本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害するための、ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストの使用方法、並びに、癌、細胞増殖性疾患及び血管新生、神経障害、並びに、育毛、神経幹細胞の分化、軟骨形成及び骨形成、肺サーファクタント生産、肺細胞内でのラメラ体の形成などのヘッジホッグシグナル伝達により影響を受ける他の状態を含む、ヘッジホッグシグナル伝達又はヘッジホッグの過剰発現に関連する障害の治療方法及び診断方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘッジホッグ（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）シグナルが活性化した細胞を、有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法。
【請求項２】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストが、前記細胞の増殖阻害を生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストが、前記細胞の死を生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が癌細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストが、ＲＮＡｉ分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストにそれぞれ阻害される、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫポリペプチドが、それぞれ図１Ａないし図１Ｉに示す配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストが、増殖阻害剤又は細胞毒性薬剤に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記増殖阻害剤又は細胞毒性薬剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体、及び核酸分解酵素から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
活性なヘッジホッグシグナル伝達経路を有する細胞を、有効量の有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、活性なヘッジホッグシグナル伝達経路を有する細胞の増殖、成長、分化又は生存を阻害する方法。
【請求項１０】
前記細胞の増殖が良性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞の増殖が癌性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、ここで、前記癌細胞の増殖が、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのヘッジホッグポリペプチドによる増殖増強効果に少なくとも部分的に依存しており、前記方法が、前記ヘッジホッグポリペプチドをヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２及びＴＴＫのアンタゴニストとそれぞれ接触させることで、前記ヘッジホッグポリペプチドの増殖増強効果を中和して、結果として前記癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１３】
前記増殖が、完全に阻害される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞の死を誘導する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞のアポトーシスを誘導する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのＲＮＡｉ分子である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのオリゴペプチド、有機低分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２及びＴＴＫのアンタゴニストが、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体、及び核酸分解酵素から成る群から選択される増殖阻害剤又は細胞毒性薬剤に結合している、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）前記哺乳動物から入手した組織又は細胞のテストサンプルと、（ｂ）同一の組織の由来又は種類の既知の正常な非癌性組織又は細胞のコントロールサンプル中のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルを比較することを含み、ここで、前記コントロールサンプルとの比較における、前記テストサンプル内でのＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫポリペプチドの高発現レベルが、前記テストサンプルを取り出した哺乳動物内の細胞増殖性疾患の存在の指標となる、細胞増殖性疾患の存在の診断方法。
【請求項２０】
ヘッジホッグシグナル伝達の発現又は活性の増大と関連する細胞増殖性疾患の治療又は予防の方法であって、このような治療を必要とする対象に治療上有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖性疾患が、癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストの適用が、ヘッジホッグシグナル伝達の阻害を生じさせる、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストの適用が、細胞死を生じさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストの適用が、アポトーシスを生じさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのＲＮＡｉ分子である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのオリゴペプチド、有機低分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストが、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体、及び核酸分解酵素から成る群から選択される増殖阻害剤又は細胞毒性薬剤に結合している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物内の腫瘍の治療方法であって、ここで、前記腫瘍の増殖が、ヘッジホッグポリペプチドの増殖増強効果、及びＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫポリペプチドによる増殖増強効果の修飾に少なくとも部分的に依存している、細胞を含み、前記方法が、治療上有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストを前記哺乳動物に投与することで、ヘッジホッグポリペプチドによる増殖増強を中和して、腫瘍の効果的な治療をもたらす方法。
【請求項２９】
前記腫瘍が、ヘッジホッグシグナル伝達が活性な細胞を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘッジホッグアンタゴニストの適用が、前記ヘッジホッグシグナル伝達が活性な細胞の増殖阻害を生じさせる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヘッジホッグアンタゴニストの適用が、前記ヘッジホッグシグナルを発現する細胞の死を生じさせる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヘッジホッグアンタゴニストの適用が、アポトーシスを生じさせる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのＲＮＡｉ分子である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヘッジホッグキナーゼアンタゴニストが、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのオリゴペプチド、有機低分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのオリゴペプチド、有機低分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、増殖阻害剤又は細胞毒性薬剤に結合している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記増殖阻害剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体、及び核酸分解酵素から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
癌細胞又は癌組織を、有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、癌の治療方法。
【請求項３８】
血管新生を阻害すべき細胞又は組織を、有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、血管新生の阻害方法。
【請求項３９】
未分化幹細胞を、有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、培養中の未分化幹細胞の増殖、分化又は生存を調節する方法。
【請求項４０】
（ａ）神経疾患を患う患者、（ｂ）軟骨形成若しくは骨形成過程にある患者、又は毛髪の再生又は再成長過程にある患者の細胞を、治療上有効量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、（ａ）神経疾患を患う患者、（ｂ）軟骨形成若しくは骨形成過程にある患者、又は毛髪の再生又は再成長過程にある患者の細胞の増殖、分化又は生存を調節する方法。
【請求項４１】
肺細胞を、サーファクタント生産を促進するのに有効な量のヘッジホッグキナーゼＣＤＣ２Ｌ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＧＹＫ、ＮＥＫ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＲＡ、ＴＴＢＫ２又はＴＴＫのアンタゴニストと接触させることを含む、肺細胞内でのサーファクタント生産の促進方法。

【図１Ａ−Ｃ】

【図１Ｄ−Ｆ】

【図１Ｇ−Ｉ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ−Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ−Ｇ】

【図２Ｈ】

【図２Ｉ】

【図３Ａ−Ｂ】

【図３Ｃ−Ｅ】

【図３Ｆ−Ｈ】

【図３Ｉ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ−Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図４Ｆ−Ｇ】

【図４Ｈ】

【図４Ｉ】

【図５Ａ−Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図６Ａ−１】

【図６Ａ−２】

【図６Ａ−３】

【図６Ａ−４】

【図６Ａ−５】

【図６Ａ−６】

【図６Ａ−７】

【図６Ｂ−Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７Ａ−Ｂ】

【図７Ｃ−Ｄ】

【図７Ｅ】

【図８Ａ−Ｂ】

【図８Ｃ】

【公表番号】特表２００９−５２６７５２（Ｐ２００９−５２６７５２Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４８７９９（Ｐ２００８−５４８７９９）
【出願日】平成１８年１２月１３日（２００６．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８９３６７
【国際公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．サランラップ
【出願人】（５０１４４３９２８）ジェネンテック，インコーポレイティド (9)
【出願人】（５０１１８８８８９）キュリス　インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】