ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤との組合せ、および使用方法
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝物および薬学的に許容される塩を含めた、式(I)および(II)を有するPI3K阻害剤化合物と、化学療法剤との組合せは、癌などの高増殖性障害を治療するために有用である。哺乳動物細胞におけるこのような障害、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断、予防または治療のためのこのような組合せの使用方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療薬の組合せを合わせた製剤としてまたは交互に哺乳動物に投与するステップを含む高増殖性障害の治療方法であって、前記治療薬の組合せは、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含み、式IおよびIIは、構造
【化64】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10,−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項2】
式Iを有する化合物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
式IIを有する化合物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記化学療法剤がエルロチニブである、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記化学療法剤がドセタキセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記化学療法剤が5−FUである、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記化学療法剤がゲムシタビンである、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記化学療法剤がPD−0325901である、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記化学療法剤がカルボプラチンである、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記化学療法剤がベバシズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記化学療法剤がトラスツズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
前記化学療法剤がペルツズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記化学療法剤がタモキシフェンである、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記化学療法剤がドキソルビシンである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
前記化学療法剤がAkti−1/2である、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記化学療法剤がHPPDである、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記化学療法剤がラパマイシンである、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
前記化学療法剤がラパチニブである、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
R1が、−(CR14R15)mNR10R11(式中、mは1であり、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいC3〜C20複素環を形成する)である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記C3〜C20複素環が、NR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R10、C(=O)R10、NR12C(=Y)R11、NR12S(O)2R11、C(=Y)NR10R11、およびC1〜C12アルキルから選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいピペラジニルである、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
R1がHではない、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
R2が、H、CH3、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
R3が、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、3−トリアゾリル、1−トリアゾリル、5−テトラゾリル、1−テトラゾリル、および2−テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
R3が2−アミノピリミジン−5−イルである、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
R3が、1H−インダゾール、1H−インドール、インドリン−2−オン、1−(インドリン−1−イル)エタノン、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、1H−ベンゾ[d]イミダゾール、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、7H−プリン、1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−1H−プリン−6(9H)−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、キナゾリン−2(1H)−オン、キノキサリン−2(1H)−オン、1,8−ナフチリジン、ピリド[3,4−d]ピリミジン、およびピリド[3,2−b]ピラジンから選択される二環式ヘテロアリール基である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
R3が1H−インダゾール−4−イルである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
【化65】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
【化66】
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
【化67】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、合わせた製剤として投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、哺乳動物に交互に投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
哺乳動物に前記化学療法剤を投与し、続いて前記式IまたはIIの化合物を投与する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記治療薬の組合せが、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物を1日2回から3週間に1回の範囲で投与し、治療有効量の前記化学療法剤を1日2回から3週間に1回の範囲で投与する投与計画によって投与される、請求項35に記載の方法。
【請求項38】
前記投与計画を1回または複数回繰り返す、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記治療薬の組合せの投与が相乗効果をもたらす、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記癌がK−ras変異体を発現している、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記哺乳動物が乳癌患者であり、前記患者が、HER2陰性、ER(エストロゲン受容体)陰性、およびPR(プロゲステロン受容体)陰性である、請求項35に記載の方法。
【請求項43】
前記患者に式Iaおよびドセタキセルを投与する、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤を、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量で各々投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記式IまたはIIの化合物と前記化学療法剤を、約1:50〜約50:1の重量比で投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
式IまたはIIの化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と、1種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤であって、式IおよびIIの化合物が、構造
【化68】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、医薬製剤。
【請求項47】
式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項48】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
【化69】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項49】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
【化70】
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項50】
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
【化71】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項51】
二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、stearowet C、デンプン、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤を含む、請求項46から50のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項52】
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤が、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量を各々含む、請求項46から50のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項53】
癌の治療方法において使用するための、請求項46から52のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項54】
乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌の治療のための医薬の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載の治療薬の組合せの使用。
【請求項55】
a)請求項1から21のいずれか一項に記載の治療薬の組合せと、
b)使用説明書と
を含む、高増殖性障害の治療のための製造品。
【請求項56】
高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための合わせた製剤としての、式IまたはIIを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品であって、
式IおよびIIは、構造
【化72】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、製品。
【請求項57】
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せを、ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のHER2増幅乳癌細胞に投与するステップであって、前記化学療法剤は、HER2受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、
b)細胞増殖の阻害を測定するステップであって、非悪性および悪性の乳腺細胞が、細胞生存率および腺房形態形成から選択される1種または複数の表現型の差異によって識別されるステップと
を含み、
式IおよびIIの化合物は、構造
【化73】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項58】
前記化学療法剤が抗HER2抗体である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記抗HER2抗体が、トラスツズマブおよびペルツズマブから選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
前記ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体が、Engelbreth−Holm−Swarm細胞外マトリックス抽出物である、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)K−ras変異を有する腫瘍細胞株を、インビトロで式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せで処理するステップと、
b)相乗効果または非相乗効果を測定するステップと
を含み、それによって癌の治療のための相乗的な治療薬の組合せを決定し、
式IおよびIIの化合物は、構造
【化74】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項63】
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
a)式Ia、式Ibまたは式IIaから選択される化合物
【化75】
と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤との治療薬の組合せを腫瘍細胞に投与するステップと、
b)pAktレベルの上昇を測定するステップと、
c)pAktレベルの上昇を示す相乗的な治療薬の組合せを選択するステップと
を含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物の選択方法。
【請求項1】
治療薬の組合せを合わせた製剤としてまたは交互に哺乳動物に投与するステップを含む高増殖性障害の治療方法であって、前記治療薬の組合せは、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含み、式IおよびIIは、構造
【化64】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10,−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項2】
式Iを有する化合物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
式IIを有する化合物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記化学療法剤がエルロチニブである、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記化学療法剤がドセタキセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記化学療法剤が5−FUである、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記化学療法剤がゲムシタビンである、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記化学療法剤がPD−0325901である、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記化学療法剤がカルボプラチンである、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記化学療法剤がベバシズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記化学療法剤がトラスツズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
前記化学療法剤がペルツズマブである、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記化学療法剤がタモキシフェンである、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記化学療法剤がドキソルビシンである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
前記化学療法剤がAkti−1/2である、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記化学療法剤がHPPDである、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記化学療法剤がラパマイシンである、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
前記化学療法剤がラパチニブである、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
R1が、−(CR14R15)mNR10R11(式中、mは1であり、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいC3〜C20複素環を形成する)である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記C3〜C20複素環が、NR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R10、C(=O)R10、NR12C(=Y)R11、NR12S(O)2R11、C(=Y)NR10R11、およびC1〜C12アルキルから選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいピペラジニルである、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
R1がHではない、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
R2が、H、CH3、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
R3が、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、3−トリアゾリル、1−トリアゾリル、5−テトラゾリル、1−テトラゾリル、および2−テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
R3が2−アミノピリミジン−5−イルである、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
R3が、1H−インダゾール、1H−インドール、インドリン−2−オン、1−(インドリン−1−イル)エタノン、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、1H−ベンゾ[d]イミダゾール、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、7H−プリン、1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−1H−プリン−6(9H)−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、キナゾリン−2(1H)−オン、キノキサリン−2(1H)−オン、1,8−ナフチリジン、ピリド[3,4−d]ピリミジン、およびピリド[3,2−b]ピラジンから選択される二環式ヘテロアリール基である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
R3が1H−インダゾール−4−イルである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
【化65】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
【化66】
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
【化67】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項4から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、合わせた製剤として投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、哺乳動物に交互に投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
哺乳動物に前記化学療法剤を投与し、続いて前記式IまたはIIの化合物を投与する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記治療薬の組合せが、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物を1日2回から3週間に1回の範囲で投与し、治療有効量の前記化学療法剤を1日2回から3週間に1回の範囲で投与する投与計画によって投与される、請求項35に記載の方法。
【請求項38】
前記投与計画を1回または複数回繰り返す、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記治療薬の組合せの投与が相乗効果をもたらす、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記癌がK−ras変異体を発現している、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記哺乳動物が乳癌患者であり、前記患者が、HER2陰性、ER(エストロゲン受容体)陰性、およびPR(プロゲステロン受容体)陰性である、請求項35に記載の方法。
【請求項43】
前記患者に式Iaおよびドセタキセルを投与する、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤を、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量で各々投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記式IまたはIIの化合物と前記化学療法剤を、約1:50〜約50:1の重量比で投与する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
式IまたはIIの化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と、1種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤であって、式IおよびIIの化合物が、構造
【化68】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、医薬製剤。
【請求項47】
式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項48】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
【化69】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項49】
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
【化70】
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項50】
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
【化71】
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項46に記載の医薬製剤。
【請求項51】
二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、stearowet C、デンプン、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤を含む、請求項46から50のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項52】
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤が、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量を各々含む、請求項46から50のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項53】
癌の治療方法において使用するための、請求項46から52のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項54】
乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌の治療のための医薬の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載の治療薬の組合せの使用。
【請求項55】
a)請求項1から21のいずれか一項に記載の治療薬の組合せと、
b)使用説明書と
を含む、高増殖性障害の治療のための製造品。
【請求項56】
高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための合わせた製剤としての、式IまたはIIを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品であって、
式IおよびIIは、構造
【化72】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、製品。
【請求項57】
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せを、ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のHER2増幅乳癌細胞に投与するステップであって、前記化学療法剤は、HER2受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、
b)細胞増殖の阻害を測定するステップであって、非悪性および悪性の乳腺細胞が、細胞生存率および腺房形態形成から選択される1種または複数の表現型の差異によって識別されるステップと
を含み、
式IおよびIIの化合物は、構造
【化73】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項58】
前記化学療法剤が抗HER2抗体である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記抗HER2抗体が、トラスツズマブおよびペルツズマブから選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
前記ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体が、Engelbreth−Holm−Swarm細胞外マトリックス抽出物である、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)K−ras変異を有する腫瘍細胞株を、インビトロで式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せで処理するステップと、
b)相乗効果または非相乗効果を測定するステップと
を含み、それによって癌の治療のための相乗的な治療薬の組合せを決定し、
式IおよびIIの化合物は、構造
【化74】
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
【請求項63】
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
a)式Ia、式Ibまたは式IIaから選択される化合物
【化75】
と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤との治療薬の組合せを腫瘍細胞に投与するステップと、
b)pAktレベルの上昇を測定するステップと、
c)pAktレベルの上昇を示す相乗的な治療薬の組合せを選択するステップと
を含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物の選択方法。
【図1−A1】
【図1−A2】
【図1−A3】
【図1−A4】
【図1−A5】
【図1−A6】
【図1−A7】
【図1−A8】
【図1−A9】
【図1−A10】
【図1−A11】
【図1−B1】
【図1−B2】
【図1−C1】
【図1−C2】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図21−A】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図1−A2】
【図1−A3】
【図1−A4】
【図1−A5】
【図1−A6】
【図1−A7】
【図1−A8】
【図1−A9】
【図1−A10】
【図1−A11】
【図1−B1】
【図1−B2】
【図1−C1】
【図1−C2】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図21−A】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【公表番号】特表2010−539177(P2010−539177A)
【公表日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−524965(P2010−524965)
【出願日】平成20年9月10日(2008.9.10)
【国際出願番号】PCT/US2008/075883
【国際公開番号】WO2009/036082
【国際公開日】平成21年3月19日(2009.3.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年9月10日(2008.9.10)
【国際出願番号】PCT/US2008/075883
【国際公開番号】WO2009/036082
【国際公開日】平成21年3月19日(2009.3.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】
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