４に記載の組成物、
方法。
【請求項１７】
患者において、ｐ７０Ｓ６ｋ、ＧＳＫ−３またはＲＯＣＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
増殖障害を治療するかその重症度を軽減する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
結節硬化症を治療するかその重症度を軽減する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に付随した病気、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭症、癌、肝腫大、心肥大を含めた循環器病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（脳血管攣縮、冠動脈攣縮）、網膜症、勃起不全（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患、病気または障害が、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）、虚血／再灌流誘発傷害、内皮不全、クローン病および大腸炎、神経突起成長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起不全（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、または血管攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
治療または重症度の軽減の必要な患者における自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウオポシー、神経または神経変性疾患、脊髄損傷、緑内障、禿頭症または循環器病を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【公表番号】特表２００７−５１２２３０（Ｐ２００７−５１２２３０Ａ）
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４０８９（Ｐ２００６−５２４０８９）
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７１８２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９０
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７１８２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９０
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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