ベンゾピラン系化合物、その製造方法及び用途
【課題】当該系化合物の製造方法及び当該系化合物又はその塩が抗II型糖尿病用薬物に応用されることに関する。
【解決手段】本発明は一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物又はその塩を提供する。
【化１】
（ただし、一般式（Ｉ）において３、４位は単重結合或二重結合であり、Ｒ1は水素原子又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル又は置換されていてもよい芳香族環基又は芳香族複素環基である。）
【解決手段】本発明は一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物又はその塩を提供する。
【化１】
（ただし、一般式（Ｉ）において３、４位は単重結合或二重結合であり、Ｒ1は水素原子又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル又は置換されていてもよい芳香族環基又は芳香族複素環基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学と、内分泌治療学分野に関し、更に詳しくはベンゾピラン系化合物の合成及び抗II型糖尿病用薬物の製造のための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病は一種の代謝異常性疾病で、患者は主に血糖濃度が上昇（空腹血糖濃度＞１３０ｍｇ／ｄｌ以上）と糖尿現象を表している。持続的な高血糖は多くの合併症の発生の原因となり、例えば網膜症、腎症、神経系統病変、なかでも心血管合併症は糖尿病患者の死去、身体障害の主な原因になる「Sinkai；H. Exp. Opin. Ther. Patent. ２０００，１０：５９６」。従って、患者の血糖レベルを制御により合弁症の発生を遅延、阻止することは特に重要である。目下、臨床にスルホニルウレア系インシュリン分泌促進薬物と、ジグアニン系などによって患者の血糖を制御するのは主要な対策である。インシュリン抵抗はII型糖尿病の誘発の主要原因であるので、インシュリン敏感化剤は抗II型糖尿病の研究の重要な方向である。１９９７年に第一のチアゾリジンジオン類であるインシュリン敏感化剤のTroglitazoneが市販され、当該薬物としては、その後市場に出回ったPioglitazoneとRosiglitazoneは臨床上で患者の血糖をよくコントロールしたが、チアゾリジンジオン類は市場に出回った後、肝臓に対する多少程度の毒性［Henry，R. R. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. １９９７，２６，５５３］を呈して、中でもTroglitazoneは肝臓に対する毒性が大きいので市場から退いた。当該類の化合物の毒性がその構造におけるチアゾリジンジオン環に関連することが疑われたので、非チアゾリジンジオン類敏感化剤の合成及び開発は段々に抗II型糖尿病薬物研究のひとつの主要な方向になった。
本発明の一つの目的はインシュリン敏感化活性を有する新規ベンゾピラン系化合物及びその塩を提供することである。
本発明の別の目的は当該類化合物及びその塩の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は当該類化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造に応用されることである。
【非特許文献１】Sinkai；H. Exp. Opin. Ther. Patent. ２０００，１０：５９６
【非特許文献２】Henry，R. R. Endocrinol. Metab. Clin. North Am.１９９７，２６，５５３
【発明の開示】
【０００３】
本発明は以下の一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩を提供する。
【化１】
（ただし、一般式（１）において３、４位は単重結合又は二重結合、Ｒ1＝水素原子又はＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ2＝Ｃ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は以下の基から選ばれる芳香族環基又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖又は分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ハロゲン或いはヒドロキシ基、ｎ＝０−４、Ｙ＝Ｎ、ＣＨである。）
本発明は一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩の三種類の製造方法を提供する。
第一の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとハロゲンベンジルがエーテル化反応を行い、その後アルカリ性条件で加水分解させ、一般式（１）化合物を得る。ここでＲ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である
【化３】
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応的なアルコールとMitsunobu反応させ、その後加水分解し、一般式（１）化合物を得る、ここでＲ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である
【化４】
（３）３,４−位が二重結合であり、一般式（１）化合物を接触水素化させ、３,４−位が単重結合である一般式（１）化合物を得る；
（４）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第二の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている２−メチルアミノエタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物は二重結合を水素化還元したのち、保護基を脱除去し、その後２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し、一般式（１）化合物を得る。ここでＲ1はＣＨ3であり；Ｒ2は以下に表示されている基である；
【化５】
（２）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第三の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔ−ブチルと２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物を接触水素化させ、一般式（１）化合物を得る。中にＲ1はｔ−ブチル又はＨであり；Ｒ2は以下に表示されている基である；
【化６】
（２）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
本発明は更に一般式（１）化合物で表示されているベンゾピラン系化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造のための用途を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
特別に明記したものを除き、本文中における用語は以下の定義を有する。
「Ｃ1-6アルキル」は１〜６炭素原子を含有する飽和又は不飽和、置換可能又は非置換の直鎖、分岐鎖アルカン鎖を表す。具体的に例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオアミル基、ｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルアミル基、２−メチルアミル基、３−メチルアミル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素原子数が１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基である。
「アリール基」で表された芳香族基は６〜１４炭素原子数のアリール基が好ましい。具体的に例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。より好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、最も好ましくはフェニル基である。
「芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子から選ばれた１〜４個の複素原子を含有する炭素原子数６〜１４の五員環又は六員環の複素アリール基を意味し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキザゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などを含む。好ましくはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基であり、より好ましくはチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基である。
「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」及び「置換されてもよい芳香族複素環基」とは夫々に前記の「アルキル基」、 「アリール基」及び「芳香族複素環基」が任意にハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＡｃの基で置換されてもよいことを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、具体的に塩酸、臭化水素酸、フッ素化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩、又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩、或いは、アルカリと形成した塩、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム等の無機アルカリとの塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、エタノールアミン塩等、又はリジン酸、セリン酸、オルニチン酸等のアルカリ性アミノ酸との付加塩があげられる。
本発明の一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩は以下の工程によって製造される。
工程Ｉ
【化７】
ａ.ハロゲンベンジル、無機アルカリ；ｂ.アルカリ性条件で加水分解、その後酸性化；ｃ.Ｒ1−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル；ｄ.アルカリ性条件で加水分解、その後酸性化、ｅ.接触水素化
【０００５】
工程Ｉの実施態様は以下のとおりである：
（１）２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸メチルとが反応し、７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを得、後者は更にハロゲンベンジルとアルカリ性条件で反応させ、化合物1を得る。縮合反応に適合するハロゲンベンジルはクロロベンジル、ブロムベンジルなどであり、適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、縮合反応温度は−１０〜１８０℃で、適合の溶剤はジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯなど極性非プロトン溶剤であり、反応時間は０.１〜７２時間である。好ましい縮合反応条件は７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとブロムベンジルとがジメチルホルムアミドで炭酸カリウムを塩基として７０℃で０.１〜１２時間に反応させる。
化合物１はアルカリ性条件で加水分解して酸性化した後、化合物２を得る。加水分解反応に適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は−１０〜２００℃で、溶剤はメタノール、エタノール、水など極性プロトン溶剤又はこれらの溶剤を適当な比率で組み合わせる混合溶剤であり、反応時間は０.１〜７２時間である。好ましい加水分解条件は１０％水酸化ナトリウム水溶液に１時間還流反応を行う。酸性化する時、適当な無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などを使う。
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応するアルコールとMitsunobu反応を行わせ、化合物３〜６を得る。Mitsunobu反応に使われる溶剤は無水テトラフラン、無水ジオキサン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等の無水不活性溶剤で、反応温度−１０〜１００℃で、反応時間は０.１〜７２時間である。粗製品はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンにて再結晶させ、又はこれらの二つ成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤にて再結晶させる。最も好適な反応条件は無水テトラヒドロフランを溶剤とし、室温で０.１〜２４時間反応し、粗製品がメタノールで再結晶する。
（３）化合物３〜６が適当な条件で加水分解し、化合物７〜１０と１４を得る。加水分解反応に適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は０〜１５０℃で、溶剤はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等極性プロトン溶剤又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等極性非プロトン溶剤又はこれらの適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１〜７２時間である。好適な加水分解条件は１０％水酸化ナトリウム水溶液で１時間還流反応を行う。酸性化する時、適合な無機酸を使用することができ、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等又は有機酸であり、例えば醋酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等。
（４）化合物３〜６は適当な条件下で接触水素化し、化合物１１〜１３を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、又は他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、水、又はこれらの二つ成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。反応温度は室温〜４０℃、好ましくは室温である。反応圧力は常圧〜数十大気圧で、好ましくは常圧である。再結晶溶剤はエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン又はこれらの二つの成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤、好ましい各化合物の再結晶溶剤は実施例で示される通りである。
（５）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
工程II
【化８】
例示：ａ.トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル、２−(Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エタノール、テトラヒドロフラン；ｂ.Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ；ｃ.トリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ.２−クロルベンゾオキサゾール
【０００６】
工程IIの実施態様は以下のとおりである：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシで保護されている２−メチルアミノエタノールとがMitsunobu縮合を行って化合物１５を得る。Mitsunobu反応に使用された溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、無水ベンゼン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン等無水不活性溶剤で、好ましい溶剤は無水テトラヒドロフランである。反応温度は−１０〜１００℃で、好ましい温度は室温である。反応時間は０.１〜７２時間で、最も好ましい反応時間は２４時間である。
（２）化合物１５は二重結合を水素化還元させた後、保護基を脱除去させ、その後室温で２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し１６を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、又は他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、水、これらの二つの成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。反応温度は室温〜４０℃、好ましくは室温である。反応圧力は常圧〜数十大気圧で、好ましくは常圧である。
保護基の脱除去はトリフルオロ酢酸によって−１０〜８０℃で１〜４８時間撹拌し、好ましい反応条件はトリフルオロ酢酸によって０℃で８時間撹拌する。
２−クロルベンゾオキサゾールと縮合反応に適合的な無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなど又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなど、加水分解温度は−１０〜１５０℃である。溶剤はテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタンＤＭＦ、ＤＭＳＯ、など極性非プロトン溶剤で、反応時間は０.１〜７２時間である。
（３）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
工程III
【化９】
例示：ａ.Ｒ1−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル；ｂ.ｉ.Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ．ii.トリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2
【０００７】
工程IIIの実施態様は以下のとおりである：
（１）２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸ジ−ｔブチルとが反応させ、７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔブチルを得る、後者は２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾール)エタノールとMitsunobu縮合を行わせ、化合物１７を得る。Mitsunobu反応に使用された溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、無水ベンゼン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン等無水不活性溶剤で、好ましい溶剤は無水テトラヒドロフランである。反応温度は−１０〜１００℃で、好ましい温度は室温である。反応時間は０.１〜７２時間で、最も好適な反応時間は２４時間である。
（２）化合物１７は接触水素化して化合物１８を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、或いは極性非プロトン溶剤を選択することができ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等、又はその他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、水等、又はこれらの複数の成分が適当な比率からなる混合溶剤で、最も好ましい溶剤はメタノール／ジオキサン（１：１）からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。
反応温度は室温から４０℃まで、好ましくは室温である。反応圧力は常圧から数十大気圧までである、最も好適な条件は常圧である。
保護基の脱除去はトリフルオロ酢酸によって−１０〜８０℃で１〜４８時間撹拌する。最も好適な反応条件はトリフルオロ酢酸によって０℃で８時間撹拌する。
（３）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００８】
本発明の一般式（Ｉ）に表示されたベンゾピラン系化合物において、代表性的な化合物は以下とおりである：
（１）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（２）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（３）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（４）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（５）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（６）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（７）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（８）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（９）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１０）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１１）７−(２−フェニル)エトキシ−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１２）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１３）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１４）７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１５）７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１６）７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１７）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル；
（１８）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸。
上記の化合物構造式は第１表に記載されている。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】
生物活性の測定：
インシュリン敏感化剤は前駆体脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進することができ、細胞の分化状況を指標とし、特異的にインシュリン敏感化剤を選別する。
文献の方法［Kletzein BF MoI. Pharm. １９９１，４１，３９３］を参考にして３Ｔ３−ＬＩ前駆体脂肪細胞モデルを使用し、細胞内グリセリントリエステル生成量を反応細胞の分化指標とし本発明の一般式（Ｉ）化合物に対しインシュリン敏感化剤活性を評価する。
３Ｔ３−ＬＩ細胞は１０％ＮＢＳ（新牛血清）のＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium）培養液に置いて培養し、３日間ごとに継代培養する。細胞を２４孔培養板に移し、孔が全て満ちたのち、細胞を０.５ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン、isobutylxanthine）と１μｍｏｌ／Ｌ ＤＥＸ（デキサメタゾン、dexamethasone）および１.０μｍｏｌ／Ｌ インシュリンによって４８時間処理しながら、同時に異なる量の試験薬物を入れ、引き続き実験終了まで培養する。細胞を収集し、色度法で細胞におけるグリセリントリエステルと蛋白質の含有量を測定し、薬が投与された後、細胞内グリセリントリエステルの増加量を計算する。
陽性対照群はRosiglitazoneであり、溶剤対照群は０.１％ＤＭＳＯを含有する培養液である。各種化合物が三つの異なる濃度（０.０１、０.１、１μｍｏｌ／Ｌ）において、グリセリントリエステルの増加量を測定する。第２表から見ると、化合物６、１３、１７、１８等のインシュリン敏感活性は比較的強く、本発明にかかる誘導体はII型糖尿病患者の血糖レベルの制御と合弁症の発生を抑えることができる。
本発明に関するベンゾピラン系化合物はチアゾリジンジオン基を含有していないが、チアゾリジンジオン化合物と類似のインシュリン敏感化活性を有している。従ってこれらの化合物は新規の糖尿病用治療薬物になる可能性がある。
【００１２】
【表３】
【００１３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は安全かつ、有効な量の範囲における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び許容される担体を含む各種の製剤として製造され得る。
「安全かつ、有的な量」とは化合物の量が病状を明らかに十分に改善でき、厳しい副作用を誘起しないものであることを意味する。化合物の安全かつ、有効な量は治療対象の年齢、病状、治療のコースなどの具体的な状況によって定められる。
「薬学的に許容される担体」とは、一種又は多種の相互溶解性の固体又は液体充填材或いはゲル物質であり、人に対する使用に適し且つ十分な純度と十分な低い毒性を有するものを指す。「相互溶解性」とは組成物における各成分が本発明の化合物と及びこれらの各成分相互に混ぜ合わせることができ、かつ化合物の薬効を明らかに低下することがないことを指す。薬学的に許容される担体の一部の例はセルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロース酢酸エステル等）、ゼラチン、滑石、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、落花生油、ラグビー油等）、多塩基アルコール（例えばプロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、エマルジョン剤（例えば 商標名ＴＵＷＥＥＮＳ）、湿潤剤（ドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質を含まない水等が挙げられる。
【実施例】
【００１４】
以下、本発明について実施例により具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。あらゆる実施例において、融点はＭＥＬ―ＴＥＭＰ融点計器で測定し、温度計は検定されなかった；1Ｈ−ＮＭＲはVarian Mercury４００ 核磁気共鳴計器で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表示する。；分離に使用したシリカゲルは特に説明しない限り全て２００−３００メッシュである。
実施例１：７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１）
７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル（０.２ｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ブロムベンジル（０.３６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び粉砕した炭酸カリウム（０.５ｇ）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。水(１０ｍＬ)を入れた後、酢酸エチルで抽出（２×１０ｍＬ）し、酢酸エチルを合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。約５ｍＬになるまで減圧、濃縮する。放置して、固体を析出し、吸引ろ過して標題化合物０.２１ｇを得た。収率６７.７％。ｍ.ｐ．１２９〜１３０℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.９２(ｓ，３Ｈ)，５.１９(ｓ，２Ｈ)，６.８５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，５Ｈ)，７.５２(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ18Ｈ14Ｏ5(３１０)：計算値 Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.５２．実測値Ｃ，６９.６３；Ｈ，４.５１；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，２９４８.７，１７４９.１，１６９７.１，１６１０.３，１５５８.２，１５００.４，１４３８.７，１３７８.９，１２２６.５，１１１６.６，１０２６，７９４.５，７２５.１，６９２.３，６３６.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１０(１２，Ｍ+)，９１(１００)．
実施例２：７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物２）
化合物１(０.１ｇ，０.３２ｍｍｏｌ）をエタノール（０.５ｍＬ）に溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０.５ｍＬ）を添加し、１時間還流反応した。冷却し、濃塩酸（０.３ｍＬ）を添加し、続いて１０分間撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、生成された固体を吸引ろ過し、ケーキを水洗させ、乾燥した後標題化合物０.０９ｇが得られた。収率９０％。ｍ.ｐ．１９６〜１９７℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝５.２５(ｓ，２Ｈ)，７.０８(ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.３０〜７.５０(ｍ，５Ｈ)，７.８３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.７３(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ17Ｈ12Ｏ5(２９６)：計算値 Ｃ，６８.９２；Ｈ，４.０５；実測値 Ｃ，６８.５０；Ｈ，４.１２；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，１７４７.２，１６７７.８，１６００.７，１５５６.３，１４２１.３，１３７８.９，１２５７.４，１２０９.２，１１２０.２，７３２.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９６(４，Ｍ+)，９１(１００)．
【００１５】
実施例３：７−(２−フェニル)エトキシ-２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物３）
７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル（０.６ｇ、３ｍｍｏｌ）と２−フェニルエタノール（０.３６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１.２ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル（０.７２ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、残留物はメタノールで白色固体を析出し、当該固体をメタノールで再結晶させた後、標題化合物０.４５ｇが得られた。収率４６.３％。ｍ.ｐ．１００〜１０１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.１２(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，４.１４(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.７９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.２１〜７.３５(ｍ，５Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ16Ｏ5(３２４)：計算値 Ｃ，７０.３７；Ｈ，４.９４．実測値 Ｃ，７０.２５；Ｈ，４.９３；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０４５.１，２９５２.５，１７５１.１，１６９３.２，１６１０.３，１５５４.４，１５０６.２，１４３６.７，１３７５，１３０７.５，１２２２.７，１１１４.７，１０１８.２，８３５，７４９.５，７３８.６，７００，５９４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２４(２４，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例４：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物４）
２−(５−エチル−２−ピリジル)エタノール及び７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを原料とし、実施例３と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率５０.５％。ｍ.ｐ．９９〜１００℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.２４(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ)，２.６５(ｍ，Ｊ＝７.７Ｈz，２Ｈ)，３.２８(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，４.４５(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.４５(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.５５(ｄｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ19ＮＯ5(３５３)：計算値Ｃ，６７.９９；Ｈ，５.３８；Ｎ，３.９７．実測値Ｃ，６７.９６；Ｈ，５.４３；Ｎ，３.８７；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９６９.９，１７５８.８，１６９３.２，１６１６.１，１５６０.２，１４４２.５，１３７６.９，１３０９.４，１２２６.５，１１１４.７，１０２２.１，７９２.６，５９０.１ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：２７７(１００)，３５３(８，Ｍ+)．
【００１６】
実施例５：７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物５）
２−(１−インドール)エタノール及び７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを原料とし、実施例３と同じ製造方法より標題化合物の粗製品が得られ、粗製品はメタノールには溶解しない。メタノールと共に１０分間共同還流し、置いて冷却したのち、吸引ろ過し標題化合物が得られた。収率７２.１％。ｍ.ｐ．１３６〜１３７℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.９０(ｓ，３Ｈ)，４.３５(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，４.５８(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.５０(ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.７１(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８０(ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.１０(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.２１(ｍ，１Ｈ)，７.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ ,１Ｈ)，７.４３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.６２(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.４８(ｓ,１Ｈ)；元素分析、Ｃ21Ｈ16ＮＯ5(３６２)：計算値Ｃ，６９.６１；Ｈ，４.４２；Ｎ,３.３４．実測値Ｃ，６９.４４；Ｈ，４.６９；Ｎ，３.８５；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６３(４０，Ｍ+＋１)，１３０(１００)．
実施例６：７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物６）
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノール(０.３８ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.３７ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン(０.７２６ｇ、２.７８ｍｍｏｌ)を加入し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(４３８μＬ、２.７８ｍｍｏｌ)を滴下した。室温で２４時間撹拌し、溶剤を減圧留去させ、残留物がメタノールに固体を析出し、吸引ろ過した後、標題化合物０.３８ｇが得られた。収率５１.３％。ｍ.ｐ．１３９〜１４０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.３６(ｓ，３Ｈ，オキサゾリルＣＨ3)，３.０２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ，オキサゾリルＣＨ2−)，３.９１(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)，４.３４(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ2Ｃ−Ｏ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ)，７.４０(ｍ,３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，７.４６(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ)，７.９６(ｍ，２Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ，４−Ｈ)；元素分析、Ｃ23Ｈ19ＮＯ6(４０５)：計算値Ｃ，６８.１５；Ｈ，４.６９；Ｎ，３.４６．実測値Ｃ，６８.２２；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.５０；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０７２.１，１７６２.６，１６９７.１，１６１２.２，１５５８.２，１３７６.９，１３１３.３，１２２２.７，１１３９.７，１０１６.３，７０９.７ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０５(１６，Ｍ+)，１８６(１００)．
【００１７】
実施例７：７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物７）
化合物３を原料とし、実施例２と同様な製造方法でより標題化合物が得られた。収率９２％。ｍ.ｐ．１５０〜１５１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝３.０８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.３５(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，６.９８(ｄｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，８.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１８〜７.３４(ｍ，５Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，１２.９５(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)；元素分析、Ｃ18Ｈ14Ｏ5(３１０)：計算値 Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.５２．実測値 Ｃ，６９.５５；Ｈ，４.３４；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９５２.５，１７４１.４，１６７９.７，１６１８，１５５６.３，１４２５.２，１３８２.７，１２５７.４，１２１３，１１２２.４，８０８，６９８.１ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１０(３，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例８：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物８）
化合物４を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ.１３０〜１３１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝１.２８(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ)，２.８１(ｍ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.５３(ｍ，２Ｈ)，４.５８(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ17ＮＯ5・２Ｈ2Ｏ(３７５)：計算値Ｃ，６０.８０；Ｈ，５.６０；Ｎ，３.７３．実測値 Ｃ，６０.３４；Ｈ，５.２７；Ｎ，３.７０；ＩＲ(ＫＢｒ)：３５４８.４，３４７７.１，３３６９.１，３０４５.１，２９６９.９，２６３０.５，１７４１.４，１６８９.４，１６１２.２，１５５６.３，１５４０.２，１３８２.７，１２２６.５，１１８０.２，１０１６.３，７９８.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３９(８，Ｍ+)，１３４(１００)．
【００１８】
実施例９：７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物９）
化合物５を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ．１６６〜１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝４.４２(ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.６０(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.４３(ｍ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｍ，２Ｈ)，７.１２(ｍ，１Ｈ)，７.４１(ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.７８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，１２.９８(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ14ＮＯ5(３４８)：計算値 Ｃ，６８.９７；Ｈ，４.０２；Ｎ,４.０２．実測値Ｃ，６８.３８；Ｈ，４.３６；Ｎ，３.９３；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５８.６，２９７１.８，１７６４.６，１６３７.９，１６０２.６，１５５４.４，１５０８.１，１３８０.８，１２７６.７，１２２６.５，１１３９.７，８００.３，７３２.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４９(９，Ｍ+＋１)，１０５(１００)．
実施例１０：７−[２−(５−メチル−２−フェニル基−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物１０）
化合物６を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ.１４２〜１４３℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝２.３８(ｓ，３Ｈ，ｏｘａｚｏｌｅ−ＣＨ3)，２.７８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ)，４.３７(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ)，７.０１(ｄｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ)，７.０６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ)，７.４８(ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，７.８１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，８.７１(ｓ ,１Ｈ，４−Ｈ)，１３.０(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)；元素分析、Ｃ22Ｈ17ＮＯ6・２／３Ｈ2Ｏ(４０３)：計算値Ｃ，６５.５１；Ｈ，４.５５；Ｎ，３.４７．実測値Ｃ，６５.２３ ；Ｈ，４.４１；Ｎ，３.３２；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，１７４９.１，１６７９.７，１５５４.４，１５０８.１，１３７８.９，１２５７.４，１２１１.１，１１４１.７，８００.３，６９０.４ｃｍ-１；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９１(２８，Ｍ+)，９１(１００)；ＨＲＭＳ：３９１.１０４７(Ｃ22Ｈ17ＮＯ6)．
【００１９】
実施例１１：７−(２−フェニル基)エトキシ−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１１）
化合物３（０.６２ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）をメタノール(３ｍＬ)とジオキサン(１ｍＬ)混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.２ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させた。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除して、標題化合物０.６ｇが得られた。収率９５％。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.９７(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１５.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.３５(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.７５(ｍ，４Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.７０(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ)，６.７９(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.３Ｈｚ,１Ｈ)，６.９８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４３(ｍ，３Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ18Ｏ5・１／３Ｈ2Ｏ(３３２)：計算値Ｃ，６８.６７；Ｈ，５.６２．実測値Ｃ，６８.８７；Ｈ，５.７１；ＩＲ(ＫＢｒ)：３４７９，２９３３.２，１７５８.８，１７３５.６，１６３１.５，１５１１.９，１４３４.８，１３５７.７，１２８６.３，１２１３，１１６４.８，１１１８.５，１０２２.１，７５９.８，７０５.８，６０９.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６(１２，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例１２：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]-３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１２）
化合物４を原料とし、実施例１１と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９６％。ｍ.ｐ．８５〜８６℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.２４(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ)，２.６２(ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ)，３.１５(ｄｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１５.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.２１(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.３５(ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１５.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６５(ｍ，４Ｈ)，４.３０(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.４８(ｄｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ21ＮＯ5(３５５)：計算値Ｃ，６７.６１；Ｈ，５.９２；Ｎ，３.９４．実測値Ｃ，６７.５２；Ｈ，５.８４；Ｎ，３.７８；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９６０.２，１７００.４，１７３７.６，１６２９.６，１５１０，１４３４.８，１３７１.２，１２９２.１，１２０３.４，１１６１，１１２４.３，１０３１.７，８４８.５，８００.３，６０７.５ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５５(４，Ｍ+)，１２１(５９)，１３４(１００)．
【００２０】
実施例１３：７−[２−(５−メチル−２−フェニル基−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１３）
化合物６（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１.５ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０５ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させた。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除し、残留物がメタノールに固体を析出し、吸引ろ過した後、標題化合物０.４ｇが得られた。収率８０.０％。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.３７(ｓ，３Ｈ)，２.９７(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.０８(ｄｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.３４(ｄｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，８.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７３(ｍ，４Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，６.６０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.６４(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.０６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４１(ｍ，３Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ23Ｈ21ＮＯ6(４０７)：計算値Ｃ，６７.８１；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.４４．実測値Ｃ，６７.８１；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.４３；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９１９.７，１７５４.９，１７３１.８，１６２９.６，１５１０，１４４４.４，１３６５.４，１２９２.１，１１６１，１１４７.５，１１２０.５，８００.３，７１３.５，６８６.５ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０７(２０，Ｍ+)，１８６(１００)．
実施例１４：７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１４）
４−トリフルオロメチルベンジルアルコール(７０μＬ、０.５ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.１ｇ、０.５ｍｍｏｌ)を無水エーテル（８ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン(０.１９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(１２０μＬ、０.７５ｍｍｏｌ)を滴下し、室温で２４時間撹拌する。３０℃で溶剤を減圧留去させ、残留物が室温でメタノールと均一混合させ、生成された固体を吸引ろ過して標題化合物０.１２ｇが得られた。収率６１％。ｍ.ｐ．１３８〜１３９℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.３５(ｄ，１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.５０(ｄ，１３.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６０(ｍ，４Ｈ)，５.０９(ｓ，２Ｈ)，６.６２(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.７０(ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２.３Ｈｚ,１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)，７.６５(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｏ5(３８０)：計算値Ｃ，６０.００；Ｈ，３.９５．実測値Ｃ，６０.４３；Ｈ，３.７７；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０６８.２，１７６８.４，１７２４.１，１６２５.７，１５１０.０，１３３２.６，１２４３.９，１１６２.９，１０６８.４，８２９.３ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８０(４，Ｍ+)，１５９(１００)；ＨＲＭＳ：３８０.０８４６(Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｏ5)．
【００２１】
実施例１５：７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１５）
２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール(０.５ｇ、３ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.６ｇ、３ｍｍｏｌ)を６０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、トリフェニルホスフィン(１.２ｇ、４.５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(７２０μＬ、４.５ｍｍｏｌ)を滴下し、室温で２４時間撹拌し、３０℃で溶剤を減圧留去させ、室温で残留物とメタノールと均一混合させ、生成された固体を吸引ろ過して標題化合物０.８３ｇが得られた。収率７２.６％。ｍ.ｐ．１２８〜１２９℃。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ−ｄ６)：δ＝１.４０(ｓ，９Ｈ)，２.９６(ｓ，３Ｈ)，３.６５(ｓ，２Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，４.３２(ｓ，２Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.６０(ｓ,１Ｈ)；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７７(１，Ｍ+)，１０２(１００)．
実施例１６：７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１６）
化合物１５（０.５５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とジオキサン（１５ｍＬ）混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.１ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させ、Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除して、白色固体０.５４ｇが得られ、当該固体をジクロルメタン（１.７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１.７ｍＬ）を加え、０℃で８時間撹拌し、室温で一部分溶剤を減圧留去させ、残留液体は飽和重曹炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整し、ジクロルメタン（２×１０ｍＬ）にて抽出し、ジクロルメタンを合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液から溶剤を留去させ、白色固体０.３５ｇが得られた。当該固体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で２−クロルベンゾオキサゾール(０.４ｇ、２.６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン（０.７２ｍＬ、５.２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去させ、残留物は酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧留去し、残留物は石油エーテル：酢酸エチル＝３：４を溶出剤とし、シリカゲルカラムにて層析し標題化合物０.２８ｇが得られた。収率５０.１％。ｍ.ｐ．８８〜９０℃．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.１０(ｄｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.３３(ｍ，４Ｈ)，３.７２(ｍ，４Ｈ)，３.９２(ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），４.２３(ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.６１(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.６５(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｍ，１Ｈ)，７.０８(ｄ Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.１６(ｍ，１Ｈ)，７.２６(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.３６(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ6(３９６)：計算値Ｃ，６３.６０；Ｈ，５.０５；Ｎ，７.０７．実測値Ｃ，６３.７６；Ｈ，５.００；Ｎ，６.８０；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９３５.２，１７６８.４，１７３５.６，１６４８.９，１５８.２，１５１０，１４５９.９，１４３４.８，１２９２.１，１２４０，１１６１，１１４５.５，１００２.８，８００.３，７３４.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６(１２，Ｍ+)，１４８(１００)．
【００２２】
実施例１７：７−[２−(５−メチル-2-フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル（化合物１７）
２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒド(０.２７ｇ、２ｍｍｏｌ)とマロン酸ジ−ｔ−ブチル(０.４３ｇ、２ｍｍｏｌ)をｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン３滴を滴下した。１６時間還流反応し、懸濁液が得られた。置いて冷却し、不溶物をろ別し、母液を濃縮させ、酢酸エチルを加え、均一撹拌した後上澄液を取り、上澄液を濃縮させた後、石油エーテル：酢酸エチル＝３：２を溶出剤とし、シリカゲルカラムにて層析し７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸ｔ−ブチル０.１４ｇが得られた。収率２２.５％。
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノールと７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸ｔブチルを原料とし、実施例６と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率３６％。ｍ.ｐ.１４０〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ−ｄ６)：δ＝１.５８(ｓ，９Ｈ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)，３.０４(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.４６(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.５０(ｍ,３Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)，８.５３(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ26Ｈ25ＮＯ6(４４７)：計算値Ｃ，６９.８０；Ｈ，５.５９；Ｎ，３.１３．実測値Ｃ，６９.７９；Ｈ，５.５７；Ｎ，３.１６；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９７９.５，１７４７.２，１７０８.６，１６１２.２，１５０８.１，１３７１.２，１２２６.５，１１６４.８，１０１４.４，８３３.１，６９０.４ｃｍ-1
実施例１８：７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物１８）
化合物１７（７０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）をメタノール／ジオキサン（１：１）の混合溶剤（８ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０５ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させる。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧留去させ、油状物（０.０５ｇ）が得られ、上記油状物（０.０１ｇ）をジクロルメタン（０.５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。一部分溶剤を減圧留去させ、残留液に水（５ｍＬ）を入れ、、酢酸エチルで（２×５ｍＬ）抽出し、酢酸エチルを合わせた後、水洗させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液は約３ｍＬまでに濃縮させ、−２０℃で置いて白色沈殿が生成される。これを吸引ろ過し、乾燥して標題化合物７ｍｇが得られた。収率１３％。ｍ.ｐ．１２４〜１２５℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝２.３７(ｓ，３Ｈ)，２.９１(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.１８(ｍ，２Ｈ)，３.９２(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.７２(ｍ，２Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.５０(ｍ，３Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ22Ｈ19ＮＯ6・１／２ Ｈ2Ｏ(４０２)：計算値Ｃ，６５.６７；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.４８．実測値Ｃ，６６.０４；Ｈ，４.８７；Ｎ，３.３４；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９２３.６，１７３８.４，１６２７.７，１５１１.９，１２８８.２，１１２０.５，８５０.５，７１３.５ ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４９(５２)，１８６(１００)．
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明に提供されたベンゾピラン系化合物又はその塩は比較的に強いインシュリン敏感化活性を持ち、その活性はチアゾリンジオン系化合物に類似しているが、当該系化合物にチアゾリジンジオン基を有していないため、肝臓毒性のない新型糖尿病治療用薬物になる将来性があり、抗II型糖尿病患者の血糖レベルを制御し、合併症の発生を抑制することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学と、内分泌治療学分野に関し、更に詳しくはベンゾピラン系化合物の合成及び抗II型糖尿病用薬物の製造のための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病は一種の代謝異常性疾病で、患者は主に血糖濃度が上昇（空腹血糖濃度＞１３０ｍｇ／ｄｌ以上）と糖尿現象を表している。持続的な高血糖は多くの合併症の発生の原因となり、例えば網膜症、腎症、神経系統病変、なかでも心血管合併症は糖尿病患者の死去、身体障害の主な原因になる「Sinkai；H. Exp. Opin. Ther. Patent. ２０００，１０：５９６」。従って、患者の血糖レベルを制御により合弁症の発生を遅延、阻止することは特に重要である。目下、臨床にスルホニルウレア系インシュリン分泌促進薬物と、ジグアニン系などによって患者の血糖を制御するのは主要な対策である。インシュリン抵抗はII型糖尿病の誘発の主要原因であるので、インシュリン敏感化剤は抗II型糖尿病の研究の重要な方向である。１９９７年に第一のチアゾリジンジオン類であるインシュリン敏感化剤のTroglitazoneが市販され、当該薬物としては、その後市場に出回ったPioglitazoneとRosiglitazoneは臨床上で患者の血糖をよくコントロールしたが、チアゾリジンジオン類は市場に出回った後、肝臓に対する多少程度の毒性［Henry，R. R. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. １９９７，２６，５５３］を呈して、中でもTroglitazoneは肝臓に対する毒性が大きいので市場から退いた。当該類の化合物の毒性がその構造におけるチアゾリジンジオン環に関連することが疑われたので、非チアゾリジンジオン類敏感化剤の合成及び開発は段々に抗II型糖尿病薬物研究のひとつの主要な方向になった。
本発明の一つの目的はインシュリン敏感化活性を有する新規ベンゾピラン系化合物及びその塩を提供することである。
本発明の別の目的は当該類化合物及びその塩の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は当該類化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造に応用されることである。
【非特許文献１】Sinkai；H. Exp. Opin. Ther. Patent. ２０００，１０：５９６
【非特許文献２】Henry，R. R. Endocrinol. Metab. Clin. North Am.１９９７，２６，５５３
【発明の開示】
【０００３】
本発明は以下の一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩を提供する。
【化１】
（ただし、一般式（１）において３、４位は単重結合又は二重結合、Ｒ1＝水素原子又はＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ2＝Ｃ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は以下の基から選ばれる芳香族環基又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖又は分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ハロゲン或いはヒドロキシ基、ｎ＝０−４、Ｙ＝Ｎ、ＣＨである。）
本発明は一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩の三種類の製造方法を提供する。
第一の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとハロゲンベンジルがエーテル化反応を行い、その後アルカリ性条件で加水分解させ、一般式（１）化合物を得る。ここでＲ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である
【化３】
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応的なアルコールとMitsunobu反応させ、その後加水分解し、一般式（１）化合物を得る、ここでＲ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である
【化４】
（３）３,４−位が二重結合であり、一般式（１）化合物を接触水素化させ、３,４−位が単重結合である一般式（１）化合物を得る；
（４）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第二の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている２−メチルアミノエタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物は二重結合を水素化還元したのち、保護基を脱除去し、その後２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し、一般式（１）化合物を得る。ここでＲ1はＣＨ3であり；Ｒ2は以下に表示されている基である；
【化５】
（２）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第三の製造方法は以下の段階を含む：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔ−ブチルと２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物を接触水素化させ、一般式（１）化合物を得る。中にＲ1はｔ−ブチル又はＨであり；Ｒ2は以下に表示されている基である；
【化６】
（２）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
本発明は更に一般式（１）化合物で表示されているベンゾピラン系化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造のための用途を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
特別に明記したものを除き、本文中における用語は以下の定義を有する。
「Ｃ1-6アルキル」は１〜６炭素原子を含有する飽和又は不飽和、置換可能又は非置換の直鎖、分岐鎖アルカン鎖を表す。具体的に例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオアミル基、ｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルアミル基、２−メチルアミル基、３−メチルアミル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素原子数が１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基である。
「アリール基」で表された芳香族基は６〜１４炭素原子数のアリール基が好ましい。具体的に例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。より好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、最も好ましくはフェニル基である。
「芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子から選ばれた１〜４個の複素原子を含有する炭素原子数６〜１４の五員環又は六員環の複素アリール基を意味し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキザゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などを含む。好ましくはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基であり、より好ましくはチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基である。
「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」及び「置換されてもよい芳香族複素環基」とは夫々に前記の「アルキル基」、 「アリール基」及び「芳香族複素環基」が任意にハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＡｃの基で置換されてもよいことを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、具体的に塩酸、臭化水素酸、フッ素化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩、又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩、或いは、アルカリと形成した塩、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム等の無機アルカリとの塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、エタノールアミン塩等、又はリジン酸、セリン酸、オルニチン酸等のアルカリ性アミノ酸との付加塩があげられる。
本発明の一般式（１）で表されるベンゾピラン系化合物及びその塩は以下の工程によって製造される。
工程Ｉ
【化７】
ａ.ハロゲンベンジル、無機アルカリ；ｂ.アルカリ性条件で加水分解、その後酸性化；ｃ.Ｒ1−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル；ｄ.アルカリ性条件で加水分解、その後酸性化、ｅ.接触水素化
【０００５】
工程Ｉの実施態様は以下のとおりである：
（１）２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸メチルとが反応し、７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを得、後者は更にハロゲンベンジルとアルカリ性条件で反応させ、化合物1を得る。縮合反応に適合するハロゲンベンジルはクロロベンジル、ブロムベンジルなどであり、適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、縮合反応温度は−１０〜１８０℃で、適合の溶剤はジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯなど極性非プロトン溶剤であり、反応時間は０.１〜７２時間である。好ましい縮合反応条件は７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとブロムベンジルとがジメチルホルムアミドで炭酸カリウムを塩基として７０℃で０.１〜１２時間に反応させる。
化合物１はアルカリ性条件で加水分解して酸性化した後、化合物２を得る。加水分解反応に適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は−１０〜２００℃で、溶剤はメタノール、エタノール、水など極性プロトン溶剤又はこれらの溶剤を適当な比率で組み合わせる混合溶剤であり、反応時間は０.１〜７２時間である。好ましい加水分解条件は１０％水酸化ナトリウム水溶液に１時間還流反応を行う。酸性化する時、適当な無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などを使う。
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応するアルコールとMitsunobu反応を行わせ、化合物３〜６を得る。Mitsunobu反応に使われる溶剤は無水テトラフラン、無水ジオキサン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等の無水不活性溶剤で、反応温度−１０〜１００℃で、反応時間は０.１〜７２時間である。粗製品はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンにて再結晶させ、又はこれらの二つ成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤にて再結晶させる。最も好適な反応条件は無水テトラヒドロフランを溶剤とし、室温で０.１〜２４時間反応し、粗製品がメタノールで再結晶する。
（３）化合物３〜６が適当な条件で加水分解し、化合物７〜１０と１４を得る。加水分解反応に適合する無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は０〜１５０℃で、溶剤はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等極性プロトン溶剤又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等極性非プロトン溶剤又はこれらの適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１〜７２時間である。好適な加水分解条件は１０％水酸化ナトリウム水溶液で１時間還流反応を行う。酸性化する時、適合な無機酸を使用することができ、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等又は有機酸であり、例えば醋酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等。
（４）化合物３〜６は適当な条件下で接触水素化し、化合物１１〜１３を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、又は他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、水、又はこれらの二つ成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。反応温度は室温〜４０℃、好ましくは室温である。反応圧力は常圧〜数十大気圧で、好ましくは常圧である。再結晶溶剤はエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン又はこれらの二つの成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤、好ましい各化合物の再結晶溶剤は実施例で示される通りである。
（５）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
工程II
【化８】
例示：ａ.トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル、２−(Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エタノール、テトラヒドロフラン；ｂ.Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ；ｃ.トリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ.２−クロルベンゾオキサゾール
【０００６】
工程IIの実施態様は以下のとおりである：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシで保護されている２−メチルアミノエタノールとがMitsunobu縮合を行って化合物１５を得る。Mitsunobu反応に使用された溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、無水ベンゼン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン等無水不活性溶剤で、好ましい溶剤は無水テトラヒドロフランである。反応温度は−１０〜１００℃で、好ましい温度は室温である。反応時間は０.１〜７２時間で、最も好ましい反応時間は２４時間である。
（２）化合物１５は二重結合を水素化還元させた後、保護基を脱除去させ、その後室温で２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し１６を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、又は他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、水、これらの二つの成分或いは複数成分が適当な比率からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。反応温度は室温〜４０℃、好ましくは室温である。反応圧力は常圧〜数十大気圧で、好ましくは常圧である。
保護基の脱除去はトリフルオロ酢酸によって−１０〜８０℃で１〜４８時間撹拌し、好ましい反応条件はトリフルオロ酢酸によって０℃で８時間撹拌する。
２−クロルベンゾオキサゾールと縮合反応に適合的な無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなど又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなど、加水分解温度は−１０〜１５０℃である。溶剤はテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタンＤＭＦ、ＤＭＳＯ、など極性非プロトン溶剤で、反応時間は０.１〜７２時間である。
（３）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
工程III
【化９】
例示：ａ.Ｒ1−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、アゾビスジカルボキシ酸ジエチル；ｂ.ｉ.Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ．ii.トリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2
【０００７】
工程IIIの実施態様は以下のとおりである：
（１）２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸ジ−ｔブチルとが反応させ、７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔブチルを得る、後者は２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾール)エタノールとMitsunobu縮合を行わせ、化合物１７を得る。Mitsunobu反応に使用された溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水ジオキサン、無水ベンゼン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン等無水不活性溶剤で、好ましい溶剤は無水テトラヒドロフランである。反応温度は−１０〜１００℃で、好ましい温度は室温である。反応時間は０.１〜７２時間で、最も好適な反応時間は２４時間である。
（２）化合物１７は接触水素化して化合物１８を得る。接触水素化の触媒は１０％又は５％のパラジウム炭或いはＲａｎｅｙ−Ｎｉ或いはその他のパラジウム又はニッケルを含有する触媒、好ましい触媒は１０％のパラジウム炭である。溶剤は低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選ばれ、或いは極性非プロトン溶剤を選択することができ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等、又はその他の溶剤を選択することができ、例えば酢酸、水等、又はこれらの複数の成分が適当な比率からなる混合溶剤で、最も好ましい溶剤はメタノール／ジオキサン（１：１）からなる混合溶剤である。反応時間は０.１時間から水素が吸収されないまで続く。
反応温度は室温から４０℃まで、好ましくは室温である。反応圧力は常圧から数十大気圧までである、最も好適な条件は常圧である。
保護基の脱除去はトリフルオロ酢酸によって−１０〜８０℃で１〜４８時間撹拌する。最も好適な反応条件はトリフルオロ酢酸によって０℃で８時間撹拌する。
（３）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００８】
本発明の一般式（Ｉ）に表示されたベンゾピラン系化合物において、代表性的な化合物は以下とおりである：
（１）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（２）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（３）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（４）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（５）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（６）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（７）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（８）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（９）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１０）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１１）７−(２−フェニル)エトキシ−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１２）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１３）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１４）７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１５）７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１６）７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１７）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル；
（１８）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸。
上記の化合物構造式は第１表に記載されている。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】
生物活性の測定：
インシュリン敏感化剤は前駆体脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進することができ、細胞の分化状況を指標とし、特異的にインシュリン敏感化剤を選別する。
文献の方法［Kletzein BF MoI. Pharm. １９９１，４１，３９３］を参考にして３Ｔ３−ＬＩ前駆体脂肪細胞モデルを使用し、細胞内グリセリントリエステル生成量を反応細胞の分化指標とし本発明の一般式（Ｉ）化合物に対しインシュリン敏感化剤活性を評価する。
３Ｔ３−ＬＩ細胞は１０％ＮＢＳ（新牛血清）のＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium）培養液に置いて培養し、３日間ごとに継代培養する。細胞を２４孔培養板に移し、孔が全て満ちたのち、細胞を０.５ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン、isobutylxanthine）と１μｍｏｌ／Ｌ ＤＥＸ（デキサメタゾン、dexamethasone）および１.０μｍｏｌ／Ｌ インシュリンによって４８時間処理しながら、同時に異なる量の試験薬物を入れ、引き続き実験終了まで培養する。細胞を収集し、色度法で細胞におけるグリセリントリエステルと蛋白質の含有量を測定し、薬が投与された後、細胞内グリセリントリエステルの増加量を計算する。
陽性対照群はRosiglitazoneであり、溶剤対照群は０.１％ＤＭＳＯを含有する培養液である。各種化合物が三つの異なる濃度（０.０１、０.１、１μｍｏｌ／Ｌ）において、グリセリントリエステルの増加量を測定する。第２表から見ると、化合物６、１３、１７、１８等のインシュリン敏感活性は比較的強く、本発明にかかる誘導体はII型糖尿病患者の血糖レベルの制御と合弁症の発生を抑えることができる。
本発明に関するベンゾピラン系化合物はチアゾリジンジオン基を含有していないが、チアゾリジンジオン化合物と類似のインシュリン敏感化活性を有している。従ってこれらの化合物は新規の糖尿病用治療薬物になる可能性がある。
【００１２】
【表３】
【００１３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は安全かつ、有効な量の範囲における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び許容される担体を含む各種の製剤として製造され得る。
「安全かつ、有的な量」とは化合物の量が病状を明らかに十分に改善でき、厳しい副作用を誘起しないものであることを意味する。化合物の安全かつ、有効な量は治療対象の年齢、病状、治療のコースなどの具体的な状況によって定められる。
「薬学的に許容される担体」とは、一種又は多種の相互溶解性の固体又は液体充填材或いはゲル物質であり、人に対する使用に適し且つ十分な純度と十分な低い毒性を有するものを指す。「相互溶解性」とは組成物における各成分が本発明の化合物と及びこれらの各成分相互に混ぜ合わせることができ、かつ化合物の薬効を明らかに低下することがないことを指す。薬学的に許容される担体の一部の例はセルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロース酢酸エステル等）、ゼラチン、滑石、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、落花生油、ラグビー油等）、多塩基アルコール（例えばプロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、エマルジョン剤（例えば 商標名ＴＵＷＥＥＮＳ）、湿潤剤（ドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質を含まない水等が挙げられる。
【実施例】
【００１４】
以下、本発明について実施例により具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。あらゆる実施例において、融点はＭＥＬ―ＴＥＭＰ融点計器で測定し、温度計は検定されなかった；1Ｈ−ＮＭＲはVarian Mercury４００ 核磁気共鳴計器で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表示する。；分離に使用したシリカゲルは特に説明しない限り全て２００−３００メッシュである。
実施例１：７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１）
７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル（０.２ｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ブロムベンジル（０.３６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び粉砕した炭酸カリウム（０.５ｇ）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。水(１０ｍＬ)を入れた後、酢酸エチルで抽出（２×１０ｍＬ）し、酢酸エチルを合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。約５ｍＬになるまで減圧、濃縮する。放置して、固体を析出し、吸引ろ過して標題化合物０.２１ｇを得た。収率６７.７％。ｍ.ｐ．１２９〜１３０℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.９２(ｓ，３Ｈ)，５.１９(ｓ，２Ｈ)，６.８５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，５Ｈ)，７.５２(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ18Ｈ14Ｏ5(３１０)：計算値 Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.５２．実測値Ｃ，６９.６３；Ｈ，４.５１；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，２９４８.７，１７４９.１，１６９７.１，１６１０.３，１５５８.２，１５００.４，１４３８.７，１３７８.９，１２２６.５，１１１６.６，１０２６，７９４.５，７２５.１，６９２.３，６３６.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１０(１２，Ｍ+)，９１(１００)．
実施例２：７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物２）
化合物１(０.１ｇ，０.３２ｍｍｏｌ）をエタノール（０.５ｍＬ）に溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０.５ｍＬ）を添加し、１時間還流反応した。冷却し、濃塩酸（０.３ｍＬ）を添加し、続いて１０分間撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、生成された固体を吸引ろ過し、ケーキを水洗させ、乾燥した後標題化合物０.０９ｇが得られた。収率９０％。ｍ.ｐ．１９６〜１９７℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝５.２５(ｓ，２Ｈ)，７.０８(ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.３０〜７.５０(ｍ，５Ｈ)，７.８３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.７３(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ17Ｈ12Ｏ5(２９６)：計算値 Ｃ，６８.９２；Ｈ，４.０５；実測値 Ｃ，６８.５０；Ｈ，４.１２；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，１７４７.２，１６７７.８，１６００.７，１５５６.３，１４２１.３，１３７８.９，１２５７.４，１２０９.２，１１２０.２，７３２.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：２９６(４，Ｍ+)，９１(１００)．
【００１５】
実施例３：７−(２−フェニル)エトキシ-２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物３）
７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル（０.６ｇ、３ｍｍｏｌ）と２−フェニルエタノール（０.３６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１.２ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル（０.７２ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、残留物はメタノールで白色固体を析出し、当該固体をメタノールで再結晶させた後、標題化合物０.４５ｇが得られた。収率４６.３％。ｍ.ｐ．１００〜１０１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.１２(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，４.１４(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.７９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.２１〜７.３５(ｍ，５Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ16Ｏ5(３２４)：計算値 Ｃ，７０.３７；Ｈ，４.９４．実測値 Ｃ，７０.２５；Ｈ，４.９３；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０４５.１，２９５２.５，１７５１.１，１６９３.２，１６１０.３，１５５４.４，１５０６.２，１４３６.７，１３７５，１３０７.５，１２２２.７，１１１４.７，１０１８.２，８３５，７４９.５，７３８.６，７００，５９４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２４(２４，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例４：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物４）
２−(５−エチル−２−ピリジル)エタノール及び７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを原料とし、実施例３と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率５０.５％。ｍ.ｐ．９９〜１００℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.２４(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ)，２.６５(ｍ，Ｊ＝７.７Ｈz，２Ｈ)，３.２８(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，４.４５(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.４５(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.５５(ｄｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ19ＮＯ5(３５３)：計算値Ｃ，６７.９９；Ｈ，５.３８；Ｎ，３.９７．実測値Ｃ，６７.９６；Ｈ，５.４３；Ｎ，３.８７；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９６９.９，１７５８.８，１６９３.２，１６１６.１，１５６０.２，１４４２.５，１３７６.９，１３０９.４，１２２６.５，１１１４.７，１０２２.１，７９２.６，５９０.１ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：２７７(１００)，３５３(８，Ｍ+)．
【００１６】
実施例５：７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物５）
２−(１−インドール)エタノール及び７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルを原料とし、実施例３と同じ製造方法より標題化合物の粗製品が得られ、粗製品はメタノールには溶解しない。メタノールと共に１０分間共同還流し、置いて冷却したのち、吸引ろ過し標題化合物が得られた。収率７２.１％。ｍ.ｐ．１３６〜１３７℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.９０(ｓ，３Ｈ)，４.３５(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，４.５８(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.５０(ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.７１(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８０(ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.１０(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.２１(ｍ，１Ｈ)，７.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ ,１Ｈ)，７.４３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.６２(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.４８(ｓ,１Ｈ)；元素分析、Ｃ21Ｈ16ＮＯ5(３６２)：計算値Ｃ，６９.６１；Ｈ，４.４２；Ｎ,３.３４．実測値Ｃ，６９.４４；Ｈ，４.６９；Ｎ，３.８５；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６３(４０，Ｍ+＋１)，１３０(１００)．
実施例６：７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物６）
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノール(０.３８ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.３７ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン(０.７２６ｇ、２.７８ｍｍｏｌ)を加入し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(４３８μＬ、２.７８ｍｍｏｌ)を滴下した。室温で２４時間撹拌し、溶剤を減圧留去させ、残留物がメタノールに固体を析出し、吸引ろ過した後、標題化合物０.３８ｇが得られた。収率５１.３％。ｍ.ｐ．１３９〜１４０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.３６(ｓ，３Ｈ，オキサゾリルＣＨ3)，３.０２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ，オキサゾリルＣＨ2−)，３.９１(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)，４.３４(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ2Ｃ−Ｏ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ)，７.４０(ｍ,３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，７.４６(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ)，７.９６(ｍ，２Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ，４−Ｈ)；元素分析、Ｃ23Ｈ19ＮＯ6(４０５)：計算値Ｃ，６８.１５；Ｈ，４.６９；Ｎ，３.４６．実測値Ｃ，６８.２２；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.５０；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０７２.１，１７６２.６，１６９７.１，１６１２.２，１５５８.２，１３７６.９，１３１３.３，１２２２.７，１１３９.７，１０１６.３，７０９.７ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０５(１６，Ｍ+)，１８６(１００)．
【００１７】
実施例７：７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物７）
化合物３を原料とし、実施例２と同様な製造方法でより標題化合物が得られた。収率９２％。ｍ.ｐ．１５０〜１５１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝３.０８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.３５(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，６.９８(ｄｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，８.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１８〜７.３４(ｍ，５Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，１２.９５(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)；元素分析、Ｃ18Ｈ14Ｏ5(３１０)：計算値 Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.５２．実測値 Ｃ，６９.５５；Ｈ，４.３４；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９５２.５，１７４１.４，１６７９.７，１６１８，１５５６.３，１４２５.２，１３８２.７，１２５７.４，１２１３，１１２２.４，８０８，６９８.１ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３１０(３，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例８：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物８）
化合物４を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ.１３０〜１３１℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝１.２８(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ)，２.８１(ｍ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.５３(ｍ，２Ｈ)，４.５８(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ17ＮＯ5・２Ｈ2Ｏ(３７５)：計算値Ｃ，６０.８０；Ｈ，５.６０；Ｎ，３.７３．実測値 Ｃ，６０.３４；Ｈ，５.２７；Ｎ，３.７０；ＩＲ(ＫＢｒ)：３５４８.４，３４７７.１，３３６９.１，３０４５.１，２９６９.９，２６３０.５，１７４１.４，１６８９.４，１６１２.２，１５５６.３，１５４０.２，１３８２.７，１２２６.５，１１８０.２，１０１６.３，７９８.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３３９(８，Ｍ+)，１３４(１００)．
【００１８】
実施例９：７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物９）
化合物５を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ．１６６〜１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝４.４２(ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.６０(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.４３(ｍ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｍ，２Ｈ)，７.１２(ｍ，１Ｈ)，７.４１(ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.７８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，１２.９８(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ14ＮＯ5(３４８)：計算値 Ｃ，６８.９７；Ｈ，４.０２；Ｎ,４.０２．実測値Ｃ，６８.３８；Ｈ，４.３６；Ｎ，３.９３；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５８.６，２９７１.８，１７６４.６，１６３７.９，１６０２.６，１５５４.４，１５０８.１，１３８０.８，１２７６.７，１２２６.５，１１３９.７，８００.３，７３２.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４９(９，Ｍ+＋１)，１０５(１００)．
実施例１０：７−[２−(５−メチル−２−フェニル基−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物１０）
化合物６を原料とし、実施例２と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９１％。ｍ.ｐ.１４２〜１４３℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝２.３８(ｓ，３Ｈ，ｏｘａｚｏｌｅ−ＣＨ3)，２.７８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ)，４.３７(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ)，７.０１(ｄｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ)，７.０６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ)，７.４８(ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，７.８１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ)，８.７１(ｓ ,１Ｈ，４−Ｈ)，１３.０(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)；元素分析、Ｃ22Ｈ17ＮＯ6・２／３Ｈ2Ｏ(４０３)：計算値Ｃ，６５.５１；Ｈ，４.５５；Ｎ，３.４７．実測値Ｃ，６５.２３ ；Ｈ，４.４１；Ｎ，３.３２；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０５４.７，１７４９.１，１６７９.７，１５５４.４，１５０８.１，１３７８.９，１２５７.４，１２１１.１，１１４１.７，８００.３，６９０.４ｃｍ-１；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９１(２８，Ｍ+)，９１(１００)；ＨＲＭＳ：３９１.１０４７(Ｃ22Ｈ17ＮＯ6)．
【００１９】
実施例１１：７−(２−フェニル基)エトキシ−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１１）
化合物３（０.６２ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）をメタノール(３ｍＬ)とジオキサン(１ｍＬ)混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.２ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させた。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除して、標題化合物０.６ｇが得られた。収率９５％。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.９７(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１５.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.３５(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.７５(ｍ，４Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.７０(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ)，６.７９(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.３Ｈｚ,１Ｈ)，６.９８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４３(ｍ，３Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ18Ｏ5・１／３Ｈ2Ｏ(３３２)：計算値Ｃ，６８.６７；Ｈ，５.６２．実測値Ｃ，６８.８７；Ｈ，５.７１；ＩＲ(ＫＢｒ)：３４７９，２９３３.２，１７５８.８，１７３５.６，１６３１.５，１５１１.９，１４３４.８，１３５７.７，１２８６.３，１２１３，１１６４.８，１１１８.５，１０２２.１，７５９.８，７０５.８，６０９.４ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３２６(１２，Ｍ+)，１０５(１００)．
実施例１２：７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]-３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１２）
化合物４を原料とし、実施例１１と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率９６％。ｍ.ｐ．８５〜８６℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.２４(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ)，２.６２(ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ)，３.１５(ｄｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１５.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.２１(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.３５(ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１５.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６５(ｍ，４Ｈ)，４.３０(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，６.８０(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.４８(ｄｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ20Ｈ21ＮＯ5(３５５)：計算値Ｃ，６７.６１；Ｈ，５.９２；Ｎ，３.９４．実測値Ｃ，６７.５２；Ｈ，５.８４；Ｎ，３.７８；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９６０.２，１７００.４，１７３７.６，１６２９.６，１５１０，１４３４.８，１３７１.２，１２９２.１，１２０３.４，１１６１，１１２４.３，１０３１.７，８４８.５，８００.３，６０７.５ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３５５(４，Ｍ+)，１２１(５９)，１３４(１００)．
【００２０】
実施例１３：７−[２−(５−メチル−２−フェニル基−４−オキサゾリル)エトキシ]−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１３）
化合物６（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１.５ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０５ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させた。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除し、残留物がメタノールに固体を析出し、吸引ろ過した後、標題化合物０.４ｇが得られた。収率８０.０％。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝２.３７(ｓ，３Ｈ)，２.９７(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.０８(ｄｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.３４(ｄｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，８.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７３(ｍ，４Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，６.６０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.６４(ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.０６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４１(ｍ，３Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ23Ｈ21ＮＯ6(４０７)：計算値Ｃ，６７.８１；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.４４．実測値Ｃ，６７.８１；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.４３；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９１９.７，１７５４.９，１７３１.８，１６２９.６，１５１０，１４４４.４，１３６５.４，１２９２.１，１１６１，１１４７.５，１１２０.５，８００.３，７１３.５，６８６.５ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０７(２０，Ｍ+)，１８６(１００)．
実施例１４：７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１４）
４−トリフルオロメチルベンジルアルコール(７０μＬ、０.５ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.１ｇ、０.５ｍｍｏｌ)を無水エーテル（８ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン(０.１９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(１２０μＬ、０.７５ｍｍｏｌ)を滴下し、室温で２４時間撹拌する。３０℃で溶剤を減圧留去させ、残留物が室温でメタノールと均一混合させ、生成された固体を吸引ろ過して標題化合物０.１２ｇが得られた。収率６１％。ｍ.ｐ．１３８〜１３９℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.３５(ｄ，１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.５０(ｄ，１３.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６０(ｍ，４Ｈ)，５.０９(ｓ，２Ｈ)，６.６２(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.７０(ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２.３Ｈｚ,１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)，７.６５(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｏ5(３８０)：計算値Ｃ，６０.００；Ｈ，３.９５．実測値Ｃ，６０.４３；Ｈ，３.７７；ＩＲ(ＫＢｒ)：３０６８.２，１７６８.４，１７２４.１，１６２５.７，１５１０.０，１３３２.６，１２４３.９，１１６２.９，１０６８.４，８２９.３ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８０(４，Ｍ+)，１５９(１００)；ＨＲＭＳ：３８０.０８４６(Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｏ5)．
【００２１】
実施例１５：７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１５）
２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール(０.５ｇ、３ｍｍｏｌ)と７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチル(０.６ｇ、３ｍｍｏｌ)を６０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、トリフェニルホスフィン(１.２ｇ、４.５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で徐々にアゾビスジカルボキシ酸ジエチル(７２０μＬ、４.５ｍｍｏｌ)を滴下し、室温で２４時間撹拌し、３０℃で溶剤を減圧留去させ、室温で残留物とメタノールと均一混合させ、生成された固体を吸引ろ過して標題化合物０.８３ｇが得られた。収率７２.６％。ｍ.ｐ．１２８〜１２９℃。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ−ｄ６)：δ＝１.４０(ｓ，９Ｈ)，２.９６(ｓ，３Ｈ)，３.６５(ｓ，２Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，４.３２(ｓ，２Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.６０(ｓ,１Ｈ)；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３７７(１，Ｍ+)，１０２(１００)．
実施例１６：７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル（化合物１６）
化合物１５（０.５５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とジオキサン（１５ｍＬ）混合溶剤に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.１ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させ、Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧蒸除して、白色固体０.５４ｇが得られ、当該固体をジクロルメタン（１.７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１.７ｍＬ）を加え、０℃で８時間撹拌し、室温で一部分溶剤を減圧留去させ、残留液体は飽和重曹炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整し、ジクロルメタン（２×１０ｍＬ）にて抽出し、ジクロルメタンを合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液から溶剤を留去させ、白色固体０.３５ｇが得られた。当該固体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で２−クロルベンゾオキサゾール(０.４ｇ、２.６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン（０.７２ｍＬ、５.２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去させ、残留物は酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧留去し、残留物は石油エーテル：酢酸エチル＝３：４を溶出剤とし、シリカゲルカラムにて層析し標題化合物０.２８ｇが得られた。収率５０.１％。ｍ.ｐ．８８〜９０℃．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.１０(ｄｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.３３(ｍ，４Ｈ)，３.７２(ｍ，４Ｈ)，３.９２(ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），４.２３(ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.６１(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.６５(ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｍ，１Ｈ)，７.０８(ｄ Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.１６(ｍ，１Ｈ)，７.２６(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.３６(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ6(３９６)：計算値Ｃ，６３.６０；Ｈ，５.０５；Ｎ，７.０７．実測値Ｃ，６３.７６；Ｈ，５.００；Ｎ，６.８０；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９３５.２，１７６８.４，１７３５.６，１６４８.９，１５８.２，１５１０，１４５９.９，１４３４.８，１２９２.１，１２４０，１１６１，１１４５.５，１００２.８，８００.３，７３４.８ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９６(１２，Ｍ+)，１４８(１００)．
【００２２】
実施例１７：７−[２−(５−メチル-2-フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル（化合物１７）
２,４−ジヒドロキシフェニルアルデヒド(０.２７ｇ、２ｍｍｏｌ)とマロン酸ジ−ｔ−ブチル(０.４３ｇ、２ｍｍｏｌ)をｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン３滴を滴下した。１６時間還流反応し、懸濁液が得られた。置いて冷却し、不溶物をろ別し、母液を濃縮させ、酢酸エチルを加え、均一撹拌した後上澄液を取り、上澄液を濃縮させた後、石油エーテル：酢酸エチル＝３：２を溶出剤とし、シリカゲルカラムにて層析し７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸ｔ−ブチル０.１４ｇが得られた。収率２２.５％。
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノールと７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸ｔブチルを原料とし、実施例６と同様な製造方法より標題化合物が得られた。収率３６％。ｍ.ｐ.１４０〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ−ｄ６)：δ＝１.５８(ｓ，９Ｈ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)，３.０４(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.４６(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９(ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.５０(ｍ,３Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.９９(ｍ，２Ｈ)，８.５３(ｓ，１Ｈ)；元素分析、Ｃ26Ｈ25ＮＯ6(４４７)：計算値Ｃ，６９.８０；Ｈ，５.５９；Ｎ，３.１３．実測値Ｃ，６９.７９；Ｈ，５.５７；Ｎ，３.１６；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９７９.５，１７４７.２，１７０８.６，１６１２.２，１５０８.１，１３７１.２，１２２６.５，１１６４.８，１０１４.４，８３３.１，６９０.４ｃｍ-1
実施例１８：７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３、４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸（化合物１８）
化合物１７（７０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）をメタノール／ジオキサン（１：１）の混合溶剤（８ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０５ｇ）を添加し、水素を吸収しなくなるまで常圧で水素化反応させる。Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶剤を減圧留去させ、油状物（０.０５ｇ）が得られ、上記油状物（０.０１ｇ）をジクロルメタン（０.５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。一部分溶剤を減圧留去させ、残留液に水（５ｍＬ）を入れ、、酢酸エチルで（２×５ｍＬ）抽出し、酢酸エチルを合わせた後、水洗させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液は約３ｍＬまでに濃縮させ、−２０℃で置いて白色沈殿が生成される。これを吸引ろ過し、乾燥して標題化合物７ｍｇが得られた。収率１３％。ｍ.ｐ．１２４〜１２５℃。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝２.３７(ｓ，３Ｈ)，２.９１(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.１８(ｍ，２Ｈ)，３.９２(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.２２(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.７２(ｍ，２Ｈ)，７.２０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.５０(ｍ，３Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ)；元素分析、Ｃ22Ｈ19ＮＯ6・１／２ Ｈ2Ｏ(４０２)：計算値Ｃ，６５.６７；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.４８．実測値Ｃ，６６.０４；Ｈ，４.８７；Ｎ，３.３４；ＩＲ(ＫＢｒ)：２９２３.６，１７３８.４，１６２７.７，１５１１.９，１２８８.２，１１２０.５，８５０.５，７１３.５ ｃｍ-1；ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４９(５２)，１８６(１００)．
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明に提供されたベンゾピラン系化合物又はその塩は比較的に強いインシュリン敏感化活性を持ち、その活性はチアゾリンジオン系化合物に類似しているが、当該系化合物にチアゾリジンジオン基を有していないため、肝臓毒性のない新型糖尿病治療用薬物になる将来性があり、抗II型糖尿病患者の血糖レベルを制御し、合併症の発生を抑制することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に表されるベンゾピラン系化合物又はその塩。
【化１】
（ただし、一般式（Ｉ）において３、４位は単重結合又は二重結合、Ｒ1 ＝水素原子又はＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ2 ＝Ｃ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基又は以下の基団から選ばれる芳香族環基又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖又は分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ハロゲン或ヒドロキシ基、ｎ＝０〜４、Ｙ＝Ｎ、ＣＨである。）
【請求項２】
（１）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（２）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（３）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（４）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（５）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（６）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（７）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（８）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（９）７−[２−(１−インドール）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１０）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１１）７−(２−フェニル)エトキシ−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１２）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１３）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１４）７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１５）７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１６）７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１７）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル；
（１８）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸
から選ばれる化合物であることを特徴とする請求項１記載のベンゾピラン系化合物及びその塩。
【請求項３】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとハロゲンベンジルがエーテル化反応を行わせ、その後アルカリ性条件で加水分解し、一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である）
【化３】
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応するアルコールとMitsunobu反応を行わせ、その後加水分解し、一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である）
【化４】
（３）３,４−位が二重結合である一般式（Ｉ）化合物を接触水素化させ、３,４−位が単重結合である一般式（Ｉ）化合物を得る
（４）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている２−メチルアミノエタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物は二重結合を水素化還元したのち、保護基を脱除去し、その後２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3であり；Ｒ2は以下に表示されている基である）
【化５】
（２）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔ−ブチルと２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物を接触水素化させて一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はｔ−ブチル又はＨであり；Ｒ2は以下に表示されている基である）；
【化６】
（２）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項６】
抗II型糖尿病用薬物に応用されることを特徴とする一般式（Ｉ）に表示されるベンゾピラン系化合物及びその塩。
【請求項１】
一般式（Ｉ）に表されるベンゾピラン系化合物又はその塩。
【化１】
（ただし、一般式（Ｉ）において３、４位は単重結合又は二重結合、Ｒ1 ＝水素原子又はＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ2 ＝Ｃ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖アルキル基又は以下の基団から選ばれる芳香族環基又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖又は分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ハロゲン或ヒドロキシ基、ｎ＝０〜４、Ｙ＝Ｎ、ＣＨである。）
【請求項２】
（１）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（２）７−フェニルメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（３）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（４）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（５）７−[２−(１−インドール)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（６）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（７）７−(２−フェニル)エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（８）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（９）７−[２−(１−インドール）エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１０）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸；
（１１）７−(２−フェニル)エトキシ−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１２）７−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１３）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１４）７−(４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ)−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１５）７−[２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１６）７−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルオキサゾリル)アミノ]エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸メチル；
（１７）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸ｔ−ブチル；
（１８）７−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシ酸
から選ばれる化合物であることを特徴とする請求項１記載のベンゾピラン系化合物及びその塩。
【請求項３】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとハロゲンベンジルがエーテル化反応を行わせ、その後アルカリ性条件で加水分解し、一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である）
【化３】
（２）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルが対応するアルコールとMitsunobu反応を行わせ、その後加水分解し、一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3又はＨである；Ｒ2は以下の基である）
【化４】
（３）３,４−位が二重結合である一般式（Ｉ）化合物を接触水素化させ、３,４−位が単重結合である一般式（Ｉ）化合物を得る
（４）必要に応じて、対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンカルボキシ酸メチルとｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている２−メチルアミノエタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物は二重結合を水素化還元したのち、保護基を脱除去し、その後２−クロルベンゾオキサゾールと縮合し一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はＣＨ3であり；Ｒ2は以下に表示されている基である）
【化５】
（２）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載されたベンゾピランの製造方法は：
（１）７−ヒドロキシ−３−クマリンギ酸ｔ−ブチルと２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノールとはMitsunobu縮合を行わせ、得られた化合物を接触水素化させて一般式（Ｉ）化合物を得る、（ただし、Ｒ1はｔ−ブチル又はＨであり；Ｒ2は以下に表示されている基である）；
【化６】
（２）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造することを特徴とするベンゾピラン系化合物及びその塩の製造方法。
【請求項６】
抗II型糖尿病用薬物に応用されることを特徴とする一般式（Ｉ）に表示されるベンゾピラン系化合物及びその塩。
【公表番号】特表２００６−５１４６６６（Ｐ２００６−５１４６６６Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６８６１５（Ｐ２００４−５６８６１５）
【出願日】平成１５年２月２６日（２００３．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００３／０００１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６４３７
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３０２０５１３２６）中国科学院上海薬物研究所 (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年２月２６日（２００３．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００３／０００１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６４３７
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３０２０５１３２６）中国科学院上海薬物研究所 (5)
【Ｆターム（参考）】
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